Информационные технологии мониторинга и анализа отдаленных результатов терапии больных хроническим миелолейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Лазарева, Ольга Вениаминовна

• Лазарева, Ольга Вениаминовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лазарева, Ольга Вениаминовна

Содержание.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Структура химерного гена ВСЫ-АВЬ и его роль в развитии хронического миелолейкоза.

1.2 Диагностика и характеристика фаз хронического миелолейкоза.

1.3 Терапия хронического миелолейкоза: способы достижения гематологической и цитогенетической ремиссии.•.

1.3.1 Терапевтические подходы до эры ингибиторов тирозинкиназ.

1.3.2 Иматиниба мезилат в лечении хронического миелолейкоза.

1.3.3 Факторы, влияющие на достижение полного цитогенетического ответа при терапии иматинибом.

1.4 Диагностика резистентности к иматиниба мезилату.

1.4.1 Критерии резистентности к иматиниба мезилату.

1.4.2 Механизмы резистентности к иматинибу.

1.5. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения.

1.5.1 Рекомендации по лечению хронической фазы хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ второго поколения.

1.6 Регистры, базы данных в медицине.

1.6.1 Информационные процессы, основные понятия.

1.6.2 Базы данных. Классификации. Принципы построения.

1.6.3 Медицинские регистры.

1.6.4 Регистр больных хроническим миелолейкозом в России.

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Технические характеристики регистра.

2.2 Статистическая обработка данных.

2.3 Характеристика выборки исследования.

2.3.1 Характеристика больных в поздней хронической фазе хронического миелолеикоза.^'

2.3.2 Принципы терапии ингибиторами тирозинкиназ.

2.3.3 Оценка эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. РЕГИСТР БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ.

3.1. Этапы модернизации информационной структуры Регистра больных хроническим миелолейкозом.

3.2. Структура информационной структуры Регистра больных хроническим миелолейкозом.

3.3 Разделы «карты пациента» Регистра больных хроническим миелолейкозом.

3.4 Регистр больных хроническим миелолейкозом- база для проведения научных исследований.

ГЛАВА 4. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ В ПОЗДНЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ФАЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

4.1. Характеристика терапии ингибиторами тирозинкиназ.

4.2. Эффективность терапии иматинибом.

4.2.1. Гематологический ответ. Оценка прогностического значения достижения полного гематологического ответа к 3 и 6 месяцам терапии иматинибом.

4.2.2. Цитогенетический ответ.

4.3 Выживаемость больных в хронической фазе хронического миелолейкоза при лечении ингибиторами тирозинкиназ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Информационные технологии мониторинга и анализа отдаленных результатов терапии больных хроническим миелолейкозом»

Актуальность темы исследования.

Терапия хронического миелолейкоза (XMJI)- клонального миелопролиферативного заболевания со специфическим маркером Ph'-хромосомой, во второй половине 20 века была направлена, в основном, на контроль над массой лейкемических клеток крови. Перспективу увеличения продолжительности жизни по сравнению с ранее применявшимися цитотоксическими средствами для большинства больных давали интерферон-альфа (ИФН- а) в монорежиме или в комбинации с цитарабином. При лечении ИФН была показана возможность достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) у 6- 30% больных, в зависимости от группы риска, 10- летняя общая выживаемость (ОВ) составила 20- 53% [31], а у больных с ПТТО- 70- 78% [33, 94].

Появление и внедрение в клиническую практику в 1998 г. иматиниба (ИМ), а в дальнейшем ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) 2 поколения, позволило значительно увеличить продолжительность жизни пациентов, кроме того, в настоящее время стремиться к длительным ремиссиям (цитогенетическим и молекулярным) и ставить вопрос о возможности излечения. По данным международного многоцентрового исследования IRIS (International Randomized Study of IFN vs STI571) установлено, что при монотерапии ИМ 8- летняя ОВ больных в ранней хронической фазе (ХФ) XMJI составляет 85%, частота ПЦО составила 69- 90%, в зависимости от группы риска, большой молекулярный ответ (БМО) достигли 27% больных, отмечались единичные случаи прогрессии заболевания в фазу акселерации (ФА) или бластный криз (БК) [53]. Однако, до недавнего времени ИМ применялся, как правило, в качестве 2 линии после гидроксимочевины, миелосана или ИФН- а. В поздней ХФ XMJI 6- летняя ОВ больных при терапии ИМ после ИФН- а составила 76%, ПЦО достигли 57% больных [79]. В мировой литературе данных с более длительными сроками наблюдения пока не представлено.

Опыт применения молекулярно - направленных методов терапии в Гематологическом Научном Центре (ГНЦ) составляет уже 10 лет- впервые лечение ИМ больных ХМЛ в поздней ХФ с резистентностью или непереносимостью терапии ИФН- а стало проводиться с середины 2000 г. К 48 мес. терапии ИМ у 97% этих больных была получена полная клинико-гематологическая ремиссия, у 48%- достигнут ПЦО. Общая 4- летняя выживаемость составила 91%, выживаемость без прогрессии 78% [8]. С 2005г. в клинической практике стали использоваться ИТК 2 поколения. Поэтому возникла необходимость проанализировать отдаленные результаты длительной терапии ИТК как 1, так и 2 поколения этой группы больных, частоту достижения ПЦО и БМО, ОВ, факторы, влияющие на выживаемость. Кроме того, до настоящего времени так и не была доказана поликлональность РЬ'-негативного клона, в связи с чем, нельзя было исключить возможность развития РЬ'- негативных БК или вторичных опухолей при длительной терапии ИТК.

Для сбора, обработки и анализа данных необходимы специальные информационные технологии и инструменты. Единая база данных (БД) больных ХМЛ, внедренная во все регионы страны в 2004 г., выполняла ограниченные функции учета пациентов, методов проводимой терапии, способствовала внедрению молекулярно - генетических методов диагностики ХМЛ, позволяла получать простые статистические данные. Структура, форматы и содержание БД делало ее недостаточно пригодной для более глубокого статистического анализа. Новые научные задачи, участие в международных исследованиях потребовало создания новой информационной структуры БД. В результате, планировалось разработать качественно новый Регистр больных ХМЛ- систему организации сбора, передачи, хранения, обработки и статистического анализа информации.

Цель исследования.

Оценить отдаленные результаты терапии больных в хронической фазе хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ с помощью современных информационных технологий.

Задачи исследования

1. Создать новую информационную структуру Регистра больных хроническим миелолейкозом и апробировать его возможности при анализе данных длительного мониторинга больных в хронической фазе хронического миелолейкоза с резистентностью или непереносимостью терапии интерфероном- альфа.

2. Проанализировать данные общей выживаемости, выживаемости без прогрессии и факторы, влияющие на продолжительность жизни больных в хронической фазе хронического миелолейкоза с резистентностью и непереносимостью терапии интерфероном- альфа, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназ.

3. Охарактеризовать у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназ, частоту и стабильность полного цитогенетического ответа, факторы, влияющие на его достижение.

4. Оценить возможность достижения большого и полного молекулярного ответа у больных с полным цитогенетическим ответом в хронической фазе хронического миелолейкоза, длительно получающих терапию иматинибом.

5. Проанализировать частоту развития вторичных опухолей у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза при длительной терапии ингибиторами тирозинкиназ.

Научная новизна

Создание новой информационной структуры Регистра больных хроническим миелолейкозом сделало возможным проведение статистического анализа информации. Данные долговременного (в течение 10 лет) проспективного наблюдения организованной группы больных в ХФ ХМЛ доказали, что последовательное назначение ИТК 1 и 2 поколения изменило прогноз заболевания - отмечено замедление темпов прогрессирования заболевания и снижение летальности. Выявлена возможность полного восстановления РЬ'- негативного кроветворения у 64% больных по данным цитогенетического и молекулярного ответа (достижение ПЦО и ПМО) у 35% больных при длительной терапии ИТК. Мониторинг цитогенетического ответа показал возможность восстановления ПЦО не только на ранних, но и на поздних сроках терапии ИТК (после 4- 9 года терапии) у больных ХМЛ с длительными сроками заболевания.

Практическая ценность

Регистр больных ХМЛ с новой информационной структурой позволяет улучшить качество мониторинга и коррекции терапии больных с данной нозологией, а также использовать его для решения практических задач гематологами и административными органами, принимать участие в национальных и международных научных исследованиях. Внедрение новой информационной структуры Регистра больных ХМЛ дает возможность для генерации индивидуальных отчетных форм по динамике лечения пациента, сводных отчетных форм по оценке эффективности проводимой терапии ИТК, статистических сведений в социальные структуры.

Отдаленные результаты 10- летней терапии ИМ больных в поздней ХФ ХМЛ после неудач терапии препаратами ИФН показали высокую эффективность и безопасность лечения ИТК.

Внедрение результатов работы в практику.

Основные положения диссертационной работы с 2008г. внедрены в работу отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона Гематологического Научного Центра: настоящая работа является фрагментом темы, выполняемой по плану НИР ГНЦ РАМН «Разработка тактики лечения больных хроническим миелолейкозом ингибиторами тирозинкиназ при резистентности к терапии первой линии иматинибом» (2008- 2012гг.) №01200803674 (шифр УП.4.03) Результаты исследований явились основанием для внедрения в клиническую практику новой информационной структуры Регистра больных ХМЛ во все гематологические учреждения РФ. Разработан и представлен протокол Регистра, включающий инструкцию по работе с ним. С декабря 2008 года начата работа по организации и проведению многоцентрового исследования (33 центра РФ) больных в ранней ХФ ХМЛ в структуре РХМЛ.

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 152 страницах машинописного текста, иллюстрированы 13 таблицами и 41 рисунком. Имеется 2 приложения («Инструкция по работе с РХМЛ 2009» и «Исследование ЕЛН в РХМЛ), составляющие 30 страниц машинописного текста. Указатель литературы содержит 159 библиографических источников (отечественных- 24 и иностранных- 135).

Работа осуществлялась в период с октября 2007г. по август 2010г. на базе отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (научный руководитель - проф., д.м.н. Н.Д. Хорошко) Гематологического Научного Центра (далее - ГНЦ, директор - академик РАМН и РАН, проф. А.И. Воробьев) и лаборатории биостатистики и информационных систем ГНЦ (руководитель -к.т.н. С.М. Куликов).

Лечение пациентов осуществлялось в отделении химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (ХТЛ) ГНЦ, поликлиническом отделении ГНЦ (зав. отд. и д.м.н.,, проф. Л.Г. Ковалевой), стационаре дневного пребывания (зав. отд. -к.м.н. H.H. Цыба).

Цитогенетические исследования проводились в кариологической лаборатории ГНЦ (зав. лаб. - д.м.н., проф. Е.В. Домрачева). Молекулярные исследования - в молекулярно- генетической лаборатории ГНЦ (зав. лаб. - к.б.н.

A.B. Мисюрин).

Разработка новой информационной структуры Регистра и статистическая обработка данных проводилась в лаборатории биостатистики и информационных систем ГНЦ (зав. лаб. к.т.н. — С.М. Куликов).

За коллегиальную помощь и содействие в проведении работы автор выражает искреннюю благодарность сотрудникам этих отделений и лабораторий: научному руководителю отделения ХТЛ, д.м.н. проф. Н.Д. Хорошко, д.м.н., проф. А.Г. Туркиной, к.м.н. О.Ю: Виноградовой, к.м.н. Г.А. Гусаровой, к.м.н. Е.Ю. Челышевой, к.м.н. Е.С. Захаровой,, к.м.н. М.А. Соколовой, к.м.н. A.B. Воронцовой, И.С. Немченко, к.м.н.

B.C. Журавлеву, к.м.н. Е.М. Абакумову, C.B. Кузнецову, д.м.н. Е.В. Домрачевой, к.м.н. A.B. Захаровой, к.м.н. Е.А. Асеевой, к.м.н. А.Л. Неверовой, д.м.н., проф. Л.Г. Ковалевой, к.м.н. Т.И. Колошейновой, к.м.н. С.Р. Горячевой, к.м.н. М.В. Вахрушевой, к.м.н. Л.Ю. Колосовой, к.м.н. H.H. Цыбе, к.м.н. Т.В. Ивановой, Л.Ю. Тихоновой, д.м.н. М.О. Егоровой, к.м.н. Т.В. Ивановой, к.б.н. A.B. Мисюрину, Е.В. Аксеновой.

Отдельная благодарность выражается программисту М.В. Черникову и сотруднику лаборатории биостатистики и информационных систем -И.А. Тищенко.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Лазарева, Ольга Вениаминовна

ВЫВОДЫ

1. Разработана и внедрена в широкую клиническую практику врачей Российской Федерации новая информационная структура Регистра больных хроническим миелолейкозом, которая позволяющая проводить сбор, хранение, передачу и статистический анализ клинико- гематологических и административных данных, необходимых для решения научно- практических задач.

2. Результаты 9- летнего лечения ингибиторами тирозинкиназ у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи терапии интерфероном - альфа показали, что общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 75% и 78,5%, соответственно.

3. При терапии ингибиторами тирозинкиназ полный цитогенетический ответ достигнут у 64% больных, из них у 16% впервые на 4-9 году терапии. Достижение полного цитогенетического ответа- важный прогностический фактор, влияющих на долговременные результаты терапии. Выживаемость больных, достигших полного цитогенетического ответа к 6 мес. терапии иматинибом, составила 90% против 81%, 74% и 73% у больных с частичным, малым и минимальным и без цитогенетического ответа соответственно.

4. Подтверждено, что факторами, достоверно позволяющими прогнозировать достижение полного цитогенетического ответа и длительную общую выживаемость, являются клинико- гематологические параметры, характеризующие низкий риск прогрессии заболевания, полный гематологический ответ к 3 мес. лечения и большой цитогенетический ответ к 6, 12 и 18 мес.

5. Установлена возможность получения большого и полного молекулярного ответа у 67,5% больных с полным цитогенетическим ответом, продолжающих получать терапию иматинибом в хронической фазе хронического миелолейкоза при резистентности к ИФН-а или его непереносимости, что составляет 27% от общей группы больных.

6. У больных в хронической фазе хронического миелолейкоза (Ме 120 мес.) после достижения полного цитогенетического ответа не выявлено развитие РЬ'-негативных бластных кризов; частота развития вторичных опухолей составила 2,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано использование Регистра больных ХМЛ

- для проверки качества клинического мониторинга больных,

- решения административных задач: составление отчетов в административные органы, расчет потребности в необходимых лекарственных средствах для каждого пациента, в целом по субъектам федерации, в стране и т.д.,

- проведения научных исследований (одноцентровых и многоцентровых, Российских и международных) в области эпидемиологии, клинического течения заболевания, его терапии, фармакоэкономических расчетов.

2. Для решения вышеуказанных задач необходимо проводить регулярную регистрацию всех новых случаев ХМЛ, своевременное пополнение информации, касающейся ранее зарегистрированных больных непосредственно из первичной документации (история заболевания пациента, бланки с результатами анализов), что позволит структурировать работу врача и улучшить качество медицинской помощи.

3. Регистр больных ХМЛ является вспомогательным инструментом, позволяющим уточнить фазу заболевания, группу риска прогрессии заболевания (математические и клинические модели), ответ на проводимое лечение. Кроме того, встроенная система контроля качества показывает ключевые недовнесенные параметры по каждому пациенту. Рекомендовано обновлять данные по мониторингу терапии (оценка клинического статуса, цитогенетический, молекулярный ответ) не реже, чем 2 раза в год, кроме того, однократно- сведения об изменении статуса пациента, фазы заболевания, потере ответа, изменении терапии, дозы препаратов.

4. Для обеспечения современного уровня лечения ХМЛ необходимо обследование больных до начала терапии ИТК, а также на временных точках, являющихся контрольными для прогнозирования ответа на лечение: срок 3 мес. лечения- получение ПГО, 6 мес.- получение БЦО, 12 мес - достижение ПЦО., Достижение ПЦО, как показало настоящее исследование, является залогом высоких показателей общей выживаемости.

5. Отсутствие цитогенетического ответа или его потеря при терапии иматинибом являются ранними маркерами неэффективности лечения. При смене лечения на ИТК 2 поколения у больных с цитогенетическим рецидивом удается снизить риск прогрессии заболевания. При гематологическом рецидиве результаты выживаемости значительно хуже.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лазарева, Ольга Вениаминовна, 2011 год

1. Абдулкадыров K.M., Бессмельцев С.С., Рукавицын O.A. Хронический миелолейкоз. СПб. «Специальная Литература».- 1998: с. 84

2. Волкова М.А. 50 лет современной терапии хронического миелолейкоза, материалы VII Росс. Онкологической конференции, Москва, 2003.

3. Волкова М.А. Гливек первый препарат патогенетического действия в терапии хронического миелолейкоза. Журнал современная онкология, экстравыпуск, М.- 2003, стр. 5-10.

4. Волкова М.А. Хронический миелолейкоз. Клиническая онкогематология. Под ред. М.А.Волковой. М., Медицина, 2001, с.237-262

5. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. «Хронический миелолейкоз». В сб. Руководство по гематологии. М., Медицина, 1985, т.1, с.234-243

6. Дейт К. Дж. Введение в системы баз данных. — 8-е издание: пер. с англ.-М.: Издательский дом «Вильяме», 2005- 1312с, с.52; с.62-64

7. Дружкова Г.А. Ингибитор bcr/abl- тирозинкиназы в лечении больных хроническим миелолейкозом, резистентных к интерферону-а. Автореферат канд. дисс., М,- 2005

8. Кадеев Д.Н. Информационные технологии и электронные коммуникации. Курс лекций.

9. Козинец Г.И. Атлас клеток крови и костного мозга М: Изд.«Триада-Х», 1998- 160с., с.56

10. Краткий философский словарь под ред. А.П. Алексеева. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ТК Велби, Изд-во Проспект, 2006. - 496 с.-с.217.

11. Курова Е.С. Клиническая эффективность молекулярно-направленной терапии в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Автореф. канд. дис. М., 2003.-c.21.

12. Национальный стандарт Российской Федерации» ГОСТ Р ИСО МЭК ТО 10032-2007. Эталонная модель управления данными. М: ФГУП «Стандартинформ».- 2009- 40с, с.7

13. Новый иллюстративный энциклопедический словарь / под ред. В.И. Бородулина, А.П. Горкина и др. М.: Большая Российская энциклопедия, 2003.-912 с. -С.450.

14. Приказ от 23 декабря 1996 г. №420 о создании Государственного ракового регистра.

15. Туркина А.Г. Ингибитор сигнальных путей STI 571 (Signal Transductor Inhibitor) новое направление в лечении хронического миелолейкоза Современная онкология.- 2001.- т. 3, №2.

16. Туркина А.Г. Клиническое значение молекулярно-генетических и иммуно-фенотипических характеристик хронического миелолейкоза. Автореферат дисс. д-ра мед. наук. М.-1998

17. Туркина А.Г., Н.Д. Хорошко, С.С. Круглов с соавторами. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом. (Пособие для врачей).- М.- 2005.

18. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. с соавторами. Эффективность терапии иматиниб мезилата (Гливека) у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Тер архив.- 2003; 75(8):62-67.

19. Хорошко Н.Д. Интенсификация терапии хронического миелолейкоза с учетом факторов прогнозирования течения болезни. Тер. архив.- 1993; 7: 23-28

20. Abram С., Courtneidge S. Src family tyrosine kinases and growth factor signaling. Exp Cell Res.- 2000; 254(1):1-13.

21. Allan N., Richards S., Sheperd P. et al. UK Medical Research Council randomized multicenter trial of interferon-alfa in chronic myeloid leukemia: improved survival irrespective of cytogenetic response.// The Lancet.- 1995.- v. 345, p 1392-97.

22. Antonelli G., Currenti M., Turriziani O. et al. Neutralising antibodies to interferon a: relative frequency in patients with different interferon preparations. J. Inf. Dis.- 1991; 163: 883 885.

23. Apperley J. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol.- 2007; 8(11): 1018-1029.

24. Azam M., Latek R., Daley G. Mechanisms of autoinhibition and STI-571/imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL. Cancer Cell.-2003; 112(6):831-843.

25. Baccarani M. et al. Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet. JClin Oncol.- 2009; 27:6041-6051.

26. Baccarani M., Russo D., Rosti G. et al. Interferon-alfa for chronic myeloid leukemia. Semin. Hematol.- 2003; 40: 22-33.

27. Baccarani M., Saglio G., Goldman J. et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood.- 2006; 108(6): 18091820.

28. Bonifazi F., De Vivo A., Rosti G. et al. Chronic myeloid leukemia and interferon-alpha: a study of complete cytogenetic responders. Blood.- 2001; 98: 3074-81.

29. Branford S., Cross N., Hochhaus A. et al. Rationale for the recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts in patients with chronic myeloid leukaemia. Leukemia.- 2006; 20(11):1925-1930.

30. Carter TA, Wodicka LM, Shah NP, et al. Inhibition of drug-resistant mutants of ABL, KIT, and EGF receptor kinases. Proc Natl Acad Sci U S A.- 2005; 102(31):11011-11016.

31. Cervantes F. On behalf of the IRIS study group. Durability of responses to imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML): 24-month update from the IRIS Study. Blood.- 2003; 102:181a.

32. Cohen MH, Johnson JR, Pazdur R. Food and Drug Administration, Drug Approval Summary: conversion of Imatinib Mesylate (STI571; Gleevec) tabletsfrom accelerated approval to full approval. Clinical Cancer Research 2005;ll(l):12-9.

33. Collins S., Coleman H., Groudine M. Expression of bcr and bcr-abl fusion transcripts in normal and leukemic cells. Mol. and Cel. Biol.- 1987; 7: 28702876.

34. Corbin AS, La Rosée P, Stoffregen EP, et al. Several Bcr-Abl kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib. Blood.- 2003; 101(11):4611-4614.

35. Cortes J., Jabbour E., Kantarjian H. et al. Dynamics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia after sequential treatment with multiple tyrosine kinase inhibitors. Blood.- 2007; 110(12):4005-4011.

36. Cortes J., Talpaz M., O'Brien S. et al. Effects of age on prognosis with imatinib mesylate therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. Cancer.- 2003; 98: 1105-13.

37. Cortes J. et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood.- 2007; 109, 3207-3213.

38. Crossman L., Druker B., Deininger M. et al. hOCT 1 and resistance to imatinib. Blood. 2005; 106(3): 1133-1134

39. Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Introduction of chronic myelogenous leukemia in mice by the p210 bcr-abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990; 247:824-830.

40. De Breaklleer D. Cytogenet. Cell. Genet.- 1987- vol.44.-p.215-218.

41. Deininger M., Buchdunger E., Druker B. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood.- 2005; 105(7): 26402653.

42. Deininger M. Chronic myeloid leukemia. Management of early stage disease// J. Hematology. Am. Soc. Hematol 2005; p. 174-182.

43. Deininger M., O'Brien S., Ford J. et al. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia receiving imatinib. J Clin Oncol.- 2003; 21:16371647.

44. Druker B.J, Tamura S, Buchdunger E et al. Effects of selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of Bcr-ABL positive cells. Nat Med 1996; 2: 561-566.

45. Druker B. STI571 (Gleevec/Glivec, imatinib) versus interferon (INF)+ cytarabine as initial therapy for patients with CML for the IRIS Study Group: results of a randomized study. Program/Proceeding ASCO.- 2002; 21: part 1, p. la, No 1

46. Druker B., Guilhot F., O'Brien S. et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med.- 2006; 355(23): 24082417.

47. Faderl S., Talpaz M., Estrov Z. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Int Med. 1999.- v. 131.- 207-219.

48. Gaiger A., Henn T., Horth E. et al. Increase of bcr-abl chimeric mRNA expression in tumor cells of patients with chronic myeloid leukemia precedes disease progression. Blood.- 1995; 86(6):2371-2378.

49. Gambacorti-Passerini C. et al. Imatinib Long Term Effects (ILTE) Study: An Independent, International Study in CML Patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).- Nov 2008; 112: 1099.

50. Gambacorti-Passerini C., Gunby R., Piazza R. et al. Molecular mechanisms of resistance to imatinib in Philadelphia-chromosome-positive leukaemias. Lancet Oncol.- 2003;4(2):75-85.

51. Geary C. The story of chronic myeloid leukemia. Br J Haematol.- 2000; 110:211.

52. Goldman J. Management of chronic myeloid leukemia. Semin. Hematol.-2003;40:1-103.

53. Goldman J., Melo J. Chronic myeloid leukemia—advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med.- 2003; 349: 1451-64.

54. Gorre M., Mohammed M., Ellwood K. et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science.-2001; 293(5531):876-880.

55. Griswold I., MacPartlin M., Bumm T. et al. Kinase domain mutants of Bcr-Abl exhibit altered transformation potency, kinase activity, and substrate utilization, irrespective of sensitivity to imatinib. Mol Cell Biol.- 2006; 26(16): 6082-6093.

56. Guilhot F., Chastang C., Michallet M. et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N Engl J Med.- 1997.- 337:223

57. Guilhot F., Roy L., Millot F. Update of first-line in chronic phase chronic myeloid leukemia. Hematology, education program of the 11 congress of EHA, Amsterdam, the Netherlands, June 15-18, 2006. p. 93-97.

58. Hahn E. The quality of life of patients with chronic phase chronic myeloid leukemia in the IRIS study of interferon-alpha plus ara-c vs imatinib (STI571, Glivec). The Hematol J.- 2002; 3: (1014 suppl.l): 300.

59. Hantschel O., Nagar B., Guettler S. et al. A myristoyl/phosphotyrosine switch regulates c-Abl. Cell.- 2003;112(6):845-857.

60. Hasford J., Pfirrmann M., Hehlmann R. et al. A new prognostic score for the survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon- alfa. J Nat. Cancer Inst.- 1998; 90: 850-58.

61. Hehlmann R., Heimpel H., Hasford J. et al. Randomized comparison of interferon-alfa with busulfan and Hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood.- 1994.- v. 84, N 12, p. 4064-4077.

62. Heisterkarap N., Stam K, Groffen J. Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph I translocation. Nature.- 1985.- 315:758-761.

63. Hochhaus A., La Rosée P. Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance. Leukemia.- 2004;18(8):1321-1331.

64. Hughes T., Branford S. Molecular monitoring of BCR-ABL as a guide to clinical management in chronic myeloid leukaemia. Blood Rev.- 2006; 20(1):29-41.

65. Hughes T., Kaeda J, Brandford S, et al: Frequency of major molecular response to imatinib or interferon alpha plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med.- 2003.- 349:14231432

66. Hunderford D., Donelli A., Nowell P. Chromosome studies in human leukemia// Hum. Genet.- 1959.- vol.6 l-p.696-671.

67. Huntly B., Bench A., Green A. Double jeopardy from a single translocation: deletions of the derivative chromosome 9 in chronic myeloid leukemia. Blood.-2003; 102:1160-68.

68. Jabbour E., Kantarjian H., Jones D., et al. Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with Imatinib mesylate. Leukemia.- 2006; 20(10): 1767-1773.

69. Jackson P., Baltimore D://N-teriminal mutation activate the leukemogenic potential of the myristoylated form of c-abl. EMBO J.- 1989; 8:449.

70. Jayson G. et al. Blockade of platelet-derived growth factor receptor-beta by CDP860, a humanized PEGylated di-Fab', leads to fluid accumulation and is associated with increased tumor vascularized volume. J. Clin. Oncol.- 2005.-23, 973-981

71. Jennings B., Mills K. C-myc locus amplification and the acquisition of trisomy 8 in the evolution of chronic myeloid leukaemia. Leuk Res.- 1998; 22(10):899-903.

72. Johansson B., Fioretos T., Mitelman F. Cytogenetic and molecular genetics evolution of chronic myeloid leukemia. Acta Haematol.- 2002;107(2):76-94.

73. Kantarjian H., Cortes J. Testing the prognostic model of Marin et al. in an independent chronic myelogenous leukemia study group. Leukemia.-2004; 18:650.

74. Kantarjian H., O'Brien S, Cortes JE, et al. Complete cytogenetic and molecular responses to interferon-alpha-based therapy for chronic myelogenous leukemia are associated with excellent long-term prognosis. Cancer.- 2003; 97:1033-41.

75. Kantarjian H., Sawyers C., Hochhaus A. et al. International STI571 CML Study Group: Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med.- 2002;346:645-652.

76. Kantarjian H., Sawyers C., Hochhaus A. et al. A phase II study of STI 571, a tyrosine kinase inhibitor, in patients with resistant or refractoiy Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia. Blood, 2000: 96:470a.

77. Kantarjian H., Smith T., O'Brien S. et al. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. Ann Intern Med.- 1995.-122:254

78. Kantarjian H., Talpaz M., O'Brien S. et al. Imatinib mesylate for Philadelphia chromosome-positive, chronic-phase myeloid leukemia after failure of interferon-alpha: follow-up results. Clin.Cancer Res.- 2002; 8: 2177-87.

79. Kantarjian H., Talpaz M. Chemotherapy and bone marrow transplantation in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Semin Oncol.- 1994; 21(6 Suppl 14):8-13.

80. Kantarjian H. et al. Nilotinib' in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N. Engl. J. Med. 354, 2542-2551 (2006).

81. Kerkhoff E., Rapp U. Cell cycle targets of Ras/Raf signaling. Oncogene.- 1998; 17(11 Reviews): 1457-1462.

82. Khorashad J., Anand M., Marin D. et al. The presence of a BCR-ABL mutant allele in CML does not always explain clinical resistance to Imatinib. Leukemia.- 2006; 20(4):658-663.

83. Kim D. et al. Imatinib Long Term Effects (ILTE) Study: An International Study to Evaluate Long-Term Effects in CML Patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).- 2009; 114: # 2199.

84. Komarova N., Wodarz D. Effect of cellular quiescence on the success of targeted CML therapy. PLoS ONE.- 2007; 2(10):e990.

85. Konopka J., Witte O. Activation of the abl oncogene in murine and human leukemias. Biochimica et Biophysica Acta.- 1985.- v 823: 1-17

86. Krause D., van Etten R. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med.-2005; 353: 172-87.

87. Le Coutre P., Kreuzer K., Purshe S. et al. Pharmacokinetics and cellular uptake of imatinib and its main metabolite CGP74588. Cancer Chemother. Pharmacol.-2004; 53(4): 313-323.

88. Le Coutre P. et al. A phase II study of nilotinib, a novel tyrosine kinase inhibitor administered to imatinibresistant and-intolerant patients with chronic myelogenous leukemia (CML) in chronic phase (CP). Blood.- 2006.- 108,53a.

89. Lowenberg B. Minimal residual disease in chronic myeloid leukemia.N Engl J Med. 2003; 349(15):1399-1401.

90. Mahon F., Deininger M., Schultheis B. et al. Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanisms of resistance. Blood.- 2000; 96(3):1070-1079.

91. Manley P., Cowan-Jacob S., Mestan J. Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl Kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Biochim. Biophys. Acta.- 2005; 1754: 3-13.

92. Marin D., Marktel S., Bua M, et al. Prognostic factors for patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase treated with imatinib mesylate after failure of interferon- alfa. Leukemia 2003; 17:1448-53.

93. Marin D., Marktel S., Bua M. et al. The use of imatinib (STI571) in chronic myeloid leukemia: some practical considerations. Haematologica.- 2002; 87:980-989.

94. Marin D., Milojkovic D., Olavarria E. et al: European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood.-2008.-112:4437-4444.

95. McGahon A., Bissinnete B., Schmitt M. et al. BCR-ABL Maintains Resistence of Chronic Myeloid Leukemia Cells to Apoptosis Cells Death.- Blood.- 1994.83: 1179-87.

96. Melnick J. et al. An efficient rapid system for profiling the cellular activities of molecular libraries. Proc. Natl Acad. Sci USA.- 2006.-103, 3153-3158.

97. Michor F., Hughes T., Iwasa Y. et al. Dynamics of chronic myeloid leukaemia. Nature.- 2005; 435(7046): 1267-1270.

98. Milojkovic D., Nicholson E., Jane F. et al. Early prediction of success or failure of treatment with second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica.- Feb. 2010; 95: 224-231.

99. Nagar B., Bornmann W., Pellicena P. et al. Crystal structures of the kinase domain of c-abl in complex with the small molecule inhibitors PD 173955 and imatinib (STI-571). Cancer Res.- 2002; 62 (15): 4236-43.

100. Nosaka T., Kawashima T., Misawa K. et al. STAT5 as a molecular regulator of proliferation, differentiation and apoptosis in hematopoietic cells. EMBO J.-1999; 18(17):4754-4765.

101. Nowell P., Hungerford D. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. J. of the National Cancer Institute.- 1960.-25: 85-109.

102. O'Hare T., Walters D., Stoffregen E. et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-3 54825 against clinically relevant imatinibresistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res. 2005; 65(ll):4500-4505.

103. O'Hare T., Eide C., Deininger M. Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood.- 2007; 110(7): 2242-9.

104. Protocol 3160A4-200-WW. A phase ^ Study of SKI-606 in Philadelphia Chromosome positive leukemias.

105. Quintas-Cardama A., Cortes J. Chronic myeloid leukemia: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2006; 81(7):973-988.

106. Raanani P., Ben-Bassat I., Gan S. et al. Assessment of the response to imatinib in chronic myeloid leukemia patients: Comparison between the FISH, multiplex, and RT-PCR methods. Eur J Haematol.- 2004.- 73:243-250.

107. Reinhold U., Henning E., Leiblein S. et al. FISH for BCR-ABL on interphases of peripheral blood neutrophils but not of unselected white bone marrow cells in CML patients treated with imatinib. Leukemia.- 2003.- 17:1925-1929.

108. Ren R. Mechanisms of BCR-ABL in the pathogenesis of chronic myelogenous leukaemia. Nat. Rev. Cancer.- 2005; 5: 172-83.

109. Rowley J. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature.-1973.- vol.243 .-p.290-293.

110. Sacchi S., Cortes J. et al. Effects of interferon-alpha therapy on lymphocyte subpopulations in patients with chronic myeloid leukemia. Hematology and Molecular Hematology 1997;11 (l):41-47.

111. Sawyers C., Hochhaus A., Feldman E. et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood. 2002:99:3530-3539.

112. Schinder T. et al., Structural mechanism for STI 571 inhibition of abelson tyrosine kinas. Science 2000.- 289: 1938.

113. Shah N., Nicoll J., Nagar B. et al. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell.- 2002; 2(2):117-125.

114. Shtivelman E., Lifshitz B., Gale R. Alternative splicing of RNAs transcribed from human abl gene and from the bcr/abl fused gene. Cancer cell.-1986.-47: 277-284.

115. Shtivelman E., Lifshitz B., Gale R. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukemia. Natur.- 1985.-315:550.

116. Skaggs B., Gorre M., Ryvkin A., et al. Phosphorylation of the ATPbinding loop directs oncogenicity of drug-resistant BCR-ABL mutants. Proc April 2009, Vol. 16, No. 2 Cancer Control 131 Natl Acad Sci USA. 2006;103(51):19466-19471.

117. Sneed T., Kantarjian H., Talpaz M., et al. The significance of myelosuppression during therapy with imatinib mesylate in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Cancer.- 2004; 100:116-21.

118. Sokal J.E. Prognosis in chronic myeloid leukaemia: biology of the disease vs. treatment. Baillieres Clin Haematol 1987; 1: 907-29.

119. Sonta S., Sandberg A. Chromosomes and causation of human cancer and leukemia. XXIV. Unusual and complex Phi translocations and their clinical significance. Blood.- 1977.-vol.50-p.691-697.

120. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. New England Journal of Medicine.- 2006;354:2531-2541.

121. Talpaz M., Silver R., Druker B. et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood 2002.- 99:1928-37.

122. The Benelux CML Study Group: Randomized study on hydroxyurea alone versus hydroxyurea combined with low-dose interferon for chronic myeloid leukemia. Blood.- 1998.-91:2713,

123. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myelogenous Leukemia. Interferon Alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia.- New England Journal of Medicine.-1994, v. 330, p. 820-825.

124. Thomas J, Wang L, Clark RE, et al. Active transport of imatinib into and out of cells: implications for drug resistance. Blood.- 2004; 104(12): 3739-3745. (Epub 2004 Aug 17.)

125. Verma D. et al. Malignancies Occurring during Therapy with Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) for Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Other Hematologic Malignancies. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts),- Nov 2008; 112: 2125.

126. Verstovsek S. et al. Effects of AMN107, a novel aminopyrimidine tyrosine kinase inhibitor, on human mast cells bearing wild-type or mutated codon 816 c-kit.- 2006.- Leukemia Res. 30, 1365-1370.

127. Weisberg E., Manley P., Breitenstein W. et al. Characterization of AMN 107, a selective inhibitors of wild-type and mutant Bcr-Abl.- Cancer Cell.- 2005; 7:129-141.

128. Wu J., Meng F., Lu H. et al. Lyn regulates BCR-ABL and Gab2 tyrosine phosphorylation and c-Cbl protein stability in imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia cells.- Blood.- 2008; 111(7):3821-3829.