Клиническое значение полиморфных маркеров гена ангиотензинпревращающего фермента, гена синтетазы альдостерона и гена эндотелиальной синтетазы оксида азота при хроническом гломерулонефрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.48, кандидат медицинских наук Камышова, Елена Сергеевна

• Камышова, Елена Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Камышова, Елена Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Современные представления о значении полиморфных мар~ керов генов вазоактивных гормонов в прогрессировании ХГН

1.1. Роль основных компонентов РААС в прогрессировании заболеваний почек.

1.1.1. Ангиотензин П как фактор прогрессировании нефропатий.

1.1.2. Ангиотензинпревращающий фермент.

1.1.3. Альдостерон - новый фактор прогрессирования гломерулосклероза.

1.2. Полиморфные маркеры генов-кандидатов РААС.

1.2.1. Ген ангиотензинпревращающего фермента.

1.2.2. Ген синтетазы альдостерона.

1.3. Комплексный подход к оценке вклада полиморфных маркеров РААС в течение хронических заболеваний почек.

1.4. Полиморфные маркеры системы оксида азота эндотелием.

ГЛАВА И. Материалы и методы. зо

П. 1. Характеристика обследованных больных.

П.2. Характеристика контрольной группы.

П.З. Общеклиническое обследование.

11.4. Морфологическое исследование биоптата почки.

11.5. Идентификация аллелей полиморфных маркеров генов АСЕ,

CYP11B2 и NOS3.

П.6. Статистический анализ.

ГЛАВА III. Результаты собственных исследований.

Ш.1. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и

NOS3 с развитием ХГН.

UI.2. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и

N0S3 с клиническими особенностями ХГН.

Ш.2.1. Характеристика клинических особенностей дебюта ХГН в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и

NOS3.

Ш.2.2. Характеристика клинических вариантов ХГН в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3.

Ш.2.3. Характеристика морфологических вариантов ХГН в зависимоста от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3 Ш.2.3.1. Ассоциация полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3 с характером морфологических изменений и клинико-лабораторными показателями у больных МПГН.

Ш.2.4. Характеристика особенностей течения ХГН в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3.

Ш.З. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и

NOS3 со скоростью прогрессирования ХГН.

Ш.3.1. Длительность ХГН до наступления ТПН в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3.

Ш.З .2. Оценка почечной выживаемости в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3: моно- и многофакторный анализ.

Ш.4. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и

NOS3 с эффективностью терапии ингибиторами АПФ.

Щ.4.1. Оценка антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и

NOS3.

Ш.4.2. Оценка антипротеинурического эффекта ингибиторов АПФ в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B

HNOS3.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS с генетической предрасположенностью к развитию ХГН.

Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS с особенностями клинической картины в течение ХГН.

Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS с прогрессированием ХГН.

Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS с эффективностью терапии ингибиторами АПФ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение полиморфных маркеров гена ангиотензинпревращающего фермента, гена синтетазы альдостерона и гена эндотелиальной синтетазы оксида азота при хроническом гломерулонефрите»

Прогрессирование хронических заболеваний почек и поиск способов его торможения остается одной из наиболее актуальных проблем нефрологии.

В настоящее время для изучения роли наследственных факторов в развитии полигенных заболеваний часто используется подход, основанный на исследовании полиморфных маркеров генов-кандидатов. В нефрологии в качестве генов-кандидатов, продукты экспрессии которых могут обусловливать скорость прогрессирования почечной недостаточности, рассматривают в первую очередь гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системы синтеза оксида азота (NO) эндотелием, которые, регулируя системную и внутрипочечную гемодинамику, а также стимулируя гипертрофию и гиперплазию мезангиальных клеток и синтез ими межклеточного мат-рикса, участвуют в развитии нефросклероза.

Из генов-кандидатов РААС наиболее известен ген ангиотензинпревра-щающего фермента (АСЕ). Для него описан полиморфизм типа «вставка/отсутствие вставки» в 16 интроне. Показано, что данный полиморфизм ассоциирован с уровнем ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в плазме [133]. В связи этим было высказано предположение, что аллель Д у носителей которого наблюдается повышенный уровень АПФ, является фактором риска поражения сердечно-сосудистой системы. Это предположение подтвердилось в исследованиях R. Zee и соавт. [185], Н. Shunkert и соавт. [145], Е. Ludwig и со-авт. [91], выявивших ассоциацию данного полиморфного маркера с артериальной гипертонией (АГ), гипертрофией левого желудочка и возникновением инфаркта миокарда. В то же время данные об ассоциации полиморфизма гена АСЕ с хроническими заболеваниями почек неоднозначны. Кроме того, остается открытым вопрос об ассоциации данного полиморфного маркера с эффективностью терапии ингибиторами АПФ. Несмотря на выявленную несколько лет назад в исследовании REIN ассоциацию между носительством аллеля D и лучшим ренопротективным ответом на терапию ингибиторами АПФ, существование целого ряда работ [106, 166, 167], свидетельствующих об отсутствии подобной связи или даже худшем ответе на терапию у гомозигот DD, требует проведения дальнейших исследований.

В последние годы появились работы, указывающие на то, что альдосте-рон, помимо регулирования баланса воды и электролитов, вызывает ряд патологических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также способствует развитию гломерулосклероза независимо от действия ангиотензина П. Это повлекло за собой активное изучение гена синтетазы альдостерона (<CYP11B2), в котором был обнаружен полиморфизм типа С(-344)Т. Выявлена ассоциация аллеля С гена CYP11B2 с повышенным уровнем альдостерона плазмы и с АГ, с высоким значением отношения уровня альдостерона плазмы к активности ренина плазмы, а также с увеличением размера левого желудочка и нарушением его диастолической функции [46, 86]. Ассоциация данного полиморфного маркера с течением заболеваний почек к настоящему времени крайне мало изучена: имеются лишь единичные работы, противоречивые результаты которых не позволяют сделать каких-либо определенных выводов.

Кроме того, практически не изучена ассоциация с прогрессированием нефропатий полиморфного маркера 4а/4Ь гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3). Обнаруженная связь этого полиморфного маркера с уровнем нитратов и нитритов в плазме крови (у лиц с генотипом 4а/4а средний уровень этих соединений на 20% ниже, чем у носителей аллеля 4Ъ) [162], позволяет говорить о генетическом контроле уровня оксида азота в плазме, а значит, и о возможной ассоциации данного полиморфного маркера с заболеваниями, сопровождающимися поражением эндотелия и развитием АГ. В связи с этим, ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ было: Изучить связь полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов с развитием, течением и прогрессированием хронического гломерулонефрита.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать ассоциацию полиморфных маркеров I/D гена ангиотензин-превращающего фермента {АСЕ), С(~344)Т гена синтетазы альдостерона

CYP11B2) и 4a/4b гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3) с генетической предрасположенностью к возникновению ХГН.

2. Проанализировать клинические особенности хронического гломеруло-нефрита (ХГН) в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов ACE,CYPUB2nNOS3:

• Исследовать особенности дебюта ХГН.

• Изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3 с клиническими вариантами ХГН.

• Изучить ассоциацию данных полиморфных маркеров с морфологическими вариантами ХГН.

• Выявить особенности течения ХГН в зависимости от генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3.

3. Оценить скорость прогрессировать ХГН в зависимости генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3.

4. Оценить эффективность терапии ингибиторами АПФ у больных ХГН в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3:

• Оценить антигипертензиный и антипротеинурический ответ на терапию ингибиторами АПФ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на большом клиническом материале исследована ассоциация полиморфных маркеров I/D гена АСЕ, С(-344)Т гена CYP11B2 и 4а/4Ъ гена NOS3 с предрасположенностью к развитию ХГН.

Впервые у больных с первичным ХГН изучена ассоциация полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3 с особенностями клинической картины ХГН в дебюте и в течение заболевания.

Впервые установлено, что носительство сочетания аллеля D гена АСЕ, аллеля С гена CYP11B2 и аллеля 4а гена NOS3 является фактором неблагоприятного прогноза ХГН.

Впервые продемонстрирована ассоциация полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3 с выраженностью антигипертензивного и антипротеи-нурического ответа на терапию ингибиторами АПФ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты проведенного исследования позволяют разработать дополнительные критерии для выделения групп больных ХГН с повышенным риском прогрессировать почечной недостаточности, а также уточнить показания для назначения препаратов, блокирующих РААС.

Заключение диссертации по теме «Нефрология», Камышова, Елена Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. У больных ХГН отсутствует ассоциация полиморфных маркеров 1/D гена ангиотензинпревращающего фермента {АСЕ), С(-344)Т гена синтетазы альдостерона {CYP11B2) и 4а/4Ь гена эндотелиальной синтетазы оксида азота {NOS3) с генетической предрасположенностью к возникновению ХГН. Выявлена ассоциация данных полиморфных маркеров с факторами неблагоприятного течения ХГН и быстрого прогрессирования почечной недостаточности.

2. У больных ХГН носительство комбинации аллеля D гена АСЕ, аллеля С гена CYP11B2 и аллеля 4а гена NOS3 ассоциировано с более частым сочетанием нефротического синдрома и артериальной гипертонии (АГ) в дебюте заболевания. Течение ХГН у больных с генотипом DD (ген АСЕ) осложняется частым присоединением АГ, а у больных с генотипом СС (ген CYP11B2) и у носителей аллеля 4а (ген NOS3) - более тяжелой формой АГ. У больных-носителей аллеля D гена АСЕ достоверно чаще выявляется сочетание АГ и длительно (в течение 6 и более месяцев) персистирующей про-теинурии нефротического уровня.

3. Развитие определенного морфологического варианта гломерулонефрита не ассоциировано с носительством определенных генотипов полиморфных маркеров I/D гена АСЕ, С(-344)Ттена. CYPJJB2 и 4а/4Ь гена NOS3.

4. Носительство комбинации аллеля D гена АСЕ, аллеля С гена CYP11B2 и аллеля 4а гена NOS3 является самостоятельным независимым фактором быстрого прогрессирования почечной недостаточности.

5. Антигипертензивный ответ на лечение ингибиторами АПФ наиболее выражен у носителей комбинации аллеля D гена АСЕ и аллеля С гена CYP11B2, а также у носителей генотипа 4Ъ/4Ъ гена NOS3. С максимальным антипротеинурическим ответом ассоциировано носительство комбинации аллеля D гена АСЕ и аллеля С гена CYP11B2, а также носительство аллеля 4а гена NOS.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Исследование полиморфных маркеров I/D гена АСЕ, С(-344)Т гена CYP11B2 и 4а/4Ь гена NOS3 может быть использовано в качестве дополнительного критерия оценки тяжести прогноза ХГН.

У больных ХГН с протеинурией, превышающей 3 г/сут, носительство комбинации «неблагоприятных» аллелей - аллеля D гена АСЕ, аллеля С гена CYP11B2 и аллеля 4а гена NOS3 - должно служить показанием для назначения ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ангиотензина П.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Камышова, Елена Сергеевна, 2004 год

1. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1998. - Том 44. - № 1. - С. 43-51.

2. Кугырина И.М., Лифшиц H.JI. Почки и артериальная гипертония // Клиническая фармакология и медицина. 1995. -№ 4 - С. 46-49.

3. Кутырина И.М., Рогов В.А., Шестакова М.В., Зверев К.В. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек // Тер. архив. -1992. № 6. - С. 10-15.

4. Кутырина ИМ., Тареева И.Е., Рогов В.А., Герасименко О.И. Использование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при хронических диффузных заболеваниях почек // Тер. архив. 1995. - № 5. - С. 2024.

5. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Шестакова М.В., Герасименко О.И. Анти-протеинурическое действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при хроническом гломерулонефрите и диабетической нефропатии // Тер. архив. -1994. № 6. - С. 19-22.

6. Лифшиц H.JL, Кутырина И.М. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе артериальной гипертонии при хронической почечной недостаточности // Тер. архив. 1999. - 6. - С. 64-67.

7. Ю.Минушкина JI.O., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2002. - № 3. - С. 30-34.

8. П.Оконова Е.Б. Влияние блокады ренин-ангиотензинововй системы на про-теинурию и темп прогрессирования хронического гломерулонефрита: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2000. -27 с.

9. Плоткин В.Я. Гломерулонефрит и роль протеинурии в развитии его кли-нико-морфологических проявлений // Дисс. докторск. JI. 1985.

10. Ратнер М.Я., Стенина И.И., Федорова Н.Д. Прогнозирование ускоренного прогрессирования гломерулонефрита на основании клинических и морфологических данных // Тер. архив. 1999. - № 6. - С. 27-30.

11. Н.Рязанов А.С. Факторы развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с эссенциальной гипертрофией и гипертрофической кардио-миопатией по данным длительного амбулаторного наблюдения: Автореф. . дисс. д-ра мед. наук. М., 2003. - 47 с.

12. Тареев Е.М. Глава 1. «Гломерулонефриты». В книге «Клиническая нефрология». Под редакцией академика АМН СССР Тареева Е.М. Т.2. М. Медицина. 1983.

13. Тареева И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита // Тер. архив. 1996. -№ 6. - С. 5-10.

14. Тареева И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита // Тер. архив.-1988.-№6.-С. 3-7.

15. Тареева И.Е. Новые данные о механизмах прогрессирования гломерулонефрита // Materia medica. -1995. № 2. - С. 5-19.

16. Троепольская О.В. Течение и прогноз мезангиопролиферативного гломе-рулонефрита: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999. - 28 с.

17. Худова И.Ю. Оценка индивидуального риска развития хронической почечной недостаточности у больных гломерулонефритом: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000. - 28 с.

18. Akai Y., Sato Н., Iwano М. et al. Association of an insertion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene with the activity of lupus nephritis // Clin. Nephrol. -1999. Vol. 51. - P. 141-6.

19. A1-Elisa A., Haider M.Z., Srivastva B.S. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in idiopathic nephrotic syndrome in Kuwqaiti Arab children // Scan. J. Urol. Nephrol. 2001. - Vol. 35. - P. 239-242.

20. Amoroso A., Danek G., Vatta S. et al. Polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene and severity of renal disease in Henoch-Schoenlein patients // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol. 13. - P. 3184-3188.

21. Asakimori Y., Yorioka N., Yamamoto I. et al. Endothelial nitric oxide synthase intron 4 polymorphism influences the progression of renal disease // Nephron. 2001. - Vol. 89. - P. 219-223.

22. Asano Т., Tatsuma N., Yoshida J. et al. Association of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and renal pathology in Japanese children with IgA nephropathy // Clin. Nephrol. -1999. Vol. 51. - P. 335-340.

23. Awolesi M.A. Sessa W.C. Sumpio B.E. Cyclic strain upregulates nitric oxide synthase in cultured bovine aortic endothelial cells // J. Clin. Invest. 1995 -Vol. 96.-P. 1449-1454.

24. Baboolal K., Ravine D., Daniels J. et al. Association of the angiotensin I converting enzyme gene deletion polymorphism with early onset of ESRF in

25. PKD1 adult polycystic kidney disease // Kidney Int. 1997. - Vol. 52. - P. 607-613.

26. Baldwin A.S. Jr. The NF-кВ and IkB proteins: New discoveries and insights // Annu. Rev. Immunol. 1996. - Vol. 14. - P. 649-683.

27. Baylis C., Mitruka В., Deng A. Chronic blockade of nitric oxide synthesis in the rat produces systemic hypertension and glomerular damage // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90. - P. 278-281.

28. Beige J., Offennann G., Distler A., Sharma A.M. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion genotype and long-term renal allograft survival // Nephrol. Dial. Transplant. -1998. Vol. 13. - P. 734-738.

29. Beige J., Scherer S., Weber A. et al. Angiotensin-converting enzyme genotype and renal allograft survival // J. Am. Soc. Nephrol. 1997. - Vol. 8. - P. 13191323.

30. Brand E., Chatelain N., Mulatero P. et al. Structural analysis and evaluation of the aldosterone synthase gene in hypertension // Hypertension. 1998. - Vol. 32.-P. 198-204.

31. Brilla C.G., Zhou G., Matsubara L., Weber K.T. Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts: response to angiotensin II and aldosterone // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. - Vol. 26. - P. 809-820.

32. Buraczynska M., Jozwiak L., Spasiewicz D. et al. Renin-angiotensin system genes in chronic glomerulonephritis // Pol. Arch. Med. Wewn. 2001. - Vol. 105.-P. 455-460.

33. Burg M., Menne J., Ostendorf T. et al. Gene-polymorphisms of angiotensin converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase in patients with primary glomerulonephritis // Clin. Nephrol. -1997. Vol. 48. - P. 205-211.

34. Cambien F. The angiotensin-converting enzyme (ACE) genetic polymorphism: Its relationship with plasma ACE level and myocardial infarction // Clin. Genet. -1994. V. 46. - P. 94-101.

35. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorphism in the gene for angjotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. -1992. Vol. 359. - P.641-644.

36. Campbell D.J. Circulating and tissue angiotensin systems // J. Clin. Invest. -1987.-Vol. 79.-P. 1-6.

37. Caterina R.D., Libby P., Peng H.B. et al. Nitric oxide decreases cytokine-induced endothelial activation // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 96. - P. 60-68.

38. Chay SY, Jonston CI. Tissue distribution of angjotensin-converting enzyne // Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management (2nd ed), edited by Laragh JH, Brenner BM, New York, Raven Press, Ltd., 1995. P. 1683 -1693.

39. Clyne C.D., Zhang Y., Slutsker L. et al. Angiotensin П and potassium regulate human CYP11B2 transcription through common cis-elements // Mol. Endocrinol. 1997. - Vol. 11. - P. 638-649.

40. Cooke J.P., Dzau V.J. Nitric oxide synthase: Role in the genesis of vascular disease // Anu. Rev. Med. 1997. - Vol. 48. - P. 489-509.

41. Cushman DW, Cheung HS. Concentration of angiotensin-converting enzyme in tissues of the rat // Biochem. Biophys. Acta. -1971. V. 250. - P. 261-265.

42. Das M, Hartley JL, Soffers RL. Serum angiotensin-converting enzyme. Isolation and relationship to the pulmonary enzyme // J. Biol. Chem. 1987. - V. 252.-P. 1316-1319.

43. De Nicola L., Blantz R.C., Gabbai F.B. Nitric oxide and angiotensin II. Glomerular and tubular interaction in the rat // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 89. P. 1248-1256.

44. Delyani J.A. Mineralocorticoid receptor antagonists: the evolution of utility and pharmacology // Kidney Int. 2000. - Vol. 57. - P. 1408-1411.

45. Deng A., Baylis C. Locally produced EDRF controls preglomerular resistance and ultrafiltration coefficient // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. F212-F215.

46. Dzau V.J. Cell biology and genetics of angiotensin in cardiovascular disease // J. Hypertens. -1994. Vol. 12 (Suppl. 4). - P. S3-S10.

47. Dzau V.J. Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascular homeostasis // Circulation. 1988. - Vol. 77. - P. 1-4.

48. Erdos E, Skidgel RA. The angiotensin I-converting enzyme // Lab. Invest. -1987.-V. 56.-P. 345-348.

49. Freedman B.I., Hongrun Y., Pamela J.A. et al. Genetic analysis of nitric oxide and endothelin in end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. -Vol. 15.-P. 1794-1800.

50. Friberg P., Sundelin В., Bohman S.O. et al. Renin-angiotensin system in neonatal rats: induction of a renal abnormality in response to ACE inhibition or angiotensin II antagonism // Kidney Int. 1994. - Vol. 45. - P. 485-492.

51. Frishberg Y., Becker-Cohen R., Halle D. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and the outcome of focal segmental glomerulosclerosis in children // Kidney Int. 1998. - Vol. 54. - P. 1843-1849.

52. Fullerton M.J., Funder J.W. Aldosterone and cardiac fibrosis: in vitro studies // Cardiovasc. Res. 1994. - Vol. 28. - P. 1863-1867.

53. Ganten D., Hermann K., Unger Т., lange R.E. The tissue renin-angiotensin systems: focus on brain angiotensin, adrenal gland and arterial wall // Clin. Exp. Hypertens. -1983. A5.-P. 1099-1118.

54. Green E.L., Kren S., Hostetter Т.Н. Role of aldosterone in the remnant kidney model in the rat // J.Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 1063-1068.

55. Guarda E., Myers P., Brilla C. et al. Endothelial cell induced modulation of cardiac fibroblast collagen metabolism // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. -P. 1004-1008.

56. Harden PN, Geddes C, Rowe PA, Mcllroy JH, Boulton-Jones M, Rodger RSC, Junor BJR, Briggs JD, Connel JMC, Jardine AG. Polymorphism in angio-tensin-converting enzyme gene and progression of IgA nephropathy // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 1540-1542.

57. Hautanen A., Toivanen P., Manttari M. et al. Joint effects of an aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and classic risk factors on risk of myocardial infarction // Circulation. -1999. -Vol. 100. P. 2213-2218.

58. Hayakawa H., Raij L. The link among nitric oxide synthase activity, endothelial function, and aortic and ventricular hypertrophy in hypertension // Hypertension. 1997. - Vol. 29. - P. 235-241.

59. Heeg JE, de Jong PE, van der Hem GK, de Zeeuw D. Efficacy and variability of the antiproteinuric effect of ACE inhibition by lisinopril // Kidney Int. -1989.-V. 36.-P. 272-279.

60. Higashi Y., Oshima Т., Ono N. et al. Intravenous administration of 1-arginine inhibits angiotensin-converting enzyme in humans // J. Clin. Endocrinol. Me-tab. 1995. - Vol. 80. - P. 2198-2202.

61. Honda S., Morohashi K., Nomura M. et al. Ad4BP regulating steroidogenic P-450 gene is a member of steroid hormone receptor superfamily // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 7494-7502.

62. Hooper NM. Angiotensin converting enzyme: implications from molecular biology for its physiological functions // J. Biochem. 1991. - Vol. 23. - P. 641647.

63. Hubert C, Houot AM, Soubrier F. Structure of the angiotensin I-converting enzyme gene: two alternate promoters correspond to evolutionary steps of a duplicated gene // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. - P. 15377-15383.

64. Iton H., Mukoyama M., Pratt R.E. et al. Multiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle cell growth response to angiotensin II // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91. - P. 2268-2274.

65. Johnston C.I., Mendelsohn F.A.O., Hutchinson J.H., Morris B. Composition of juxtaglomerular granules isolated from rat kidney cortex. In Mechanisms of Hypertension. Edited by Sambhi M.P. Amsterdam: Excepta Medica; 1973.

66. Johnston CI, Kohzuki M. Angiotensin converting enzyme: localization, regulation and inhibition // Current Advances in ACE inhibitors. Edited by Sever P, MacGregor G. London: Churchill Livingstone. -1989. P. 3-7.

67. Klahr S, Ishidoya S, Morrisey J. Role of angiotensin П in the tubularinterstitial fibrosis of obstructive nephropathy // Am. J. Kidney Dis. 1995. - Vol. 26. -P.141-146.

68. Klahr S, Morrisey J. Angiotensin П and gene expression in the kidney // Am. J. Kidney Dis. 1998. - Vol. 31. - P.171-176.

69. Kone B.C. Localization and regulation of nitric oxide synthase isoforms in the kidney // Semin. Nephrol. 1999. - Vol. 19. - P. 230-241.

70. Konoshita Т., Miyagi К., Опое T. et al. Effect of ACE gene polymorphism on age at renal death in polycystic kidney disease in Japan // Am. J. Kidney Dis. -2001.-Vol. 37.-P. 113-118.

71. Kubes P., Suzuki M., Granger D.n. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88. - P. 46514655.

72. Kupari M., Hautanen A., Lankinen L. et al. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass, and function // Circulation. -1998. Vol. 97. - P. 569-575.

73. Lee D.Y., Kim W., Kang S.K. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in patients with minimal-change nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis // Nephron. 1997. - Vol. 77. - P. 471-473.

74. Locatelli F., Marcelli D., Comelli M., Giangrande A. Proteinuria and blood pressure as causal components of progression to end-stage renal failure // Nephrol. Dial. Tranplant. -1996. -N.l 1 (3). P. 461-467.

75. Lovati E., Richard A., Frey B. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in end-stage renal disease // Kidney Int. -2001.-Vol. 60.-P. 46-54.

76. Ludwig E., Corneli P.S., Anderson J.L. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with development of coronaiy stenosis // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 21202124.

77. MacLeod A.B., Vasdev S., Smeda J.S. The role of blood pressure and aldosterone in the production of hemorrhagic stroke in captopril-treated hypertensive rats // Stroke. 1997. - Vol. 28. - P. 1821-1829.

78. Madrid M.I., Garsia-Salom M., Tomel J. et al. Interactions between nitric oxide and angiotensin П on renal cortical and papillary blood flow // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 1175-1182.

79. Marietta M.A. Nitric oxide synthase structure and mechanism // J. Biol. Chem. -1993.-Vol. 268.-P. 12231-12234.

80. Marietta M.A. Nitric oxide: Biosynthesis and biological significance // Trends. Biochem. Sci. 1989. - Vol. 14. - P. 488.

81. Marre M., Bernadet P., Gallois Y. et al. Relationships between angiotensin I converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complication // Diabetes. 1994. - Vol. 43. - P. 384-388.

82. Maruyama K., Yoshida M., Nisho H. et al. Polymorphisms of renin-angiotensin system genes in childhood IgA nephropathy // Pediatr. Nephrol. -2001.-Vol. 16.-P. 350-355.

83. Магх М, Sterzel В, Sorokin L. Renal matrix and adhesion in injury and in-flamation // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -1993. V. 2. - P. 527-535.

84. Maschio G., Alberti D., Janin G. et al. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 344. - P. 939-945.

85. Miyahara K., Kawamoto Т., Sase K. et al. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric-oxide-synthase gene // Eur. J. Bio-chem. -1994. Vol. 223. - P. 712-726.

86. MiyamotoY., Saito Y., Kajiyama N. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension. -1998.-Vol. 32.-P. 3-8.

87. Moland Y., Gal E., Magal N. et al. Renal outcome and vascular morbidity in systemic lupus erythematosus (SLE): lack of association with the angio-tensin-converting enzyme gene polymorphism // Semin. Arthritis. Rheum. -2000.-Vol. 30.-P. 132-7.

88. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43. - P. 109142.

89. Morelli E, Loon N, Meyer TW, Peters W, Myers BD. Effect of converting-enzyme inhibition on barrier function in diabetic glomerulopathy // Diabetes. 1990. - Vol. - 39. - P. 76-82.

90. Morita Т., Ito H., Suehiro T. et al. Effect of a polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene in Japanese patients with IgA nephropathy // Clin. Nephrol. 1999. - Vol. 52. - P. 203-209.

91. Morris B.J., Johnston C.I. Renin substrate in granules from rat kidney cortex // Biochem. J. 1976. - Vol. 154. - P. 625-637.

92. Morrissey J., Klahr S. Transcription factor activation during ureteral obstruction // J. Am. Soc. Nephrol. 1996. - Vol. 7. - P. 1830.

93. Mulrow PJ. The intrarenal renin-angiotensin system // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -1993. Vol. 2. - P. 41-44.

94. Nadaud S., Bonnardeaux A., Lathrop M. et al. Gene structure polymorphism and mapping of the human endothelial nitric oxide synthase gene // Bio-chem. Biophis. Res. Commun. -1994. Vol. 198. - P. 1027-1033.

95. Nakai K., Itoh C., Miura Y. et al. Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese // Circulation. 1994. - Vol. 90. -P. 2199-2202.

96. Neugarten J., Achaiya A., Silbiger S.R. Effect of gender on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis // J. Am. Soc. Nephrol. -2000. — Vol. 11.-P. 319-329.

97. Nickenig G., David G., Harrison D.G. The ATI-type angiotensin receptor in oxidative stress and atherogenesis. Part П: ATI-type receptor regulation // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 530-536.

98. Nickenig G., Harrison D.G. The ATI-type angiotensin receptor in oxidative stress and atherogenesis. Part I: Oxidative stress and atherogenesis // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 393-396.

99. Ohishi K., Carmines P.K., Inscho E.W., Navar L.G. EDRF-angiotensin II interactions in rat juxtaglomerullary afferent and efferent arterioles // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - P. F900-F906.

100. Ong-Ajyooth S., Ong-Ajyooth L., Limmongkon A. et al. The renin-angiotensin system gene polymorphisms and clinicopathological correlations in IgA nephropathy // J. Med. Assoc. Thai. -1999. Vol. 82. - P. 681-689.

101. Ortiz M.A., De Prado A., Donate T. et al. Angiotensin-converting enzyme polymorphism gene and evolution of nephropathy to end-stage renal disease // Nephrology. 2003. - Vol. 8. - P. 171-176.

102. Paillard F., Chansel D., Brand E. et al. Genotype-phenotype relationships for the renin-angiotensin-aldosterone system in a normal population // Hypertension. 1999. - Vol. 34. - P. 423-429.

103. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric Oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. -1987. Vol. 327. - P. 524-526.

104. Pei Y., Scholey J., Thai K. et al. Association of angiotensinogen gene T235 variant with progression of immunoglobin A nephropathy in Caucasian patients // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 814-820.

105. Perna A., Remuzzi G. Abnormal permeability to proteins and glomerular lesions: a metaanalis of experimental and human studies // Am. J. Kid. Dis. -1996. Vol. 27. - N. - 1. - P. 34-41.

106. Perna A., Ruggenenti P., Testa A. et al. ACE genotype and ACE inhibitors induced renoprotection in chronic proteinuric nephropathies // Kidney Int. 2000. - Vol. 57. - P. 274-281.

107. Peterson J.C., Adler S., Burkart J.M. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. -P. 754-762.

108. Pojoga L., Gautier S., Blanc H., Guyene T.T., Poirier O., Cambien F., Benetos A. Genetic determination of plasma aldosterone levels in essential hypertension. Am J Hypertens. 1998 Jul; 11(7): 856-60.

109. Pontremoli R., Ravera M., Viazzi F. et al. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension // Kidney Int. 2000. - Vol. 57. - P. 561-569.

110. Praga M., Hemandes E., Montoyo C. et al. Long-term beneficial effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with nephrotic proteinuria // Am. J. Kidney Dis. 1994. - Vol. 20. - P. 240-248.

111. Prkacin I., Novak В., Sertic J., Mrzljak A. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in patients with systemic lupus // Acta Med. Croatica. 2001. - Vol. 55. - P 73-76.

112. Quinn S.J., Williams G.H. Regulation of aldosterone secretion // Annu. Rev. Physiol. 1988. - Vol. 50. - P. 409-426.

113. Radomski M.W., Palmer R.M., Moncada S. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 5193-5197.

114. Raij L., Baylis C. Glomerular actions of nitric oxide. (Editorial Review) // Kidney Int. -1995. Vol. 48. - P. 20-32.

115. Remuzzi G., Rugenenti P., Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression // Kidney Int. -1997. Vol. 51. - P. 2-15.

116. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Jnvest. 1990. - Vol. 86. - P. 1343-1346.

117. Rigat В., Hubert H., Corvol P., Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidil carboxipeptidase 1) // Nucl. Acids. Res. 1992. - Vol. 20. -P. 1433.

118. Rocha R., Chander P.N., Khanna K. et al. Mineralocorticoid blockade reduces vascular injury in stroke-prone hypertensive rats // Hypertension. -1998.-Vol. 31.-P. 451-458.

119. Rocha R., Chander P.N., Zuckennan A. et al. Role of aldosterone in renal vascular injury in stroke-prone hypertensive rats // Hypertension. 1999. -Vol. 33.-P. 232-237.

120. Rocha R., Stier C.T., Kifor I. et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy // Endocrinology. 2000. - Vol. 141. - P. 3871-3878.

121. Rosenberg M.E., Smith L.J., Correa-Rotter R., Hostetter Т.Н. The paradox of the renin-angiotensin system in chronic renal disease // Kidney Int. -1994.-Vol. 45.-P. 403-410.

122. Sakemi T, Baba N. Effects of antihypertensive drugs on the progress of renal failure in hyperlipidemic Imai rats // Nephron. 1993. - Vol. 63. - P. 323-329.

123. Samuelsson O., Attman P-O., Larsson R. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in non-diabetic renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15. - P. 481-486.

124. Schena F., D'Altri C., Cerullo G. et al. ACE gene polymorphism and IgA nephropathy: An ethnically homogeneous study and a meta-analysis // Kidney Int. 2001. - Vol. 60. - P. 732-740.

125. Schiavello Т., Burke V., Bogdanova N. et al. Angiotensin-converting enzyme activity and the ACE Alu polymorphism in autosomal dominant polycystic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol. 16. - P. 23232327.

126. Seliger S.L., Davis C., Stehman-Breen C., Gender and the progression of renal disease // Curr. Opin. NephroL Hypertens. 2001. - Vol. 10. - P. 219225.

127. Shunkert H., Riegger G. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy // N. Engl. J. Med. -1994. Vol. 330. - P. 1634-1638.

128. Silbiger S.R., Neugarten J. The impact of gender on the progression of chronic renal disease // Am. J. Kidney Dis. -1995. Vol. 25. - P. 515-533.

129. Smith P.D., Steeds R., Channer K., Samani N.J. Constitutive endothelial nitric oxide synthase polymorphism and risk of myocardial infarction // Congress of the European society of Cardiology, 20-th. Barselona. 1998. Abstract.-P. 2063.

130. Song J., Narita I., Goto S. et al. Gender specific association of aldosterone synthase gene polymorphism with renal survival in patients with IgA nephropathy // J. Med. Genet. 2003. - Vol. 40. - P. 372-376.

131. Spence S.G., Allen H.L., Cukierski M.A. et al. Defining the susceptible period of developmental toxicity for the ATI-selective angiotensin II receptor antagonist losartan in rats // Teratology. 1995. - Vol. 51. - P. 367-382.

132. Stier C.T., Benter I.F., Ahmad S. et al. Enalapril prevents stroke and kidney dysfunction in salt-loaded stroke-prone spontaneously hypertensive rats //Hypertension. 1989. - Vol. 13. - P.l 15-121.

133. Stier C.T., Chander P.N., Gutstein W.H. et al. Therapeutic benefit of captopril in salt-loaded stroke-prone spontaneously hypertensive rats is independent of hypotensive effect // Am. J. Hypertens. 1991. - Vol. 4. - P. 680687.

134. Stier S.T. Jr., Chander P.N., Rocha R. Aldosterone as a mediator in cardiovascular injury // Cardiol. Rev. 2002. - Vol. 10. - P. 97-107.

135. Stratta P., Bermond F., Guarrera S. et al. Interaction between gene polymorphisms of nitric oxide synthase and renin-angiotensin system in the progression of membranous glomerulonephritis // Nephrol. Dial. Transplant. -2004.-Vol. 19.-P. 587-595.

136. Stratta P., Canavese C., Ciccone G. et al. Angiotensin I-converting enzyme genotype significantly affects progression of IgA glomerulonephritis in an Italian population // Am. J. Kidney Dis. -1999. Vol. 33. - P. 1071-1079.

137. Suzuki S., Suzuki Y., Kobayashi Y. et al. Insertion/deletion polymorphism in ACE gene is not associated with renal progression in Japanese patients with IgA nephropathy // Am. J. Kidney Dis. 2000. - Vol. 35. - P. 896903.

138. Syrjanen J., Huang X.H., Mustonen J. et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and prognosis of IgA nephropathy // Nephron. -2000. Vol. 86. -P. 115-121.

139. Takai E., Akita H., Kanazawa K. et al. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and left ventricular volume in patients with dilated cardiomyopathy // Heart. 2002. - Vol. 88. - P. 649-650.

140. Tamaki S., Iwai N., Tsujita Y., Kinoshita M. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese // Hypertension. 1999. - Vol. 33.-P. 266-270.

141. Tanaka R., Iijima K., Murakami R. et al. ACE gene polymorphism in childhood IgA nephropathy: association with clinicopathologic findings // Am. J. Kidney Dis. 1998. - Vol. 31. - P. 774-779.

142. Timmermans P.B., Wong P.C., Chiu A.T. et al. Angiotensin П receptors and angiotensin II antagonist // Pharmacol. Rev. 1993. - 45. - P. 205-211.

143. Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier O. et al. Synergistic effects of angiotensin -converting enzyme and angiotensin-II type I receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction // Lancet. 1994. - Vol. 334. - P. 910913.

144. Tsukada Т., Yokoyama K., Arai T. et al. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 245. - P. 190-193.

145. Tufro-McReddie A., Romano L.M., Harris J.M. et al. Angiotensin П regulates nephrogenesis and renal vascular development // Am. J. Physiol. -1995. Vol. 269. - P. F110-F115.

146. Ueda S, Elliot HL, Morton JJ, Connel JMC. Enhanced pressor response to angiotensin I in normotensive men with the deletion genotype (DD) for angiotensin-converting enzyme // Hypertension. 1995. - Vol. 25. - P. 12661269.

147. Vasku A., Soucek M., Znojil V. et al. Angiotensin I-converting enzyme and angiotensinogen gene interaction and prediction of essential hypertension // Kidney Int. 1998. - Vol. 53. - P. 1479-1482.

148. Volhard F. Blutdruck imd Niere // Dtsch. Med. Wochenschr. 1940. -Vol. 65. - S.425-434.

149. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al. A smoking dependent risk of coronaiy artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene // Nature Med. 1996. - Vol. 2. - P. 41-45.

150. Wang Y., Kikuchi S., Suzuki H. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects the progression of renal failure in non-diabetic renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - Vol. 14. - P. 2898-2902.

151. Weber K.T., Brilla C.G., Campbell S.E. et al. Myocardial fibrosis: role of angiotensin П and aldosterone // Basic. Res. Cardiol. 1993. - Vol. 88 Suppl.-P. 107-124.

152. White P.C., Slutsker L. Haplotype analysis of CYP11B2 // Endocr. Res. -1995.-Vol. 21.-P. 437-42.

153. Wilcox C.S., Baylis C., Wingo C.S. Glomerular-tubular balance and proximal regulation, in Kidney Physiology and Pathophysiology, edited by

154. Seldin D.W., Giebisch G., New York, Raven Press Ltd. 1992. - P. 18071842.

155. Wolf G. Angiotensin II and tubular development // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - Vol. 17. - Suppl. 9. - P. 48-51.

156. Wolf G., Neilson E.G. Angiotensin П induces cellular hypertrophy in cultured murine proximal tubular cells // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 259. -P. F768-F777.

157. Wolf G., Ziyadeh F.N., Zanner G., Stahl R.A.K. Angiotensin П is mito-genic for cultured rat glomerular endothelial cells // Hypertension. 1996. -Vol. 27.-P. 897-905.

158. Yokoyama K., Tsukada Т., Matsuoka H. et al. High accumulation of endothelial nitric oxide synthase (ecNOS): a gene polymorphism in patients with end-stage renal disease // Nephron. -1998. Vol. 79. - P. 360-361.

159. Yokoyama K., Tsukada Т., Nakayama M. et al. An intron 4 gene polymorphism in endothelial cell nitric oxide synthase might modulate volume-dependent hypertension in patients on hemodialysis // Nephron. 2000. - Vol. 85.-P. 232-237.

160. Yorioka Т., Suehiro Т., Yasuoka N. et al. Polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and clinical aspects of IgA nephropathy // Clin. Nephrol. -1995. Vol. 44. - P. 80-85.

161. Yoshida H., Kuriyama S., Atsumi Y. et al. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes mellitus // Kidney Int. 1996. - Vol. 50. - P. 657-664.

162. Yoshida H., Mitarai Т., Kawamura T. et al. Role of the deletion of polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene in the progression and therapeutic responsiveness of IgA nephropathy // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96.-P. 2162-2169.

163. Young M., Head G., Funder J.W. Determinants of cardiac fibrosis in experimental hypermineralocorticoid states // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 269. - P. E657-E662.

164. Zatz R., De Nucci G. Effects of acute nitric oxide inhibition on rat glomerular microcirculation // Am. J. Physiol. 1991. - Vol. 261. - P. F360-F363.

165. Zee R.Y.L., Lou Y., Griffiths L.R., Morris B.J. Association of a polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene with essential hypertension // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 184. - P. 9-15.