гемохроматозы у детей: патогенез, клиника, диагностика, принципы терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор медицинских наук Полякова, Светлана Игоревна

• Полякова, Светлана Игоревна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Полякова, Светлана Игоревна

Содержание

Список сокращений

Введение.

Цели и задачи.

Глава I. Обзор литературы «Синдром перегрузки железом у взрослых и детей: механизмы гепатотоксичности железа, это логические аспекты наследственного гемохрматоза и вторичной перегрузки»

1.1 Физиология и патофизиология перегрузки железом.

1.2. Современное представление о наследственном гемохроматозе.

1.3. Молекулярно-генетическое исследование НГ, значение частых мутаций.

1.4. Клинические проявления.

1.5. Фенотипическая диагностика.

1.6. Качественное и количественное определение железа в биоптатах печени.

1.7. Лечение.

1.8. Прогноз.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Глава III. Результаты собственных наблюдений

Референсные значения ферритина у детей и подростков на основе комплексного изучения обмена железа.

Глава IV. Обмен железа у детей с диффузными заболеваниями печени и другой соматической патологией.

4.1. Распространенность вариантов обмена железа у детей.

4.2. Обмен железа у детей с диффузными заболеваниями печени. 85 4.3 Активность матриксных металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) и их ингибитора (ТИМП-1) у детей с перегрузкой железом.

4.4. Количественное исследование железа в биоптатах печени.

4.5. Особенности морфологического исследования биоптатов печени при перегрузке железом.

Глава V. Сравнительная оценка клинико-лабораторных данных детей с частыми мутациями наследственного гемохроматоза.

5.1. Результаты молекулярно-генетического исследования частых мутаций (C282Y, H63D, S65C) в гене HFE.

5.2. Показатели обмена железа в зависимости от результатов молекулярно-генетического исследования в гене HFE.

5.3. Жалобы и клинические проявления у детей с мутациями наследственного гемохроматоза и вторичной перегрузкой железом.

5.4. Данные лабораторных исследований.

5.5. Данные инструментальных исследований.

5.6. Мутации НГ у детей с аутосомно-рецессивными заболеваниями целиакия, гликогеновая болезнь).

Глава V.2. Семейный анамнез детей с с частыми мутациями НГ.

Глава V.3. Принципы терапии синдрома перегрузки железом и оценка эффективности сидеропенической терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «гемохроматозы у детей: патогенез, клиника, диагностика, принципы терапии»

Гемохроматозы : — генетически детерминированные или приобретенные формы патологии, обусловленные избытком* железа- в организме; Выделяют первичную и вторичные формы, гемохроматоза., Первичный наследственный гемохроматоз I типа, обусловлен генетически детерминированной гиперабсорбцией пищевого железа, с накоплением его; в печени, поджелудочной железе, миокарде, коже, эндокринных железах и других тканях (Barton J., 2000, Gasparini 2004, Milman N., 2004). Впервые эта форма патологии, ассоциированная с избытком железа, была описана Trousseau в 1865 г., как «бронзовый диабет» (Deugnier Y. 2000). Вторичные формы гемохроматоза формируется при гемолитических анемиях, гемотрансфузиях, неадекватной ферротерапии и при хронических болезнях . печени, особенно на стадии ее цирроза (Anderson R. 2004)

По данным ВОЗ, наследственный гемохроматоз (НГ) - самое частое наследственное заболевание, связанное с первичной перегрузкой железом (Miyajima H., 2003, Papanicolaou G., 2004, Huang F 2004, Le Gac, 2004., McKusick V., 2005.). В 1996 г. Feder J. et al. идентифицировали ген гемохроматоза I типа (HFE), а позже, были установлены мутации в генах, ответственных за развитие II-IV типов гемохроматозов (Papanicolaou G., 2004, Huang F 2004, Le Gac, 2004., McKusick Y., 2005., Miyajima H., 2003, Mooris T., 2005, Adams L., 2006).

Частота выявления HT в США составляет 1,5-3 больных на 1000 населения (Steinberg К. 2001, Ioannou G., 2002, Bonkovsky, 2003). В Северной Европе популяционная частота мажорных мутаций НГ достигает 24% (Barton J., 2003, Beutler Е., 2003, Andersen R. 2004, Bhavnani M., -2006, Aranda N., 2010). В России - частота мутации H63D достигает 16%, а среди больных с начальными признаками перегрузки железом повышается до 26% и сопоставима с европейскими данными (Володичева 2003, Михайлова С.В; 2010, Лавров A.B. 2004., Потехина Е., 2005, Аверьянова Н.С., 2010).

Статистики заболеваемости НГ в нашей стране не ведется, и он диагностируется и генетически подтверждается лишь в некоторых регионах, где развита медицинская наука (Михайлова С.В.2010, Баранов А.А.,2008; Козырева Н.В. 2008, Кулагина Е.А., 2006, Лавров A.B.,2004, Смирнов O.A., 2001).

Накопление железа проходит несколько этапов: от бессимптомного периода перегрузки железом, характерного для детского возраста; минимальных проявлений (2-3 декада жизни), сформированного гемохроматоза (с 4-й декады жизни) до полиорганной недостаточности (Brissot Р., 2006). Основными причинами смерти не леченных больных НГ I типа являются сердечная (10-33%) и печеночная недостаточность (25-32%), портальная гипертензия (15%) и гепатоцеллюлярная карцинома (23-30%) %) (Neiderau С, 1996, Milman N., 2001, Elmberg М., 2003, Motola-Kuba D, 2006, Erhardt А., 2006, von Delius S., 2006)]. Смертность от НГ значимо повышается у мужчин старше 45 лет и женщин старше 55 лет (Yang Q,1998, Bathum L., 2001). Кровопускания, начатые даже на стадии полиорганной недостаточности, увеличивает 5-летнюю выживаемость с 33 до 89% Лечение на ранних стадиях НГ позволяет увеличить продолжительность жизни до средней в здоровой популяции (McDonnel S., 1999, Milman N., 2001). Это определяет необходимость ранней диагностики и профилактики перегрузки железом у людей с предрасположенностью к НГ.

Фенотипическими критериями диагностики гемохроматоза является гиперферритинемия и сатурация трансферрина более 42%, уровень ферритина в сыворотке крови выше 200 нг/мл у женщин и более 300 нг/мл у мужчин (Adams L. 2006, Cogswell М. 2003).

Уровень ферритина имеет выраженные возрастные и половые колебания, отражает индивидуальные пищевые пристрастия (Soldin S. 1995, Lockitch G., 1988, Murthy J., 1995). У детей пограничный уровень ферритина, при котором может быть заподозрена перегрузка железом, не определен, а б референсные значения ферритина у детей по существу еще не установлены (Lockitch G.1988, Soldin S.1955, Ghoshal А.,2003).

Ранние клинические проявления НГ полиморфны и неспецифичны. На доклинических этапах единственным лабораторным критерием перегрузки железом является сатурация трансферрина железом более 40% (Brissot Р.', 2006).

Отдельного внимания заслуживают больные с хроническими болезнями печени, у которых перегрузка железом ускоряет прогрессирование цирроза и объясняется не только мутациями в гене HFE, но и перераспределением железа в организме с избыточным отложением его в паренхиме печени при циррозе, осложненном портальной гипертензией, а так же после шунтирующих операций (Cotler S., 1998). У детей с болезнями печени подобных исследований не проводилось.

Избыток железа утяжеляет течение болезней сердечно-сосудистой системы, печени (гепатита С, стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, болезни Вильсона, альфа- 1-антитриписновой недостаточности), нейро-дегенеративных заболеваний (Adams L. 2006, Dib N.,2006, Franchini M., 2004, Kaito M., 2007).

Золотым» стандартом диагностики перегрузки тканей железом является количественное определение его содержания в образцах ткани печени, полученных путем биопсии. У детей до 14 лет печеночный индекс железа не информативен, концентрация железа в биоптатах печени, при которой появляется риск развития цирроза, не установлена (Nuttall К., 2003, OlynykJ., 1994).

Гепатотоксичность свободного железа обусловлена его способностью к редокс-реакциям, которые приводят к образованию свободных радикалов и активации процесса фиброгенеза, что показано у больных с клинически сформированным НГ (Ramm G., 2005., Cooksey R 2004., Reeves H, 2002, Stal P., 1995). У детей на ранних стадиях перегрузки железом проблема гепатотоксичности железа изучена еще недостаточно. Эти вопросы определили цель нашей работы.

Цель исследования: установить закономерности формирования и варианты нарушений обмена железа у детей с различными формами синдрома перегрузки железом для оптимизации диагностики и лечения наследственного гемохроматоза и вторичной перегрузки железом при патологии печени и других внутренних органов. Задачи исследования:

1. Определить распространенность и варианты нарушений обмена железа у детей с хроническими диффузными заболеваниями печени и другой соматической патологией.

2. Выявить возрастные особенности обмена железа у детей разного пола

3. Установить референсные значения ферритина и сатурации железа в крови у детей различных возрастных групп с нормальной сатурацией трансферрина.

4. Определить особенности клинических проявлений и варианты течения гемохроматоза у детей

5. На основании анализа семейной отягощенности по железо-ассоциированным заболеваниям и данным молекулярно-генетического исследования мажорных мутаций в гене НЕЕ (С282У, НбЗБ, 865С) у детей с биохимическими признаками перегрузки железом разработать алгоритм диагностики наследственного гемохроматоза у детей

6. Определить структурно-функциональные изменения печени при перегрузке железом у детей

7. Разработать методы диетической и медикаментозной коррекции наследственного гемохроматоза и определить новые критерии оценки их эффективности.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Полякова, Светлана Игоревна

выводы

1. Синдром перегрузки железом выявляется у детей с соматической патологией с частотой 16-20%, что сопоставимо с частотой^ железодефицитных состояний, однако является недооцененным, в клинической практике состоянием.

2. Первичный (наследственный) гемохроматоз I типа подтверждается у 7% детей с синдромом- перегрузки железом, а частота гетерозиготных мутаций установлена у 34% детей, что доказывает клиническую значимость носительства мутантного гена у детей с различными формами патологии печени, центральной нервной системы и нарушениями ритма сердца, Выявленная частота гомозиготных мутаций в гене НЕЕ при наличии биохимической (фенотипической) перегрузки железом в десять раз превышает популяционную частоту, гетерозиготных — в два раза. Семейный анамнез детей с доказанными мутациями наследственного гемохроматоза характеризуется высокой' смертностью, которая отмечается у 40% родственников детей в возрасте до 50-ти лет от цирроза печени и онкологических заболеваний.

3. Вторичные гемохроматозы диагностируются в среднем у 20% у детей с заболеваниями печени, а также у детей вследствие гемотрансфузий и лечении препаратами железа.

4. Референсные значения ферритина в крови у мальчиков и девочек разных возрастных групп находятся в диапазоне от 20 до 75 нг/мл при сатурации трансферрина от 20 до 40%.

5. Значимыми диагностическими признаками перегрузки железом и формирования гемохроматозов у детей являются повышенное содержание ферритина в крови более 100 нг/мл, сочетающееся с увеличенной более 40% сатурацией трансферрина и снижением уровня трансферрина менее 200 мг/дл,.

6. Клиническая, картина первичного и вторичного гемохроматозов у детей неспецифична,, характеризуются повышенной утомляемостью,, сонливостью, носовыми кровотечениями, локальной или генерализованной гиперпигментацией, нарушениями' ритма сердца, увеличением* левой доли печени, симптомами хронической интоксикации.

7. При гемохроматозах у детей избыток железа сопровождается-существенным уменьшением содержания' матриксной металлопротеиназы-9 и дисбалансом их отношений с тканевым ингибитором-1 в крови, что свидетельствует об уменьшении гидролиза коллагена, нарастании процессов фиброзирования в печени и других тканях и является доказательством того, что железо - предиктор активного фиброгенеза.

8. Вторичное накопление железа в печени- зависит от стадии развития цирроза, и ассоциировано с низкой экспрессией трансферрина и содержанием железа в нативном биоптате печени выше 300 мкг/г, на доцирротической стадии его содержание не превышает 70 мкг/г нативного биоптата. Наличие гетерозиготной мутации НбЗО- не оказывает в детском возрасте существенного влияния на содержание железа в биоптатах.

9. Накопление железа в печени при болезни Вильсона играет не меньшую роль в прогрессировании цирроза, чем накопление меди, содержание железа биоптатах печени при болезни Вильсона в три раза выше, чем при циррозах другой этиологии и выявляется в высоких концентрациях у 87% обследованных, хотя лабораторные признаки перегрузки железом отмечаются у 18% больных.

10. На ранних доклинических стадиях наследственного гемохроматоза эффективно назначение сидеропенической диеты, которая должна учитывать количество железа в продуктах питания, его биодоступность и сочетание продуктов, влияющее на абсорбцию железа.

11. Разработанная диета позволяет нормализовать обмен железа в течение 1 года, без риска развития железодефицитного состояния. При отсутствии анемии и гематокрите более 50% проводятся кровопускания, которые у детей' требуют адекватной замены удаленного объема крови 10-20% альбумином.

Практические рекомендации

Высокий уровень железа в сыворотке крови требует углубленного исследования обмена железа, за синдромом хронической сидеремии может скрываться-синдром перегрузки железом, частота которого достигает 16% у детей с соматическими заболеваниями и у 20% детей с хроническими диффузными заболеваниями печени.

Облигатным признаком перегрузки железом является сатурация трансферрина железом более 40%, подтверждается уровнем ферритина более 100 нг/мл и снижением трансферрина менее 200 мг/дл. Нормальный уровень ферритина при высокой сатурации трансферрина не исключает доклинической стадии перегрузки железом.

Референсные значения ферритина не превышают 100 нг/мл. Гиперферритинемия при нормальной или низкой сатурации трансферрина исключает синдром перегрузки железом, при уровне ферритина более 500 нг/мл является признаком острой фазы воспаления и гемофагоцитарного синдрома, что требует контрольного исследование обмена железа после нормализации С-реактивного белка и других маркеров острого воспаления.

Первичный синдром перегрузки железом (при отсутствии в анамнезе ферротерапии и гемотрансфузий) является показанием к молекулярно-генетическому исследованию частых мутаций в гене НЕЕ, а затем исключения ювенильного и других типов гемохроматоза. Наследственная отягощенность по железо-ассоциированным заболеванием является дополнительным показанием к молекулярно-генетическому исследованию.

Детям с хроническими диффузными заболеваниями печени показано комплексное исследование показателей обмена железа, снижение уровня трансферрина в сыворотке крови ассоциируется с отложением железа в ткани печени и следует считать неблагоприятным прогностическим фактором

201 прогрессировать цирроза. Лечение препаратами железа и гемотрансфузии у детей с заболеваниями печени требуют систематического контроля обмена железа.

Детям с болезнью Вильсона наряду с исследованием обмена меди показано исследование параметров обмена железа и количественное определение железа в биоптатах печени.

При наличии показаний к проведению биопсии печени у детей с хроническими диффузными заболеваниями печени необходимо проводить количественное исследование железа в образцах ткани.

Первичной профилактикой гиперабсорбции пищевого железа является диета с ограничением гемового железа, что целесообразно учитывать у детей с болезнями печени и начальными признаками перегрузки железом.

Детям с подтвержденным гемохроматозом показана длительная, возможно пожизненная, сидеропеническая диета без ограничения белка, и формирование привычки к вегетарианству.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Полякова, Светлана Игоревна, 2011 год

1. Аверьянова, Н.С. Молекулярно-генетическая и биохимическая характеристика наследственного гемохроматоза 1 типа у детей Текст.: автореф. дисс. канд. мед. наук.- Москва, 2010.-22 с.

2. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы) Текст. / под ред. А.Г. Румянцева, Ю.Н. Токарева.- М: Медпрактика-М, 2004.-328с. '

3. Болезнь Вильсона у детей Текст. / A.A. Баранов, Б.С. Каганов, М.Э. Багаева, З.М. Зайнудинов // Вопросы современной педиатрии/-2005.-Т.4.-№2.-С.65-73.

4. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах Текст. / Ю.А. Владимиров // Соровский образовательный журнал. Биология.-2000.-Т. б.-№12.-С. 13-19

5. Внутренние болезни: в 10 кн.: пер. с англ. Текст. / под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбаха, Р.Г. Петерсфорда и др.- М.: Медицина.-1996.- Кн.8.-320с.

6. Володичева, Е.М. Современная диагностика наследственного гемохроматоза Текст.: автореф. дисс. . канд. мед. наук.- М., 2003.-28с.

7. Гаплотипический анализ гена HFE в популяции русских и среди пациентов с мультифакториальными заболеваниями Текст. / C.B. Михайлова, О.В. Онопченко, A.B. Суханов [и др.] //. Вестник ВОГиС.-2006.-Т.10.-№3.-С.504-512.

8. Казюкова, Т.В. Возрастные особенности метаболизма железа у детей и подростков в норме и патологии Текст.: автореф. дисс.д-ра мед наук.- М.,2009.-44с.

9. Козырева, Н.В. Обмен железа у детей -носителей мутации C282Y гена гемохроматоза HFE Текст. / Н.В. Козырева, Л.М. Казакова, A.B. Шабалдин // Педиатрия.-2008.-Т.87.-№4.-С.69-71.

10. Кулагина, Е.А. Синдром перегрузки железом при хроническомвирусном гепатите С Текст.: автореф. дисс. . канд. мед. наук.-Новосибирск, 2001.-21с.

11. Кулагина, Е.А. Фенотипические проявления генотипа* HFE у больных ' хроническим« гепатитом^ С с синдромом перегрузки железом Текст. /

12. Е.А. Кулагина // БюллетеныСО РАМН.-2006.-Т.122.-№4.-С.154-159.

13. Лавров, А.В: Молекулярно-генетическая характеристика наследственного гемохроматоза у российских больных Текст.: автореф. дисс. . канд. мед. наук.-М., 2004.-28с.

14. Литвинова, М.М. Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие гемохроматоза у лиц молодого возраста Текст. : автореф. дисс. . канд. мед. наук.- М.,2009.-24с.

15. Сметанина, Н'.С. Лечение посттрансфузионной перегрузки, железом Текст. / Н.С. Сметанина // Детская больница:-2009.-№1.-С.43-47.

16. Смирнов, О.А. Клинико-морфологическая характеристика первичных и вторичных гиперсидерозов Текст.: автореф. дисс. . д-ра. мед. наук.-С.-Петербург, 2001.-50с.

17. Ференси, П. Гемохроматоз и болезнь Вильсона Текст. / П. Ференси // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-200 Г.-Т. 11 .-№4.- С.64-67.

18. Шерлок, Ш. Болезни печени и желчных путей: практ. рук-во Текст.: пер. с англ. / Ш. Шерлок; под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. -М.:Геотар Медицина, 1999.-864 с.

19. A mutation in SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis Text. / O.T. Njajou, N. Vaessen, M. Joosse [et al.] // Nature Genet.-2001 .-Vol.28.-№3.-P.213-214.

20. A novel ferroportin mutation in a Canadian family with autosomal dominant hemochromatosis Text. / T. Morris, M. Litvinova, D. Ralston [et al.] // Blood Cells. Molecul. Dis.-2005.-Vol.35.-№5.-P.309-314.

21. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditaryhaemochromatosis Text. / J.N. Feder, A. Gnirke, W. Thomas [et al.] // Nat. Genet.-1996.-№13.-P.399-408.

22. A population-based study of the effect of the HFE C282Y and H63D mutations on iron metabolism Text. / O.T. Njajou, J.J. Houwing-Duistermaat, R.H. Osborne //Eur. J. Hum. Genet.-2003.-Vol. 11 .-№>3-P.225-231.

23. A reappraisal of hepatic siderosis in patients with end-stage cirrhosis: practical inplications for the diagnosis of hemochromatosis Text. / Y.M. Deugnier, B. Turlin, R. Moirand [et al.] // Am. J. Surg. Pathol.-1997.-Vol.21.-№6.-P.669-675.

24. A search for association between hereditary hemochromatosis HFE gene mutations and type 2 diabetes mellitus in a Polish population Text. / M.T. Malecki, T. Klupa, M. Walus, W. Czogala // Med. Sei. Monit.-2003.-Vol.9.-№2.-P.91-95.

25. A survey of 2,851 patients with hemochromatosis: symptoms and response to treatment Text. / S.M. McDonnell, B.L. Preston, S.A. Jewell [et al.] // Am. J. Med.- 1999.-Vol.l06.-№6.-P.619-624.

26. Accelerated hepatic fibrosis in patients with combined hereditary hemochromatosis and chronic hepatitis C infection Text. / H.H. Diwakaran, A.S. Befeler, R.S. Britton [et al.] // J. Hepatol.-2002.-Vol.36.-№5.-P.687-691.

27. Activated hepatic stellate cells participate in liver fibrosis in a patient with transfusional iron overload Text. / Y. Harada, M. Iwai, M. Kakusui [et al.] // J. Gastroenterol.-1998.-Vol.33.-№5.-P.751-754.

28. Age- and sex-specific pediatric reference intervals and correlations for zinc, cooper, selenium iron, vitamin A and E, and related proteins Text. / G. Lockitch, A. Halsteed, L. Wadsworth [et al.] // Clin. Chem.-1988.-Vol.34.-№8.-P. 1625-1628.

29. Anchored multiplex amplification on a microelectronic chip array Text. / L.

30. Westin, X. Xu, C. -Miller et all. //. Nafe. BiotecKnol.r2000;rVöll Í8í-№2:- ' P. 199-204.29 . Andrews,; N.C. Disorders of Iron Metabolism: Text. / N'.C; Andrews //

31. New En. h medicme:-1999>Volp41.-№26:-P:1986-1995.30 . Association« of porphyria cutanea tardas with hereditary hemochromatosis

32. Text.?/ K. Mehrany, L.A. Drage, D.J. Brandhagen, M.R. Pittelkow// J. Am. Acad;Dermatol.r2004:-Voh51 .-№2.-P:205-21Ú

33. Association^ of renal injury with increased oxygen free radical activity and altered nitric oxide metabolism in chronic experimental hemosiderosis Text. / X.J. Zhou, Z. Laszik, X.Q. Wang [et al.] // Lab. Invest.-2000.-Vol.S0-P.1905-1914.

34. Baranov, A.A. H63D HFE mutations inRussianchildrenwithchronic sideremia/A.A. Baranov, S.I. Polyakova// Acta pediatrica. 2008.-Vol.17, spl.459.- Absr.OP-30.

35. Beaton, M.D. Prognostic factors and survival in patients with- hereditary hemochromatosis and cirrhosis Text./M;D.Beaton, P.C.Adams// Gan. J.Gastroenterol.-2006.-Vol:20.r№4.-P.27-41.

36. Brissot, P. Current Approaches to the management of hemochromatosis Text./P. Brissot, F. de Bels//Hematology.-2006.-Vol.36-p.36-41.

37. Cardiac transplantation in a patient with hereditary hemochromatosis: role of adjunctive phlebotomy and erythropoietin Text. / R.S: Schofield- J.Mi Jr. Aranda, J.A. Hill| R. Streiff II J\ Heart Lung:. Transplant^OOl.-Vol^Oi-.Nbö.-P^ö-^S. •

38. Cardiomyopathy as the cause of death in genetic hemochromatosis Text. / A. von Herbay, C. Niederau, M. Pilichowska [et al.] // Gastroenterol.-1996.-Vol.34.-№3.-P. 178-182.

39. Casiday, R. Iron use and storage in the body; ferritin and molecular representations Text.' / R. Casiday, R. Frey.- USA: Washington-University, 1999:

40. Catterson, P.R. Interpretation of iron studies in adolescent haemochromatosis Text.;/P.R. Catterson, G.P. Summerfield, J.R. Beesley // Clin. Lab. Haematol.-1999.-Vol.21.-№2.-P. 129-131.

41. Chitturi, S. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis Text. / S. Chitturi, G.G. Farrell II Semin. Liver Dis.-2001 .-Vol.21 .-№1 .-P.27-41,

42. Circulating transferrin receptor in human serum Text. / Y. Kohgo, T. Nishisato, H. Kond, [et al.] //Br. J. Haematol.-1986.-Vol.64.-P.277-281.

43. Cogswell, M.E. Caudill PhD; SP HFE genotype and transferrin saturation in the United States Text. / M.E. Cogswell, M.L. Gallagher, K.K. Steinberg II Genet. Med.-2003.-Vol.5.-№4.-P.304-310.

44. Combined- orthotopic heart and liver- transplantation, for genetic hemochromatosi Text. / S. Surakomol, L.J. Olson, A. Rastogi [et ah] J/ J.

45. Heart Lung. Transplant.-1997.-Vol. 16.-№5.-P.573-575.

46. Common heterozygous hemochromatosis gene mutations are risk factors for inflammation and fibrosis in chronic hepatitis С Text. / A. Geier, M. Reugels, R. Weiskirchen, H.E. Wasmuth // Liver Int.-2004.-Vol.24.-№4.-P.285-294.

47. Compound overload of copper and iron in patients with Wilson's disease Text. / H. Hayashi; M. Yano, Y. Fujita, S. Wakusawa // Med. Molecul. Morphol.-2006.-Vol.39.-№3.-P.121-126.

48. Computerized measurement of iron in liver biopsies: A comparison with biochemical iron measurement Text. / J. Olynyk, P. Hall, R. Sallie [et al.] // Hepatol.-1990.-Vol. 12.-P.28-33.

49. Concentration of cooper and Zink in liver ad serum samples in biliary atresia patients at different stages of traditional surgeries Text. / C. Sato, H. Koyama, H. Satoh [et al.] // Tohoku J. Exp.Med.-2005.-Vol.207.-№4.-P.271-277.

50. Cook, J. Whittaker Calcium supplementationeffect on iron absorption Text. I J. Cook, S. Dassenko //Am. J. Clin. Nutr.-1991.-Vol.53.-P.106-lll.

51. Cox, T.M. Hemochromatosis—neonatal and young subjects Text. / T.M. Cox, D.J. Halsall // Blood. Cells Mol. Dis.-2002.-Vol.29.-№3.-P.411-417.

52. Current approach to hemochromatosis Text./ Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, et al.// Blood Rev.-2008.-Vol.22.-№4.-p. 195-210.

53. Czaja, A.J. Autoimmune liver disease Text. /A.J. Czaja // Curr. Opin. Gastroenterol.-2002.-Vol. 18.-№3 .-P.334-344. (при АИГ частота мутаций выше)

54. De Hart, M. Hereditary hemochromatosis: diagnosis and treatment' in primary care Text. / M. De Hart // Tenn Med.-1999.-Vol.92.-№ll.-P.415-417.

55. Deicher, R. New insights into the regulation of iron homeostasis Text. / R. Deicher, W. Horl //Eur. J. Clin. Invest.-2006.-Vol.36.-№5.-P.301-309.

56. Delima, R. Potential, protective effects of zinc in iron overload Text. / R. Delima, D. Trinder, J.K. 01ynyk//Liv. Internat.-2007.-Vol.27.-№l.-P.4-7.

57. Determination of hepatic* iron concentration in fresh and paraffin-embedded tissue: diagnostic implications Text. / J.K. Olynyk, R. O'Neill, R.S. Britton, B.R. Bacon // Gastroenterol.-1994.-Vol.106.-P.674-677.

58. Deugnier, Y. Iron and the liver 2008 Text. / Y. Deugnier, PI Brissot, O: Loreal // J. Hepatol:-2008.-Vol.48.-P. 113-123.

59. Deugnier, Y. Iron overload and public health Text. / Y. Deugnier, R. Moirand // Bull. Acad. Natl. Med.-2000.-Vol.l84.-№2.-P.365-373.

60. Diagnosis of juvenile hemochromatosis in an 11 -year-old child combining genetic analysis and non-invasive liver iron quantitation Text. / M. De Gobbi, R. Caruso, F. Daraio [et al.] // Eur. J. Pediatr.-2003.-Vol.l62.-№2.-P.96-99.

61. Differential HFE allel expression in hemochromatosis heterozygotes Text.7 O. Rosmorduc, R. Poupon, I. Nion [et al.] //Gastroenterol.-2000.-Vol.l 19.-№4.-P.1075-1086.

62. Differentiation between heterozygotes and homozygotes in genetic hemochromatosis by means of a histologic hepatic iron index: A study of 192 cases Text. / Y.M. Deugnier, B. Turlin, L.W. Powell [et al.] // J. Hepatol.-1993.-Vol.l7.-P.30-35.

63. Disruption of ferroportin 1 regulation causes dynamic alteration in iron homeostasis and erythropoiesis in polycythaemia mice Text. / H.J. Mok, S. Pai, B.M. Cattanach [et al.] // Development.-2004.-Vol. 131.-№8.-P. 18591869.

64. Donovan, A. The molecular regulation of iron metabolism Text. / A. Donovan, N.C. Andrews // Hematol. J.-2004.-№5.-P.373-380.

65. Eisenstein, R.S Iron regulatory proteins and the molecular control of mammalian iron metabolism Text. / R.S. Eisenstein H Ann. Rev. Nutr.-2000.-Vol.20.-P.627-662.

66. El-Serag, H.B. Screening for hereditary hemochromatosis in siblings and children of affected patients. A cost-effectiveness analysis Text. / H.Br ElSerag, J.M. Inadomi, K.V. Kowdley //Ann. Intern. Med.-2000.-Vol. 132,-№4.-P.261-269.

67. End-stage liver disease without hemochromatosis associated with elevated' hepatic iron index Text. / S J. Cotler, M.P. Bronner, R.D. Press [et al.] // J. Hepatol.-1998.-Vol.29.-P.257-260.

68. Evens, A. Rust and corrosion in hematopoietic stem cell transplantation: the problem of iron and oxidative stress Text. / A. Evens, J. Mehta, L. Gordon // Bone Mar. Transplant.-2004.-Vol.34.-P.561-571.

69. Evidence for altered hepatic matrix degradation in genetic haemochromatosis Text. / D.K. George, G.A. Ramm, L.W. Powell, L.M. Fletcher // Gut.-1998.-Vol.42.-№5 .-P.715-720.

70. Excess iron induces hepatic oxidative stress and transforming growth factor betal in genetic hemochromatosis Text. / K. Houglum, G.A. Ramm, D.H. Crawford, J.L. Witztum // Hepatology.-1997.-Vol.26.-№3.-P.605-610.

71. Experimental Liver Cirrhosis Induced by Alcohol and Iron Text. / H. Tsukamoto, W. Hörne, S. Kamimura [et al.] // J. Clin. Invest.-1995.-Vol.96.-P.620-630.

72. Finch, C. Regulators of iron balance in humans Text. / C. Finch // Blood.-1994.-Vol.84.-P. 1697-1702.

73. Fleming, R. Mechanism of iron accumulation in hereditary hemochromatosis Text. / R. Fleming, W. Sly // Ann. Rev. Physiol.-2002.-Vol. 64.-P.663-680.

74. Fletcher, L.M. Hemochromatosis and alcoholic liver disease Text. / L.M. Fletcher, L.W. Powell // Alcohol.-2003.-Vol.30.-№2.-P.131-136.

75. Franchini, M. Iron overload and hematologic malignancies Text. / M. Franchini, D. Veneri // Hematol. J.-2004.-№5.-P.381-383.

76. Frequency of the C282Y and H63D mutations of the hemochromatosis gene

77. HFE) in 2501 ethnic Danes Text. / N. Milman, P. Pedersen, L. Ovesen, G.V. Melsen//Ann. Hematol.-2004.-Vol.83.-№10.-P.654-657.

78. Functional expression cloning and characterization^ of SFT, a stimulator of Fe transport Text. / J. A. Gutierrez, J. Yu, S. Rivera, M. Wessling-Resnick II J. Cell*Biol.-1997.-Vol.l39.-P.895-905.

79. Gasparini, P. Hereditary hemochromatosis: Is the gene race over? Text. / P. Gasparini, C. Camaschella // Eur. J. Human Genetics.-2004.-Vol. 12.-P.341-342.

80. Genotypic and phenotypic heterogeneity of African Americans with primary iron overload Text./ Barton J.C., Acton R.T., Rivers C.A., Bertoli L.F.// Blood Cells Mol Dis.- 2003.-Vol.3l.-№3.-p.310-319.

81. Gitlin, J.D. Aceruloplasminemia Text. / J.D. Gitlin // Pediatric. Res.-1998.-Vol.44.-P.271-276.

82. Haddow, J. Hereditary haemochromatosis: to screen or not. Conditions for screening are not yet fulfilled Text. / J. Haddow, L. Bradley // BMJ.-1999.-Vol.319.-№7209.-P.531-532.

83. Hallberg, L. Iron absorption from the whole diet in men: how effective is the regulation of iron absorption? Text. / L. Hallberg, L. Hulten, E. Gramatkowski II Am. J. Clin. Nutr.-1997.-Vol.66.-P.347-356.

84. Hanson, E. HFE Gene and Hereditary Hemochromatosis: A HuGE Review Text. / E. Hanson, G. Imperatore, R. Burke. // Am. J. Epidemiol.-2001.-Vol. 154.-№3 .-P. 193-206.

85. Harris, D.C. Iron carriers and iron proteins Text. / D.C. Harris, P. Aisen; ed. T.M. Loehr.- Weinheim, Germany, 1989.-P.239-349.

86. Heart transplantation for end-stage heart failure1 caused by iron overload Text. / M.M. Koerner, G. Tenderich, K. Minami [et al.] // Br. J. Haematol.-1997.-Vol.97.-№2.-P.293-296.

87. Heath, A.L. Clinical implications of changes in the modern diet: iron intake, absorption and status Text. / A.L. Heath, S.J. Fairweather-Tait // Best. Pract. Res. Clin. Haematol.-2002.-Vol.l5.-№2.-P.225-241.

88. Hemochromatosis-associated mortality in the United states from 1979 to 1992: an analysis of multiple-cause mortality Data Text./Q.yang, S.M. McDonnell, M.J. Khoury, J.Cono [et al.] // Ann. Intern. Med.-1998.-Vol.29.-№ll.-p.946-953.

89. Hemochromatosis C282Y gene mutation increases the risk of venous1 leg ulceration Text. / P. Zamboni, S. Tognazzo, M. Izzo [et al.] // J. Vase. Surg.-2005.-Vol.42.-№2.-P.3 09-314.

90. Hemochromatosis gene mutations, body iron stores, dietary iron, and risk of colorectal adenoma in women Text. / A.T. Chan, J. Ma, G.J. Tranah [et al.] // J. Natl. Cancer Inst.-2005.-Vol.97.-№12.-P.917-926.

91. Hemochromatosis heart disease: an unemphasized cause of potentially reversible restrictive cardiomyopathy Text. / D.J. Cutler, J.M. Isner, A.W. Bracey [et al.] // Am. J. Med.-1980.-Vol.69.-№6.-P.923-928.

92. Hemochromatosiss mutations in the general population: iron overload progression rate./R. Andersen, A. Tybjarg-Hansen, M. Appleyard, H. Birgen et al.//Blood. -2004.- Vol.103.-№ 8.-p. 2914-2919.

93. Hepatocellular carcinoma associated with hereditary hemochromatosis occurring in non-cirrhotic liver Text. / S. Von Delius, C. Lersch, E.

94. Ganz T. A key regulator of iron metabolism and- mediator of anemia of inflammation Text. / Ganz T. Hepcidin // Blood.-2003 .-Vol. 102.-№3 .-P.783-788.

95. Hephaestin, a ceruloplasmin Komologue implicated in intestinal- iron transport, is defective in the sla mouse Text. / C.D. Vulpe, Y.M. Kuo, T.L. Murphy [et al.] // Nati Genet.-1999.-Vol.21.-P. 195-199.

96. Hepsidin and iron related gene expression in subjects with dysmetabolic hepatic iron overload Text. / D. Barisani, S. Pelucchi, R. Mariani [et al.] // J.hepatol:-2008.-Vol.49:-P:123-133;

97. Heritability of biochemical kidney markers: and relation to survival in the elderly, results from a Danish population, based twin study/1,. Bathum, C. Fagnani, L. Christiansen, K. Ghristensen// Clin. chim. Acta.- 2004.-№249.-p.143-150.

98. Heritability of biochemical kidney markers and relation to survival in the elderly, results from a Danish population, based twin study/L. Bathum, C. Fagnani, L. Christiansen, K. Christensen// Clin. chim. Acta.- 2004.-№249.-p. 143-150.

99. Hertzberg, M. External quality assurance, of molecular analysis of haemochromatosis gene mutations Text. / M. Hertzberg, S. Neville, D.

100. McDonald//J. Clin. PathoU-2006.-VoU59r-№7.-P.744-747.

101. HFE gene mutations , and-iron; metabolisms in Wilson's disease Text. / A. Erhardt, A. Hoffmann; H: Hefter, Häussinger, D. // Liver.-2002.-Vol.22.-X«6.-P.474-478. ;

102. HFE; genotype in; patients with hemochromatosis and, other liver diseases-Text}/ B;Ri Bacon, LK. Olynyk, E.M: Brunt [et aK. // Ann; Interm Medi-1999.-V01.130.-P.953-957.

103. HFE mutations in idiopathic dilated' cardiomyopathy Text. / A. Erhardt, C. Mellenthin, C. Perings [et aL] // Medizin; Klinik.-2006.-Vol. 101 .-Suppl 1 .-P.135-138. ■

104. HFE mutations, hepatic iron, and fibrosis: ethnic-specific association of NASH with G282Y but not with fibrotic severity Text. / S. Chitturi, M. Weltman, G.G. Fanell, D. McDonald II Hepatology.-2002.-Vol.36.-№1.-P.142-149.

105. HFE mutations, iron deficiency and overload in 10500 blood donors Text. / H.A. Jackson, K. Carter, C. Darke [et al.] // Br. J. Hematol.-2001 .-Vol. 114.-№2.-P .474-484.

106. Hicken, B.L. Patient compliance with phlebotomy therapy for iron overload associated with hemochromatosis Text. / B.L. Hicken, D.C. Tucker, J.C. Barton II Am. J. Gastroenterol;-2003.-Vol.98.-№9.-P.2072-2077.

107. High ferritin and low glycosylated ferritin may alsow be a marker of excessive macrophage activation Text. / O. Lambotte, P. Cacoub, N. Costedoat [et al.] // J. Rheumatol.-2003.-Vol.30-№5.-P.1027-1028;

108. Hramiak, I.M. Factors affecting glucose tolerance in hereditaiy hemochromatosis Text. / I.M: Hramiak, D.T. Finegood, P.C. Adams // Clin. Invest. Med;-1997.-Vol.20.-№2.-P.110-118:

109. Huebers, H.A. The physiology of transferrin and transferrin receptors Text. / H.A. Huebers, C.A. Finch II Physiol. Rev.-1987.-Vol.67.-P.520-582.

110. Hunt, J.R. Iron absorption by heterozygous carriers of the HFK G282Y mutatiom associated? with hemochromatosis Text.; / J.R. Hunt, Hi Zeng // Am. J. Clin. Nutr.-2004.-Vol.80.-№4.-P.924-931.

111. Identification of a novel mutation (C321X) in HJV Text. / F.W. Huang, I. Rubio-Aliaga, J.P. Kushner: [et al.] // Blood}-2004.-Vohl04;-№7CJR.2176r2177. .: . ;

112. Ioannou, G.N. In search of Vulcan:, Where1 are all the iron men (and women)? Text. / G.N. Ioannou, K. Kowdley // Gastroenterol.-2002.-Vol. 123 .-№3 .-P.948-950.

113. Iron binding saturation and genotypic . testing for hereditary hemochromatosis in patients with liver Text. / L. Nichols, G. Dickson, P.G. Phan, J.A. Kant// Am. J. Clin. Pathol.-2006.-Vol.l25.-№2.-P.236-240.

114. Iron homeostasis and toxicity in retinal degenerationText. / X. He, P. Hahn, J: Iacovelli [et al.] // Prog. Retin. Eye Res.-2007.-Vol.26.-№6.-P:649-673.

115. Iron Imports. V. Transport of iron through the intestinal epithelium Text.; / Y. Ma, M. Yeh, K. Yeh, J. Glass // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.-2006.-Vol.290.-P.417-422. (ДМТ экхпрессия)

116. Iron loading and morbidity among relatives of HFE C282Y homozygotesidentified either by population genetic testing or presenting as patients Text. /C.A. McCune, D. Ravine, K. Carter [et al.]'// Gut;-2006.-Vol.55.-' №4.-P.554-562

117. Irommetabolism- in:mam Text.}/ T.H. BotJiwell, R: W. Charlton, J.D. Cook, C.A. Finch.- Oxford: Blackwell Scientific. 1979.-P.576.

118. Iron status and HFE genotype in erythrocyte pyruvate kinase deficiency: study, ofltäliamcases Text.;/ A. Zanella, P: Bianchi; A. Iurlo, C. Boschetti // Blood Gell. Mol. Dis.-2001.-Vo1.27.-jY23.-P.653-661.

119. Ironj brain ageing and neurodegenerative disorders Text. / L. Zecca, M. Youdim, P. Reiderer [et al.] // Nature Rev. Neurosci.-2004.-№5.-P.863-873. (,/AjiBii;reHMepa;H TlapKHHCOHa)

120. Kaito, M. Compound overload,of copper and iron in patients with Wilson's disease Text. /M* Kaito // J. Gastroenterol.-2007.-Vol.42.-№l.-P.96-99.

121. Kaplan, J. Physiology: Mining the genome for iron Text. / J. Kaplan, J.P. Kushner // Nature.-2000.-Vol.403.rP.711-713.

122. Ke, Y. . Iron misregulation in the brain;, a primary cause" of neurodegenerative disorders Text. / Y. Ke, Z.M. Qian // Lancet Neurol.-2003-№2.-P.246-253.

123. Kelly, D.A. Managing liver falure Text./D.A. Kelly//Postgrad. Med. J.-2002.-Vol.78.-P.660-667.

124. Late onset of Wilson's disease in a family with genetic haemochromatosis (case report) Text. / N. Dib, E. Valsesia, M.C. Malinge [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-2006.-Vol. 18.-№1 .-P.43-47.

125. Lazarescu, A. Phenotype variation in C282Y homozygotes for. the hemochromatosis gene Text. / A. Lazarescu, B.M. Snively, P.C. Adams. // Clin. Gastroenterol. Hepatol.-2005.-Vol.3.-№10.-P.1043-1046.

126. Le Gac, G. The recently identified type4 2A juvenile haemochromatosis gene (HJV), a second candidate modifier of the C282Y homozygous phenotype Text. / G. Le Gac, V. Scotet, C. Ka // Hum. Mol. Genet.-2004.-Vol.l3.-№17.-P. 1913-1918.

127. Le Gall, J.Y. Genetics of hereditary iron overload Text. / J.Y. Le Gall, A.M. Jouanolle, P. Fergelot // Bull. Acad. Natl. Med.-2004.-Vol.l88.-№2.-P.247-262.

128. Limited iron export by hepatocytes contributes to hepatic iron-loading in the Hfe knockout mouse Text. / A.C. Chua, S.F. Drake, C.E. Herbison [et al.] // J. Hepatol.-2006.-Vol.44.-№ 1 .-P.176-182.

129. Linked linear amplification for simultaneous analysis of the two most common! hemochromatosis mutations Text. / A.A. Killeen, J.W. 3 rd Breneman, A.R. Carillo, L.A. Ugozzoli // Clin. Chem.-2003.-№13.-P.720-727.

130. Liver iron transport Text. / R.M. Graham, A.C. Chua, C.E. Herbison [et al.] // World J. Gastroenterol.- 2007.-Vol.35.-№13.-P.4725-4736.

131. Localization of the iron transport proteins Mobilferrin and DMT-1 in the duodenumthe surprising role of mucin Text. / M. Simovich, L.N. Hainsworth, P.A. Fields [et al.] //Am. J. Hematol.-2003.-Vol.74.-P.32-45.

132. Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with deferiprone for thalassemia major Text. / N. Olivieri, G. Brittenham, C. McLaren [et al] // J. medicine.-1998.-Vol.339.-№7.-P.417-423.

133. Longterm survival in patients with heriditary hemochromatosis Text. / C. Niederau, R. Fisher, W. Stremmel [et al.] // Gastroenterol.-1996.-Vol. 10.-№1.-P.1071-1073.

134. Mailliard, M. Metabolic liver disease in young adult Text. / M. Mailliard,

135. J. Gollan // Best Pract. Research Clin. Gastroenterol.-2003.-Vol.l7.-№2.-P.307-322.

136. Marcus, R.E. Transfusional' iron overload Text. / R.E. Marcus, E.R. Huehns // Clin. Lab. Haematol.-1985.-№7.-P.195-212.

137. McKusick, V.A. Hemochromatosis: HFE1, HFE2A, HFE2B, HFE3, HFE4, Neonatal» OMIM Электронный ресурс. / V.A. McKusick // Режим доступа: URL: http: www.ncbi.nml.nih.gov/entrz/query.fcgi/ Db=OMLM (2005).

138. Measurement of liver iron content in paraffin-embedded biopsies Text. / C. Van Deursen, M. de Metz, J. Koudstaal, P. Brombacher // J. Clin. Chem. Clin. Biochem.-1988.-Vol.26.-P.689-691.

139. Miller, M. End stage liver disease in a 13-year old secondary to hepatitis С and hemochromatosis Text. / M. Miller, J.S. Crippin, G. Klintmalm // Am. J. Gastroenterol.-1996.-Vol.91.-№7.-P. 1427-1429.

140. Miyajima, H. Acerulplasinemia, an inherited disorder of iron metabolism Text. / H. Miyajima, Y. Takahashi, S. Kono // Biometals.-2003.-Vol.16.-P.205-213.

141. Möhler, D.N. Hemochromatosis heterozygotes may have significant iron overload when they also have hereditary spherocytosis Text. / D.N. Möhler, M.S. Wheby//Am. J. Med. Sci.-1986.-Vol.292.-№5.-P.320-324.

142. Molecular analyses of patients with hyperferritinemia and normal serum iron values reveal both L ferritin IRE and 3 new ferroportin (slcl 1A3) mutations Text. IG. Hetet, I. Devaux, N. Soufir [et al.] // Blood.-2003.-Vol.102.-№5.-P.1904-1910.

143. Molecular and cellular aspects of iron-induced hepatic cirrhosis in rodents Text. / A. Pietrangelo, R. Gualdi, G. Casalgrandi [et al.] // J. Clin. Invest.-1995.-№4.-P. 1824-1831.

144. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis Text. / A. Roetto, G. Papanikolaou, M. Politou [et al.] //1.t. J. Biochem. Cell. Biol.-2001.-Vol.33.-№10.-P.940-959.

145. Mutations in the HFE Gene and Cardiovascular disease Risk Text. / D.L. van der A, M. Rovers, D. Grobbee [et al.] // Circulation: Cardiovascular genetics.-2008.-№l.-P.43-50.

146. Natural history of juvenile haemochromatosis Text. / M. De Gobbi, A. Roetto, A. Piperno, R. Mariani // Br. J. Haematol.-2002.-Vol.ll7.-№4.-P.973-979.

147. Neimark, E. Wilson's disease and hemochromatosis Text. / E. Neimark, M.L. Schilsky, B.L. Shneider 11 Adolesc. Med. Clin.-2004.-Vol. 15.-№1.-P.175-194.

148. New mutations inactivating transferrin receptor 2 in hemochromatosis type 3 Text. / A. Roetto, A. Totaro, A. Piperno [et al.] // Blood.-2001.-Vol.97.-№9.-P.2555-2560.

149. Niederau, C. Strategies for early diagnosis of haemochromatosis Text. / C. Niederau, G. Strohmeyer // Eur. J. Gastroenterol. & Hepatol.-2002.-Vol. 14.-№3.-P.217-221.

150. Nuttall, K.L. Reference limits for copper and iron in liver biopsies Text. / K.L. Nuttall, J. Palaty, G. Lockitch // Ann. Clin. Lab. Science.-2003.-Vol.33 .-№4.-P.443-450.

151. O'Neil, J. Clinical aspects of hemochromatosis Text. / J. O'Neil, L. Powell // Semin. Liver Dis.-2005.-Vol.25.-№4.-P.381-391.

152. O'Neil-Cutting, M.A The effect of antacids on the absorption of simultaneously ingested iron Text. / M.A. O'Neil-Cutting, W.H. Crosby // JAMA.-1986.-Vol.255.-P. 1468-1470.

153. Oudit, G. L-type Ca2+ channels provide a major pathway for iron entry into cardiomyocytes in iron-overload cardiomyopathy Text. / G. Oudit, H. Sun, M. Trivieri // Nature Med.-2003.-Vol.9.-P.l 187-1194.

154. Oxidative Stress, D-cell apoptosis, and decreased'insulin secretory capacity in mouse models of hemochromatosis Text. / R.C. Cooksey, H.A. Jouihan, R.S. Ajioka [et al.] //Endocrinology.-2004.-Vol.l45.-№ll.-P:5305-5312.

155. Papanikolaou, G. Mutations in HFE2 cause iron* overload in chromosome lq-linked juvenile hemochromatosis Text. / G. Papanikolaou, M. Samuels, E. Ludwig//Nature Genet.-2004.-Vol.36.-P.77- 82.

156. Pathophysiology of hereditary hemochromatosis Text. / R.E. Fleming, R.S. Britton, A. Waheed [et al.] // Semin. Liv. Dis.-2005.-Vol.25.-№4.-P.411-419.

157. Pediatric Reference Ranges / ed. S.J. Soldin, C. Brugnara, E.Wong.-4th ed.-Washington, DC, AACC Press, 2003.-248 p:

158. Penetrance of 845G—>A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA Text. / E. Beutler, V.J. Felitti, J.A. Koziol [et al.] // Lancet.-2002.-Vol.359.-P.211-214.

159. Phenotypic expression in detected C282Y homozygous women depends on body mass index Text. / F. Laine, A.M. Jouannolle, J. Morcet [et al.] // J. Hepatol.-2005.-Vol.43 .-№6.-P. 1055-1059.

160. Phillippe, M. Role of iron in hepatic fibrosis: one piece in the puzzle Text. / M. Phillippe, R. Ruddell, G. Ramm // World J. Gastroenterol.-2007.-Vol.3 5 .-№ 13 .-P.4746-4754.

161. Pietrangelo, A. Hereditary hemochromatosis a new look at an old disease Text. / A. Pietrangelo // New Engl. J. Med.-2004.-Vol.350.-№23.-P.23832397.

162. Pietrangelo, A. Hereditary hemochromatosis in- adults without pathogenic mutations in the hemochromatosis gene Text. / A. Pietrangelo, G. Montosi, A.Totaro // N; Engl. J. Med.-1999.-Vol:341.-№10.-P.725-732.

163. Pietrangelo, A. Mechanisms of Disease: the role of hepsidin in- iron* homeostasis implication for hemochromatosis and other disorders Text. / A. Pietrangelo, C. Trautwein // Nature Clin. Practis. GasrtoenteroL & Hepatol.-2004.-№l.-P:39-45.

164. Polymorphism of HFE gene associated with hereditary hemochromatosis in populations of Russia Text. / S.V. Mikhailova, V.F. Kobzev, I.V. Kulikov [et al.] // Genetika.-2003.-Vol.39.-P.988-995.

165. Potential protective effects of zinc in iron overload Text./Delima R., Trinder D., Olynyk J. K.//Liver International, 2007.-Vol. 27.-№ 1.- P. 4.

166. Prevalence of genetic hemochromatosis in cohort of Italian patients with diabetes mellitus Text. / D. Conte, D. Manachino, A. Colli [et al.] // Ann. Intern. Medicine.-1998.-Vol.l28.-№5.-P.370-373.

167. Prevalence of hemochromatosis gene (HFE) mutations in Greece Text. / D. Papazoglou, T. Exiara, M. Speletas, I. Panagopoulos // Acta Haematol.-2003 .-Vol. 109.-№3.-P. 137-140.

168. Prevalence of the G320V mutation of the HJV gene, associated with juvenile hemochromatosis, in Greece Text. / M. Pissia, K. Polonifi, M. Politou [et al.] // Haematol.-2004.-Vol.89.-№6.-P.742-743.

169. Progressive hemochromatotic cardiomyopathy despite reversal of iron dépositions after liver:transplantation;Text.i / W.I-L Westra, R.H. Hruban, K.L. Bàughman- [èfc al'i]j// Amv JLClim Pathoh-1993:-Vol;99:-№l.P!39-44;,

170. Purohit, V. . Role of iron, in* alcoholic liver disease: introduction! and* summary of the symposium Text. / V. Purohit; D. Russo, . M. Salin // : Alcohol.-2003.-Vor.3Ö.-№2.-P.93-97.

171. Quantitative: study of the variability of hepatic iron concentration Text. / M. Emond, M. Bronner M., T. Carlson [et al.] II Clin. Chem.-1999.-Vol.45.-P.340-346.

172. Rambod, Mi Combined High serum ferritin and low iron saturation in hemodialysis patients the role of inflammation Text. / M. Rambod,, C. Kovesdy, K. Kalantar-Zedeh II Clin. J. Am. Soc. Nephrol.-2008.-№3.-P.1691-1701. ' ' '. ' ' ;

173. Reeves, H.L. Activation; of hepatic; stellate cells—a key issüe in liver fibrosis Text. / H.L. Reeves, S.L. Friedman S.L. // Front. Biosci.-2002.-Vol.l.-№7.-P.808-826.

174. Refractory heart failure in a 26-year-old woman .with idiopathic hemochromatosis Text. / S.A. Oliveira, L. Maciel, E. Fernandes [et al.] // Rev. Port. Cardiol.-1994.-Vol.l3.-№10.-P.771-775.

175. Relative importance of female-specific and non-female-specific effects on variation in iron stores between women Text. / J.B. Whitfield, S. Treloar, G. Zhu, LAV. Powell II Br. J. Haematol.-2003.-Vol.l20.-jYo5.-P.860-866.

176. Risk of iron overload in carriers of genetic: mutations associated withthereditary haemochromatosis: UK Food Standards Agency workshop Text. / Mi Singh, M. Ashwell, P. Sanderson [et al.] // Br. J. Nutr.-2006.-Vol.96-№4.-P.770-773.

177. Role of Liver Biopsy in the Diagnosis of Hepatic Iron Overload1 in the Era of Genetic Testing Text. / S. Nash, S. Marconi, K. Sikorska [et al.] II Am. J. Clin. Pathol.-2002.-Vol. 118.-№l.-P.73-81.

178. Roy, C.N. Iron homeostasis new tales from the crypt Text. / C.N. Roy, C.A. Enns II Blood.-2000.-Vol.96.-P.4020-4027.

179. Schwabe, U. Significance of the iron and copper content of the liver for the differential diagnosis of chronic liver diseases Text. / U. Schwabe, K. Friedrich // Gastroenterol.-1990.-Vol.28.-№7.-P.353-357.

180. Screening for hemochromatosis by measuring ferritin levels: a more effective approach Text. / J. Waalen, V. Fellitti, T. Gelbart, E. Beutler // Blood.-2008.-Vo!.lll.-№7-P.3373-3376.

181. Screening for hemochromatosis in asymptomatic Subjects with and without a family history Text. / L.W. Powell, J. Dixon, G. Ramm [et al.] // Arch. Intern. Med.-2006.-Vol. 166.-P.294-301.

182. Screening for hereditary hemochromatosis: A clinical practice guideline from the American,College of Physicians Text. / A. Qaseem, M. Aronson, N. Fitterman [et al.] // Ann. Intern. Med.-2005.-Vol.l43.-№7.-P.517-521.

183. Screening for HFE and iron overload Text. / J. Ombiga, L.A. Adams, K. Tang [et al.] // Semim Liver Dis.-2005.-Vol.25.-№4.-P.402-410.

184. Serum Ferritin Iron, a New Test, Measures Human Body Iron Stores Unconfounded by Inflammation Text. / V. Herbert, E. Jayatilleke, S. Shaw [et al».] // Stem. Cells.-1997.-Vol. 15.-№4.-P.291 -296.

185. Sinclair, W.P. Idiopathic hemochromatosis: case report of a patient presenting with neurologic symptoms Text. / W.P. Sinclair, N. Afrooz // J. Am. Geriatr. Soc.-1977.-Vol.25.-№7.-P.324-327.

186. Stal, P. Defective iron metabolism in genetic hemochromatosis. Themechanisms remain unknown in spite of genetic advances Text. / P. Stal, K. Hagen, R. Hultcrantz // Lakartidningen.-1998.-Vol.95.-№32-33.-P.3430-3435.

187. Stal, P. Iron as a hepatotoxin Text. / P. Stal // Dig. Dis.-1995.-Vol. 13.-№4.-P.205-222>.

188. Steatosis is a cofactor in liver injury in hemochromatosis Text. / E.E. Powell, A. Ali, A.D. Clouston [et al.] // Gastroenterology.-2005.-Vol. 129.-№6.-P!1937-1943.

189. Strohmeyer, G. Survival and causes of death in hemochromatosis. Observations in 163 patients Text. / G. Strohmeyer, C. Niederau, W. Stremmel //Ann. NY Acad. Sci.-1988.-Vol.526.-P.245-257.

190. Summers, K.N. Identification of homozygous hemochromatosis subjects by measurement of hepatic iron index Text. / K.N. Summers, J.W. Halliday, L.W. Powell //Hepatol.-1990.-Vol.l2.-P.20-24.

191. Systematic analysis of HFE gene in Japanese patients with hereditary hemochromatosis: a report of sibling case Text. / N. Maeda, M. Miura, Y. Murawaki [et al.] // Gut.-2003.-Vol.52.-Supl.VI.-A164.

192. Takeda, A. Function and toxicity of trace metals in central nervous system Text. / A. Takeda // Clin. Calcim.-2004.-Vol.l4.-№8.-P. 1223-1227.

193. Targeted screening for genetic haemochromatosis: A combined phenotype/genotype approach./ M. Bhavnani, D. Lloyd, J. Marples, K. Pendry, M. Worwood//Joumal of Clinical Pathology.- 2006.-Vol.59.-№5.-p.501-504.

194. Tangkijvanich, P. Cirrhosis—can we reverse hepatic fibrosis? Text. / P. Tangkijvanich, H.F. Jr. Yee // Eur. J. Surg.-2002.-Vol.587.- Suppl.-P.100

195. Tavill, A.S. Diagnosis and management of hemochromatosis Text. / A.S. Tavill // Hepatology.-2001 .-Vol.33.-№5.-P. 1323-1328.

196. Temme, E. Tea consumption and iron status European Text. / E. Temme // J. Clin. Nutr.-2002.-Vol.56.-P.379-386.

197. Testa, U. Resent developments in the understanding of iron metabolism Text. / U. Testa // Hematol. J.-2002.-№3.-P.63-89.

198. Textbook of Clinical Chemistry Text. / ed. N.W. Tietz.- W.B. Saunders, Philadelphia, 1986.-1919p.

199. Thiele, J. Diagnostic impact of bone marrow histopathology in polycytemia vera Text. / J. Thiele, H.M. Kvasnicka // Histol. Histopat.-2005.-Vol.20.-№1-P.317-328.

200. The effect of the metabolic syndrome, hepatic steatosis and steatohepatitis on liver fibrosis in hereditary hemochromatosis./L.A. Adams , S.C. Abraham, H. Torgerson, D. Brandhagen// Liver International.-2006.-Vol.26.-№3.-p.298-304.

201. Three patients with middle-age-onset hemochromatosis caused by novel mutations in the hemojuvelin gene (case report) Text. / C. Koyama, H. Hayashi, S. Wakusawa [et al.] // J. Hepatol.-2005.-Vol.43-№4.-P.740-742.

202. Towbin, J. A. Cardiomyopathy and heart transplantation in children Text. / J.A. Towbin// Curr. Opin. Cardiol.-2002.-Vol.l7.-№3.-P.274-279.

203. Transferrin receptor 2 continued expression in mouse liver in the face of iron overload and in hereditary hemochromatosis Text. / R.E. Fleming, M.C. Migas, C.C. Holden [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-2000.-Vol.97.-P.2214-2218.

204. Usefulness andrlimitations: of laboratory and'hepatic: imaging studies imironr . storage:disease: JJText.!/ HsL. Bönkovsky, D P; Slaker, E.B. Bills et al.]; //

205. Gastroenterology.-1990;-Vol.99.-P. 1079-1083.

206. Utility of hepatic ' iron index in American patients with hereditary hemochromatosis Text. / K.V. Kowdlev, T.D. Trainer, J.R. Saltzman [et al.] // Gastroenterol.-1997.-Voi. 113.-P. 1270-1277.

207. Wallace, D. Non-HFE haemochromatosis Text. / D. Wallace, V.N. Subramaniam // World J. Gastroenterol.-2007.-Vol.l3.-№35.-P.4690-4698.

208. Whitfield, A.J. Eiver Dysfunction and: Steatosis in Familial Hypobetalipoproteinemia Text. / A.J. Whitfield, P.H. Barrett, K. Robertson // Clin. Chem.-2005.-Vol.51 .-№1 .-P.266-269.

209. Wick, M. Iron metabolism. Diagnosis and Therapy of anemias Text. / M. Wick, W. Pinggera, P. Lehmann 4rd ed.- Vienna/NewYork: Springer -Verlag, 2000.-220p.

210. Br. Med.iBull.-1999.-Vol.55.-№3.-P.556-567.

211. Yapp, T.R. Population screening for HFE -associated haemochromatosis should we have to pay for our genes Text. / T.R. Yapp, E.J. Eijkelkamp, L.W. Powell // Int. Med. J.-2001.-Vol.3 l.-№8.-P.501-504.

212. Zoller, H. Hemochromatosis: Genetic testing and clinical practice Text. / H. Zoller, T.M. Cox // Clin. Gastroenterol. Hepatol.-2005.-Vol.3.-№10.-P.945-958.