Факторы риска и тяжесть ишемической болезни сердца у жителей Якутии: связь с полиморфизмом генов-кандидатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, Романова, Татьяна Анатольевна

• Романова, Татьяна Анатольевна
• 2005

Оглавление диссертации Романова, Татьяна Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Факторы риска и особенности ишемической болезни сердца в условиях Крайнего Севера

1.2 ИБС и этническая принадлежность

1.3 Изучение роли генетических факторов в патогенезе ИБС

1.3.1. Ген ангиотензиногена

1.3.2. Ген ангиотензинпревращающего фермента 20 1.3.3 Ген Л/О-синтетазы 30 1.4. Генетические исследования якутской популяции

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Определения

2.3 Общеклинические методы исследования

2.4 Исследование полиморфизма генов

2.5 Статистическая обработка результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Факторы риска атеросклероза в якутской популяции

3.1.1. Сравнительная клиничесая харатеристика ИБС у пациентов коренной и некоренной национальностей Якутии

3.1.2. Полиморфный маркер G7831A гена АСЕ и факторы риска атеросклероза у больных ИБС жителей Якутии

3.1.3. Полиморфный маркер G7831A гена АСЕ и факторы риска атеросклероза у больных ИБС жителей

Якутии коренной национальности

3.1.4. Полиморфный маркер G7831A гена АСЕ и факторы риска атеросклероза у больных ИБС жителей

Якутии некоренной национальности

3.1.5. Полиморфный маркер ecNOS4a/4b гена NOS3 и факторы риска атеросклероза у больных ИБС жителей Якутии

3.1.6. Полиморфный маркер ecNOS4a/4b гена NOS3 и факторы риска атеросклероза у больных ИБС коренных жителей Якутии

3.1.7. Полиморфный маркер ecNOS4a/4b гена NOS3 и факторы риска атеросклероза у больных ИБС некоренных жителей Якутии

3.2. Атеросклероз сонных артерий у больных с ИБС и полиморфные маркеры генов - кандидатов ИБС

3.2.1. Полиморфный маркер G7831A гена АСЕ и атеросклероз сонных артерий

3.2.2. Полиморфный маркер ecNOS4a/4b гена NOS и атеросклероз сонных артерий

3.3. Атеросклеротическое поражение коронарных артерий и полиморфные маркеры генов - кандидатов ИБС

3.3.1. Характеристика пациентов с ИБС жителей Якутии по результатам коронарографии и вентрикулографии

3.3.2. Полиморфный маркер G7831A гена АСЕ

3.3.3. Полиморфный маркер ecNOS4a/4b гена NOS3 88 3.4 Сравнительный анализ полиморфных маркеров генов

АСЕ и NOS3 у пациентов с ИБС в якутской и московской популяциях

3.4.1. Полиморфный маркер G7831A гена АСЕ

3.4.1. Полиморфный маркер ecNOS4a/4b гена NOS

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска и тяжесть ишемической болезни сердца у жителей Якутии: связь с полиморфизмом генов-кандидатов»

В клинической характеристике больных ИБС наряду с оценкой тяжести заболевания важным является и оценка факторов риска. Это позволяет оценить прогноз и подходы к профилактике ИБС. В последние годы показано значение генетических маркеров как факторов риска ИБС, но роль их изучена недостаточно в отдельных регионах России. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одним из распространенных заболеваний среди населения Якутии. Общая заболеваемость ИБС в республике растет с каждым годом. Так, если первичная заболеваемость ИБС на 1000 населения в 1996 году составляла 2.8., в 1998 году - 3.0, то в 2000 году этот показатель был равен 3.2. Общая заболеваемость ИБС на 1000 взрослого населения в 1996 году составляла -19,9, в 2000 году - 22,4 [28]. Анализируя динамику общей смертности от ИБС в республике за период с 1987 года по 1995 год отмечается тенденция к росту показателя смертности от 5.9 случаев на 1000 населения в 1987 году до 9.7 - в 1995 году. Темп прироста составил 64.4% (в сравнении с данными по РФ - 48.6%) [19].

Учитывая сложивщуюся ситуацию, изучение полиморфных маркеров генов-кандидатов ИБС у жителей Якутии является актуальным. Наряду с традиционными факторами риска ИБС, на население Якутии оказывают влияние и особые климатические условия.

Сердечно-сосудистая система одна из первых реагирует на неблагоприятные условия внешней среды и включается в процесс адаптации. В экстремальных условиях Севера сердечно-сосудистые заболевания приобретают новую качественную окраску, характеризующуюся глубоким своеобразием клинического течения и патолого-анатомических проявлений тех болезней, которые в иной форме встречаются за пределами северных территорий [42]. Экономическое, научно-техническое освоение северных территорий Якутии с возрастающей миграцией людей из других климато-географических регионов а также с изменением характера питания и традиционного уклада жизни коренного населения обусловили социальную значимость сердечно-сосудистой патологии в этом регионе [6]. Процессы миграции и смешения различных этнических компонентов являются потенциальными факторами выщепления биологически менее приспособленных генотипов [25].

В настоящее время определение генов-кандидатов ИБС является наиболее перспективным подходом в изучении развития этого заболевания в различных популяциях [52]. В этой связи популяции коренных и пришлых жителей Якутии представляют собой уникальную модель для изучения распространения и течения ИБС. Якутская популяция - коренная, представляет гетерогенную этническую общность, сформированную в процессе смешения популяций центрально-азиатского и байкальского происхождения [153]. В области генетики мультифакториальных заболеваний в якутской популяции имеются единичные исследования, в основном изучалась митохондриальная ДНК [42; 14; 12]. В 2001 году впервые появились сообщения об изучении распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера типа вставка/отсутствие вставки гена АПФ и частот аллелей и генотипов типа М235Т гена AGT и их ассоциации с уровнем кровяного давления в якутской популяции [29]. Изучение генов-кандидатов атеросклероза и ИБС в якутской популяции до настоящего времени не проводилось.

Литературные сведения о различиях в патогенетических факторах ИБС в этнических группах Севера разнонаправленны и противоречивы. Поэтому изучение генетических факторов риска и распространения атеросклеротического процесса у пациентов с ИБС, проживающих в экстремальных условиях Севера может дать ответ о специфике подверженности якутской популяции к атеросклерозу и, вероятно, объяснить существующую сегодня эпидемиологическую ситуацию по ИБС в республике.

Цель исследования

Выявить взаимосвязь факторов риска и тяжести ишемической болезни сердца с полиморфизмом генов АСЕ и NOS3 у жителей Якутии разных этнических групп.

Задачи исследования

1. Сопоставить факторы риска атеросклероза и степень атеросклеротического поражения у жителей Якутии коренной и некоренной национальностей.

2. Проанализировать связь между полиморфными маркерами G7832A гена АСЕ и ecNOS4a/4b гена NOS3 с факторами риска атеросклероза у больных ИБС коренной и некоренной национальности.

3. Изучить взаимосвязь полиморфных маркеров генов-кандидатов с тяжестью атеросклероза коронарных и сонных артерий.

4. Сравнить частоту аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов у больных ИБС жителей Москвы и Якутии.

Научная новизна работы

Впервые было проведено изучение частот встречаемости аллелей полиморфных маркеров генов АСЕ и NOS3 у больных ИБС - жителей г. Якутска, проживающих в условиях Крайнего Севера. Сравнение данных московской и якутской группы больных выявило достоверно большую частоту встречаемости аллеля 4Ь и генотипа 4b/4b полиморфного маркера ec4a/4b NOS3 у больных ИБС жителей Якутии. Впервые была изучена роль генетических факторов в распространении атеросклеротического процесса в коронарных артериях и изменении кинетики левого желудочка сердца у больных с ишемической болезнью сердца.

Практическая значимость

Идентификация генетических маркёров сердечно-сосудистых заболеваний в якутской популяции может помочь в определении риска развития этих заболеваний и прогнозировать их осложнения. Выявленные особенности распределения полиморфных маркеров генов-кандидатов у пациентов с ИБС, представителей якутской популяции, делают возможным разработку профилактических мероприятий у лиц с повышенным риском ИБС и тем самым способствовать изменению сложившейся неблагоприятной ситуации по сердечно-сосудистым заболеваниям в республике.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Романова, Татьяна Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Жители Якутии, страдающие ИБС, коренной и некоренной национальности не отличаются по основным факторам риска ИБС.

2. У больных ИБС коренных жителей Якутии при одинаковой тяжести клинических проявлений преобладают однососудистые по сравнению с многососудистыми поражениями коронарных артерий, а также менее выражено атеросклеротическое поражение сонных артерий.

3. У больных ИБС жителей Якутии как коренной так и некоренной национальности аллель А полиморфного маркера G7831A гена АСЕ ассоциирован с гиперхолестеринемией и отягощенным семейным анамнезом, что характерно и для других популяций.

4. Генотип 4b/4b полиморфного маркера ecNOS4a/4b гена NOS3 ассоциирован с развитием инфаркта миокарда у больных ИБС некоренных жителей Якутии. У больных ИБС коренной национальности такой зависимости не найдено.

5. Аллель 4Ь полиморфного маркера ecNOS4a/4b гена NOS3 ассоциирован с более тяжелым поражением коронарных артерий и более тяжелым поражением сонных артерий у больных ИБС.

6. У больных ИБС жителей Якутии как коренной, так и некоренной национальности отмечается большая частота аллеля 4Ь и генотипа 4b/4b полиморфного маркера ecNOS4a/4b гена NOS3 по сравнению с больными ИБС из Москвы, что можно связать с проявлениями «выщепления» из-за действия неблагоприятных факторов внешней среды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При определении прогноза больных ИБС в Якутии следует учитывать, что у представителей коренной национальности, как правило, выявляется менее выраженное атеросклеротическое поражение коронарных артерий.

2. Представленные в работе данные о взаимосвязи полиморфных маркеров генов-кандидатов ИБС и тяжести клинических проявлений атеросклероза могут быть учтены при формировании групп риска с целью проведения профилактических мероприятий.

3. Внедрение генетических методов в клиническую практику с целью получения информации о наличии у пациентов полиморфных маркеров генов NOS3, АСЕ поможет определить степень риска развития осложнений ИБС и определить прогноз течения ИБС.

Список литературы диссертационного исследования Романова, Татьяна Анатольевна, 2005 год

1. Авцын А.П., Жаворонков Н.А., Морачев Н.Г., Милованов А.П. Патология человека на Севере, Москва, 1985, стр.47 -52;

2. Александрова И.А. Клиническое течение гипертонической болезни вг. Якутске, книга Вопросы краевой патологии, Якутск, 1973, стр. 34 35;

3. Алексеев В.П., Аргунов В.А., Жданов B.C. Атеросклероз аорты и коронарных артерий у мужчин, проживающих в Якутии (эпидемиологическое паталого-анатомическое исследование), Архив патологии, Москва, 1989, №51, стр. 15-21;

4. Андронова Т.И. Влияние климатических условий на возникновение и развитие сердечно-сосудистых заболеваний; 1974,115 стр.;

5. Аргунов В.А. Атеросклероз аорты и коронарных артерий у мужчин г. Якутска в зависимости от длительности проживания на Севере, автореферат на соискание уч. степени к.м.н., Москва, 1989; 26 стр.;

6. Байтасова Н.Б., Рысмендиев А.Ж. Генотипы гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ИБС лиц казахской и уйгурской национальностей, Клиническая медицина, 002; 1:23-24;

7. Вихерт A.M., Жданов B.C. Географическая патология атеросклероза; Архив патологии; 1997; 7; стр. 68 72;

8. Власов В.Д. Влияние географических широт на заболеваемость населения; научно-практическая конференция, Новосибирск, 1972, стр. 39-41;

9. Воронова О.В., Аргунов В.А. Атеросклероз коронарных артерий у коренного и пришлого населения г. Якутска, Республиканская научно -практическая конференция «Профилактика неинфекционных заболеваний», Якутск, 2000, стр. 11-12;

10. Голубенко М.В., Пузырев В.П., Салюков В.Б., Кучер А.Н., Санчат Н.О. Рестрикционный полиморфизм главного некодирующего района мтДНК у коренного населения Республики Тува, Генетика, 1999, 35,№8, стр.1124-1131;

11. Деренко М.В. Изменчивость митохондриальной ДНК у коряков, эвенов и якутов, автореферат диссертации на соискание уч. степени к. биол. наук, Москва, 1997,23стр.;

12. Деренко М.В., Соловейчук Л.Л Особенности генетической структуры коряков, эвенов и якутов по данным о полиморфизмемитохондриальной ДНК, Институт биологических проблем Севера ДВО РАН, Магадан, 1999, 25 -29;

13. Джаиани Н.А. Детерминанты течения сердечной недостаточности: клинико-генетические сопоставления, автореферат на соискание ученой степени к. м. н., Москва, 2001,25 стр.;

14. Затейщиков Д.А. , Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией, Кардиология,2000; 11; стр.28 32;

15. Затейщикова А.А. Маркеры повреждения миокарда, дисфункции эндотелия и полиморфизм генов-кандидатов в определении ближайшего прогноза у больных нестабильной стенокардией», автореферат диссертации на соискание уч. степени к.м.н., Москва, 2000, 25 стр.;

16. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., Привалов Д.В. и др. Ассоциация аллеля I гена аполипопротеина В и сахарного диабета у пациентов с нестабильной стенокардией, Российский национальный конгресс кардиологов, Санкт- Петербург, 2002; абстракт 332;

17. Иванов К.И., Алексеев В.П., Константинов В.В., Деев А.Д. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди мужского населения Якутска (по данным 10-летнего проспективного наблюдения), Кардиология, №3, 1898., стр.62 66;

18. Казначеев В.П. Неотложные задачи изучения эпидемиологии хронических, неинфекционных заболеваний в Сибири, на Дальнем

19. Востоке и на Крайнем Севере, книга «Эпидемиология хронических неинфекционных заболеваний», Иркутск, 1971,109, стр.40;

20. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Павлюкова Е.Н., Салюков В.Б. Генетические факторы в этиологии и патогенезе эссенциальной гипертензии, НИИ кардиологии и НИИ мед. Генетики, Томск, 2000;

21. Константинов В.В., Г.С. Жуковский, Оганов Р.Г. Сравнительная характеристика питания мужского населения в некоторых городах СССР (кооперативное исследование), Вопросы питания, 1991, №1, стр. 12-17;

22. Кучер А.Н., Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Источники и механизмы формирования генофонда пришлых сибирских популяций (анализ миграций), доклад на конференции «Актуальные проблемыкардиологии в Сибири и на Крайнем Севере», Тюмень, 1994, стр. 22;

23. Максимова Н.Р. Генетическая характеристика населения Усть-Алданского улуса Якутии: демографические параметры, гены-кандидаты и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний», автореферат на соискание учёной степени к.м.н., 2002; 24;

24. Медико демографические показатели Республики Саха (Якутия) за 1996 - 2000 гг.; Республиканское бюро медицинской статистики, МЗ PC (Я), Якутск, 2001, стр.136 - 148;

25. Миназетдинова Л.Н. , Хуснутдинова Л.Н., и др. Полиморфизм генов метаболизма липидов в формировании риска артериальной гипертонии, Российский национальный конгресс кардиологов, Санкт-Петербург, 2002; абстракт;

26. Минушкина Л.О. , Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией, Кардиология, 2002; 3: 30-34;

27. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Чумакова О.С. и др. Ассоциацияаллеля Е2 гена аполипопротеина Е и инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца, Российский национальный конгресс кардиологов, Санкт-Петербург, 2002; абстракт, 232;

28. Нефёдова Ю.Б. Роль структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы и а-аддуцина в формировании наследственной предрасположенности к развитию гпертонической болезни, автореферат на соискание учёной степени к.м.н., 1999, 24;

29. Никитин Ю.П., Воевода М.И., Долгих М.М., Малютина С.К. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента: популяционно-генетическое исследование, международный симпозиум «Артериальные гипертензии», 1997, Москва, 144;

30. Никитин Ю.П., Малютина С.К., Долгих М.М., Рябиков А.Н., Воевода М.И., Е.Г.Верёвкин Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекулярно генетическое исследование, Кардиология, 1999;6: 27-32;

31. Ноздрачёв Г.К. Особенности липидно-гормональных ассоциаций у коренных и пришлых жителей Севера при ИБС и её факторах риска, автореферат на соискание ученой степени д.м.н., Новосибирск, 1999,24 стр.;

32. Осипова О.Н. Распространенность ИБС и факторов риска среди водителей автотранспорта г. Якутска, автореферат на соискание ученой степени к.м.н.; Якутск, 2000, 23 стр.;

33. Петров Р.А. Ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония в Якутии (клинико-эпидемиологическое исследование), Якутск, 1979, 254;

34. Петров Р.А., В.П. Алексеев, Соломатин А.И. Сердечно сосудистая патология в Якутии. Клинико-эпидемиологическое и морфометрическое исследования; монография, Якутск, 1982,119;

35. Пузырев В.П. Медико-генетическое исследование населения приполярных регионов,.Томск, 1991; 327;

36. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека, Новосибирск, Наука, 1997: 224;

37. Пузырев В.П., Пузырев К.В. Кандидатные гены сердечно сосудистых заболеваний, Сибирский Медицинский журнал, Томск,1998; 13: 75 - 81;

38. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П., Карпов Р.С. Анализ генных комплексов подверженности к коронарному атеросклерозу, Генетика, 2002, 38; 3: 383 -392;

39. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырёв В.П., Косянкова Т.В., Карпов Р.С. Ассоциация полиморфизма 174М гена ангиотензиногена с развитием атеросклероза, Томск,1997; 4:293-297.

40. Сукерник Р.И., Шур Т.Г., Стариковская Е.Б. . Уоллес Д.К. Изменчивость митохондриальных ДНК у коренных жителей Сибири в связи с реконструкцией эволюционной истории американских индейцев. Рестрикционный полиморфизм, Генетика, 1996, 32; 3: 432-439;

41. Тарабукина Л.В. Безболевая ишемия миокарда в постинфарктном периоде у мужчин Якутии, автореферат к диссертации на соискание уч. ст. к.м.н., Новосибирск, 2000, 24 стр.;

42. Терещенко С.Н. Клинико патогенетические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции, автореферат диссертации доктора мед. наук, Москва, 1998;

43. Филимонов С.Н., Горбатовский Я.А. , Лузина Ф.А. и др. Взаимосвязь генетических маркеров и факторов риска развития инфаркта миокарда,

44. Институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний СО РАМН, ГИДУВ, Новокузнецк, 1996; стр. 258 260;

45. Хамнагадаев И.И. Ишемическая болезнь сердца у жителей Севера, Институт медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск, доклад на конференции «Актуальные проблемы кардиологии в Сибири и на Крайнем Севере», Тюмень, 1994, стр. 22;

46. Чистяков А.Д., Демуров Л.М., Кондратьев Я.Ю. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции», Молекул.биол., 1998, 32; № 9, стр. 410-415;

47. Чистяков Д.А., Таракулов Р.И. Генетические маркёры гипертонической болезни, Генетика,1999,35.5: 565 573;

48. Ягья Н.С. Здоровье человека на Севере, 1980, 326 стр.;

49. Atwood L.D. et al. // Angiotensinogen levels in blood in patients Mexican population//, XIX Congress of the European society of Cardiology, Stockholm, 1997; abstract: 2691;

50. Ballinger S.W., T.G. Schurr, A. Torroni et al. Southeast Asian MtDNA analysis reveals genetic continuity of ancient Mongoloid migrations// Genetics., 1992,130: 139 152;

51. Barley J., A. Blackwood, N.Carter et al.// Angiotensin-1 converting enzyme insertion/deletion polymorphism: association with ethnic origin// J.Hypertens 1994;12:955-957;

52. Britten M.B., Schachinger V., Dimmeler S., Zeiher A.M. // ec NOS-polymorphism is associated with coronary endothelial dysfunction //XXI Congress of the European Society of Cardiology, 1999; Barcelona , Abstract: 907;

53. Budoff M.J., T.P. Yang, P.M. Shewelle, D.H. Lamont, B.H. Brundagell Ethnic Differences in Coronary Atherosclerosis// American College of Cardiology, 2002,39,3:408-412;

54. Cambien F. , O. Poirier, L. Recerf et. al. //Deletion polymorphism in the gene ACE is a potent risk factor of myocardial infarction // Nature 1992; 359: 641644.

55. Castellano M., Muiesan M. et al. // Angiotensin-converting enzyme I/Dpolymorphism and arterial wall thickness in a general population//, Circulation, 1995; 91 : 2721 2724;

56. Caulfield M., Lavender P., Farral M. et al. //Linkade of the angiotensinogen gene to essential hypertension// N. Engl. J. Ned., 1994, V.330; P 1629 -1633;

57. Caulfield M., Lavender P., Newell-Price J. et al. II Linkade of the angiotensinogen locus to human essential hypertension in African Caribbeans// J. Clin. Invest., 1995, 96 : 687 692;

58. Ciecwerz D. //Genetic polymorphisms of the ACE and AT1R genes and left ventricular function in subjects with angiografically proven coronary heart disease//,XXI Congress of the European Society of Cardiology, 1999, Spain, abstract: P1160;

59. Coccolo F„ Elliott P.M., Mahon N.G. et al.// Angiotensinogen gene polymorphism in Caucasian probands with hypertrophic cardiomyopathy//, XXI Congress of the European society of Cardiology, Barselona, 1999; abstract: P3418;

60. Chang K., Fujeta T. // Lack of mutations in epithelial sodium channel beta-subunit gene in human subjects with hypertension//, J. Hypertens, 2000; 12 :1417-1419;

61. Cheung B., Leung R. // M235T polymorphism of the angiotensinogen gene is not assotiated with hypertension in Chinese//, Circulation, 1997; 96: I 227abstract 562);

62. Chiang F.T., Z.P. Lai, Т. H. Chern et al. //Lack of association between angiotensine-converting enzyme gene polymorphism and coronary heart disease in a Chinese population//, Jpn Heart J. 1997; 38, 2: 227-236;

63. Chiang F.T., Lai Z.P., Chern Т.Н. et al. //Deletion polymorphysm of angiotensin converting enzyme gene is associated with essential hypertension in a Chines population//,16th Meeting Internet. Soc. Hypertension, Glasgow, 1996, abstract P 89,1317;

64. Ding P., Hu O. Y.- P. et al. // Does Chinese ethnicity affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of angiotensin-converting enzyme inhibitors?//, J. of Hum. Hypertension, 2000; 14:163 170;

65. Duboscy-Bidot L. // M235T polymorphism in patients with hypertrophyc cardiomyopathy//, Am. C. of Cardiology, 50-th An.S.Session, Orlando , 2001; abstract: 187-115;

66. Dzau V.J. // Tissue renin angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure//, Arch. Inten. Med., 1993; 153: 937 - 942;

67. Ferrero C.R., Da Luz P.L., Chagas A.C.P. et al. // Expression and activity of nitric oxide synthases in patients with coronary artery disease and heart failure//, XXIII Congress of the European Society of Cardiology; 2001; Stockholm; Abstract: 347;

68. Ferrieres J., J.-B. Ruidavets, J. Fauvel et al.// Angiotensin l-converting enzyme gene polymorphism in a low-risk European population for coronary artery disease// Atherosclerosis 1999;142:211-216;

69. Freire M.B. et al. // ACE I/D polymorphism in patienrs with Diabetic nephropaty II, XIII th World Congress of Cardiology, 1998, Rio de Janeiro; abstract : A-1732;

70. Friend L.R., Morris B.J., Gaffney P.T., Griffiths L.R. // Examination of the role of nitric oxide synthase and renal kallikrein as candidate genes for essential hypertension II, Clin. Exptl Pharmacol. Physiol., 1996; 23: 564 566;

71. Gardemann A. , T. Weiss, O. Schwartz et al.// Gene polymorphism but not catalytic activity of angiotensin l-converting enzyme is associated with coronary artery disease and myocardial infarction in low-risk patients// Circulation 1995;92:2796-2799.

72. Gaffney D.t Reid J.M., Cameron I.M., Vass M. et al. //Independent Mutations at Codon 3500of the Apolipoprotein В Gene Are Associated With Hyperlipidemia//Ater.,Thromb.,and Vasc.B.1995;15:1025-1029;

73. Gortchakova O., Koch W., Fon Beckerath N. et al. II Endothelial Nitric Oxide

74. Synthase Gene 894GT Polymorphism is Assotiated With an Adverse Outcome After Coronary Stenting//, Am. C. of Cardiology, 50-th Annual S.S., Orlando, 2001; abstract: 29-5;

75. Hamon M., Denizet A., Fradin S. et al. //The l/DACE gene polymorphism and long-term clinical outcome after coronary stenting// XXIII Congress of the European Society of Cardiology, Stockholm, 2001, abstract :690;

76. Hixson J. E., Powers P.K. // Detection and characterisation of new mutations in the human angiotensinogen gene (AGT)// Hum. Ghenet., 1995, 96: 110 -112;

77. Hata A., Namikawa C. et al. // Angiotensiniogen as a risk factor for essencial hypertension in Japan // J. CI. Invest., 1993:1285 1287;

78. Hibi K., Ischigami Т., Tamura K. et al. //Endothelial Nitric Synthase Gene Polymorphism and Acute Myocardial Infarction//, J. Hypertension, 1998; 32: 521 526;

79. Hu A., Cuo L., Qui C.f Liu L. // Genetic Linkage of Polymorphisms of Angiotensinogen Gene to Chinese Hypertensives//, XIII th World Congress of Cardiology, 1998, Rio de Janeiro; abstract: A-1647;

80. Hunt S.C., Geleijnse J.M., Wu L.L. et al. // Enhanced blood pressure response to mild sodium reduction in subjects with the 235T variant of the angiotensinogen gene//, Amer. J. Hepwrtens., 1999; 12 , 5 :460-466;

81. Hutchinson R.G., F. Room, R.L.Watson et al. //Racial differences in risk factors for atherosclerosis// Angiology, 1997; 48 : 279 90;

82. Hong S.H., B.Y. Kang, W.H. Park et al. Genetic variation of the angiotensin-converting enzyme gene: increased frequencyof the insertion allele in Koreans. Clin. Genet. 1997; 51: 35-38;

83. Jenemaitre X. , Lifton R.P. , Hunt S,C. et al.//Absence of lineage between the angiotensin-converting enzyme locus and human essential hypertension// Nature Genet., 1992; 1:72-75;

84. HO.Jeunemaitre X., Inoue I., Tiched J. et al. //Angiotensinogen genetic polymorphism in essential hypertension// J. Hypertens, 1996;V. 14, S.1; P 29;

85. Katsuya Т., Koike G., Yee T. et al. // Assotiation of angiotensinogen gene T235M variant with incteased risk of coronary heart disease// Lancet, 1995, V.345, P 1600-1603;

86. Kario К., Matsuo Т., Kobayashi H. et al. //Endothelial Cell Damage and Angiotensin -Converting Enzyme insertion/deletion Genotype in Elderly Hypertensive Patients//, Am. Coll. Cardiology, 1998; 32 : 445-450;

87. Kimura M., Yokota M., Fryimura T. et al.// Assiciatio of a deletion polymorphism of angiotensin converting enzyme gene with left ventricular hypertrophy in Japanese women with essential hypertension//, Cardiology, 1997,88:4:309-314;

88. Kotelevtsev Y.V., Clauser E.f Corvol P., Soubrier F. // Dinucleotid repeat polymorphism in the human angiotensinogen gene//, Nucl. Acids. Res., 1991; 19: P6978;

89. Kuller L.H. // Cardiovascular disease and stroke in African Americans and other racial minorities in the United States: a statement for health professionals: introduction// Circulation, 1991, 83:1463-5;

90. Kranjec I., Cerne A. et al.//Genetic polymorphism (ACE I/D and e-NOS 4a/b) is associated with endothelial dysfunction in patients first clinical manifestation of coronary artery disease// XXIII Congress of the European

91. Society of Cardiology, Stockholm, Sweden, 2001, abstract P987;

92. Ко Y.L., Y.S. Ко, S.M. Wang et al. //Angiotensinogen and angiotensin I -converting enzyme gene polymorphism and the risk of coronary artery disease in Chinese//, Hum Genet. 1997; 100 :210-214;

93. Kunz R., Kreutz R., Beige J. et al. //Meta-analysis on the assotiation between the angiotensinogen gene variant M235T and hypertension// J. v Hypertens, 1997,15, 4: P101;

94. Kuznetsova Т., Wang J., Emelianov D., Vlietinck R., Staessen J.A. // M235T polymorphism of the angiotensinogen gene and cardiovascular-renal risk//, XX Congress of the European society of Cardiology; abstract: P438;

95. Lee M.-M., H.-S. Kim, Y.-B. Park et al. // Environmental Factor is more important than angiotensinigen and angiotensin converting enzyme gene polymorphism in the pathogenesis of coronary spasm//, Anaheim, California, 1997; abstract: 962-114;

96. Lee B.-R., Kin E.X., Park I.E. // Association analysis of a T235 allele of the angiotensinogen gene with essential hypertension and preeclampsie //, S.M.J.S. of Hypertension, Glasgow, 1996; abstract: P0090;

97. Liu К., H. Bai, K. Saku, T. Hiroki, K. Arakawa// A Missense Mutation of the eNOS gene in patients with coronary heart disease and possible interaction with ACE I/D gene polymorphism for coronary risk II, Am. Coll.Cardiol.,1997; abstract: 941 947;

98. Mao C.f Soubrier F. // The vascular wall as terget for association studies by candidat gene approach Blood Pressure//, 1996, 5; :6 12;

99. Makris Th., Stavroulakis G., Krespi P. et al. // Haemostatic parameters disturbances in patients with essential hypertension: the effect of ACE gene polymorphism//, XXI Congress of the European Society of Cardiology, 1999, Barcelona; abstract: 3151;

100. McDonagh T.A. , Cunningham A.D . et al. //The ACE I/D polymorphism and mortality: a population based study//, XXI Congress of the European Society of Cardiology, 1999, Barcelona ; abstract: 3150;

101. Miyamoto Y. et al.// Endotheliai Nitric Oxide Syntase Gene in Patients with

102. Coronary Heart Disease//, Am. C. of Cardiology, 1992; 12: 324 330;

103. Miyamoto Y., Saitio Y., Kajiyama N. et al.// Endothelial Nitric Oxide Syntase Gene is Positivly Assotiated with Essential Hypertension//, Hypertention, 1998; 32: 3-8;

104. Morise Т., Takeuchi Y., Takeda R. //Angiotensin-converting enzyme polymorphism and essential hypertension// Lancet, 1994; 343:125;

105. Nakai K., Itoh C., Miura Y. et al. //Deletion polymorphism of the angiotensin1.converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in Japanese//, Circulation 1994; 90 : 2199-2202;

106. Nakayama Т., Soma M., Takahashi Y. et al.// Assotiation analysis of CA repeat polymorphism on Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene with Essential Hypertension//, Clin. Genet., 1997; 51:26 30;

107. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M. et al. // T786 С Mutation in the 5' Flanfing Region of the endothelial nitric oxide sysnthase genes assotiated With Coronary Spasm// Circulation, 1999; 99 :2864 - 2869;

108. Nishiuma S., Kario K., Kayaba K.et al., // Effect of the angiotensinogen gene Met 235 — Thr variant on blood pressure and other cardiovascular riskfactors in two Japanese populations//, J. Hypertension, 1995; 13: 717 722;

109. Niu Т., Chen C., Yang J. et al. // Blood pressure and the T174M and M235T polymorphism of the angiotensinogen gene//Ann. Epidemiol., 1999, 9, 4:245 253;

110. Park C.S., Gianotti C., Park R., Krishna G. // Neuronal isoform of Nitric Oxide Synthase is expresed at low levels inhuman retina//Cell Mol. Neurobiol., 1996; 16: 499-515;

111. Pakendorf В., Spitsyn V.A., Padewald A. // Genetitic structure of Sauha population from Sibiria and etnic affinities// Human Biol.,1999, 71, 2: 231244;

112. Petricone F., Ceravolo R., Cosco C., Trapasso M. et al.// Deletion polymorphysm of angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy in southern Italian patients// J. Am. Coll. Cardiol., 1997; 29:365 -369;

113. Petricone F., R. Ceravolo, R. Maio et al.// Deletion polymorphism of the ACE gene affects the endothelium dependent vasodilatation in untreatedhypertensive patients //, Anaheim, California 1997, abstract 724-3;

114. Pfohl M., M. Koch, S. Prescod, К. K. Haase, H.U. Haring, K.R. Karsch. //The insertion/deletion polymorphism of the angiotensin l-converting enzyme gene is not associated with coronary artery disease or myocardial infarction. 1997; Sweden abstract 927;

115. Ren X., Hu A., Liu L. et al. И ACE Gene I/D Polymorphism Relation to Hypertension in Chinese Han People//, World Congress of Cardiology, 13th., Rio de Janeiro (Brazil), 1998; 1653;

116. Riches F.M., Watts G.F., Van Bockxmeer F.M. et al.// Apolipoprotein В signal peptide and Apolipoprotein E genotypes as determinants of the hepatic secretion of VLDL apoB in obese men//, J. of Lipid Research, 1998; 39: 1752-1758;

117. Rigat В., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al.//An insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin-1 converting enzyme gene accounting for half of the variance in serum enzyme levels// J.Clin invest 1990; 86: 1343-1346;

118. Robinson L.J., Weremowicz S., Morton C.C., Michel T. //Isolation and chromosomal localisation of human endothelial nitric oxide synthase (NOS3) gen ell Genomics., 1994; 19 : 350 357;

119. Sethi A.A., Nordestgaard B. G. et al. //Angiotensinogen mutations andhypertension in the general population// The Copenhagen City Heart Study, Gen. And Atherosc., Denmark, 2000, V 150; S 1:S 12;

120. Schunkert H., Hene H.-W., Holmer S.R. et al. //Assotiation between a deletion polymorphysm of the angiotensin converting enzyme gene left ventricular hypertrophy// N. Eng.J.Med.,1994;V.330:1634 - 1638;

121. Soubrier F., Bonnardeaux A. // Role and identification of the genes involved in human hypertension // J. Hum. Hypertens, 1994; 8: 579 585;

122. Skarzynski P., Gruchala M., Keita L., Ciecwierz D. et al.// DD genotype of the ACE gene is assotiated with worse left ventricalar function in subjects with angiographically proven coronary heart disease//, Brazil, 1998, abstract 2381;

123. Soubrier F., Bonnardeaux A. //Role and identification of the genes involved in human hypertension// J. Hum. Hypertens, 1994, 8: 579 585;

124. Stepanov V.A., Spiridonova M.G., PuzyrevV.P. , T.V. Kosyankova, Karpov R.S. // Association of angiotensinogen gene polymorphism with coronaryatherosclerosis//, XXI Congress of the European society of Cardiology, Barcelona, 1999; abstract: P1082;

125. Stangl K., Cscorbi I. et al. // High CA repeat numbers in intron 13 of the endothelial nitric oxide synthase gene and increased risk of CAD//, XXI Congress of the European society of Cardiology, Barcelona, 1999, Abstract: 908;

126. Smith P.D., Steeds R., Channer K., Samani N.J. //Constitutive endothelial nitric oxide synthase polymorphism and risk of myocardial infarction// Congress of the European society of Cardiology; 20-th, Barcelona, 1998, Abstract: 2063;

127. Staessen J.A. , Ginocchio G., Wang J.G. et al.// Meta-analysis of human studies on genetic variability in the renin-angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes//, 1996,4:196-344;

128. Suzuki S., Suzuki Y., Kobayaashi Y. et al.//lnsertion-deletion polymorphism in ACE gene is not associated with renal progression in Japanese patients// Amer. J. Kidney Dis., 2000; 35,5: 896-903;

129. Tai Der -Yan, Pan Ju-Pin and Lee-Chen Guey-Jen // Identification and haplotype analysis of apolipoprotein B-100 Arg 3500 Trp mutation in hyperlipidemic Chinese//, CI. Chemistry, 1998, 44; 8:1659 - 1665;

130. Takahashi Y., Nakayama Т., Soma M.et al.11 Assotiation analysis of TG repeat polymorphism of the neuronal nitric oxide synthase gene with essential hypertension//, Clin. Genet., 1997; 52: 83 85;

131. Takahashi K., Nakamura H., Kubota I. et al.//Association of ACE gene polymorphism with coronary artery disease in a northern area of Japan//, Jpn Heart .J. 1995; 36: 5,557-564;

132. Takami S., Imai Y. et al.//Gene Polymorphysm of the Renin Angiotensin system Associates With Risk for Lacunar Infarction// 2000,13:121 - 127;

133. Ueda S., Meredith P.A., Morton J.J. et al. // The insertion/deletion polymorphism of the human ACE gene differentiates the response to enalaprilatin normotensive males// 16th Meeting Inter. Soc. Hypertension> Glasgow, 1996, abstract: 2B.3.1253;

134. Van t Hooft F.H., Jormsjo S., Lundahl B. et al.//A functional polymorphism in the apolipoprotein В promoter that influences the level of plasma low density lipoprotein// J. of Lipid Research, Vol.40; 1999:1686-1694;

135. Van Belle E., Dieux C., Amant C. et al. // I/D polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and ventricular remodeling after myocardial infarction in a population with a high rate of revascularization //, 1998, Austria, abstract: P1632;

136. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al. // A smocking-dependent Risk of CAD associated with a polymorphism of the endothelium nitric oxide synthase gene // Nat. Med., 1996; 2: 41 -45;

137. Wallace D.C. // Mitochondrial DNA vatiation in humman evolution, degenerative diseases, and aging//Am. J. Hum. Genet., 1995,V. 57, P. 201223;

138. Wang X.L. , Mahaney M.C., Siew F.et al. //Genetic Contribution of the endothelial Constitute Nitric Oxide Synthase gene to plasma Nitric Oxide1.vels//, Arterioscler. Thromb. Vase. Biology, 1997; 17: 3147 3153;

139. Watanabe Y., Ishigami T. et al.// Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism and carotid placues in Japanese// Hypertension, 1997; 30: 569-573;

140. Walker W.G., Whelton P. R., Saito H., Russel R. P., Hermann J. //Relation between Blood Pressure and Renin , Renine Substrate, Angiotensin II, Aldosteron and Sodium, Potassium in 574 ambulatory Subgects//, Hypertension 1979; 1: 287- 291;

141. Winkelmann B.R., Hager J., Kraus William E., Merlini P., Keavney В., Grant P.J., Muhlestein Joseph В., Granger Christopher B. // Genetics of Coronary Heart Disease: Current Understanding and Future Propects II, American Heart Journal 2000; 140, 4;

142. Winkelmann Bernhard R., Nauch M., Wolf A. et al. // Angiotensinogen gene locus and the risk of coronary artery diaesae and M.I.//, XIII th Congress of the European society of Cardiology, Birmingham, 1996, abstract: P548;

143. Winkler R., Nauck M. et al.//Angiotensin II Plasma Levels During Chronic ACE Inhibitor Therapy Are Modulated by ACE Insertion/Deletion Gene Polymorphism//, Am. C. of Cardiology, 50-th An. S. Session, Orlando, 2001; Abstract: 1195-180;

144. Ye Q., Wu K., Xie L. et al. //The relationship of polymorphism of angiotensinogen and angiotensin-converting enzyme with essential hypertension// Chung. Hua. I. Hsueh. I. Chuan. Tsa. Chin., 2000, V. 17; 1:28-31;

145. Yoneya К., Okamoto H.f Machida M. et al. //Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in Japanese patientswith hypertrophic cardiomyopathy//, Am. Heart J., 1995; 130:1089 1093;

146. Young R., E.W.M. Poon et al. //Renin-angiotensin-aldosterone system candidate gene polymorphism in young essential hypertensive Chinese//, XXVI Sci. Meeting Internat. Soc. Hypertension, Glasgow, 1996, abstract : P81 ,1775;

147. Zee Robert Y.L., Fernandez-Ortiz Antonio, Macaya Carlos, Pintor Emilio, Lindpaintner Klaus, Fernandez-Cruz Arturo IID/I Polymorphism and Incidence of Post-PTCA Restenosis A Prospective, Angiography-Based Evaluation// Hypertension, 2001; 37:851-855;

148. Zhao Y., K. Higashimori, J. Higaki et al. //Significance of the deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene as a risk factor for myocardial infarction in Japanese//, Hypertens Res 1994; 17:55-57;

149. Zhu M.M., Alam M., Chadow H. et al.// Angiotensin-Converting enzyme I/D polymorphism and restenosis after coronary stenting: A Meta-Analisis//, American С of Cardiology, 50th Annual S. Session, 2001, abstract: 115518;

150. Jeng Jing-Ren // Carotid Thickening, Cardiac Hypertrophy and ACE gene Polymorphism in Patients with Hypertension// A.J. of Hypertension , 2000; 13:111-119;

151. Zee Y.r Homon F. et al. //Association Plasma Levels LHDL with coronary atherosclerosis//, XXI Congress of the European society of Cardiology, Barselona, 1999; abstract: P984;

152. Zent F., Whelton P. R. et al. I/I-NOS and E-NOS on exercise-inducedcorrection of endothelial dysfunction in patients with coronary artery diesease//, XXIII Congress of the European society of Cardiology, Stockholm, 2001; abstract: 755;