Клиническая и инструментальная оценка эффективности бетаксолола у больных гипертонической болезнью: генетические аспекты индивидуальной чувствительности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Савельева, Екатерина Германовна

• Савельева, Екатерина Германовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савельева, Екатерина Германовна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Фармакогенетические 11 свойства бета-адреноблокаторов

1.1. Основные принципы фармакогенетических 11 исследований. Гены-кандидаты.

1.2 Метаболизм лекарственных препаратов.

1.2.1 Система цитохромов Р

1.2.2. Метаболизм бета-адреноблокаторов

1.2.3. Ассоциация полиморфизма генов системы цитохрома Р450 и метаболизма бета-адреноблокаторов

1.3. Мишени лекарственных средств

1.3.1 Гены бета-адренорецепторов 19 1.3.2. Ассоциация полиморфизма генов бетаадренорецепторов с эффективностью бетаадреноблокаторов

1.3.3 G-протеины

1.3.4 Другие гены-кандидаты

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1 Протокол исследования

2.2 Клиническая характеристика больных

2.3 Специальные методы исследования

2.4 Определение аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов

2.5 Статистическая обработка результатов

Глава 3 Результаты исследования 40 3.1.Индивидуальная чувствительность к терапии бетаксололом у больных гипертонической болезнью

3.1.1 Гипотензивная эффективность бетаксолола у больных гипертонической болезнью

3.1.2 Вариабельность индивидуального ответа на терапию бетаксололом

3.2. Фармакогенетические аспекты действия бетаксолола

3.2.1. Эффективность бетаксолола и полиморфный маркер Gly389Arg гена ADRB

3.2.2. Эффективность бетаксолола и генотип полиморфного маркера Pro3ASer гена CYP2D

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов

4.1 Гипотензивная эффективность бетаксолола

4.2 Эффективность бетаксолола и полиморфизм гена

4.3. Эффективность бетаксолола и полиморфизм гена CYP2D

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и инструментальная оценка эффективности бетаксолола у больных гипертонической болезнью: генетические аспекты индивидуальной чувствительности»

Повышенное АД является независимым фактором риска развития различных ССЗ и их осложнений, таких как нарушение мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда, и тем самым является одной из причин частой инвалидизации и смертности больных [3]. Повышенное АД имеет место в 49% случаев всех случаев сердечной недостаточности. У лиц пожилого возраста, имеющих признаки сердечной недостаточности, ГБ ранее имела место в 80% случаев [21]. Особенностью течения ГБ, часто является бессимптомность или малосимптомность. В связи с этим, несмотря на простоту распознавания этого заболевания, оно часто не диагностируется длительное время, иногда вплоть до развития осложнений. Своевременное проведение антигипертензивной терапии позволяет уменьшить число осложнений АГ, смертность от ИМ, инсульта, развитие застойной сердечной недостаточности [11].

Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни в тех странах, где удалось достичь достаточного контроля за АД. Однако, в целом, контроль за АД остается недостаточным в масштабе популяции. В России АД контролируется должным образом только у 17.5% женщин и 5.7% мужчин больных А.Г. Выбор препаратов для гипотензивной терапии остается одной из нерешенных проблем в лечении сердечнососудистых заболеваний [2, 29].

В российском исследовании ПИФАГОР анализ доли различных классов гипотензивных препаратов в общей структуре и частоты их применения показал, что основу лечения больных с АГ составляют ингибиторы АПФ - 40% и 72,6%, соответственно. Другие 3 класса гипотензивных препаратов - бета-адреноблокаторы, диуретики и

Назначаемый больному гипотензивный препарат должен не только снижать АД, но и способствовать снижению риска сердечнососудистых осложнений [26]. Исходя из данной концепции бета-адреноблокаторы в первую очередь должны назначаться больным с инфарктом миокарда в анамнезе или с сопутствующей ИБС [12, 48], больным, имеющим анамнез нарушений ритма или сердечной недостаточности [86, 106], пациентам с бессимптомной дисфункцией левого желудочка [25, 44, 51].

В последние годы завершилось ряд крупных многоцентровых исследований (LIFE, ASCOT, INVEST), в которых гипотензивная терапия, основанная на приеме бета-адреноблокатора атенолола, оказалась хуже по влиянию на прогноз, чем терапия с применением препаратов других групп (ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов) [37, 38, 84]. Lindholm LH и соавт. сопоставили отдельно влияние атенолола на риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ и влияние других бета-адреноблокаторов на риск неблагоприятных исходов по сравнению с гипотензивными препаратами других групп [73]. Оказалось, что если атенолол среди белого населения уступает другим гипотензивным препаратами по снижению риска инсульта, то другие бета-блокаторы сопоставимы с другими видами терапии. В Канадских рекомендациях по лечению артериальной гипертонии (2007 г.) отмечается, что бета-адреноблокаторы в виде монотерапии более показаны больным в возрасте до 60 лет без сопутствующих факторов риска [82]. Эти рекомендации опираются на данные мета-анализа Khan, 2006. В нем было показано, что у больных моложе 60 лет отмечается достоверное снижение риска НМК по сравнению с плацебо при лечении бета-адреноблокаторами. У больных старше 60 лет достоверного снижения риска развития конечных точек не отмечалось [68]. В настоящее время бета-адреноблокаторы сохраняют свое значение в качестве препаратов первого ряда как в рекомендациях Европейского общества артериальной гипертонии и Европейского кардиологического общества (2007 г.), так и в 7-м пересмотре Доклада национального комитета по профилактике, выявлению, наблюдению и лечению АГ (США) (2003 г.) [31, 35].

Реакция пациента на гипотензивную терапию очень индивидуальна и определяется целым комплексом* демографических (возраст, пол), биохимических и физиологических механизмов. В ряде крупнейших фармакологических исследований удалось выявить существенные этнические различия в эффективности терапии. Примером* может быть существенно более высокая гипотензивная эффективность хлорталидона у больных негроидной расы в исследовании ALLHAT [45] по сравнению с лизиноприлом, а так же большая эффективность этого препарата в предотвращении риска инсульта. У больных белой расы таких различий не было. В исследовании LIFE [37] у больных негроидной расы риск развития первичной комбинированной конечной точки оказался ниже у больных, получавших атенолол, по сравнению с терапией лозартаном. Результаты исследования в целом оказались противоположным. Таким образом, связь эффективности лекарств с расовыми, а следовательно и генетическими, особенностями пациентов, на сегодняшний день не вызывает сомнений. Генетический полиморфизм лежит в основе патофизиологии заболеваний и может отражаться на эффективности терапии лекарств за счет модификации их метаболизма, всасывания, экскреции, изменения структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют лекарства [93]. Именно определение генетических маркеров может послужить основанием для выбора того или иного класса препаратов у конкретного больного [57]. В последние годы накоплено достаточно большое количество данных о влиянии тех или иных генов на эффективность гипотензивной терапии. Для одних препаратов достаточно хорошо известны те генотипы, которые определяют эффективность терапии -например, для диуретиков основным геном является альфа-аддуцин [95]. Для других классов препаратов пока данных крайне мало.

Индивидуальная чувствительность к бета-адреноблокаторам может определяться как полиморфизмом генов, кодирующих основные типы адренорецепторов, так и полиморфизмом генов, обеспечивающих их метаболизм. Бетаксолол - один из высокоселективных бета-адреноблокаторов, отличающихся высокой продолжительностью действия [13]. До настоящего времени фармакогенетических исследований гипотензивной эффективности бетаксолола не проводилось. Как и большинство других бета-адреноблокаторов ' бетаксолол метаболизируется с помощью ферментов системы цитохрома Р450 семейства CYP2D6 [18]., Ген цитохрома CYP2D6 высоко полиморфен. Описаны фенотипы, как с ультрабыстрой, так и с медленной скоростью метаболизма. Фенотип 4* гена CYP2D6 характеризуется нулевой активностью фермента. В основе формирования этого фенотипа лежит замена С100Т гена CYP2D6, приводящая к замене Pro34Ser аминокислотной последовательности. Таким образом, данный полиморфный маркер может быть рассмотрен в связи с эффективностью терапии бетаксололом.

Другим подходом к изучению фармакогенетических свойств бета-адреноблокаторов может быть поиск взаимосвязи их эффективности с полиморфизмом генов, кодирующих бета-адренорецепторы. Бетаксолол - селективный блокатор бета1-адренорецепторов.

Описано 33 полиморфных маркера гена ADRB1. Наибольший интерес представляет полиморфный маркер Arg389Gly, располагающийся в домене, связанном с G-протеином и влияющий на активацию рецептора при связывании с лигандом [43]. Таким образом, в качестве генов-кандидатов, которые могут быть связаны с эффективностью терапии бетаксололом, были выбраны гены CYP2D6 и ADRB1.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования было изучить особенности индивидуального ответа на терапию бетаксололом у больных гипертонической болезнью и связь эффективности препарата с полиморфизмом генов CYP2D6 и ADRB1.

Задачи исследования:

1. Оценить индивидуальную чувствительность больных гипертонической болезнью к терапии» бетаксололом в покое и при нагрузочном тесте.

2. Изучить вариабельность индивидуального ответа на терапию бетаксололом у больных гипертонической болезнью по данным суточного мониторирования АД.

3. Исследовать индивидуальные аспекты влияния бетаксолола на ЧСС по данным суточного мониторирования ЭКГ.

4. Сопоставить эффективность терапии бетаксололом у больных ГБ с генотипом полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1 и полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

На основании данных о влиянии бетаксолола на уровень АД и ЧСС в покое и в* условиях теста с физической нагрузкой, данных мониторирования АД и ЭКГ, оценки вариабельности АД впервые изучены фармакогенетические особенности бетаксолола в лечении артериальной гипертонии. Показано, что эффективность бетаксолола не зависит от генотипа полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1. Впервые установлено, что носители аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 более чувствительны к терапии бетаксололом. Применение препарата у этой группы больных вызывает более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД, чем у гомозиготных носителей генотипа Ser/Ser, что может быть связано с особенностями метаболизма препарата.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определение генотипа полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 позволяет выделить группу лиц, более чувствительных к гипотензивной терапии бетаксололом. У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 препарат вызывает более значимое уменьшение ЧСС и снижение АД, что дает основание для индивидуализации подбора дозы бетаксолола при лечении ГБ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Савельева, Екатерина Германовна

выводы

1. У больных гипертонической болезнью 1 и 2 степени монотерапия бетаксололом эффективна в отношении снижения АД в покое. Терапия бетаксололом позволяет снизить систолическое АД на 11,8±2,47 мм рт.ст., диастолическое - на 7,8±1,68 мм рт.ст., однако отмечается большая дисперсия эффективности препарата внутри группы.

2. При проведении нагрузочной пробы на высоте нагрузки на фоне приема бетаксолола уровень САД снижался на 23,4±3,42 мм рт.ст., при этом ЧСС снижалась на 25,1 ±2,31 уд/мин, но отмечалась значительная вариабельность индивидуальной реакции.

3. По данным суточного мониторирования АД при лечении бетаксололом отмечается достоверное снижение среднесуточных значений АД. Среднесуточное систолическое артериальное давление снижалось на 5,4±2,59 мм рт.ст., диастолическое на 6,3±1,73 мм рт.ст., но имеется значительная вариабельность индивидуальной реакции.

4. Терапия бетаксололом уменьшала средние значения ЧСС по данным-суточного мониторирования ЭКГ на 15,2 ± 2,06 уд/мин, при этом в группе снижение ЧСС колебалось от 3 уд/мин до 29 уд/мин.

5. Не удалось выявить ассоциацию между генотипом гена ADRB1 и эффективностью гипотензивной терапии бетаксололом у больных ГБ. .

6. У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного i маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом более • эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может •быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих • больных.

1. Высокоселективный бета-1-адреноблокатор бетаксолол в дозе 10-20 мг/сут с режимом приема однократно в сутки рекомендуется для монотерапии у больных гипертонической болезнью 1 и 2 степени тяжести, что позволяет нормализовать АД у 84 % больных.

При назначении в качестве гипотензивного препарата бетаксолола необходимо учитывать большую вариабельность индивидуального ответа. Определение у больного генотипа полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6 позволяет отобрать больных, у которых терапия может быть более эффективна. У носителей аллеля Pro можно ожидать более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД на фоне лечения препаратом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проделанной работы была подтверждена хорошая эффективность бётаксолола в качестве гипотензивного средства. Показано, что препарат позволяет нормализовать АД у 84% больных с АГ 1 и 2 степени. Препарат позволяет снизить САД 11,8±2,47 мм рт.ст. (р=0,001), ДАД - на 7,8±1,68 мм рт.ст. (р=0,001). ЧСС покоя - на 19,8±1,96 уд/мин (р=0,0001). Высокая гипотензивная и антихронотропная эффективность бётаксолола была подтверждена всеми использовавшимися инструментальными методами контроля АД и ЧСС. При суточном мониторировании АД было показано достоверное снижение среднесуточных, дневных и ночных значений АД. При холтеровском мониторировании ЭКГ показано, что бетаксолол при однократном назначении в сутки вызывает достоверное уменьшение ЧСС за сутки, за день, за ночь и в утренние часы. При проведении нагрузочного теста- было показано, что бетаксолол достоверно снижает АД на фоне максимума физической ! . нагрузки и увеличивает толерантность к нагрузке.

Вместе с тем, при анализе индивидуальной чувствительности к препарату выявлена существенная дисперсия эффективности бётаксолола внутри группы. Одной из возможных причин различий в эффективности бётаксолола у разных больных может быть генетический полиморфизм.

Впервые было проведено сопоставление эффективности бётаксолола у больных гипертонической, болезнью с полиморфизмом генов ADRB1 и CYP2D6. При фармакогенетическом анализе не выявлено взаимосвязи эффективности препарата с генотипом полиморфного маркера Arg389Gly гена ADRB1.

У носителей генотипа Ser/Pro гена CYP2D6 отмечалось достоверно более значимое уменьшение ЧСС в покое и на максимуме нагрузки при нагрузочном тесте, снижение ДАД на максимуме j t нагрузки, уменьшение среднедневных значений САД при СМАД и уменьшение среднесуточной ЧСС по данным холтеровского мониторирования на фоне терапии бетаксололом по сравнению с носителями генотипа Ser/Ser гена CYP2D6. У носителей генотипа Ser/Pro отмечалась значимо меньшая дисперсия реакции ЧСС, ДАД и прироста продолжительности нагрузки на фоне лечения бетаксололом. В группе больных, получавших 10 мг бетаксолола в сутки у носителей генотипа Ser/Pro дополнительно было показано более выраженное снижение ДАД в покое и среднесуточных значений САД при суточном мониторировании АД.

Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на уменьшение ЧСС при лечении бетаксололом было независимо от влияния других клинических факторов.

Большая эффективность бета-адреноблокатора бетаксолола у больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6, вероятно, может быть связана с, низкой скоростью метаболизма препарата у этой группы больных и. более высокой концентрацией бетаксолола в плазме крови. Типирование генотипа этого полиморфного маркера может позволить обьективизировать подбор дозы бетаксолола у больных ГБ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савельева, Екатерина Германовна, 2008 год

1. Авдеев Ф.Т., Орлова И.Я., Кулев Б.Д., и соавт. Клинические и сосудистые эффекты бетаксолола у больных с артериальной гипертонией. Кардиология. 2006;46(11):38-43

2. Арабидзе Г. Г. Артериальная гипертония: применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента// Русский медицинский журнал.-1999.-№15.-С.699-705

3. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Варакин Ю.Я. и др. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Методические рекомендации. М. 1997

4. Белоусов Ю.Б., Вилковыский Ф.А., Леонова М.В., Маклакова Е.В. Сравнительная эффективность кардиоселективных пролонгированных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца. Фарматека. 2003; 6: 1-6.

5. Белоусов Ю.Б., Егорова Н.А., Сидоренко Б. А. и соавт. Подтверждение эффективности и безопасности бетаксолола в лечении мягкой и умеренной гипертонии в общей медицинской практике. Кардиология 2005;45(10):12-17

6. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Быков А.В., Бекетов А.С. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России (ПИФАГОР II) Качественная клиническая практика 2004;1:17-27

7. Быстрова М.М., Бритов А.Н. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе// Кардиология. 1999; №5: 72-80.

8. Быстрова М.М., Бриттов А.Н,, Горбунов В.М. и соавт Гормональная заместительная терапия у женщин в пери и постменопаузе. Тер. Архив 2001;73(10):33-8

9. Быстрова М.М., Бриттов А.Н,, Горбунов В.М. и соавт Бетаксолол в лечении гипертонической болезни у женщин в постменопаузе. Тер. архив 1999;71(6):67-69.

10. Глезер М.Г. Бетаксолол в лечении гипертонии у пожилых. Клиническая геронтология, 1997; 1: 49-56

11. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь М.-1997.-С.399

12. Дупляков Д.В, Глухова В.Л., Вождаева З.И. и соавт, Кардиоселективные бета-адреноблокаторы у больных со стабильной стенокардией напряжения. Сравнение эффективности и безопасности Тер. Архив. 2006;78(9):43-48.

13. Ивлева А.Я. Локрен (бетаксолол) новый бета-блокатор для лечения гипертонии. Московские аптеки, 1996; 6, 12-15

14. Каражнова Л.А., Абдрахманов А.С.Оптимизация гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью с использованием нового бета-1 селективного адреноблокатора длительного действия. Клиническая медицина. 1998;76(8):40-2

15. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Бета-блокаторы сегодня: на передовых рубежах в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Русский мед. журнал 2004; том 12, № 15: 901-904. \

16. Кобалава Ж.Д., Ивлева А.Я., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Эффективность и переносимость бетаксолола (локрена) при мягкой и среднетяжелой артериальной гипертонии. Клиническая фармакология и терапия, 1995, 4: 31-34

17. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЕОТАРМЕД, 2004.

18. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. с. 18-27, с. 40-47.

19. Лазебник Л.Б., Комиссаренок И.А., Гусейн-Заде М и соавт. Фармакодинамические эффекты локрена (бетаксолола) при 3-месячном лечении у пожилых больных гипертонической болезнью. Тер.архив 1998;70(6):44-47

20. Моисеев B.C., Моисеев С.В. Бетаксолол (Локрен) при артериальной гипертензии Тер.Архив. 1998;70(2):82-85

21. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России

22. Остроумова О.Д. Возможности применения высокоселективных бета-блокаторов у больных с сопутствующими заболеваниями. Русский мед. журнал 2004; том 12, № 12: 721-725.

23. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Современные бета-адреноблокаторы: диапазон свойств и обоснование предпочтений. Сердце 2004; № 3: 130-136

24. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. бета-адреноблокаторы. М. 1996.

25. Сидоренко Б. А., Преображенский Д.В. Фармакотерапия гипертонической болезни. Русский медицинский журнал.-1998.-Т.6.-№8: 1134-1138.

26. Соболева Г.Н., Карпов Ю.А., Рогоза А.Н., Кухарчук В.В. Влияние бета1-блокатора пролонгированного действия бетаксолола на суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью. Кардиология, 1997, 5: 26-30.

27. Ткачёва О.Н., Мурашко Л.Е., Вёрткин А.Л., Тумбаев И.В. Антигипертензивная терапия бета-блокаторами при артериальной гипертонии беременных: за и против Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003;6:77-83

28. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии// Консилиум-медикум.-2001 .-Т.З.-№1.3-7

29. Bouzamondo A, Hulot JS, Sanchez P et al. Beta-bloker treatment in heart failure. Fundam Clin Pharmacol. 2001;15:95-109

30. Bruck H., Leineweber K., Temme T. et al. The Arg389Gly Betal-Adrenoceptor Polymorphism and Catecholamine Effects on Plasma-Renin Activity J Am Coll Cardiol 2005;46:2111-5

31. Burris JF, Davidov ME, Jenkins P et al. Comparison of the antihypertensive effects of betaxolol and chlorthalidone as monotherapy and in combination. Arch Intern Med. 1989; 149(11):2437-41

32. Chobanian AV et al. The Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment ^of High Blood Pressure: The 1. JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560-2572.

33. Cruickshank JM, Prichard BNC. Beta-adrenoceptors. In: Cruickshank JM, Prichard BNC, editors. Beta-blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone; 1996. p 86

34. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003

35. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man// Circulation.-1977; №55: .613-618

36. Dorow P. Effect of different beta-receptor blockers on the respiratory function of patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension Arzneimittelforschung. 1987;37(12): 1370-1372

37. Elbein, S. C.; Hoffman, M.; Barrett, K.; et.al. Role of the beta-3-adrenergic receptor locus in obesity and noninsulin-dependent diabetes among members of Caucasian families with a diabetic.sibling pair. J. Clin. Endocr. Metab. 1996; 81: 4422-4427

38. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med 2003;348:538- 544

39. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology European Heart Journal (2004) 25, 1341-1362

40. Ferdinand КС. Recommendations for the management of special populations: racial and ethnic populations. Am J Hypertens. 2003;16:50S-54S

41. Forleo C, Resta N, Sorrentino S,et al. Association of beta-adrenergic receptor polymorphisms and progression to heart failure in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Med. 2004; 117(7): 451-458

42. Frielle, Т.; Collins, S.; Daniel, et al. Cloning of the cDNA for the human beta-1-adrenergic receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. 1987; 84: 79207924

43. Frishman WH. Multifactorial actions of beta-adrenergic-bloking drugs in ischemic heart disease: curret concepts. Circulation 1983;67(Suppl. 4):549-60

44. Fux R, Morike K, Prohmer AM,et al. Impact of CYP2D6 genotype on adverse effects during treatment with metoprolol: a prospective clinical study. Clin Pharmacol Ther. 2005 Oct;78(4):378-87

45. Gough, A. C.; Miles, J. S.; Spurr, N. K.; et al. : Identification of the primary gene defect at the cytochrome P(450) CYP2D locus. Nature 1990; 347: 773-776

46. Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004—BHS IV Journal of Human Hypertension (2004) 18, 139-185

47. Honda M, Ogura Y, Toyoda W,et al. Multiple regression analysis of pharmacogenetic variability of carvedilol disposition in 54 healthy Japanese volunteers. Biol Pharm Bull. 2006 Apr;29(4):772-8

48. Huang CW, Lai ML, Lin MS et al. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes. J Chin Med Assoc. 2003 Jan;66(1):57-62

49. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sci 1999;20:342-9

50. Irvine NA, Lipworth BJ, McDevitt DG A dose-ranging study to evaluate the beta-adrenoceptor selectivity of single doses of betaxolol. Br J Clin Pharmacol. 1990 Jul;30(1):119-26

51. Isaza C, Henao J, Ramirez E, Cuesta F, Cacabelos R. Polymorphic variants of the beta2-adrenergic receptor (ADRB2) gene and ADRB2-related propanolol-induced dyslipidemia in the Colombian population. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2005 May;27(4):237-44

52. Ismail R, Teh LK. The relevance of CYP2D6 genetic polymorphism on chronic metoprolol therapy in cardiovascular patients. J Clin Pharm Ther. 2006 Feb;31(1):99-109.

53. Jaillon P, Simon T.Genetic polymorphism of beta-adrenergic receptors and mortality in ischemic heart disease Therapie. 2007 Jan-Feb;62(1):1-7

54. Jia H, Hingorani AD, Sharma P et al. Association of the G(s)alpha gene with essential hypertension and response to beta-blockade. Hypertension. 1999 Jul;34(1):8-14

55. Jia H, Sharma P, Hopper R et al. beta2-adrenoceptor gene polymorphisms and blood pressure variations in East Anglian Caucasians. J Hypertens. 2000; 18: 687-693

56. Johnson BF, Whelton A. A Study Design for Comparing the Effects of Missing Daily Doses of Antihypertensive Drugs. Am J Ther. 1994 Dec;1(4):260-267

57. Johnson JA, Zineh I, Puckett BJ et al. Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol. Clin Pharmacol Ther. 2003 Qct;74(4):299-302

58. Karlsson J, Lind L, Hallberg P et al. Betal-adrenergic receptor gene polymorphisms and response to betal-adrenergic receptor blockade in patients with essential hypertension. Clin Cardiol. 2004; 27: 347-350

59. Kaye DM, Smirk B, Williams С et al. Beta-adrenoceptor genotype influences the response to carvedilol in patients with congestive heart failure. Pharmacogenetics. 2003 Jul;13(7):379-82

60. Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ. 2006; 174: 173742

61. Kunka RL, Wong YY, Andersen RL, Haack DG Steady-state fluctuation and variability of betaxolol and atenolol plasma levels. Ther Drug Monit. 1989 Sep;11(5):523-7

62. Kurland L, Melhus H, Karlsson J et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism predicts blood pressure response to angiotensin II receptor type 1 antagonist treatment in hypertensive patients. J Hypertens. 2001 Oct; 19(10): 1783-7

63. Lanfear D., Jones P., Marsh S. et al. p2-Adrenergic Receptor Genotype and Survival Among patients Receiving (3-Blocker Therapy After an Acute Coronary Syndrome. JAMA. 2005;294:1526-1533

64. Liggetti S. В., Mialet-Perez J., Thaneemit-Chen S. Et al. A polymorphism within a conserved betal-adrenergic receptor motif alters cardiac function and beta-blocker response in human heart failure PNAS 2006; 103; 11288-11293

65. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A metaanalysis.Lancet 2005; 366:1545-53

66. Liu J, Liu ZQ, Tan ZR et al. Gly389Arg polymorphism of betal-adrenergic receptor is associated with the cardiovascular response to metoprolol. Clin Pharmacol Ther. 2003; 74: 372-379

67. Liu J, Liu ZQ, Yu BN et al. betal-Adrenergic receptor polymorphisms influence the response to metoprolol monotherapy in patients with essential hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul;80(1):23-32

68. Lowes BD, Gilbert EM, Abraham WT et al. Myocardial gene expression in dilated cardiomyopathy treated with beta-bloking agents. N Engl J Med 2002;346:1357-6

69. Magnusson Y, Levin MC, Eggertsen R et al. Ser49Gly of betal-adrenergic receptor is associated with effective beta-blocker dose in dilated cardiomyopathy. Clin Pharmacol Ther. 2005 Sep;78(3):221-31

70. Nieminen T, Uusitalo H, Maenpaa J,et al. Polymorphisms of genes CYP2D6, ADRB1 and GNAS1 in pharmacokinetics and systemic effects of ophthalmic timolol. A pilot study. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Dec;61(11):811-9. Epub 2005 Nov 17.

71. Nieminen Т., Lehtimaki Т., Laiho J.,et al. Effects of polymorphisms in /?1 -adrenoceptor and beta-subunit of G protein on heart rate and blood pressure during exercise test. The Finnish Cardiovascular Study J Appl Physiol 2006: 100; 507-511

72. Onysko J, Maxwell C, Eliasziw M, Zhang J, Johansen H, Campbell N. Large Increases in Hypertension Diagnosis and Treatment in Canada

73. Following a Health Care Professional Education Program. Hypertension 2006;48:853-60

74. Plum J, Hollenbeck M, Heering P, Grabensee В Effect of a beta 1-receptor blocker on the plasma level of atrial natriuretic peptide in patients with essential hypertension in the exercise test Klin Wochenschr. 1990 May 4;68(9):476-84

75. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network metaanalysis. JAMA 2003; 289: 2534-44.

76. Ranade, K.; Jorgenson, E.; Sheu, W. H.-H.;et.al. A polymorphism in the beta-1 adrenergic receptor is associated with resting heart rate. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70: 935-942

77. Rau T, Heide R, Bergmann К et al. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment. Pharmacogenetics. 2002 Aug;12(6):465-72

78. Reihsaus, E.; Innis, M.; Maclntyre, N.; et al. Mutations in the gene encoding for the beta(2)-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. Am. J. Resp. Cell Molec. Biol. ; 8: 334-339s

79. Rochais F., Vilardaga J.-P., Nikolaev V. O. Et al Real-time optical recording of fi\-adrenergic receptor activation reveals supersensitivity of the Arg389 variant to carvedilol J. Clin. Invest. 2007: 117; 229-235

80. Schelleman H, Klungel OH, Witteman JC et al. Pharmacogenetic interactions of three candidate gene polymorphisms with ACE-inhibitors or beta-blockers and the risk of atherosclerosis. Br J Clin Pharmacol. 2007 Jul;64(1):57-66

81. Schwartz G.L., Turner S.T.Pharmacogenetics of Antihypertensive Drug Responses Pharmacogenomics, 2004; 4: 151-160

82. Schwartz SG, Puckett BJ, Allen RC, Castillo IG, Leffler CT. Betal-adrenergic receptor polymorphisms and clinical efficacy of betaxolol hydrochloride in normal volunteers. Ophthalmology. 2005 Dec;112(12):2131-6.

83. Sciarrone M. Т.; Stella P.; Barlassina С. ACE and tr-Adducin Polymorphism as Markers of Individual Response to Diuretic Therapy Hypertension. 2003;41:398

84. Siffert W, Wenzel RR, Mitchell A,et al. Haemodynamic characterization of young normotensive men carrying the 825T-allele of the G-protein beta3 subunit. Pharmacogenetics. 2001 Aug;11(6):461-70

85. Small K. Mwagoner., L. E., Levin . et al. Synergisms polymorphisms of Ы- and a2C-adrenergic receptors and the risk of congestive heart failure N Engl J Med, 2002; 347: 1135-1142

86. Sofowora GG, Dishy V, Muszkat M et al. A common betal-adrenergic receptor polymorphism (Arg389Gly) affects blood pressure response to beta-blockade. Clin Pharmacol Ther. 2003 Apr;73(4):366-71

87. Stubbins MJ, Harris LW, Smith G, Tarbit MH, Wolf CR. Genetic analysis of the human cytochrome P450 CYP2C9 locus. Pharmacogenetics 1996;6:429-39

88. Taguchi M, Nozawa T, Igawa A, Inoue H, Takesono C, Tahara K, Hashimoto Y. Pharmacokinetic variability of routinely administered bisoprolol in middle-aged and elderly Japanese patients. Biol Pharm Bull. 2005 May;28(5):876-81

89. Takase B, Abe Y, Nagata M et al. Effect of betaxolol hydrochloride on heart rate variability indices during exercise stress testing in patients with hypertension. Biomed Pharmacother. 2005 Oct;59 Suppl 1:S158-62

90. Takekuma Y, Takenaka T, Kiyokawa M et al. Contribution of polymorphisms in UDP-glucuronosyltransferase and CYP2D6 to the individual variation in disposition of carvedilol. J Pharm Pharm Sci. 2006;9(1):101-12

91. Terra SG, Hamilton KK, Pauly DF, et al. Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms and left ventricular remodeling changes in response to beta-blocker therapy. Pharmacogenet Genomics. 2005 Apr;15(4):227-34.

92. Waagstein F. Beta-blokers in congestive heart failure: the evolution of a new treatment concept-mechanism of action and clinical implication. J Clin BASIC Cardiol. 2002:5:215-23

93. White H. L., A. Maqbool, A. D. McMahon, et al. An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals at risk ofcoronary events A WOSCOPS substudy. European Heart Journal (2002) 23,1087-1092

94. White HL, de Boer RA, Maqbool A et al. uation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study. Eur J Heart Fail. 2003 Aug;5(4):463-8

95. Williams RL, Goyle KK, Herman TS et al. Dose-dependent effects of betaxolol in hypertension: a double-blind, multicenter €tfudy. J Clinv ^

96. Pharmacol. 1992 Apr;32(4):360-7

97. Wuttke H, Rau T, Heide R et al.Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects. Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct;72(4):429-37

98. Zineh I, Beitelshees AL, Gaedigk A, et al. Pharmacokinetics and CYP2D6 genotypes do not predict metoprolol adverse events or efficacy in hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2004 Dec;76(6):536-44.J