Клинико-генетическое изучение хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Губаев, Камиль Ильгизович

• Губаев, Камиль Ильгизович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Губаев, Камиль Ильгизович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сердечно-сосудистый континуум. Основные модели развития сердечной недостаточности.

1.2. Генетика мультифакториальных заболеваний.

1.3. Генетический полиморфизм генов-кандидатов.

1.3.1. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск сердечно-сосудистых заболеваний (АСЕ, 1/П).

1.3.2. Полиморфизм гена рецептора ангиотензина II первого типа и риск сердечно-сосудистых заболеваний (\AT2R1,1166А/С).

1.3.3. Полиморфизм гена химазы и риск сердечно-сосудистых заболеваний (СМА/В, -1903в/А).'.

1.3.4. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота и риск сердечно-сосудистых заболеваний (¡\TOS3, А/В).

1.3.5. Полиморфизм гена альдостеронсинтазы и риск сердечнососудистых заболеваний (СУР11В2, -344Т/С).

1.3.6. Полиморфизм гена +56650/Т эндотелина 1 и 10350/Т рецептора эндотелина 1 типа А, риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования. Общая характеристика.

2.2. Инструментальные методы диагностики.

2.3. Молекулярно-генетические методы.

2.3.1. Выделение ДНК из венозной крови человека.

2.3.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК и рестрикционный анализ амплифицированных фрагментов ДНК. 2.3.3. Методы электроферетического разделения амплифицированных фрагментов ДНК.

2.4. Методы статистического анализа результатов исследования.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Общая клиническая характеристика больных. Оценка влияния факторов риска на тяжесть течения заболевания.

3.2. Анализ структурно-геометрических параметров ЛЖ и показателей центральной гемодинамики у пациентов с ХСН. Особенности постинфарктного ремоделирования ЛЖ.

3.3. Анализ ассоциаций полиморфизма 1Ю гена А СЕ с ХСН ишемического генеза.

3.4. Анализ ассоциаций полиморфизма 1166А/С гена АТ2Я1 с ХСН ишемического генеза.

3.5. Анализ ассоциаций полиморфизма -1903С/А гена СМА с ХСН ишемического генеза.

3.6. Анализ ассоциаций полиморфизма -344Т/С гена СУР11В2 с ХСН ишемического генеза.

3.7. Анализ ассоциаций полиморфизма УЫТЯ гена ИОБЗ с ХСН ишемического генеза.

3.8. Анализ ассоциаций полиморфизма 1035С/А гена ЕОМЯА с ХСН ишемического генеза.

3.9. Анализ ассоциаций полиморфизма +5665С/Т гена ЕПЫ1 с ХСН ишемического генеза.

3.10. Анализ ассоциаций сочетаний генотипов полиморфизмов генов-кандидатов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическое изучение хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии»

Болезни системы кровообращения занимают лидирующее положение в структуре заболеваемости и смертности наиболее трудоспособной части населения большинства экономически развитых стран. В 2001 году доля смертей от болезней системы кровообращения составила 55.5% в структуре общей смертности [Оганов Р.Г. и др., 2003]. В частности от ишемической болезни сердца (ИБС), согласно ВОЗ, в России ежегодно умирают около 500 человек из 100 000 населения, что в 2-4 раза превышает аналогичный показатель в индустриально развитых странах [7].

В Республике Башкортостан 25.9% взрослого населения страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы (по данным на январь 2006 года 810681 больных). В основном это пациенты с гипертонической болезнью (38.3%) и ИБС (23.4%), причем 4407 человек из их числа перенесли инфаркт миокарда.

Актуальность проблемы хронической сердечной недостаточности (ХСН) обусловлена рядом важных причин. Увеличение числа пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и кардиомиопатией, успехи в лечении ИБС и острого инфаркта миокарда (ОИМ), общее старение населения приводят к резкому росту числа больных с ХСН [13]. Не смотря на очевидные достижения современной кардиологии в области изучения патогенеза, клиники и лечения ХСН, оно остается самым распространенным, тяжелым и прогностически неблагоприятным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ).

С современных клинических позиций ХСН представляет собой заболевание с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость и снижение физической активности, отеки и др.), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме. Первопричиной ХСН является ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем [29].

По данным Framingham Heart Study распространенность ХСН возрастает с возрастом: если среди мужчин 50-59 лет ХСН встречается у 8 из 1000 лиц (0.8%), то в возрасте 80-89 лет уже у 66 из 1000 (6.6%), то есть возрастает в 8 раз. Среди женщин эти показатели составляют 0.8% и 7.9% соответственно. Распространенность ХСН в европейских странах составляет в среднем от 0.4% до 2%. По данным Российского эпидемиологического исследования Эпоха-ХСН, распространенность ХСН в Европейской части России (в соответствии с критериями соответствующими ХСН I-IV ФК) составляет 12.3%. Количество пациентов, имеющих очевидную ХСН, составляет 5.5 % [39].

Серьезную социальную проблему представляет лечение пациентов с ХСН, требующее больших экономических затрат. Несмотря на проводимую современную терапию, около одной трети пациентов с ХСН нуждаются в повторной госпитализации уже через три месяца. Прямые затраты на лечение больных с ХСН в США оценивается в 20-40 млрд. долларов в год [13, 22, 30].

По данным международного исследования Euro Heart Service Study, в котором принимала участие и Россия, наиболее частыми причинами развития ХСН являются ИБС (60%), клапанные пороки (14%), дилатационная кардио-миопатия (11%) [6]. Особое положение в общей структуре ИБС занимает ИМ с исходом в кардиосклероз. Состояние левого желудочка (ЛЖ) после ИМ в значительной мере определяет выживаемость пациентов с ИБС. Ишемия миокарда является пусковым механизмом развития ряда изменений сердца, получивших название «сердечно-сосудистый континуум» [7]. Гибель части миокарда после инфаркта, повторяющихся ишемий приводит к комплексу структурных изменений как поврежденных так и не поврежденных участков сердца. Эти изменения в структуре и геометрии полостей сердца именуются ремоделированием миокарда. Ремоделирование миокарда на первых порах носит адаптивный характер, направленный на поддержание насосной функции за счет расширения камер сердца и гипертрофии миокарда. Прогрессирование этого процесса с течением времени приводит к срыву компенсаторных механизмов, в результате чего ре-моделирование миокарда ЛЖ приобретает дезадаптивный характер. Снижается сократительная функция сердца и развивается ХСН. Дезадаптивный характер ремоделирования миокарда ЛЖ чаще всего связывают с наличием крупноочагового ИМ, сопровождающегося гиперактивацией нейрогуморальных систем [4, 6, 38].

Согласно современной концепции ИБС и ХСН является многофакторным заболеванием и развивается вследствие взаимодействия как генетических факторов, так и факторов внешней среды. Попытки снизить заболеваемость ИБС только за счет коррекции средовых факторов риска не всегда оказываются эффективными, в связи с чем, возрастает актуальность исследований в области генетической предрасположенности к ИБС и ХСН.

Благодаря достижениям молекулярной генетики, стало возможным проводить исследования генетического полиморфизма по ряду конкретных генов, определяющих, в конечном счете, состояние систем, вовлеченных в патогенез того или иного заболевания. Учитывая важную роль нейроэндокринных систем в патогенезе ХСН, актуальным подходом является исследование полиморфизма генов, продукты, экспрессии которых играют ведущую роль в инициации и про-грессировании этого процесса. К генам-кандидатам этого заболевания можно отнести гены аполипопротеинов, компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, цитокиновой сети и некоторые другие.

В молекулярно-генетических исследованиях любого многофакторного признака принципиально важным является учет этнической принадлежности обследованных лиц. Генетическая структура этноса включает сумму частот самых разных генов, а частота того или иного генотипа является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов [54].

В этнических группах, проживающих на территории Республики Башкортостан, молекулярно-генетические исследования предрасположенности к развитию ХСН ишемической этиологии не проводились. Учитывая роль ХСН в структуре инвалидизации и смертности населения, проведение подобных исследований является актуальным.

Цель работы - изучить особенности ремоделирования миокарда левого желудочка и молекулярно-генетические основы развития ХСН у лиц с постинфарктным кардиосклерозом.

Задачи исследования:

1. Исследовать состояние внутрисердечной гемодинамики и характер ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с ХСН ишемической этиологии в зависимости от тяжести течения заболевания.

2. Оценить влияние артериальной гипертензии на характер ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ХСН ишемического генеза.

3. Охарактеризовать в этнически однородных группах больных ХСН ишемической этиологии и группах сравнения (русские и татары) распределения частот генотипов и аллелей по полиморфизмам следующих генов:

- ангиотензин-превращающего фермента {АСЕ, //£>);

- рецептора ангиотензина II первого типа (АТ2Я1, 1166А/С);

- химазы (СМА, -19030/А);

- альдостеронсинтазы (СУР11В2, -344Т/С);

- эндотелиальной синтазы оксида азота (N083, УИТЯ)\

- эндотелина 1 (ЯШУ, 5665в/Т)

- ЕТд-рецептора эндотелина 1 (ЕВИНА, 1035С/Т).

4. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов перечисленных генов с ХСН ишемической этиологии в сочетании с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов перечисленных генов с ХСН ишемической этиологии с учетом тяжести течения заболевания.

6. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов перечисленных генов с показателями постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ХСН.

Научная новизна исследования.

Впервые в этнически однородных группах (у русских и татар республики Башкортостан) исследованы молекулярно-генетические основы предрасположенности к развитию ХСН ишемической этиологии по 7 полиморфизмам генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Установлено, что с риском развития ХСН у этнических русских ассоциированы полиморфизмы -19030/А гена СМА, -344Т/С гена СУР11В2, у этнических татар -19030/А гена СМ А, -344Т/С гена СУР11В2 и 5665О/Т гена ЕйШ. Обнаружено, что полиморфизм генов АСЕ, АТ2Я1, N083 и ЕОЫЯА в сочетании с факторами риска ССЗ (возраст, ожирение, гиперхолестеринемия и отягощенность семейного анамнеза по ИБС) предрасполагают к развитию ХСН ишемической этиологии. Выявлена ассоциация полиморфизмов генов АСЕ, АТ2Я1, СМА, ЕйИ1 с ХСН Ш-1У ФК. Показано, что с постинфарктным ремоделированием миокарда ЛЖ ассоциированы аллельные варианты генов А СЕ, СМА, СУР11В2, ЕОЫ1.

Практическая значимость работы.

Выявление особенностей ремоделирования миокарда ЛЖ с оценкой размеров и объемов, фракции выброса и индекса массы миокарда способствует адекватной оценке функционального состояния миокарда при установлении тяжести течения и исхода заболевания у больных ХСН ишемического ге-неза.

Обоснована целесообразность проведения медико-генетического консультирования населения с использованием в качестве прогностических тестов риска развития ХСН ишемического генеза у здоровых лиц полиморфных маркеров генов СМА, CYP11B2, EDN1, АСЕ, AT2R1, NOS3, EDNRA. Определение генетического статуса больных постинфарктным кардиосклерозом позволяет прогнозировать риск развития ХСН III-IV ФК, особенности ремоде-лирования миокарда ЛЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенности ремоделирования миокарда ЛЖ ассоциированы с тяжестью течения ХСН ишемического генеза. Артериальная гипертензия у больных с ХСН ишемической этиологии определяет характер постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ.

2. Полиморфизмы -1903G/A гена СМА и -344Т/С гена CYP11B2 ассоциированы с ХСН ишемической этиологии и у этнических татар и у этнических русских. У татар с ХСН ишемической этиологии ассоциирован полиморфизм 5665G/T гена EDN1.

3. Ассоциации аллельных вариантов генов АСЕ, AT2R1, NOS3, и EDNRA с ХСН ишемической этиологии наблюдаются в связи с факторами риска ССЗ (возрастом, ожирением, гиперхолестеринемией, отягощенным семейным анамнезом по ИБС).

3. Полиморфизмы генов АСЕ, AT2R1, СМА и EDN1 ассоциированы с ХСН III-IV ФК.

4. Полиморфизм генов АСЕ, СМА, CYP, EDN1 ассоциированы с изменениями структурно-геометрических параметров и показателей, характеризующих постинфарктное ремоделирование миокарда ЛЖ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Губаев, Камиль Ильгизович

1. Развитие ХСН III-IV ФК характеризуется формированием эксцентри ческой гипертрофии с дилатацией полости ЛЖ. Концентрическое ре моделирование и концентрическая гипертрофия ЛЖ наиболее часто встречается при ХСН I-II ФК.

2. При наличии в анамнезе артериальной гипертензии у больных с ХСН ишемической этиологии регистрируется концентрическая гипертрофия и концентрическое ремоделирование. Вероятность формирования постинфарктной аневризмы ЛЖ возрастает у лиц с нормальными пока зателями артериального давления.3. Установлено, что с риском развития ХСН у этнических русских ассо циированы: полиморфизм -1903G/A гена СМА -344Т/С гена CYP11B2.Маркерами повышающими риск заболевания является аллель CMA*G (OR=1.58), генотип CYP*T/*T (OR=2.55) и аллель CYP*T(ORL64).4. Выявлено, что у этнических татар структура наследственной предрас положенности к развитию ХСН включает аллельные варианты генов -

1903G/A гена СМА, -344Т/С гена CYP11B2 и + 5665G/T гена EDN1. Риск развития ХСН повышен у носителей генотипа CMA*G/*G и аллеля CMA^G (OR=2.12 и OR=1.44); генотипа CYP*T/*T и аллеля CYP*T (OR=2.22 и OR=l.57); генотипа EDN1 *Т/*Т (OR=2.32).5. Показано, что полиморфизм генов АСЕ, AT2R, NOS3 и гена EDNRA по вышают риск развития ХСН, но в сочетании с факторами риска ССЗ: возраст, ожирение, гиперхолестеринемия и отягощенный семейный анамнез по ИБС.

6. Маркерами ХСН III-IV ФК является аллель ACE*D, генотип AT2R1 *Л/*А, генотип СМА*A/*G и генотип EDN1 *G/*T.7. Генетические маркеры I/D гена АСЕ, -1903G/A гена СМА, -344Т/С гена CYP11B2 ассоциированы с постинфарктным ремоделированием ЛЖ. Практические рекомендации.1 Оценка состояния внутрисердечной гемодинамики и определение индекса толщины стенки миокарда, индекса массы миокарда рекомендуется для уста новления характера ремоделирования у больных с ХСН ишемической этио логии.2. Изучение характера ремоделирования левого желудочка способствует пра вильной оценке функционального состояния миокарда при установлении тя жести течения заболевания и дальнейшего прогноза. Целесообразно прово дить генотипирование у этнических русских и татар для определения степени риска развития хронической сердечной недостаточностью по полиморфным маркерам -1903G/A гена СМА, -344Т/С гена CYP11B2 и +5665G/T гена EDNL

3. При выявлении генетических маркеров повышенного риска развития ХСН необходимо проводить первичную профилактику практически здоровых лю дей и эффективную профилактику у лиц с диагностированной ишемической болезнью сердца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Губаев, Камиль Ильгизович, 2007 год

1. Ассадулина Г.В., Туктарова И.А., Мустафина О.Е. и др.. Связь полиморфного маркера -344Т/С гена альдостеронасинтетаза с эссенциальной гипертензией // Молекулярная биология - 2002 - Т 36, №5

2. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.И. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Вестник ВОГИС - 2006 - Т 10, №1 - 189-202

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е. и др.. Геном человека и "гены предрасположенности". Введение в предиктивную медицину. Санкт-Петербург. «Интермедика» - 2000

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция) // Москва ООО «Инсайт полиграфик» - 2002 - 86

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. // Москва. Издательская группа «Гэотар-медиа» - 2006 -С. 432

7. Белов Ю.В. Вараксин В.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. От концепции к хирургическому лечению. // Москва. Издательство «Де ново» - 2002 - 194

8. Белова Л. А. Ангиотензин П-образующие ферменты // Биохимия - 2000 -Т65,№12-С.1589-1599

9. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Журнал Сердечная недостаточность - 2003 - Т 4, №2 - 107-110

10. Гланц Медико-биологическая статистика // Москва. Издательство «Практика» - 1999 - С 459

11. Гомазков О. А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ // Москва. Издательство "Материк Альфа" - 2 0 0 0 - С . 143

12. Григорьева Е.В. Молекулярно-генетическое исследование инфаркта миокарда в популяции якутов // Диссертация на соискание ученой степени кандидата мед наук. Институт биохимии и генетики УНЦ РАН. Уфа-2006

13. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность. Руководство для врачей // Москва. ООО «Медицинское информационное агентство» - 2 0 0 5 - С . 280

14. Елисеева Ю.Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопросы медицинской химии - 2001 - 1.

15. Животовский, Л.А. Популяционая биометрия // Москва. Наука — 1991 — С 272.

16. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клиническая медицина - 1997 - Т. 75, № 4 - С . 18-21

17. Зиц СВ. Диагностика и лечение застойной сердечной недостаточности // Москва. Издательство «Медпресс» - 2000 — 128

18. Камышников B.C., Пристром М.С., Штонда М.В. Особенности показателей липидного обмена у больных ИБС осложненной хронической сердечной недостаточностью // Форум Кардиология - 2003 (сборник тезисов).

19. Комисаренко В.П., Минченко А.Г., Тронько Н.Д. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов // Киев «Здоров'я» - 1986 -

20. Мазур В.В., Мазур Е.С., Пун Ч.Б Особенности постинфарктного ремо- делирования левого желудочка сердца у больных артериальной гипертонией // Кардиология - 2004 -7 - 53-56

21. Малая Л.Т. Горб Ю.Г. Хроническая сердечная недостаточность: Новейший справочник // Москва - 2004 - 960.

22. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование // - Москва. Мир. - 1984. - 399

23. Мареев В.Ю. Фомин И.В. Агеев Ф.Т. и др.. Распространенность факторов риска среди больных артериальной гипертонией в Европейской части Российской федерации// Журнал Сердечная недостаточность - 2004 - Т 5, №6 - 282-284

24. Маркель А.Л., Якобсон Г.С. Генетика гипертензивных состояний человека: ренин-ангиотензин-альдостероновая система // Вестник РАМН -1 9 9 7 - 7 - С . 59-66

25. Насибуллин Т.Р. Особенности генетической конституции у больных эссенциальной по полиморфным ДНК-локусам // Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук// 14.00.06. 03.00.15 -Уфа-2002

26. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Журнал Сердечная недостаточность — 2007 - Т 8, № 1 - 4-42

27. Обрезан А.Г. Вологодина И.В. Хроническая сердечная недостаточность // Санкт-Петербург. Издательство «Вита Нова» - 2002 - С 320

28. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническая сердечная недостаточность // Москва. Реафарм - 2001 -С. 344

29. Пузырев К.В. Клинико-генетическое исследование факторов предрасположенности к эссенциальной гипертензии и идиопатической кардио-миопатии // Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук// 14.00.16; 03.00.15-Томск- 1999

30. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica // Москва. Издательство «Медиа Сфера» - 2002 - 312

31. Романова ТА., Петрова И.Р., Горошко Н.М., и др.. Гены-кандидаты, ассоциированные с ишемической болезнью сердца: сравнительный анализ якутской и московской популяциях // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов - Москва - 2003 - 273

32. Романова ТА. Петрова И.Р. Минушкина Л.О. и др.. Генетические маркеры атеросклероза коронарных артерий у больных ИБС жителей Якутии // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов -Томск-2004-С 419.

33. Терещенко Н., Демидова Н.В., Носиков В.В. и др.. Систолическая и диастолическая функции левого желудочка у больных тяжелой постинфарктной сердечной недостаточностью: связь с генотипом гена АПФ // Сердечная недостаточность - 2000 - Т 1, №2 - С 47-56

34. Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической сердечной недостаточности кровообращения // Кардиология -1997 - № 5 - С . 63-70

35. Фомин И. В., Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., ООО ОССН Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная Недостаточность - 2006 - Т 7, № 3 - 112-115

36. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко Н. и др.. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечно-сосудистые заболевания // Терапевтический архив - 2000 - № 4 - С 27-30

37. Чистяков Д.А., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. и др.. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и микроангиопатии при ин-сулинзависимом сахарном диабете // Генетика - 1999 - Т 35, №9 - 1289-1293.

38. Abdollahi М. R., Gaunt T.R., Syddall Н.Е. et al.. Angiotensin II type I receptor gene polymorphism: anthropometric and metabolic syndrome traits // Journal of Medical Genetics - 2005 - №42 - P. 396-401.

39. Akar N., Akar E., Cin S. et al.. Endothelial nitric oxide synthase intron 4, 27-bp repeat polymorphism in Turkish patients with deep vein thrombosis and cerebrovascular accidents // Thrombosis Research - 1999 - №94 - P. 63-64.

40. Amant C , Hamon M., Bauters С et al.. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction // Journal of the American College of Cardiology - 1997 - № 29 - P. 486-490.

41. Anand I.S., Ferrari R., Kalra G.S. et al. Edema of cardiac origin: studies of body water and sodium, renal function, hemodynamic indexes, and plasma hormones in untreated congestive heart failure // Circulation - 1989 - 80 - P. 299-305.

42. Andersson В., Blange I., Sylven Ch. Angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphism and long-term survival in patients with idiopathic congestive heart failure // European Journal of Heart Failure — 1999 - V. 1, № 4 -P.363-369

43. Andersson В., Sylven Ch. The DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is associated with increased mortality in idiopathic heart fail-ure//Journal of the American College of Cardiology - 1996 - V.28, № 1 - P. 162-167

44. Arakawa K., Urata H. Hypothesis regarding the pathophysiologycal role of alternative pathways of agiotension II formation in atherosclerosis // Hypertension - 2000 - V.33 - P. 638-641.

45. Ashavaid T.F., Shalia K.K., Nair K.G. et al.. ACE and AT1R gene polymorphisms and hypertension in Indian population // J. Clin. Lab. Anal. -2000-V 14-P.230-237.

46. Barden A.E., Herbison C.E., Beilin L.J. et al.. Association between the en- dothelin-1 gene Lysl98Asn polymorphism blood pressure and plasma endo-thelin-1 levels in normal and pre-eclamptic pregnancy // J Hypertens. - 2001 -V. 19-P.1775-1782.

47. Baudin B. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension // Experimental Physiology - 2005 - V. 90, № 3 - P. 277-282.

48. Benetos A., Cambien F., Gautier S. et al.. Influence of angiotensin II type 1 receptor polymorphism on the effects of perindopril and nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals // Hypertension - 1996 - V. 28 - P. 1081-1084.

49. Bishop Т. Sham P. Analysis of multifactorial disease // BIOS ltd. - 2000. - P. 345

50. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunmaitre X. et al.. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in human essential hypertension // Hypertension — 1994-V. 2 4 - P . 63-69.

51. Bonvalet J.P., Regulation of sodium transport by steroid hormone // Kidney Int. - 1998 - V. 53 - 549-556.

52. Brand E., Chatelain N., Mulatero P. et al.. Structural analysis and evaluation of the aldosterone synthase gene in hypertension // Hypertension - 1998 -V. 3 2 - P . 198-204

53. Braunwald E, Bristow M.R. Congestive Heart Failure: Fifty years of progress // Circulation - 2000 - V. 102 - IV14-IV23.

54. Braunwald E. Congestive heart failure: a half century perspective // European Heart Journal - 2001 V. 22 - 825-836

55. Brilla C.G., Weber K.T. Mineralcorticoid excess, dietary sodium and myocardial fibrosis // J Lab Clin Med - 1992 - V. 120 - P. 893-901.

56. Buraczynska M., Ksiazek P., Zaluska W. et al.. Endothelial nitric oxide synthase gene intron 4 polymorphism in patients with end-stage renal disease // Nephrol Dial Transplant. - 2004 - V. 19 - P. 2302-2306

57. Cabrera G, Bohr D. //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995 - V. 206 - P. 77-81.

58. Cacoub P, Dorent R., Nataf P et al.. Endothelin - 1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension // Cardiovasc Res. - 1997 - V. 33, № 1 - P. 196-200

59. Cambien F., Alhenc-Gelas F., Herbeth B. et al.. Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level; the Nancy study // Am. J. Hum. Genet. - 1988 - V. 43 - P. 774-780.

60. Cambien F., Costerousse O., Tiret L. et al.. Plasma Level and Gene Polymorphism of Angiotensin-Converting Enzyme in Relation to Myocardial Infarction // Circulation - 1994 - V. 90 - P. 69-676.

61. Cambien F.5 Poirier O., Lecerf L. et al.. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature - 1992 - V.359 - P. 641-644.

62. Cameron V.A., Mocatta T.J., Pilbrow A.P. et al.. Angiotensin type-1 receptor Al 166C gene polymorphism correlates with oxidative stress levels in human heart failure // Hypertension - 2006 - V. 47 - P. 1155-1161.

63. Carluccio M., Soccio M., De Caterina R. Aspects of gene polymorphisms in cardiovascular disease: the renin-angiotensin system // European journal of Clinical investigation-2001 -V. 31 - P . 476-488.

64. Casas J.P., Bautista L.E., Humphries S.E. et al.. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease. Meta-analysis of 26 studies involving 23028 patients // Circulation - 2004 - V. 109 - P. 1359-1365.

65. Caughey G.H., Schaumberg Т.Н., Zerwek E.H. et al.. The human mast cell chymase gene (CMA1): mapping to the cathepsin G/granzyme gene cluster and lineage restricted expression // Genomics - 1993 — V. 17 - P. 614-620.

66. Celentano A., Mancini F.P., Crivaro M. et al.. Influence of cardiovascular risk factors on relation between angiotensin converting enzyme-gene polymorphism and blood pressure in arterial hypertension // J. Hypertens- 1998 -V. 16 № 7 - P . 985-991.

67. Charbit M., Blazy I., Gogusev J. et al.. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat // Pedi-atr.Nephrol. - 1997 - V. 11, № 5 - P. 617-622.

68. Chen A., Zhang W., Tang X. et al.. The relationship of aldosterone synthase gene polymorphism with hypertension and left ventricular hypertrophy // Article in Chinese - 2002 - V. 41, № 5 - P. 298-301.

69. Clifford C.P., Nunez D.J.R. Racial differences in the frequency of restriction site polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene // Abstract 16th Sci. Meeting Internat Soc. Hypertension. Glasgow, UK, 1996. 4B.3.1598.

70. Conway MA, Bottomley PA, Ouwerkerk R. et al.. Mitral regurgitation: impaired systolic function, eccentric hypertrophy, and increased severity are linked to low phosphocreatine/ATP ratios in humans // Circulation — 1998 — V. 9 7 - P . 1716-1723.

71. Crisan D., Carr J. Angiotensin I-Converting Enzyme. Genotype and Disease // Associations Journal of Molecular Diagnostics - 2000 - V. 2, № 3 - P. 105-115.

72. Dai S.M., Shan Z.Z., Miao C.Y. et al.. Hemodynamic responses to endo- thelin - 1 and endothelin antagonists microinjected into the nucles tractus solitarius in rats // J. Cardiovasc Pharmacol. - 1997 - V. 30, № 4 - P . 475-

73. Delcayre C, Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. The role of adosterone // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2002 - V. 34 - P. 1577-1584.

74. Delles Ch., Erdmann J., Jacobi J. et al.. Aldosterone synthase (CYP11B2) -

75. C/T polymorphism is associated with left ventricular structure in human arterial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001 - V. 37 - P. 878-884

76. Diet F., Graf C, Mahnke N. et al.. ACE and angiotensinogen gene genotypes and left ventricular mass in athletes // European Journal of Clinical Investigation-2001 -V. 31 - P . 836-842.

77. Doering C.W., Jalil J.E., Janicki J.S. et al.. Collagen network remodeling and diastolic stiffness of the rat left ventricle with pressure overload hypertrophy // Cardiovasc Res. - 1988 - V. 22 - P. 686-695.

78. Droma Y., Hanaoka M., Ota M. et al.. Positive association of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with high-altitude pulmonary edema // Circulation - 2002 - V. 106 - P. 826-830

79. Du Bois D., Du Bois E.F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known // Arch Intern Med. - 1976 - V. 17- P. 863-71.

80. Duncan J.A., Scholey J.W., Miller J.A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in humans: physiology and pathophysiology of the genotypes // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2001 - V 10, № 1 - P. 111-116.

81. Duru K., Farrow S., Wang J-M. et al.. Frequency of a deletion polymorphism in gene for angiotensin converting enzyme is increased in African-Americans with hypertension // Am. J. Hypertens. - 1994 - V. 7 - P. 759-762.

82. Fernandez-Sola J., Nicolas J. M., Oriola J. et al.. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with vulnerability to alcoholic car diomyopathy // Annals of Internal Medicine - 2002 - V. 137(5 Pt 1) - P. 321-326.

83. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. et al.. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function // Hypertension-1994-V. 2 3 - P 1121-1131.

84. Treiber F., Barbeau P., Harshfield G. Endothelin-1 gene lysl98asn polymor phism and blood pressure reactivity // Hypertension - 2003 - V. 42 - P 494-499.

85. Friedl W., Krempler F., Paulweber B. et al.. A detection polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is not associated with coronary heart disease in an Austrian population // Atherosclerosis - 1995 - V. 112 - P. 137-143.

86. Fukami H., Okunishi H., Miyazaki M: Chymase: it's pathological roles and inhibitors // Current Pharmaceutical Design. - 1998 - V. 4 - P. 439-453.

87. Gardemann A., Harnami M., Katz N. The chymase A(-1903)G gene poly morphism is not associated with the risk and extent of coronary heart disease // Atherosclerosis - 2000 - V. 150 - P 445-446

88. Gariepy C.E., Ohuchi Т., Williams S.C. Salt-sensitive hypertension in endo- thelin-B receptor-deficient rats // J. Clin. Invest. - 2000 - V. 105 - P. 925-933.

89. Ghosh S., Collins F.S. The geneticist's approach to complex disease // Annu. Rev. Med.- 1996 - V. 47 - P. 333-353

90. Giard A. Nitric oxide and endothelin - 1 in pulmonary hypertension // Chest - 1998 - V. 144(3Suppl) - S.208-S212

91. Giner V., Poch E., Bragulat E. et al.. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension // Hypertension -2000 - V. 35, № 2 - P . 512-517.

92. Gomma A. H., Elrayess M. A., Knight C. J. The endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp and -786T>C) gene polymorphisms are associated with coronary in-stent restenosis // Eur. Heart J. - 2002- V. 23 - P. 1955-1962

93. Gunthtie G.P.Jr. Angiotensin receptors: Physiology and pharmacology // Clin. Cardiology - 1995 - V. 8 - P. III-29-III-34.

94. Hasenfuss G., Schillinger W.} Lehnart S.E. et al.. Relationship between Na+-Ca2+ exchanger protein levels and diastolic dysfunction of failing human myocardium // Circulation - 1999 - V. 99 - P. 641-648.

95. Hatakeyama H., Miyamori I., Fujita T. et al.. Vascular aldosterone. Biosynthesis and a link to angiotensin II induced hypertrophy of vascular smooth muscle cells // J. Biol. Chem. - 1994 - V. 269 - P. 24316-24320.

96. Hautanen A., Toivanen P., Manttari M. et al.. Joint efects of an aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and classic risk factors on risk of myocardial infarction // Circulation - 1999 - V. 100 - P. 2213-2218.

97. Hein S., Kistin S., Heling A. et. al.. The role of the cytoskeleton in heart failure // Cardiovasc. Res. - 2000 - V. 45 - P. 272-278.

98. Hengstenberg Ch., Holmer S. R., Mayer B. et al.. Evaluation of the aldosterone synthase (CYPHB2) gene polymorphism in patients with myocardial infarction // Hypertension - 2000 - V 35 - P. 704-709

99. Herrmann S.M., Schmidt-Petersen K.,Pfeifer J. et al.. A polymorphism in the endothelin-A receptor gene predicts survival in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // European Heart Journal - 2001 - V. 22 - P 1948-1953

100. Hindorff L.A., Heckbert S.R., Tracy R. et al.. Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms in the cardiovascular health study: relation to blood pressure, ethnicity, and cardiovascular events // Am. J. Hypertens. - 2002 - V. 15 - P. 1050-1056

101. Hingorani A.D., Jia H., Stevens P.A. et al.. Renin-angiotensin system gene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition // J. Hypertens. - 1995 - V. 13 - P. 1602-1609.

102. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et al.. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298.Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation - 1999 - V. 100 - P. 1515-20.

103. Hocher В., George I, Rebstock J et al.. Endothelin system-dependent cardiac remodeling in hypertension // Hypertension - 1999 - V 33, № 3 - P. 816-822

104. Hou L., Osei-Hyiaman D. et al.. Association of a 27-bp repeat polymorphism in ecNOS gene with ischemic stroke in Chinese patients // Neurology -2001-V.56-P:490-496 121 http://www. snpper.chip.org

105. Huang W., Xie C , Zhou H. et al.. Association of the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism with chronic heart failure in Chinese Han patients // Eur. J. Heart Fail. - 2004 - V .6, № 1 - P. 23-27. (abstract)

106. Iglarz M., Benessiano J., Philip I. et al.. Preproendothelin-1 gene polymorphism is related to a change in vascular reactivity in the human mammary artery in vitro // Hypertension - 2002 - V. 39 - P. 209-213.

107. Ikeda U., Kanbe Т., Nakayama I. et al.. Aldosterone inhibits nitric oxide synthesis in rat vascular smooth vascular cells induced by interleukin-lb // Eur. J. Pharmacol. - 1995 - V. 290 - P.69-73.

108. Innis, M.A. PCR protocols // N. Y. Academic Press - 1990 - P. 3-12.

109. Ishihara S., Yamada Y., Fujimura Т., Yokota M. Association of polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in Japanese population // Am. J. Cardiol. - 1998 - V.81 - P. 83-86.

110. Iwai N., Ohmichi N., Nakamyra Y. et al.. DD genotype of the angiotensin- converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation - 1994 - V 90 - P. 2622-2628.

111. Iyer R.S., Singh G., Rebello S. et al.. Changes in the concentration of endo- thelin - 1 during development of hypertensive rats // Pharmacology - 1995 -V 51, № 2 - P . 96-104

112. Jalil J.E., Janicki J.S., Pick R. Fibrillar collagen and myocardial stiffness in the intact hypertrophied rat left ventricle // Circ. Res. - 1988 - V. 62 - P. 757-765.

113. Jazayeri A, Meyer W. Mineralocorticoid induced increase in beta-adrenergic receptors of cultured rat arterial smooth muscle cells // J Steroid Biochem. — 1989-V.33-P. 987-991.

114. Jeunemaitre X., Lifton R.P., Hunt S.C. et al.. Absence of linkage between the angiotensin-converting enzyme locus and human essential hypertension // Nat. Genet. - 1992 - V. 1 - P. 72-75.

115. Jin J.J., Nakura J., Wu Z. et al.. Association of endothelin-1 gene variant with hypertension // Hypertension - 2003 - V. 41 - P. 163-167

116. Johns, M.B., Paulus-Thomas J.E. Purification of human genomic DNA from whole blood using proteinase К treatment followed by phenol-chlorophorm extraction //Anall. Biochem. - 1989 -V. 180 - P. 276-278.

117. Jones A., Dhamrait S.S., Payne J.R. et al.. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension // Hypertension - 2003 - V. 4 2 - P 500-506

118. Juvela S. Plasma endothelin concentrations after aneurismal subarachnoid hemorrhage // J. Neurosurg. - 2000 - V. 92, № 3 - P. 390-400

119. Kainulainen K., Perola M., Terwilliger J. et al.. Evidence for involvement of the type 1 angiotensin receptor locus in essential hypertension. // Hypertension - 1999 - 33 -P. 849-844.

120. Kehoe P.G., Katzov H., Feuk L. Haplotypes extending across ACE are associated with Alzheimer's disease // Human Molecular Genetics - 2003 - V 12 - P 859-867.

121. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol Rev. - 2000 - V. 52 - P. 11-34.

122. Knox J.R., Lockett M.F. Similarity between a substance produced by the heart in vitro and the 18-monoacetyl derivative of D-aldosterone // J. Endocrinol. - 1969- V.43 - P . 315-316.

123. Kofford M.W., Schwartz L.B., Schechter N.M. et al.. Cleavage of type I procollagen by human mast cell chymase initiates collagen fibril formation and generates a unique carboxyl-terminal propeptide // J. Biol. Chem. — 1997 -V. 2 7 2 - P . 7127-7131.

124. Komiya I., YamadaТ., Takara M. et al.. Lysl73Arg and -344T/C variants of GYP11B2 in Japanese patients with low-renin hypertension // Hypertens ion-2000-V. 35 - P . 699-703.

125. Krege J.H., Kim H.S., Moyer J.S. et al.. Angiotensin-converting enzyme gene mutations, blood pressure, and cardio-vascular homeostasis // Hypertension-1997-V.29-P. 150-157.

126. Kunnas T.A., Ilveskoski E., Niskakangas T. etal.. Association of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with risk of coronary artery disease and myocardial infarction, in middle-aged men // J. Mol. Med; 2002 - V. 80 -P . 605-609.

127. Kupari M, Koskinen P, Virolainen J: Gorrelates of left ventricular mass in a population sample aged 36 to 37 years// Circulation- 1994- V. 8 9 - P 1041-1050;

128. Kupari M., Hautanen A., Lankinen L. etal.. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass, and function// Circulation- 1998 -V. 97 - P . 569-575.

129. Lajemi M., Gautier S., Poirier O. et al.JEndothelin Gene Variants and Aortic and Cardiac Structure in Never-Treated Hypertensives // Am. J. Hypertens.-2001-V. 14-P.755-760

130. Lee W.H., Hwang Т.Н. et al.. Genetic factors associated with endothelial dysfunction affect the early onset of coronary artery disease in Korean males // Vascular Medicine - 2001 - V 6 - P. 103-108

131. Lefer D.J., Ma X.-L., Lefer A.M. Meth. Findings // Exp. Clin. Pharmacol. - 1993-V. 15-P. 617-622.

132. Lehmann D.J., Cortina-Borja M., Wardenl D.R. et al.. Large meta-analysis establishes the ACE insertion-deletion polymorphism as a marker of Alzheimer's Disease // Am. J. Epidemiol. - 2005 - V. 162 - P. 305-317.

133. Malik F.S., Lavie C.J., Mehra M.R. et al.. Renin-angiotensin system: genes to bedside // Am. Heart. J. - 1997 - V 134 - P. 514-527.

134. Mallamaci F., Zuccala A., Zoccali C. et al.. The deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme is associated with nephroangiosclerosis // American Journal of Hypertension - 2000 - V. 13 - P.433-437

135. Marsden P.A., Heng H.H., Scherer S.W. et al.. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene //JBiolChem.-1993-V.268-P.17478-17488.

136. Matsumoto Т., Wada A., Tsutamoto T. et al.. Chymase inhibition prevents cardiac fibrosis and improves diastolic dysfunction in the progression of heart failure // Circulation - 2003 - V. 107 - P. 2555-2558.

137. Mattei M.G., Hubert C , Alhenc-Gelas F. Angiotensin converting enzyme gene is on chromosome 17 // Cytogenet. Cell. Genet. — 1989 -V. 51 —P. 1041.

138. McMurray J., Ray S., Abdullah I. et al. Plasma endothelin in chronic heart failure // Circulation - 1992 - V. 85 - P. 1374-1379.

139. McNamara D. M., Tarn W., Sabolinski M. L. et al.. Aldosterone synthase promoter polymorphism predicts outcome in african americans with heart failure. Results from the A-HeFT trial // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006 - V. 48 - P . 1277-1282

140. McNamara D.M., Holubkov R. Postava L. et al.. Effect of the Asp298 variant of endothelial nitric oxide synthase on survival for patients with congestive heart failure // Circulation - 2003 - V. 107 - P.1598-1602.

141. Mentlein R. Roos T. Proteases involved in the metabolism of angiotensin II, bradykinin, calcitonin gene-related peptide CGRP and neuropeptide Y by vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis - 2000 - V 152 - P. 271-285

142. Miller J.A., Thai K.5 Scholey J.W. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism predicts response to lasartan and angiotensin II // Kidney Int. -1999-V.56-P. 2173-2180.

143. Mitchel G.F. Pfeffer M.A. The role of geometry in left ventricular remodeling after myocardial infarction // Cardiol. Rev. - 1995 - V 3, №2 - P. 71-78

144. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al.. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension -1998-V 3 2 - P . 3-8.

145. Miyata S, Minobe W.A., Bristow M.R/ et al. Myosin heavy chain isoform expression in the failing and non-failing human heart // Circ. Res. - 2000 -V. 8 6 - P 386-390.

146. Miyauchi T, Yorikane R, Sakai S. et al.. Contribution of endogenous endo- thelin-1 to the progression of cardiopulmonary alterations in rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension // Cir. Research - 1993 — V. 73 - P. 887-897.

147. Monge J.C. Neurohormonal markers of clinical outcome incardiovascular disease: Is endothelin the best one? // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998 — 32(suppl 2) - S36-S42

148. Murphy T.J., Alexander R.W., Griendling K.K. et al.. Isolation of cDNA encoding the vascular type-1 angiotensin II receptor // Nature - 1991 - V. 351-P. 233-236.

149. Nagase S., Suzuki H., Wang Y. et al. Association of ecNOS gene polymorphisms with.end stage renal diseases // Molecular and Cellular Biochemistry - 2003 - V. 244 - P 113-118.

150. Nakahara K., Matsushita S., Matsuoka H. et al.. Insertion/Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene affects heart weight // Circulation - 2000 - V 101 - P . 148-151.

151. Nakauchi Y., Suehiro Т., Yamamoto M. et al. Significance of angiotensin I- converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms as risk for coronary heart disease // Atherosclerosis - 1996 - V. 125 - P. 161-169.

152. Nakayama N., Yasue H., Yoshimura M. et al.. T786-C mutation in the 5'- flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm // Circulation - 1999 - V. 99 - P. 2864-2870.

153. Nambi P., Clozel M., Feuerstein G. Endothelin and Heart Failure // Heart Failure Reviews - 2001 -V 6 - P 335-340

154. Narain Y., Yip A., Murphy T. The ACE gene and Alzheimer's disease susceptibility // Journal of Medical Genetics - 2000 - V 37 - P 695-697.

155. Neubauer S, Horn M, Naumann A et al. Myocardial phosphocreatine-to-ATP ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy // Circulation- 1997-V 9 6 - P . 2190-2196.

156. Nickening G., Laufs U., Schnabel P. et al.. Down-regulation of aortic and cardiac ATI receptor gene expression in transgenic (mRen-2)27 rats // Br. J. Pharmacol. - 1997 - V. 121 - P. 134-140.

157. Nicod J., Bruhin D., Auer L. et al.. A biallelic gene polymorphism of CYP11B2 predicts increased aldosterone to renin ratio in selected hypertensive patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003 - V. 88 - P 2495-2500,

158. Ohmichi N., Iwai N., Uchida Y. Relationship between the response to the angiotensin converting enzyme inhibitor imidapril and the angiotensin converting genotype // Am. J. Hypertens. - 1997 - V 10 - P. 951-955.

159. Omland Т., Lie R., Aarsland T. et al.. Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction // Circulation- 1994-V 8 9 - P . 1573-1579

160. Ortlepp J. R. Hanrath P. Mevissen V. et al. Variants of the CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan // European Journal of Pharmacology - 2002 - V. 445 - P. 151- 152

161. Ortlepp J.3 Janssens U, Bleckmann F. et al.. A chymase gene variant is associated with atherosclerosis in venous coronary artery bypass grafts // Coram Artery Dis. - 2001 - V. 12 - P. 493-497

162. Osterop A.P.R.M., Kofflard M.J.M., Sandkuijl L.A. et al.. ATI receptor А/С 1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // Hypertension - 1998 — V. 32 — P. 825-830.

163. Ott J. The Analysis of human genetic linkage // Baltimor. Johns Hopkins Press-1991-P. 223

164. Paillard F., Chansel D., Brand E. et al.. Genotype-phenotype relationships for the renin-angiotensin-aldosterone system in a normal population // Hypertension - 1999 - V. 34 - P. 423-429.

165. Palmieri E. A., Biondi В., Fazio S. Aldosterone receptor blockade in the management of heart failure // Heart Failure - 2002 - V. 7 - P. 205-219.

166. Patel S., Steeds R., Channer K. et al.. Analysis of promoter region polymorphism in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) as a risk factor for myocardial infarction // Am. J. Hypertens. - 2000 - V. 13 - P. 134-139

167. Paulus W.J., Vantrimpont P. J., Shah A.M. Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and diastolic distensibility in humans. Assessment by bicoronary sodium nitroprusside infusion // Circulation - 1994 - V 89 - P 2070-2078.

168. Pepper C.B., Shah A.M. Nitric oxide: from laboratory to bedside // Spectrum Int. - 1996 - V.6, №2 - P. 20-23.

169. Perticone F., Ceravolo R., Cosco С et al.. Deletion Polymorphism of An- giotensin-Converting Enzyme Gene and Left Ventricular Hypertrophy in Southern Italian Patients // Journal of the American College of Cardiology — 1997 - V 29, № 2 - P. 365-369.

170. Pfeffer M. A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction experimental observations and clinical implications // Circulation - 1990 - V 8 1 - P . 1161-1172

171. Pfeufer A, Osterziel K-J., Urata H., et al.. Angiotensin-converting enzyme and heart chymase gene polymorphisms in hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. of Cardiol.- 1996-V. 7 8 - P . 362-364.

172. Pfeufer A., Busjahn A., Vergopoulos A. et al.. Chymase gene locus is not associated with myocardial infarction and is not linked to heart size or blood pressure // Am. J. of Cardiol. - 1998 -V. 82 - P . 979-981.

173. Pfohl M., Koch M., Prescod S. et al.. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery disease and myocardial infarction. An апт giographically controlled study // European Heart Journal - 1999 - V. 20 — P. 1318-1325

174. Pieske B, Beyermann B, Breu V. et al.. Functional effects of endothelin and regulation of endothelin responses in isolated nonfailing myocardium // Circulation - 1999 - V 99 - P. 1802-1809.

176. Pool P.E., Spann J.F., Buccino R.A. et al.. Myocardial high energy phosphate stores in cardiac hypertrophy and heart failure // Circ. Res. - 1967 — V. 2 1 - P . 365-373.

177. Raynolds M.V., Bristow M.R., Bush E.W. et al.. Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // Lancet - 1993 - V 342(8879) - P 1073-1075 (abstract).

178. Redmond E.M., Cahill P. A., Hodges R. et al.. Regulation of endothelin receptors by nitric oxide in cultured rat vascular smooth muscle cells // J. Cell. Physiol. - 1996 - V 166 - P 469-479.

179. Rees D.D., Palmer R.M.J., Moncada S. Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989-V 8 6 - P . 3375-3378.

180. Reich D.E., Lander E.S. On the allelic spectrum of human disease // Trends Genet. - 2001 - V 17, № 9 - P. 502-510.

181. Rice G.I., Foy C.A., Grant P.J. Angiotensin converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms and risk of ischaemic heart disease // Cardiovasc. Res. - 1999 - V 41 - P. 746-753.

182. Rigat В., Hubert C , Corvol P., Soubreir F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (depeptidyl-carboxypeptidase 1) //Nucl Acids. Res. - 1992 - V 20 -P. 1433.

183. Rish N., Zhang H. Extreme discordant sib pairs for mapping quantitative trait loci in humans. // Science. - 1995 - V 268 - P 1584-1589.

184. Rothermund L., Paul M. Hypertension and the rennin-angiotensin system - evidence from genetic and transgenic studies // Basic Res. Cardiol. - 1998 -V. 9 3 - P . 1-6.

185. Rychlik, W. Optimization of the annealing temperature for DNA amplification in vitro // Nucleic Acids Research. - 1990 - V. 18, № 21 - P. 6409-6412.

186. Saarinen J., Kalkkinen N., Welgus H.G. et al.. Activation of human interstitial procollagenase through direct cleavage of the Leu83-Thr84 bond by mast cell chymase // J. Biol. Chem. - 1994-V 269, № 27 - P. 18134-14140.

187. Sabbah H.N. Apoptotic cell death in heart failure // Cardiovasc. Res. - 2000 - V 4 5 - P . 704-712.

188. Sakai S., Miyauchi Т., Kobayashi M. et al.. Inhibition of myocardial endo- thelin pathway improves long-term survival in heart failure // Nature - 1996 -V. 3 8 4 - P . 353-355.

189. Sanderson J.E., Yu СМ., Young R.P. et al.. Influence of gene polymorphisms of the renin-angiotensin system on clinical outcome in heart failure among the Chinese // Am. Heart Journal - 1999 - V 137(4 Pt 1) - P. 653-657.

190. Schlesselman, J. Case-control studies. Design, conduct, analysis // Oxford: Oxford Univ. Press - 1982 - P.350

191. Schmidt S., Van Hooft I.M.S., Grobbee D.E. et al.. Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene is apparently not related to high blood pressure: Dutch Hypertension and Offspring Study. //J. hypertens. 1993; 11: 345-348.

192. Schunkert H., Hengstenberg Ch., Holmer S. R. et al.. Lack of association between a polymorphism of the aldosterone synthase gene and left ventricular structure // Circulation - 1999 - V. 99 - P. 2255-2260.

193. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R. et al.. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy // N. Engl. J. Med. - 1994 - V 330 - P. 1634-1638.

194. Schuta A.F.C., Bleuminka G.S., Strickera B.H.Ch. et al.. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of heart failure in hypertensive subjects // European Heart Journal - 2004 - V 25 - P. 2143-2148

195. Schwinger R.H.G., Munch G, Bolck В et al.. Reduced Ca2+-sensitivity of SERCA 2a in failing human myocardium due to reduced serinel6 phos-pholamban phosphorylation // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1999 - V. 31 - P 479-491.

196. Serrano N.C., Casas J.P., Diaz L.A. et al.. Endothelial NO Synthase Genotype and Risk of Preeclampsia. A Multicenter Case-Control Study // Hypertension - 2004 - V. 44 - P. 702-707

197. Sharif I., Kane K.A., Wainwright C.L. Endothelin and ischaemic arrhyth- mias-antiarrhythmic or arrhythmogenic? // Cardiovasc. Res. - 1998 - V.39, № 3 - P . 625-632

198. Shimasaki Y, Yasue H, Yoshimura M et al.. Association between the Glu298Asp mutation of the nitric oxide synthase gene and myocardial infarction in the Japanese // Circulation - 1996 — V. 94 (suppl I) -1-596. (abstract)

199. Siani A., Russo P., Cappuccio F. P. et al.. Combination of renin-angiotensin system polymorphisms is associated with altered renal sodium handling and hypertension // Hypertension - 2004 - V. 43 - P. 598-602.

200. Silvestre J.S., Robert V., Heymes C. et al.. Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat. Physiological regulation // J. Biol. Chem. - 1998 - V. 273 - P. 4883-4891.

201. Sneddon J.M., Vane J.R. Endothelium-derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988 - V. 85 - P. 2800-2804.

202. Stella P., Bigatti G., Tizzoni L. et al.. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) polymorphism and left ventricular mass in human essential hypertension // J. Am.Coll. Cardiol. - 2004 - V. 43 - P. 65-70

203. Sutton M. St. J., Lee D., Rouleau J. L. et. al.. Left ventricular remodeling and ventricular arrhythmias after myocardial infarction // Circulation — 2003 -V. 107-P. 2577-2582.

204. Suzuki M., Ohte N., Wang Z. et al.. Altered inotropic response of ET-1 in cardiomyocytes from rats with isoproterenol - induced cardiomyopathy // Cardiovasc. Res. - 1998 - V 39, № 3 - P. 589-599

205. Szokodi I., Horkay F., Merkely В et al.. Intrapericardial infusion of endo- thelin- 1 induces ventricular arrhythmias in dog // Cardiovasc. Res. - 1998 — V 38, № 2 - P . 356-364

206. Takai E., Akita H., Kanazawa K. et al.. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and left ventricular volume in patients with dilated cardiomyopathy // Heart - 2002 - V. 88 - P. 649-650

207. Takai S., Shiota N., Jin D., Miyazaki M. Functional role of chymase in angiotensin II formation in human vascular tissue // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998 - V. 32, №5 - P. 826 -833

208. Takami S., Imai Y , Katsuya T. et al.. Gene polymorphism of rennin- angiotensin system associates with risk for lacunar infarctions: the Ohasama Study//Am.J.Hypertens.-2000-V. 1 3 - P . 121-127.

209. Takami S., Katsuya Т., Rakugi H. et al.. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension // Am. J. Hypertens. - 1998 - V. 11 - P. 316-321.

210. Takeda Y, Miyamori I, Yoneda T et al.. Regulation of aldosterone synthase • in human vascular endothelial cells by angiotensin II and adrenocorticotropin // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996 - V. 81 - P.2797-2800.

211. Takeda Y, Miyamori I, Yoneda T. et al.. Production of aldosterone in isolated rat blood vessels // Hypertension - 1995 - V. 25 - P. 170-173.

212. Takeda Y, Yoneda T, Demura M. et al.. Sodium-induced cardiac aldosterone synthesis causes cardiac hypertrophy // Endocrinology - 2000 - V. 141, № 5 - P . 1901-1904.

213. Tamaki Sh., Iwai N., Tsujita Y. et al.. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese // Hypertension - 1999 - V. 33 part II. -P. 266-270.

214. Tanaka M , Ito H., Adachi S. et. al.. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultures neonatal rat cardiomyocytes // Circ. Res. - 1994 - V 75 - P 426-433.

215. Testa M., Yeh M., Lee P. et al.. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive failure due to coronary artery disease or hypertension // J.Am.Coll.Cardiol. - 1996 - V. 28 - P . 964-971.

216. Thomas W.G. Regulation of angiotensin II type 1 (ATI) receptor function // Regul. Peptides - 1999 - V. 79 - P. 9-23.

217. Tiago A.D, Badenhorst D., Skudicky D. et al.. An aldosterone synthase gene variant is associated with improvement in left ventricular ejection fraction in dilated cardiomyopathy // Cardiovasc. Res. - 2002 - V. 54, № 3 - P. 584-589. (abstract)

218. Tiret L, Rigat B, Visvikis S. et al.. Evidence from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels // Am. J. Hum. Genet. - 1992 - V 51 — P. 197-205.

219. Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier O. et al.. Synergistic effects of angio- tensin-converting enzyme and angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction // Lancet - 1994 - V. 344 (8927) — P. 910-913.

220. Tiret L., Mallet Ch., Poirier O. et al.. for the cardigene group. Lack of association between polymorphisms of eight candidate genes and idiopathic dilated cardiomyopathy. The CARDIGENE Study // J. Am. Coll. Cardiol. -2000-V. 3 5 - P . 29-35.

221. Tiret L., Poirier O., Hallet V. et al.. The Lysl98Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people // Hypertension- 1999-V.33-P. 1169-1174

222. Tsukada Т., Yokoyama K., Arai T. et al.. Evidence of association of the ec- NOS gene polymorphism with plasma NO metabolite level in humans // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 1998 -V. 245 - P . 190-193.

223. Tuinenburg A.E., Vanveldhusen D.J., Boomsma F. et al. Comparison of plasma neurohormones in congestive heart failure patients with atrial fibrillation versus patients with sinus rhythm // Am. J. Cardiol. - 1998 - V. 81, № 10-P. 1207-1212

224. Ullian M.E., Hutchison F.N., Hazen-Martin D.J. et al.. Angiotensin II- aldosterone interaction on protein synthesis in vascular smooth muscle cells //Am. J. Physiol.- 1993 -V. 2 6 4 - P . C1525-C1531.

225. Umans J.G., Levi R. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure // Arm. Rev. Physiol. - 1995 - V. 57 - P. 771-790.

226. Voetsch В., Loscalzo J., Genetic determinants of arterial thrombosis // Arte- rioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004 - V. 24 - P 216-229

227. Wang Ji-Guang, Staessen J.A. Genetic polymorphisms in the renin- angiotensin system: relevance for susceptibility to cardiovascular disease // European Journal of Pharmacology - 2000 - V. 410 - P. 289-302

228. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S et al.. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997 - V. 17 - P. 3147-3153.'

229. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al.. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene // Nat. Med. - 1996 - V. 2 - P. 41-^5.

230. Wang X.L., Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease // Mol. Gen. Metab. - 2000 - V. 70 -P. 241-251.

231. Wang Y., Kikuchi Sh., Suzuki H. et al.. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects the progression of renal failure in non-diabetic renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999 - V 14 - P. 2898-2902

232. Wang Y., Marsden P.A. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 1995 - V. 4 - P. 12-22.

233. Weber K.T. (Ed). The heart's extracellular matrix. // Cardiovasc. Res. - 2000 - V 4 6 - P . 211-355.

234. Weber K.T., Janicki J.S., Pick R. et al.. Myocardial fibrosis and pathologic hypertrophy in the rat with renovascular hypertension // Am. J. Cardiol. — 1990 - V. 65-1G-7G.

235. Weber K.T., Purdy R.E., Drayer J.I.M. Interactions between aldosterone and pressor agents in vascular smooth muscle // Hypertension - 1983 - (2 Pt 2) -P. 141-146.

236. Weber KT. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen, network // J. Am. Coll. Cardiol. - 1989 - V. 13 - P. 1637-1652.

237. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How many diseases does it take to map a gene with SNPs?//Nat. Genet. - 2000 - V. 26, № 2 - P. 151-157.

238. Wright A.F., Hastie N.D. Complex genetic diseases: controversy over the Croesus code // Genome Biol. 2001. 8(2) P. COMMENT 2007 (http://genomebiology.eom/2001/2/8/comment/2007)

239. Yasue H, Yoshimura M, Sugiyama S et al. Association of a point mutation of the endothelial cell nitric oxide synthase gene with coronary spasm // Circulation - 1995 - V. 92(suppl I) - P. 1-363. (abstract)

240. Ylitalo A., Airaksinen J., Hautanen A. et al.. Baroreflex Sensitivity and Variants of the Renin Angiotensin System Genes // J.Am. Coll. Cardiol. — 2000-V. 3 5 - P . 194-200

241. Yoon Y, Song J, Hong S.H. et al.. Plasma nitric oxide concentrations and nitric oxide synthase gene polymorphisms in coronary artery disease // Clin. Chem.-2000-V. 4 6 - P . 1626-1630.

242. Yorikane R., Sakai S., Miyauchi T. et al.. Increased production of endothelin-1 in the hypertrophied rat heart due to pressure overload // FEBS Lett. - 1993-V. 332-P. 31-34.

243. Yousef Z. R., Redwood S.5 R., Marber M. S. Postinfarction left ventricular remodelling: where are the theories and trials leading us? // Heart - 2000 -V. 8 3 - P . 76-80

244. Zee R.Y.L., Rao V.S., Paster R.Z. et al.. Three candidate genes and angiotensin converting enzyme inhibitor-related cough // Hypertension - 1998 - V 3 1 - P . 925-928.

245. Zhang X., Erdman J., Regitz-Zagrosek V. et al.. Evaluation of three polymorphisms in the promotor region of the region of the angiotensin II type 1 receptor gene // J. Hypertens. - V. 18. - 267-272.

246. Zimmerman M., Seifert V. Endothelin and subarachnoid hemorrhage: An overview // Neurosurgery - 1998 - V. 43, № 4- P. 863-875

247. Zolk O., Quattek J., Sitzler G. et al.. Expression of endothelin-1, endothelin- converting enzyme, and endothelin receptors in chronic heart failure // Circu lation - 1999 - V. 99 - P. 2118-2123 г