Клиническая эволюция хронического миелолейоза в процессе терапии ингибиторами тирозинкиназ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор медицинских наук Виноградова, Ольга Юрьевна

• Виноградова, Ольга Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Виноградова, Ольга Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные представления о патогенезе, хронического миелолейкоза, методах его диагностики, лечения и мониторинга терапии».

История развития представлений о патогенезе ХМЛ.

Диагностика ХМ Л.

Терапия ХМЛ.

Мониторинг терапии иматинибом, критерии оценки эффективности.

Характеристика и причины резистентности к иматинибу.

Хромосомные аномалии в РЬ-позитивных и РЬ-негативных клетках при ХМЛ.

Пути преодоления резистентности к иматинибу.

Медицинский регистр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы обследования.

2.3. Регистр больных ХМЛ как инструмент для сбора и анализа данных

ГЛАВА 3.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1.Анализ эффективности, проблем и особенностей терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ.

Результаты 10-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза

Результаты лечения ингибиторами тирозинкиназ больных в ранней хронической фазе.

Оценка возможности профилактики развития резистентности с помощью комбинаций иматиниба с цитазаром и интерферонотерапией

Оценка эффективности и токсичности ингибитора тирозинкиназ второго поколения дазатиниба для лечения больных ХМЛ в хронической фазе с резистентностью и/или непереносимостью иматиниба.

3.2.Исследование роли клональных аномалий в развитии хронического миелолейкоза при применении ингибиторов тирозинкиназ

Сложные (вариантные) транслокации.

Аномалии в РЬ-позитивных клетках костного мозга.

Аномалии в РЬ-негативных клетках костного мозга.

- исследование больных регистра ГНЦ.

- многоцентровое исследование.

3.3. Оценка эффективности внедрения в клиническую практику разработанной инфраструктуры, способствующей повышению качества диагностики и терапии больных хроническим миелолейкозом на территории РФ.

3.4. Анализ результатов многоцентрового изучения применения иматиниба у больных в ранней хронической фазе в исследовательских гематологических центрах и учреждениях практической медицины

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эволюция хронического миелолейоза в процессе терапии ингибиторами тирозинкиназ»

Актуальность исследования.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - первое клональное миелопролиферативное заболевание, при котором была выявлена генетическая поломка, приводящая к его развитию - реципрокная транслокация 1(9;22)(ц34;ц11.2), в результате которой на деривате 22 хромосомы образуется сливной ген ВСЛ-АВЬ, продуктом экспрессии которого является аномальный белок Ьсг-аЫ р210, обладающий высокой тирозинкиназной активностью. При современном понимании механизмов, лежащих в основе этого заболевания, и основанном на этом прогрессе медицинских технологий, возможно патогенетически подойти к его диагностике и терапии. Появление препаратов, ингибирующих тирозинкиназы (ИТК), играющие основную роль в развитии ХМЛ, коренным образом изменило тактику его лечения, сделав ее патогенетически направленной. Это позволило получить клинико-гематологическую, цитогенетическую, молекулярную ремиссию, в несколько раз увеличить выживаемость, качество жизни пациентов, снизить ежегодную летальность уже при применении первого ИТК - иматиниб мезилата (ИМ).

Однако, наряду с получением оптимистичных результатов терапии, появился целый ряд вопросов, обусловленных особенностями функционирования опухоли в условиях применения молекулярно направленной терапии. Возникла необходимость пересмотра значения некоторых, до настоящего времени считавшихся неблагоприятными, и, даже, фатальными, факторов в развитии ХМЛ - появления дополнительных к РЬ-хромосоме аномалий кариотипа в РИ-позитивных клетках. Также оказалась неясной роль хромосомных аномалий уже в РИ-негативном клоне клеток, проявившемся в результате успешной терапии ИТК. Кроме того, выяснилось, что у ряда больных имеет место первичная либо приобретенная резистентность к лечению препаратами с антитирозинкиназной активностью. Появилась необходимость анализа причин возникновения резистентности и разработки путей ее профилактики и преодоления (применение ИТК 2 поколения, комбинаций ИМ с цитостатическими и иммуномодулирующими средствами). Стала актуальной оптимизация терапии ХМЛ, основанная на данных цитогенетического и молекулярного мониторинга заболевания, который позволяет выявлять ранние признаки резистентности к проводимому лечению и принимать решение о необходимости изменения терапии в зависимости от результатов лечения. Разработка тактики терапии ХМЛ (с учетом знаний о поведении опухоли при применении ИТК) возможна при исследовании индивидуальных особенностей течения болезни на большом клинико-лабораторном материале по значительной популяции больных, которым проводилось универсальное лечение с прослеженным мониторингом терапии. Необходимость анализа результатов лечения потребовало создания регистра, позволяющего проводить статистическую обработку значительного количества материала, формировать конкретные группы сопоставимо леченных больных, по определенному признаку. Данный регистр должен содержать и предоставлять исчерпывающую информацию относительно развития и особенностей болезни каждого пациента, с одной стороны, и, с другой, возможность быстрой оценки состояния отдельного больного либо определенной группы пациентов в динамике для проведения коррекции терапии, расчета потребности в лекарственных препаратах. При этом обязательной является адаптация параметров и структуры регистра к нуждам клинических и научных центров, проводящих кооперированные научно-практические исследования в области изучения ХМЛ в рамках РФ, что позволит оценить адекватность ведения больных этим заболеванием и повысит эффективность их лечения.

Важен также вопрос внедрения необходимых для проведения молекулярно направленной терапии ХМЛ методов диагностики и лечения, их стандартизация в масштабах страны. Предварительная оценка данных регистра пациентов ХМЛ в Российской Федерации в 2004г. показала практическое отсутствие современной диагностики и терапии во всех регионах, включая Москву и Санкт-Петербург.

Вышеназванные задачи определяют актуальность предпринятого комплексного исследования.

Цель исследования.

Изучить особенности поведения опухоли у больных ХМЛ в условиях длительного применения препаратов с антитирозинкиназной направленностью.

Задачи исследования.

1. Проанализировать эффективность многолетней терапии ингибиторами тирозинкиназ хронического миелолейкоза, используя возможности Регистров больных хроническим миелолейкозом Гематологического Научного Центра и Российской Федерации для сравнительного анализа и объединения результатов, полученных на разных выборках.

2. Определить влияние клональных хромосомных аномалий в РЬ-позитивных и РЬ-негативных клетках на течение хронического миелолейкоза при использовании препаратов с антитирозинкиназной активностью.

3. Разработать и внедрить в клииическую практику современную инфраструктуру для выявления, диагностики, регистрации, лечения и мониторинга больных хроническим миелолейкозом, способствующую повышению качества проводимой терапии ингибиторами тирозинкиназ. Оценить эффективность внедрения.

Новизна результатов исследования.

Впервые представлены результаты долговременного (6-10 лет) активного проспективного наблюдения организованной группы больных ХМЛ в поздней хронической фазе. Показано замедление темпов прогрессирования заболевания и увеличение десятилетней выживаемости при редукции РЬ'- позитивного клона при терапии ИТК. Выявлена возможность достижения РЪ'- негативного кроветворения у больных ХМЛ не только на ранних, но и на поздних (в течение 9 лет) сроках терапии ИТК при длительном течении заболевания (максимальное наблюдение - через 22 года от диагностики ХМЛ). Впервые дана подробная характеристика поведения РЬ-негативного клона при достижении цитогенетической ремиссии.

Разработан уникальный регистр, который содержит подробную информацию о динамике опухолевого процесса у пациентов, страдающих ХМЛ, что имеет как фундаментальной, так и прикладной характер.

Разработана новая инфраструктура выявления, диагностики, регистрации, лечения и мониторинга больных ХМЛ, проживающих на территории всей России.

Практическая значимость.

Проведенный анализ отдаленных результатов лечения больных в хронической фазе ХМЛ показал высокую эффективность и безопасность десятилетней терапии иматинибом.

Разработанные рекомендации по оптимизации терапии ХМЛ, с учетом особенностей его течения при терапии ингибиторами тирозинкиназ, способствуют повышению качества лечения этого заболевания.

Показано, что созданный и внедренный на территории РФ регистр больных ХМЛ является эффективным инструментом оценки состояния диагностики и терапии заболевания в различных регионах РФ, эффективности внедрения новых технологий диагностики, мониторинга состояния пациентов, адекватности применения современных методов лечения и их стандартизации, своевременности перехода на более эффективную терапию (в случае резистентности к предыдущему лечению).

Регистр больных ХМЛ позволяет не только улучшить качество ведения больных с данной нозологией, но и использовать его в едином формате данных практическими гематологами, социальными структурами, принимать участие в научных исследованиях.

Разработанная инфраструктура выявления, диагностики, регистрации, лечения и мониторинга больных ХМЛ создала условия для проведения современной молекулярно направленной терапии на территории РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение ингибиторов тирозинкиназ у больных в хронической фазе ХМЛ приводит к редукции РЬ-позитивного и восстановлению РИ-негативного клонов и позволяет добиться высоких показателей общей выживаемости.

2. Терапия ингибиторами тирозинкиназ больных ХМЛ с клональными хромосомными аномалиями в РЬ-позитивных и в РЬ-негативных клетках костного мозга позволяет получить высокие показатели общей выживаемости.

3. Доказана эффективность разработанной инфраструктуры федерального значения для выявления, диагностики, регистрации, лечения и мониторинга больных ХМЛ.

4. Регистр больных хроническим миелолейкозом является качественным и эффективным информационным, методическим и административным инструментом для проведения научных и клинико-эпидемиологических исследований.

Апробация работы.

Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании проблемной комиссии «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветворения» 24.01.2011 года.

Внедрение в практику здравоохранения.

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику 80 субъектов РФ, использующих в работе (с 2004 года) Регистр больных ХМЛ. Разработан и опубликован протокол Регистра, отражающий основные этические и правовые нормы использования заложенной в нем информации.

Основные положения работы внедрены в работу клинических и лабораторных подразделений ФГБУ "Гематологический научный центр" Минздравсоцразвития России (ГНЦ), занимающихся диагностикой, лечением и мониторингом терапии ХМЛ.

Полученные данные применяются при чтении лекций и проведения семинаров на кафедре гематологии и интенсивной терапии ГОУДПО «Российская академия последипломного образования Россздрава», на «школах» для врачей-гематологов и пациентов, страдающих ХМЛ.

Полученные результаты исследований вошли в материалы двух методических рекомендаций для врачей-гематологов.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на 285 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с результатами исследования и их обсуждением, заключения, выводов, библиографии (233 источников: 32 на русском и 201 на иностранных языках). Работа содержит 65 рисунков и 50 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Виноградова, Ольга Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Результаты длительного наблюдения за большой когортой больных хроническим миелолейкозом свидетельствуют, что за последние 10 лет в результате внедрения современных методов антитирозинкиназной терапии существенно увеличилась общая выживаемость больных. Шестилетняя общая выживаемость составила 91% для пациентов, начавших лечение ингибиторами тирозинкиназ в ранней хронической фазе. Девятилетняя общая выживаемость составила 78%, для больных, начавших лечение ингибиторами тирозинкиназ в поздней хронической фазе.

2. Раннее достижение полного цитогенетического ответа является основным благоприятным прогностическим фактором, влияющим на результаты долговременной терапии. Общая 9-летняя выживаемость у пациентов, достигших полного цитогенетического ответа к 12 мес. терапии иматинибом достоверно (на 15%) выше, чем у больных, достигших его в более поздние сроки.

3. Подтверждены известные клинические параметры, влияющие на полноту цитогенетического ответа и общую выживаемость: продолжительность хронического миелолейкоза не более 5 лет, отсутствие терапии бусульфаном до назначения ингибиторов тирозинкиназ. Кроме того, на общую выживаемость оказывает влияние предшествующее применение интерферона и прогностическая группа риска на момент диагностики хронического миелолейкоза.

4. Клональные цитогенетические аномалии в РЬ-позитивных клетках выявлены в 11% случаев хронического миелолейкоза. Их обнаружение ассоциировано с развитием цитогенетической резистентности к терапии иматинибом, однако это не приводит к существенному уменьшению пятилетней общей выживаемости (80%) по сравнению с основной группой пациентов. Назначение ингибиторов тирозинкиназ второго поколения является эффективным в 30% случаев.

5. Сложные транслокации, приводящие к образованию аномального гена Ьсг-аЫ, обнаружены у 3% больных хроническим миелолейкозом. Их наличие является неблагоприятным фактором при лечении больных ингибиторами тирозинкиназ.

6. Появление клонов в РЬ-негативных клетках зарегистрировано у 3% больных хроническим миелолейкозом. Полный цитогенегический ответ у этих пациентов достигнут в поздние сроки в 90% случаев терапии ингибиторами тирозинкиназ. Наиболее часто выявляемые клоны трисомия хромосомы 8 и моносомия хромосомы 7 не являются факторами неблагоприятного прогноза терапии.

7. Доказана эффективность созданного уникального Всероссийского регистра больных хроническим миелолейкозом и клинико-лабораторной инфраструктуры федерального уровня для диагностики, мониторинга и лечения больных хроническим миелолейкозом. Регистр охватывает 7855 больных ХМЛ и является многофункциональной системой для решения научных и организационно-методических задач. За 6 лет 5565 больным диагноз подтвержден цитогенетическим и/или молекулярно-генетическим методами, 4777 пациентов получают молекулярно направленную терапию под контролем цитогенетических и молекулярно-генетических исследований.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенный в данной работе анализ 10-летнего применения ИТК у больных в ХФ ХМЛ, позволяет обозначить некоторые терапевтические подходы к терапии этого заболевания:

1. при диагностике ХМЛ рекомендовано проводить оценку группы риска прогрессии заболевания, что дает возможность прогнозировать результаты дальнейшей терапии и течения ХМЛ, наиболее показательной является прогностическая модель 8ока!;

2. назначение ИТК необходимо всем пациентам с ХМЛ, в т.ч. длительно болеющим и леченным;

3. для обеспечения современного уровня лечения ХМЛ, оценки адекватности лечения и возможного развития осложнений, принятия решения о тактике дальнейшей терапии в зависимости от полученных результатов, необходимо полноценное скрининговое обследование больных до начала терапии ИТК, а также на временных точках, являющихся контрольными для получения необходимого ответа на терапию: 3 мес. - получение ПГО, 6 мес. -получение БЦО, 12 мес. — достижение ПЦО; достижение ПЦО, как показало настоящее исследование, является залогом высоких показателей общей выживаемости;

4. в случае первичной цитогенетической резистентности к терапии ИМ в стандартной дозе удается получить ПЦО при применении высоких доз (600800 мг);

5. отсутствие цитогенетического ответа или его потеря при терапии ИМ являются ранними маркерами неэффективности лечения; при смене терапии на ИТК 2 поколения у больных с цитогенетическим рецидивом удается снизить риск прогрессии заболевания, при гематологическом рецидиве результаты значительно хуже;

6. у больных хроническим миелолейкозом в случае выявления дополнительных к РЬ-хромосоме цитогенетических аномалий показана мощная аптитрозинкиназная терапия — назначение ИТК 2 поколения;

7. обнаружение вариантной транслокации при диагностике заболевания подразумевает неблагоприятный прогноз и предполагает обсуждение целесообразности проведения трансплантации костного мозга;

8. выявление трисомии 8 и моносомии 7 хромосом в РЬ-негативных клетках костного мозга при отсутствии других признаков резистентности к терапии не требует изменения тактики проводимой терапии, при выявлении других цитогенетических аномалий целесообразно назначение иматиниба в высоких дозах или ИТК 2 поколения.

9. при определении клональных цитогенетических аномалий в РЬ-пегативных клетках костного мозга необходим регулярный (1-2 раза в год) цитогенетический мониторинг терапии, кроме того, цитогенетические исследования костного мозга должны проводиться (1 раз в год) даже у пациентов с полным цитогенетическим и молекулярным ответом;

10. применение комбинаций иматиниба с цитостатической и интерферонотерапией не рекомендуется к широкой клинической практике, вследствие возможного развития негематолгической токсичности высокой степени, в настоящее время это направление требует доработки в рамках исследовательских протоколов;

11. в случае резистентности к узконаправленным в отношении ВСЯ-АВЬ ингибиторам тирозинкиназ, рекомендовано применение препарата с большим спектром киназного воздействия - дазатиниба в стандартной дозе, при развитии резистентности к последнему повышение дозы нерационально, рекомендована смена ИТК или ТКМ;

12. рекомендовано использование регистра больных ХМЛ

- для координации созданной в РФ инфраструктуры оказания помощи больным ХМЛ,

- для проверки качества клинического мониторинга больных,

- решения административных задач: составление отчетов в административные органы, расчет потребности в необходимых лекарственных средствах для каждого пациента, в целом по субъектам федерации, в стране и т.д., проведения научных исследований (одноцентровых и многоцентровых, Российских и международных) в области эпидемиологии, клинического течения заболевания, его терапии, фармакоэкономических расчетов;

- для решения вышеуказанных задач необходимо проводить регулярную регистрацию всех новых случаев XMJI, своевременное пополнение информации, касающейся ранее зарегистрированных больных;

- рекомендовано вносить вновь выявленные данные по мониторингу терапии (оценка клинического статуса, цитогенетический, молекулярный ответ) не реже, чем 2 раза в год, кроме того, однократно - сведения об изменении статуса пациента, фазы заболевания, потере ответа, изменении терапии, дозы препаратов;

- с целью повышения достоверности данных в регистре и качества его заполнения сведения в базу данных должны вноситься непосредственно с первичной документации (история заболевания пациента, бланки с результатами анализов).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Виноградова, Ольга Юрьевна, 2011 год

1. Абдулкадыров K.M., Бессмельцев С.С., Рукавицын O.A. Хронический миелолейкоз // Специальная Литература. 1998. — №84. — С. -357-381.

2. Виноградова О.Ю. Изменения метаболизма железа как показателя неэффективного эритропоэза при трансфузионно зависимых рефрактерных анемиях // Автореф. канд. мед. наук. 1999.

3. Волкова М.А. 50 лет современной терапии хронического миелолейкоза // Материалы VII Росс, онкологической конференции. Москва. РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН - 2003.

4. Воробьев А.И. // Опухолевая прогрессия и некоторые вопросы патогенеза лейкозов // Диссертация д.м.н., М., 1968.

5. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. // Хромосомные синдромы и аномалии. Классификация и номенклатура. // Ростов-на-Дону, РостГМУ, 1999.

6. Всероссийская перепись населения 2002 года. http://www.perepis2002.ru

7. Домрачева Е.В., Захарова A.B., Асеева Е.А. // Прогностическое значение дополнительных цитогенетических аномалий при хроническом миелолейкозе // Гемат. и трансф, 2005, Т. 50, № 4, С. 37 41.

8. Дружкова Г.А. // Ингибитор BCR-ABL тирозинкиназы в лечении больных ХМЛ, резистентных к ИФН-а. // Автореферат на соискание ученой степени к.м.н., Москва 2004.

9. Кишева Л.П. // Дизэритропоэз при лейкозах // Автореф. канд. мед. наук, 1982.

10. Круглов С.С. // Резистентность к ингибитору тирозинкиназ BCR-ABL у пациентов в фазе акселерации хронического миелолейкоза // Автореф. канд. мед. наук, 2005.

11. Круглов С.С., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. // Резистентность при терапии гливеком у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации // Гемат. и трансф., 2005, Т. 50, № 4, С. 17 24.

12. Куцев С.И. // Генетический мониторинг таргетной терапии хронического миелоидного лейкоза // Автореф. докт. мед. наук, 2009.

13. Ломаиа Е.Г., Огородникова Ю.С., Мартынкевич И .С. и др. // Прогностические факторы эффективности терапии Гливеком больных хроническим миелолейкозом // Вестник гематологии, 2005, Т. 1, №1, С. 14-21.

14. Ломайа Е.Г. // Эффективность лечения иматинибом больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе // Автореф. канд. мед. наук, 2006.

15. Любимова Л.С, Савченко В.Г., Демидова И. А. и др. // Трансплантация аллогенного костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. //Гематология и трансфузиология, 2007, Т. 52, №6, стр. 27-31.

16. Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С., Иванова М.П. и др. // Дополнительные хромосомные аберрации у больных хроническим миелолейкозом // Гематол. и трансфузиол.,2007, Т. 52, №2, С. 28-35.

17. Международная цитогенетическая номенклатура хромосом человека. (International System for Cytogenetic Nomenclature, ISCN), 2005.

18. Мещеряков A. A. // Гливек — патогенетическая терапия злокачественных новообразований // Современная онкология, 2002, Т. 4, № 1, С.123-125.

19. Ольшанская Ю.В., Домрачева Е.В. // Хромосомные перестройки при острых лейкозах. // Москва, МЕДпресс-инфом, 2006, С. 112.

20. Приказ Минздрава РФ от 23.12.1996 г. № 420 о создании Государственного ракового регистра.

21. Стандарт медицинской помощи больным с миелолейкозом и другими гемобластозами. Утвержден приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 14 ноября 2007 г. № 704.I

22. Туркина А.Г. // Клиническое значение молекулярно-генетических и иммуно-фенотипических характеристик хронического миелолейкоза // Автореф.дисс. д-ра мед.наук, 1998.

23. Туркина А.Г. //Клиническое значение молекулярно-генетических и иммуно-фенотипических характеристик хронического миелолейкоза. // Автореф.дисс. д-ра мед.наук, Москва, 1998.

24. Туркина А.Г, Хорошко Н.Д, Дружкова Г.А.Эффективность терапии иматиниб мезилата (Гливек) у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. //Тер архив., 2003, 75(8) С. 62-67.

25. Фогель Ф., Мотульски А. // Генетика человека // В 3-х т. Т. 2, Пер. с англ, Москва. Мир, 1990, 378 С.

26. Хорошко Н.Д. //Современная терапия хронического миелолейкоза. // Автореф. дисерт. докт. мед. наук, 1992.

27. Хорошко Н.Д., Туркина А.Г., Захарова Е.С. и др. // Результаты лечения STI571 больных с бластным кризом XMJI (БК XMJT). // Материалы I всероссийского съезда гематологов 16-18 апреля 2002, Москва. Проблемы гематологии и переливания крови 1, 2002, с 29.

28. Abram CL, Courtneidge SA. // Src family tyrosine kinases and growth factor signaling. // Exp Cell Res., 2000, 254(1), P. 1-13.

29. Allan N.C., Richards S.M., Sheperd P.C.A et al. // UK Medical Research Council randomized multicenter trial of interferon-alfa in chronic myeloid leukemia: improved survival irrespective of cytogenetic response.// The Lancet 1995, V. 345, P. 1392-97.

30. Apperley JF. // Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. // Lancet Oncol., 2007, 8(11), P. 1018-1029.

31. Apperley JF. // Part II: Management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. // Lancet Oncol., 8, P. 1116-1129, 2007.

32. Azam M, Latek RR, Daley GQ. 11 Mechanisms of autoinhibition and STI-571/imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL. // Cell. 2003, 112(6), P. 831-843.

33. Baccarani M. // Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European Leukemia-net. // JCO, 2009, W. 27, №35, P. 6041-51.

34. Baccarani M, Rosti G, Saglio G, et al: Dasatinib time to and durability of major and complete cytogenetic response (MCyR and CCyR) in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Blood, 2008 (abstr 450), P. 112-172.

35. Baccarani M, Russo D, Rosti G, Martineiii G. // Interferon-alfa for chronic myeloid leukemia // Semin Hematol., 2003, N 40, P. 22-33.

36. Baccarani M, Saglio G, Goldman JM, et al. // Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia-net. // Blood. ,2006, 108, P. 1809-1820.

37. Baccarani M., F.Pane, G.Saglio // Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia. //Haematologica, 2008, 92, P. 161-169.

38. Baccarani M., Cortes J. et al. // Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet. // Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 35 (December 10), 2009: P. 6041-6051.

39. Ben-Neriah Y., Daley G.Q., Mes-Masson A.M. et al. The chronic myelogenous leukemia-specific P210 protein is the product of the bcr/abl hybrid gene // Science. 1986. - V.233, №4760. - P.212-214.

40. Bonifazi F, De Vivo A, Rosti G, et al. // Chronic myeloid leukemia and interferon-alpha: a study of complete cytogenetic responders // Blood, 2001, N 98, P. 3074-81.

41. Burgess M.R., Skaggs B.J., Shah N.P. et al. // Comparative analysis of two clinically active BCR-ABL kinase inhibitors reveals the role of conformation-specific binding in resistance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, V.102, № 9, P. 3395-3400.

42. Carter TA, Wodicka LM, Shah NP, et al. // Inhibition of drug-resistant mutants of ABL, KIT, and EGF receptor kinases. // Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(31), P. 11011-11016.

43. Carter, T. A. et al. Inhibition of drug-resistant mutants of ABL, KIT, and EGF receptor kinases. // Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2005, 102, P. 11011-11016.

44. Cazzola G., Bellotti V., Caldera D. Et. al. //Biological and clinical significance of red cell ferritin. // Blood, 1983, vol.62, P. 1078-1087.

45. Copland M., Hamilton A., Elrick L.J. et al. // Dasatinib (BMS-354825) targets an earlier progenitor population than imatinib in primary chronic myeloid leukemia but does not eliminate the quiescent fraction // Blood 2006, N107, P. 45329.

46. Corbin A.S., Buchdunger E., Pascal F. et al. // Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the Abl kinase by STI571 // J. Biol. Chem, 2002, V.277, №35, P. 32214-32219.

47. Corbin AS, La Rosée P, Stoffregen EP, et al. // Several Bcr-Abl kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib.//Blood, 2003, 101(11), P. 4611-4614.

48. Cortes G., Rousselot P., Kim D-W et al. //Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or —intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis // Blood, 2007, V. 109, № 8, P. 3207-3213.

49. Cortes J, Jabbour E, Kantarjian H, et al. // Dynamics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia after sequential treatment with multiple tyrosine kinase inhibitors. // Blood, 2007, 110(12), abstr.29, P.4005-4011.

50. Cortes J, O'Brien S, Borthakur G, et al. // Efficacy of dasatinib in patients with previously untreated chronic myelogenous leukemia (CML) in early chronic phase (CML-CP). // Blood, 2008^ abstr 182, 112, P. 112:74,

51. Cortes J. // Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia // Hematol. Oncol. Clin. North. Am., 2004, № 18, P. 569-584.

52. Cortes J., Borthakur G., O'Brien S. et al. // Efficacy of dasatinib with presiously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase. // Blood, 2009; 22, abstr 338, P. 114.

53. Cortes J., M.E. O'Dwyer. // Clonal evolution in chronic myelogenous leukemia. Hematol. // Oncol. Clin. N Am, 18, 2004, P. 671-684.

54. Cortes J.E., Talpaz M., Giles F. et al. // Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy //, 2003, V.101, №10, P. 3794-3800.

55. Crossman LC, Druker BJ, Deininger MW, et al. // hOCT 1 and resistance to imatinib. // Blood. 2005, 106(3), author reply 1134, PI 133-1134.

56. De Lavallade H, Apperley IF, Khorashad J, et al. // Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. // J Clin. Oncol., 2008, 26, P. 3358-3363.

57. Deenik W, van der Holt B, Verhoef GEG, et al. // Dose-finding study of imatinib in combination with intravenous cytarabine: Feasibility in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia // Blood, 2008, N 111, P. 2581-2588.,

58. Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ. // The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. // Blood, 2005, 105(7), P. 26402653.

59. Deininger M, Schleuning M, Greinix H, et al. // The effect of prior exposure to imatinib on transplant-related mortality. // Haematologica, 2006, 91, P452459.

60. Deininger M., O'Brien SG, Guilhot Fet all. // International randomized study of interferon vs STI571 Trial: 8 Year Follow-up on Imatinib. // Blood 2009, Abs 1126 (Poster), P. 114 (22): 142.

61. Deininger MW, Cortes J, Paquette R, et al. // The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in Philadelphia chromosome-negative cells // Cancer, 2007, Vol. 110, P. 1509-1519.

62. Dierov J, Sanchez PV, Burke BA, Padilla-Nash H, Putt ME, Ried T, Carroll M. // BCR/ABL induces chromosomal instability after genotoxic stress and alters the cell death threshold. // Leukemia, 2009 Feb, 23(2), P. 279-86.

63. Donato N. // Activity of a novel turosine kinase inhibitor BMS-354825 on STI-571 sensitive and resistant CML cells // BMS Document Control No. 930003220, Bristol-Myers Squibb, 2003.

64. Druker B.J., Guilhot F., O'Brien S.G. et al. // Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med., 2006, V.355, №23, P.2408-2417.

65. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E. et al. // Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells // Nat. Med. , 1996, V.2, №5, P. 561-566.

66. Dvorak P, Hruba M, Subrt I. // Development of acute myeloid leukemia associated with Ph-negative clone with inv(3)(q21q26) during imatinib therapy for chronic myeloid leukemia. // Leuk Res., 2009, 33(6), P. 860-1.

67. El-Zimaity M.M., Kantarjian H., Talpaz M. et al. //Results of imatinib mesylate therapy in chronic myelogenous leukaemia with variant Philadelphia chromosome //Br. J. Haematol., 2004., V.125, № 2, P. 187-195.

68. Fabarius A., Giehl M., Kraemer A. et al. Centrosome Aberrations, Disturbed Mitotic Spindle Formation and G1 Arrest in Normal and Leukemic Cells Treated with the SRC/ABL Inhibitor Dasatinib // Blood, ASH, 2006, V. 108, №11. abstr. 2167, P. 614a-615a.

69. Fancelli, D. et al. // 1, 4, 5, 6-Tetrahydropyrrolo3, 4- c. pyrazoles: identification of a potent aurora kinase inhibitor with a favorable antitumor kinase inhibition profile. // J. Med. Chem., 200649, 7247-7251.

70. Fialkow P.J., Jacobson R.J., Papayannopoulou T. //Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage // Am. J. Med., 1997, V. 63, №1, P. 125- 130.

71. Gambacorti-Passerini CB, Gunby RH, Piazza R, et al. // Molecular mechanisms of resistance to imatinib in Philadelphia-chromosome-positive leukaemias. Lancet Oncol., 2003, 4(2), P. 75-85.

72. Garg R., Kantarjian H., O'Brien S. // The use of nilotinib or dasatinib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: long-term follow-up // Blood, 2009, Vol. 114,4361-4368.

73. Giles, F. et al. //MK-0457, a novel aurora kinase and BCR-ABL inhibitor, is active against BCR-ABL T315I mutant chronic myelogenous leukemia (CML). //Blood, 2006,108, P. 163a

74. Goldman J. // Management of chronic myeloid leukemia // Semin Hematol, 2003, № 40, P. 1-103.

75. Goldman JM, Rizzo JD, Jabocinski KA, et al. // Long term outcome after allogeneic stem-cell transplantation for CML. // Hematol J, 2004, (abstr 266, 5:98.

76. Gordon M.Y., Goldman J.M. // Cellular and molecular mechanisms in chronic myeloid leukemia: biology and treatment // Brit. J. Haematol, 1996, V.95, №1, P. 10-20.

77. Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, et al. // Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science. //2001, 293(5531), P.876-880.

78. Gumireddy, K. et al. // A non-ATP-competitive inhibitor of BCR-ABL overrides imatinib resistance. //Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2005, 102, P. 1992-1997.

79. Hantschel O, Nagar B, Guettler S, et al. // A myristoyl/phosphotyrosine switch regulates c-Abl. // Cell. 2003, 112(6), P. 845-857.

80. Harrington, E. A. et al. // VX-680, a potent and selective small-molecule inhibitor of the Aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo. // Nature Med., 2004, 10, 262-267.

81. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. // A new prognostic score for the survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa // J Natl Cancer Inst .,1998. № 90, P. 850-58.

82. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M // on behalf ot the European LeukemiaNet: Chronic myeloid leukaemia // Lancet, 2007, 370, P. 342-50.

83. Hehlmann R. // Лечение ХМЛ по стандартам European LeukemiaNet и роль ТКМ в эпоху иматиниба. // Материалы Международного форума по вопросам лечения ХМЛ, Санкт-Петербург, сентябрь 2006, стр. 3-69.

84. Hehlmann R., Heimpel H.,Hasford G., et al. // Randomized comparison of interferon-alfa with busulfan and Hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia// Blood, 1994, V. 84, N 12, p. 4064-4077.

85. Heim S., Mitelman F. // Cancer Cytogenetics. Chromosomal and Molecular Genetic Aberrations of Tumor // Cells. New York, 1995.

86. Heisterkamp N., Stam K., Groffen J. et al. // Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph' translocation // Nature., 1985, V315, № 6022, 758761.

87. Hild F., Freund M., Fonatsch C. // Chromosomal aberrations during interferon therapy for chronic myelogenous leukemia // N. Engl.J.Med., 1991, Vol. 325, P.132.

88. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al. // Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. // Leukemia, 2008, 22, P.1200-1206.

89. Hochhaus A, Erben P, Ernst T, et a. // Resistance to targeted therapy in chronic myelogenous leukemia. // Semin Hematol, 2007, 44, (suppl 1), P.S15-S24.

90. Hochhaus A, Kantarjian H, Baccarani M, et al. // Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy // Blood, 2007, 109, P. 2303-2309.

91. Hochhaus A, La Rosée P. // Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance. // Leukemia. 2004, 18(8), P. 1321-1331.

92. Hochhaus A, O'Brien SG, Guilhot F, et al. // Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. // Leukemia2009, 23, P. 1054-1061.

93. Hochhaus A. // Cytogenetic and molecular mechanisms of resistance to imatinib // Semin. Hematol., 2003, V.40, № 2, Suppl 2, P.69-79.

94. Hochhaus A., Kim D.W., Kantarjian H.M. et al. // Dasatinib 100 mg once daily for chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) following imatinib falure: long-term follou-up from studi CA180-034 // Haematologica, EHA 2009, Abstr. 1091, P. 441.

95. Flochhaus A., La Rosee P. // Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance // Leukemia, 2004,V. 18, № 8. — P. 1321—1331.

96. Holtz MS, Forman SJ, Bhatia R. // Nonproliferating CML CD34+ progenitors are resistant to apoptosis induced by a wide range of proapoptotic stimuli. // Leukemia. 2005; 19(6), P. 1034-1041.

97. Hu Y., Liu Y., Pelletier S. et al. // Requirement of Src kinases Lyn, Hck and Fgr for BCRABL1- induced B-lymphoblastic leukemia but not chronic myeloid leukemia // Nat.Genet., 2004, V. 36, N 5, P. 453-61.

98. Hughes T, Branford S. // Molecular monitoring of BCR-ABL as a guide to clinical management in chronic myeloid leukaemia. // Blood Rev., 2006, 20(1), P. 29-41.

99. Hughes T., Kaeda J., Branford S. et al. // Frequency of major molecular response to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia//N. Engl. J. Med.,2003, V.349, № 15, P. 1423-1432.

100. Huntly B.J., Guilhot F., Reid A.G. // Imatinib improves but may not fully reverse the poor prognosis of patients with CML with derivative chromosome 9 deletions // Blood., 2003, V.102, № 6, P. 2205-2212.

101. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian H, et al. // Novel tyrosine kinase inhibitor therapy before allogeneic stem-cell transplantation in patients with chronic myeloid leukemia. // Cancer 2007, 110, P. 340-344.

102. Jabbour E, Kantarjian H, Jones D, et al. // Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate. // Leukemia,2006,20(10), P. 1767-1773.

103. Jayson, G. C. et al. // Blockade of platelet-derived growth factor receptor-beta by CDP860, a humanized PEGylated di-Fab', leads to fluid accumulation and is associated with increased tumor vascularized volume. // J. Clin. Oncol, 2005, 23, P. 973-981.

104. Kantarjian H, Cortes J, O'Brien S, et al. // Imatinib mesylate (STI571) therapy forPhiladelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase, Blood,2002, 99, P. 3547-3553.

105. Kantarjian H., Pasquini R., Hamerschlak N., et al. // Dasatinib or highdose imatinib for with chronic-phase chronic myeloid leukemia afte failure of firstline imatinib: a randomized fhase 2 trial // Blood, 2008, V. 109, N12, P. 5143-5150.

106. Kantarjian H., Talpaz M., Giles F. et al. // New Insights into the Pathophysiology of Chronic Myeloid Leukemia and Imatinib Resistance // Ann. Intern. Med, 2006, V.145, №12, P. 913-923.

107. Kantarjian H.M., Dixon D., Keating M.J. et al. // Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia // Cancer., 1988, V.61, № 7, P. 1441-1446.

108. Kantarjian H.M., Smith T.L., McCredie K.B. et al. // Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival // Blood, 1985, V.66, № 6, P. 1326-1335,

109. Kantarjian HM, Talpaz M, O'Brien S, et al. // Survival benefit with imatinib mesylate versus inter-feron alpha-based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia. // Blood, 108: 2006, P. 1835-1840.

110. Kantarjian HM, Talpaz M. // Chemotherapy and bone marrow transplantation in the treatment of chronic myelogenous leukemia // Semin Oncol., 1994,, № 21 (6 Suppl 14),P. 8-13.

111. Kantarjian, H. et al. // Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. // N. Engl. J. Med., 2006, 354,P. 25422551.

112. Keen, N. & Taylor, S. // Aurora-kinase inhibitors as anticancer agents. Nature Rev. // Cancer 4, 2004, P.927-936.

113. Kerkhoff E, Rapp UR. // Cell cycle targets of Ras/Raf signalling. Oncogene., 1998, 17(11 Reviews), P.1457-1462.

114. Khorashad JS, Anand M, Marin D, et al. // The presence of a BCR-ABL mutant allele in CML does not always explain clinical resistance to imatinib. // Leukemia, 2006, 20(4), P.658-663.

115. Kimura, S. et al. // NS-187, a potent and selective dual BCR-ABL/LYN tyrosine kinase inhibitor, is a novel agent for imatinib-resistant leukemia. // Blood,2005, 106, P.3948-3954.

116. Kolomietz E., Al-Maghrabi J., Brennan S. et al. // Primary chromosomal rearrangements of leukemia are frequently accompanied by extensive submicroscopic deletions and may lead to altered prognosis //Blood., 2001, V.97, № 11, P. 35813588.

117. Komarova NL, Wodarz D. // Effect of cellular quiescence on the success of targeted CML therapy. // PLoS ONE., 2007,2(10), P. 990.

118. Koptyra M, Falinski R, Nowicki MO et al. // BCR/ABL kinase induces self-mutagenesis via reactive oxygen species to encode imatinib resistance. // Blood.2006, Jul 1, 108(1), P. 319-27.

119. Kovitz C, Kantarjian H, Garcia-Manero G et al. // Myelodysplastic syndromes and acute leukemia developing after imatinib mesylate therapy for chronic myeloid leukemia. // Blood, 2006, Oct 15,108(8), P 2811-3.

120. Le Coutre P, Kreuzer KA, Purshe S, et al. 11 Pharmacokinetics and cellular uptake of imatinib and its main metabolite CGP74588. Cancer Chemother Pharmacol // 2004, 53(4), P. 313-323.

121. LeCoutre P., Tassi E., Varella-Garcia M. et al. // Induction of resistance to the Abelson inhibitor STI571 in human leukemic cells through gene amplification // Blood, 2000, V. 95, № 5, P.1758-1766.

122. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, et al. // Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hemato-poietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. // Blood , 2008, 112, P.:3500-3507.

123. Levine, A. J. // p53, the cellular gatekeeper for growth and division. // Cell 1997, 88, P. 323-331.

124. Lindahi P., Johansson B. R., Leveen P. et al. // Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice // Science., 1997, Vol.277, P 242-5.

125. Löwenberg B. // Minimal residual disease in chronic myeloid leukemia. //N Engl J Med., 2003, 349(15), P.1399-1401.

126. Lugo T.G., Pendergast A.M., Muller A.J. et al. // Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products // Science, 1990, V.247, № 4946, P. 1079-1082.

127. Luzi D., Falchi L., Cambrin G.R. et al. // Response to imatinib or imatinib containing regimens of secondary clones in chronic myeloid leukemiapatients with additional chromosomal abnormalities // Blood, 2007, V. 110, №11, P.215.

128. Mahon F.X., Belloc F., Lagarde V. et a 1// MDR1 gene overexpression confers resistance to imatinib mesylate in leukemia cell line models // Blood, 2003, V. 101, №6. P. 2368-2373.

129. Manley, P. W., Cowan-Jacob, S. W. & Mestan, J. // Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl Kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia. // Biochim. Biophys., Acta, 2005, 1754, P.3-13.

130. Marktel S., Marin D., Foot N. et al. // Chronic myeloid leukemia in chronic phase responding to imatinib: the occurrence of additional cytogenetic abnormalities predicts disease progression //Haematologica// 2003// V. 88, № 3// P. 260-267.

131. Melo J.V. // The molecular biology of chronic myeloid leukaemia // Leukemia. // 1996, V.10, № 5, P.751-756.

132. Melo J.V., Barnes D.l. // Chronic myeloid leukemia as a model of disease evolution in human cancer // Nat. Rev. Cancer., 2007, № 7, P.441-453.

133. Milojkovic D., Nicholson E., Apperley J. et al. // Early prediction of success or failure using second generation tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia. // Haematologica, 2009, Vol. 95, Issue 2, P. 224-231.

134. Miiller M.C., Erben P., Schenk T. // Response to Dasatinib after Imatinib Failure According to Type of Preexisting BCR-ABL Mutations // Blood, ASH, 2006, V. 108, №11, abstr. 748, P. 225a. .

135. Nagar B, Bornmann WG, Pellicena P et al. // Crystal structures of the kinase domain of c-abl in complex with the small molecule inhibitors PD 173955 and imatinib (STI-571). // Cancer Res, 2002, 62 (15), P. 4236-43.

136. Nanko S., Kanugi H., Sakai T. et al. // Pericentric region of chromosome 9 is a possible candidate region for linkage stude of cshisophrenia // boil Psuchiat. 1993, Vol. 33, P.6555-6558.

137. Nosaka T, Kawashima T, Misawa K, et al. // STAT5 as a molecular regulator of proliferation, differentiation and apoptosis in hematopoietic cells. // EMBO J., 1999, 18(17), P. 4754-4765.

138. No well P.C., Hungerford D.A. // A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia // Jonfl of the National Cancer Institute, 1960, № 25, P. 85-109.

139. Nowicki MO, Falinski R, Koptyra M. et al. // BCR/ABL oncogenic kinase promotes unfaithful repair of the reactive oxygen species-dependent DNA double-strand breaks. // Blood. 2004 Dec, 1;104(12), P. 3746-53.

140. O'Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A. et al. // Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med., 2003, V.348, № 11, P. 994-1004.

141. O'Harre T., Walters D.K., Stoffregen E.P. et al. // Com-bined Abl inhibition therapi for minimizing drug resistance in chronic myeloid leukemia: Src/Abl inhibitors are compatible with imatinib // Clin Cancer Res, 2005, N 11, P. 6987-6993.

142. Oehler VG, Gooley T, Snyder DS, et al. // The effects of imatinib mesylate treatment before allo-geneic tranplantation for chronic myeloid leukemia. // Blood, 200, 109, P. 1782-1789.

143. O'Hare T., Eide C.A., Deininger M. W. N. // Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia // Blood, 2007, V.l 10, № 7, P. 2242-2249.

144. O'Hare T., Walters D.K., Stoffregen E.P. et al. // In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants // Cancer Res, 2005, V. 65, N 11, P. 4500-4505.

145. Palandri F, lacobucci I, Castagnetti F, et al. // Front-line treatment of Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia with imatinib and interferon-alfa: 5-year outcome // . 2008. N. P. 770-774.

146. Peng B., Hayes M., Resta D. et al. // Pharmacokinetics and pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients // J. Clin. Oncol., 2004, V.22, № 5,P. 935-942.

147. Quintas-Cardama A, Cortes J // Molecular biology of BCR-ABL1-positive chronic myeloid leukemia. // Blood, 2009, 113, P. 1619-1630.

148. Quintas-Cardama'A., Kantarjian H., O'Brien S. et al. //Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib after Imatinib Failure.//J. Clin. Oncol, 2007, 1443, 25,P. 3908-14.

149. QuintSs-Cardama A, Kantarjian H, Cortes J. // Dasatinib early intervention after cytogenetic or hematologic resistance to imatinib in patients with chronic myeloid leukemia. // Cancer, 2009 Jul 1; 115(13), P. 2912-21.

150. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. // Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. // Blood, 2007,109, P. 58-60.

151. Rowley J.D. // A new consistent abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining // Nature, 1973, V.243, № 5405, P. 290-293.

152. Sacchi S, Cortes J et al. // Effects of interferon-alpha therapy on lymphocyte subpopulations in patients with chronic myeloid leukemia // Hematology and Molecular Hematology, 1997, № 11(1), P. 41-47.

153. Sanchez-Guijo FM, Hernandez JM, Lumbreras E. et al. // Effects of imatinib mesylate on normal bone marrow cells from chronic myeloid leukemia patients in complete cytogenetic response. // Leuk Res, 2009 Jan, 33(1),P.170-3.

154. Sattler M., Verma S., Shrikhande G. et al. // The BCR/ABL tyrosine kinase induces production of reactive oxygen species in hematopoietic cells // , 2000. V.275, № 32., P.24273-24278.

155. Sawyers C.L. // Chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med., 1999, V.340,jvfo 17, P.1330-1340.

156. Schafhausen P, Dierlamm J, Bokemeyer C. et al. Development of AML with t(8;21)(q22;q22) and RUNX1-RUNX1T1 fusion following Philadelphianegative clonal evolution during treatment of CML with Imatinib. Cancer Genet Cytogenet., 2009 Feb, 189(1), P.63-7.

157. Schinder T. et al. // Structural mechanism for STI 571 inhibition of abelson tyrosine kinas. // Science 2000, P. 289: 1938.

158. Shah N.P. Dasatinib // Drugs of Today. // 2007, V. 43, N 1, P. 5-12.

159. Shah N.P., Sawyers C.L. // Mechanisms of resistance to STI571 in Philadelphia chromosome-associated leukemias // Oncogene., 2003, V. 22, № 47, P.73 89-7395.

160. Shah N.P., Tran C., Lee F.Y., et al. // Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor // Science, 2004, N 305, P. 399-401.

161. Shtivelman E., Lifshitz B., Gale R.P., Canaani E. // Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia // Nature., 1985, V. 315, № 6020. -P.550-554.

162. Skorski T. // BCR/ABL, DNA damage and DNA repair: implications for new treatment concepts. // Leuk Lymphoma, 2008 Apr, 49(4), P.610-4.

163. SokalJE. // Prognosis in chronic myeloid leukaemia: biology of the disease vs. Treatment // Baillieres Clin Haematol., 1987, № 1, P. 907-29.

164. Talpaz M., Shah N.P., Kantarjian H. et al. // Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias // N Engl J Med., 2006, N 354, P. 2531-41.

165. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myelogenous Leukemia //Interferon Alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia// New England Journal of Medicine, 1994, V. 330, P. 820-825.

166. Thomas J, Wang L, Clark RE, et al. // Active transport of imatinib into and out of cells: implications for drug resistance. // Blood, 2004, 104(12), P. 37393745.

167. Tokarski J., Newitt J., Lee F. // The crustal structure of ABL kinase with BMS-354825, a dual SRC/ABL kinase inhibitor// Blood, 2004, N104, P 160a.

168. Verstovsek, S. et al. // Effects of AMN107, a novel aminopyrimidine tyrosine kinase inhibitor, on human mast cells bearing wild-type or mutated codon 816 c-kit. // Leukemia Res., 2006, 30, P. 1365-1370.

169. Wada C., Shionoya S., Fujino Y. et al. // Genomic instability of microsatellite repeats and its association with the evolution of chronic myelogenous leukemia // Blood, 1994, Vol.83, P.3449-3456.

170. Wattel E, Preudhomme C, Hesquet B. Et al. // P53 mutation associated with resistanse to themotherapy and shord survival in gematological malignancies. // Blood, 84, P. 3148-3157.

171. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W et al. // Characterization of AMN 107, a selective inhibitors of wild-type and mutant Bcr-Abl. // Cancer Cel,l 2005,7, P. 129-41.

172. Weisberg, E. et al. // AMN 107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. // Br. J. Cancer, 2006, 94, P. 1765-1769.

173. Weisberg, E. et al. // Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant BCR-ABL. // Cancer Cell, 2005, 7, P. 129-141.

174. Willis S.G., Lange T., Demehri S. et al. // High-sensitivity detection of BCR-ABL kinase domain mutations in imatinib-naive patients: correlation with clonal cytogenetic evolution but not response to therapy // Blood, 2005, V.106, № 6. P. 2128-2137.

175. Wu J, Meng F, Lu H, et al. // Lyn regulates BCR-ABL and Gab2 tyrosine phosphorylation and c-Cbl protein stability in imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia cells. // Blood, 2008; 111(7), P. 3821-3829.