Клинико-параклиническая характеристика детей - гетерозиготных носителей мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Козырева, Наталья Владимировна

• Козырева, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козырева, Наталья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современный взгляд на метаболизм железа в организме.

1.2. Наследственный гемохроматоз

1.2.1. Определение и'генетическое представление о заболевании.

1.2.2. Патогенетические и клинические аспекты наследственного гемохроматоза.

1.2.3. Биохимические признаки перегрузки железом и дополнительные методы обследования при наследственном гемохроматозе.

1.2.4. Ведение больных наследственным гемохроматозом.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП.

2.1. Характеристика параклинических исследований.

2.2. Дизайн исследования.

2.4. Статистическая обработка результатов.

2.3. Характеристика социально-анамнестических данных исследуемых групп.

ГЛАВА 3. РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ МУТАЦИИ C282Y ГЕНА НАСЛЕДСТВЕННОГО ГЕМОХРОМАТОЗА У ДЕТЕЙ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП.

3.1. Распространённость мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза у детей Кузбасса и сравнительный анализ с другими популяциями.

3.2. Клиническая характеристика исследуемых групп.

ГЛАВА 4. ОБМЕН ЖЕЛЕЗА У ДЕТЕЙ ГЕТЕРОЗИГОТНЫХ НОСИТЕЛЕЙ МУТАЦИИ C282Y ГЕНА НАСЛЕДСТВЕННОГО

ГНМОХРОМАТОЗА.

4.1. Сравнительная характеристика показателей эритроцитов в анализе крови и обмена железа у детей изучаемых групп.

4.2. Особенности метаболизма железа у детей с высокими показателями общего гемоглобина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-параклиническая характеристика детей - гетерозиготных носителей мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза»

Железо относится к числу незаменимых микроэлементов, крайне важных для функционирования практически любых биологических систем [12, 17, 28, 33, 56, 114, 116]. В связи с этим, в процессе эволюционного развития в организме человека были созданы механизмы, направленные на удержание микроэлемента. Регуляция гомеостаза железа является высоко организованным процессом, и направлена с одной стороны на предотвращение развития дефицита микроэлемента, а с другой стороны — на невозможность токсического действия свободного железа на клетки организма [28, 144]. Данный процесс осуществляется благодаря большому количеству белков, обеспечивающих всасывание, транспорт и депонирование железа.

Нарушения обмена железа являются распространенными заболеваниями у детей. Чаще всего встречается железодефицитная анемия. Согласно данным ВОЗ у 20 - 43% детей во всём мире определяется дефицит железа [11, 31, 56]. Следует отметить, что при одинаковых условиях (течение беременности, вскармливание) проявление тяжести анемии разное, что указывает на возможные генетически обусловленные механизмы нарушения обмена железа. Это связано с особенностями абсорбции микроэлемента в кишечнике, в результате нарушения синтеза белков-регуляторов всасывания.

Наряду с этим, в популяции встречаются субъекты с избыточным накоплением железа - страдающие наследственным гемохроматозом (НГХ). В данной ситуации, имеет место, аномалия регуляции захвата микроэлемента клетками желудочно-кишечного тракта из-за отсутствия или слабой экспрессии ограничителя всасывания - трансмембранного белка, в литературе называемого белком наследственного гемохроматоза - HFE [25, 26, 37, 40, 46, 53, 128]. Нарушение синтеза белка HFE связано с мутациями в гене HFE, которые приводят к изменению его экспрессии или снижению функциональной активности. Исход гемохроматоза, при гомозиготном носительстве аномального гена, чаще неблагоприятный из-за прогрессирующей органной недостаточности, которая начинает появляться не раннее 30-40 лет [40, 53, 58].

К этому времени основные методы лечения уже мало эффективны. Поэтому важным моментом является предупреждение развития клинических признаков заболевания ещё в детском возрасте [37, 40].

Гетерозиготными носителями мутации гена HFE (основной мутации — C282Y HFE) являются в среднем по Западной Европе 10 % здоровых людей в популяции, и клиническая симптоматика гемохроматоза у них развивается крайне редко [25, 38, 40, 46]. Тем не менее, немногочисленные исследования, отражающие обмен железа у гетерозиготных носителей аномального гена HFE показывают, что повышенный запас микроэлемента в организме для этой группы также характерен [4, 105, 110, 135].

В отечественной и зарубежной литературе имеются единичные публикации, посвященные исследованию показателей обмена железа у детей с наличием мутантного гена HFE [37, 141]. Кроме того, для регионов Сибири нет данных о распространённости носительства мутации C282Y гена HFE у детей. Результаты таких исследований представляют практический интерес, так как в детском возрасте ферропрофилактика и ферротерапия достаточно частая ситуация, и вопрос о целесообразности её назначения у детей, носителей мутации гена HFE, остаётся открытым.

Цель исследования

Установить клинико-лабораторные особенности обмена железа и частоту носительства мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза у детей Кемеровской области.

Задачи исследования

1. Установить частоту носительства мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза у детей Кемеровской области.

2. Выявить клинические особенности у детей - носителей мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза.

3. Изучить особенности эритроидного ростка периферической крови и показателей обмена железа у детей - носителей мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза. высокая обратная зависимость между уровнем общего гемоглобина и ретикулоцитами и достоверно более высокое содержание сывороточного железа, ферритина сыворотки и коэффициента насыщения трансферрина железом по сравнению с детьми с отсутствием данной мутацией.

2. У детей и подростков с высоким уровнем общего гемоглобина и количества эритроцитов без мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза отсутствуют высокие значения сывороточного железа, ферритина сыворотки и у каждого третьего выявлен латентный дефицит железа, а также установлена ассоциативная связь с гиперурикемией.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах компьютерного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. В список литературы включены 62 отечественных и 95 иностранных источников. Работа содержит 20 таблиц и 10 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Козырева, Наталья Владимировна

выводы

1. Частота гетерозиготного носительства мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза среди детей Кемеровской области составляет 5,9%.

2. Для детей — гетерозиготных носителей мутации C282Y гена гемохроматоза характерны отягощенная наследственность по ассоциированным с гемохроматозом заболеваниям (гепатиты, цирроз и рак печени, артропатии, кардиомиопатии, сахарный диабет) и множество стигм дисэмбриогенеза (особенно дисморфизм глаз, ушных раковин и гиперэластоз).

3. У детей - гетерозиготных носителей мутации C282Y гена гемохроматоза выявлены разнонаправленные показатели общего гемоглобина (анемия, нормальные значения, высокие показатели) и высокая обратная зависимость между уровнем общего гемоглобина и ретикулоцитами.

4. У детей — гетерозиготных носителей мутации C282Y гена гемохроматоза выявлены особенности обмена железа в виде достоверно более высокого содержания сывороточного железа, ферритина сыворотки и коэффициента насыщения трансферрина железом, в сравнении с детьми с отсутствием данной мутации.

5. Дети с высоким уровнем общего гемоглобина и количества эритроцитов, без мутации C282Y гена гемохроматоза, оказались преимущественно мальчиками подросткового возраста, с высокими параметрами физического развития, среди которых у каждого третьего ребенка документирован латентный дефицит железа, а у каждого второго — гиперурикемия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие у ребёнка отягощенной наследственности по ассоциированным с наследственным гемохроматозом заболеваниям (гепатиты, цирроз и рак печени, артропатии, кардиомиопатии, сахарный диабет); множества стигм дисэмбриогенеза (более 10), особенно сочетание дисморфизма глаз (эпикант, широкая переносица, голубые склеры), ушных раковин (асимметрично расположенные, оттопыренные уши, приросшая мочка уха) и гиперэластоза дают основание для включения его в группу риска по наследственному гемохроматозу, с последующим исследованием уровня ферритина сыворотки и выявления мутации C282Y гена HFE.

2. Дети - гетерозиготные носители мутации C282Y гена HFE, имеющие в анамнезе традиционные факторы риска развития железодефицитной анемии, перед проведением ферропрофилактики нуждаются в обязательном исследовании уровня ферритина сыворотки.

3. С целью диагностики дефицита железа в клинической практике изолированное определение уровня трансферрина сыворотки не целесообразно, вследствие отсутствия его корреляционной связи с уровнем общего гемоглобина и ферритина сыворотки.

4. Мальчиков подростков с высокими параметрами общего гемоглобина, количества эритроцитов и уровня мочевой кислоты необходимо включать в группу риска по раннему развитию ассоциированных с гиперурикемией заболеваниям (артериальная гипертензия, уратная нефропатия, сердечнососудистые осложнения).

103

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козырева, Наталья Владимировна, 2009 год

1. Автандилов, А. Г. Артериальная гипертензия у подростков мужского пола / А. Г. Автандилов. М., 1997. - 285 с.

2. Белоус, А. М. Физиологическая роль железа / А. М. Белоус, А. Т. Конник. Киев: Наук, думка, 1991. - 104 с.

3. Белошевский, В. А. Анемии / В. А. Белошевский, Э. В. Минаков. — Воронеж: Изд. им. Е. А. Болховитинова, 2003. — 346 с.

4. Биохимические показатели обмена железа у больных наследственным HLA-ассоциированным гемохроматозом / С. П. Щербинина, Е. А. Романова, А. А. Левина и др. // Гематология и трансфузиология. — 2006. № 4. — С. 3441.

5. Бокерия, Л. А. Симптоматические артериальные гипертензии у детей и подростков / Л. А. Бокерия, Р. А. Абдугасанов // Дет. болезни сердца и сосудов. 2006. - № 2. - С. 60-73.

6. Бугланов, А. А. Биохимическая и клиническая роль железа / А. А. Бугланов, Е. В. Саяпина, А. Т. Тураев // Гематология и трансфузиология. — 1994.-№6.-С. 44-45.

7. Бунина, Е. Г. Нестабильные формы артериальной гипертензии у подростков как фактор риска ее прогрессирования : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 / Е. Г. Бунина. — Кемерово, 2007. 26 с.

8. Володичева, Е. М. Клинический анализ крови при наследственном гемохроматозе / Е. М. Володичева, Н. Н. Цыба, С. П. Щербинина // Гематология и трансфузиология. 2003. - № 5. - С. 34-41.

9. Воробьев, А. С. Клиническая эхокардиография у детей и подростков : руководство для врачей / А. С. Воробьев, Т. Д. Бутаев. — СПб.: Спец. лит., 1999.- 423 с.

10. Галенков, П. Г. О пигментных циррозах печени / П. Г. Галенков // Терапевт, арх. 1933. - № 3 - С. 218-222.

11. Гематология детского возраста : руководство для врачей / под ред. Н. А. Алексеева. — СПб.: Гиппократ, 1998. — 544 с.

12. Городецкий, В. В. Железодефицитные состояния и железодефицитные анемии: диагностика и лечение : метод, рекомендации / В. В. Городецкий, О. В. Годулян. М.: Медпрактика, 2004. — 28 с.

13. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2005 году. Разд. 3: Здоровье матери и ребенка // Здравоохранение Рос. Федерации. 2007. - № 6. — С. 3-6.

14. Давыдов, Б. И. Основные анатомофизиологические даты детского возраста : метод, рекомендации / Б. И. Давыдов. Кемерово, 1993. - 112 с.

15. Денисова, Д. В. Проблемы здоровья детей и подростков Западной Сибири / Д. В. Денисова, Н. А. Тониленко, Ю. П. Никитин // Здравоохранение Рос. Федерации. 1993. - № 4. - С. 17-23.

16. Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей / Н. С. Кисляк, А. К. Батурин, Н. Н. Володин и др. — М., 2001. 143 с.

17. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: учеб. пособие / под ред. проф. Н. П. Шабалова. М.: МЕД-пресс-информ, 2003.-544 с.

18. Диагностическое значение комплексного исследования показателей метаболизма железа в клинической практике / С. П. Щербинина, Е. А. Романова, А. А. Левина и др. // Гематология и трансфузиология. — 2005. № 5 -С. 23-28.

19. Жаворонков, А. А. Иммунные функции трансферрина / А. А. Жаворонков, А. В. Кудрин // Гематология и трансфузиология. 1999. - № 2. -С. 40-43.

20. Жимулёв, И. Ф. Общая и молекулярная генетика : учеб. пособие / И. Ф. Жимулёв 2-е изд., испр. и доп. — Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2003. - 479 с.

21. Зайцев, В. М. Прикладная медицинская статистика / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. — СПб: ООО «Изд-во Фолиант», 2003. 432с.

22. Зарецкая, Ю. М. Клиническая иммуногенетика / Ю. М. Зарецкая. М.: Медицина, 1982. - 208 с.

23. Зборовский, С. С. Первый опыт генетического тестирования наследственного гемохроматоза в России / С. С. Зборовский, А. В. Мисюрин, С. П. Щербинина // Гематология и трансфузиология. 2001. - № 3. - С. 64-65.

24. Иммуногенетический профиль и выявление мутации гена HFE у больных наследственным гемохроматозом / Е. М. Володичева, С. П. Щербинина, А. В. Мисюрин и др. // Новое в трансфузиологии : сб. статей. — М., 2003. — Вып. 35. С. 45-56.

25. Информационный бюллетень по препаратам железа. Рекомендации по лечению железодефицитной анемии / R. Schaefer, С. Gasche, R. Huch и др. // Гематология и трансфузиология. 2004. - № 4. - С. 40-47.

26. Казюкова, Т. В. Регуляция метаболизма железа / Т. В. Казюкова, А. А. Левина, Н. В. Цветаева // Педиатрия. 2006. - № 6. - С. 94-98.

27. Камушкина, О. Н. Современные возможности лабораторной диагностики анемий у детей / О. Н. Камушкина // Вопр. гематологии онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2004. Т. 3, № 1. - С. 22-26.

28. Клинико-морфологическая характеристика первичного гемохроматоза / А. С. Горгеладзе, О. А. Смирнов, В. Г. Радченко и др. // Арх. патологии. — 1995.-№6.-С. 44-48.

29. Кузьмина, JI. А. Гематология детского возраста / Л. А. Кузьмина. М.: МЕДпресс-информ, 2001. - 400 с.

30. Кучма, В. Р. Руководство по гигиене и охране здоровья школьников / В. Р. Кучма, Г. Н. Сердюковская, А. К. Демин. -М., 2000. 152 с.

31. Лубянова, И. П. Роль повышенного содержания железа в организме в развитии патологии / И. П. Лубянова // Журн. АМН УкраУни. 1998. - Т. 4, № З.-С. 514-529.

32. Манишкина, Р. П. Современное представление об антигенах гистосовместимости и их значение в медицинской практике / Р. П. Манишкина // Иммуногенетическое типирование тканей. М., 1982. — С. 4461.

33. Микроэлементозы человека: этиология, классификация / А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш и др. М.: Медицина, 1991. - 496 с.

34. Морщакова, Е. Ф. Регуляция гомеостаза железа / Е. Ф. Морщакова, А. Д. Павлов // Гематология и трансфузиология. 2003. — № 1. - С. 36-39.

35. Наследственный гемохроматоз у детей / М. В. Красильникова, Д. А. Сеттарова, А. А. Левина и др. // Гематология и трансфузиология. 1999. - № 2. - С. 24-27.

36. Особенности распределения HLA-антигенов у больных наследственным гемохроматозом / Ю. Н. Токарев, Д. А. Сеттарова, С. И. Донсков и др. // Материалы 59-й научной сессии ЦНИИГиПК. М., 1987. - С. 100-101.

37. Папаян, А. В. Анемии у детей: руководство для врачей / А. В. Папаян, JI. Ю. Жукова. СПб.: Питер, 2001.-384 с.

38. Петров, В. Н. Гемохроматоз / В. Н. Петров, JI. А. Никитина // Рос. семейный врач. — 2000. № 2. - С. 6-11.

39. Петров, В. Н. Физиология и патология обмена железа / В. Н. Петров. — Л.: Наука, 1982.-224 с.

40. Подулясская, А. Ю. Ферритины история изучения и клиническое значение / А. Ю. Подулясская // Соврем, медицина. - 1986. - № 2. - С. 79-83.

41. Практическое руководство по детским болезням / под общ. ред. В. Ф. Коколиной, А. Г. Румянцева. М.: Медпрактика, 2004. - Т. IV. Гематология/онкология детского возраста / под ред. А. Г. Румянцева, Е. В. Самочатовой. - 792 с.

42. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2005. № 6. - С. 7-21.

43. Распространенность аллелей C282Y, H63D и S65C гена HFE и предрасположенности к нарушениям метаболизма железа в популяциях

44. России / С. В. Михайлова, В. Ф. Кобзев, А. Г. Ромащенко и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001. - № 4. - С. 13-16.

45. Распространенность нарушений пуринового обмена среди детей Кемеровской области / Ю. И. Ровда, И. В. Болгова, М. С. Устьянцева и др. // Здоровый ребенок — здоровая нация : междунар. науч.-практ. конф. -Кемерово, 2002. С. 43-45.

46. Растворимый трансферриновый рецептор в диагностике, дифференциальной диагностике и прогнозе некоторых заболеваний у детей / Е. В. Бокова, Е. С. Ковригина, Н. А. Карамян и др. // Рос. педиатр, журн. -2006. № 6. - С. 47-52.

47. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и ассоциации кардиологов России (2003) // Педиатрия. 2003. - №2, Прил. №1. -С. 2-23.

48. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков / А. Г. Автандилов, А. А. Александров, О. А. Кисляк и др. М., 2003. - 44 с.

49. Ровда, Ю. И. Факторы риска и их значимость в развитии артериальной гипертензии у детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.09 / Ю. И. Ровда. Кемерово, 1995. - 34 с.

50. Руководство по гематологии : в 3-х томах. Т. 3 / под ред. А. И. Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2005. — 416 с.

51. Румянцев, А. Г. Эритропоэтин: диагностика, профилактика и лечение анемий / А. Г. Румянцев, Е. Ф. Морщакова, А. Д. Павлов. М., 2003. - 448 с.

52. Руяткина, Л. А. Современные представления о роли нарушения пуринового обмена у больных с артериальной гипертензией и возможностях лазортана / Л. А. Руяткина // Кардиология. 2006. - № 4. - С. 89-94.

53. Самсыгина, Г. А. Дефицит железа у детей и подростков : учеб. пособие / Г. А. Самсыгина, Т. В. Казюкова, А. А. Левина. М., 2006. - 32 с.

54. Случай наследственного гемохроматоза с преимущественным поражением суставов / Е. А. Романова, Е. В. Мигунова, С. А. Васильева и др. // Гематология и трансфузиология. 2004. - № 6. — С. 42-45.

55. Смирнов, О. А. Первичный гемохроматоз. Клинико-морфологические проявления и биохимические маркеры / О. А. Смирнов // Рос. мед. журн. -2000. -№ 5.-С. 48-51.

56. Тиц, Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Н. Тиц. М., Лабинформ, 1997. - 154 с.

57. Ференси, П. Гемохроматоз и болезнь Вильсона / П. Ференси // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2001. № 4. - С. 64-67.

58. Щербинина, С. П. Значение тестирования антигенов HLA для выявления больных с наследственным гемохроматозом / С. П. Щербинина, С. С. Зборовский // Гематология и трансфузиология. 2004. - № 5.- С. 33-38.

59. Щербинина, С. П. Молекулярно-генетическая диагностика наследственного гемохроматоза / С. П. Щербинина, Е. А. Романова, С. С. Зборовский // Гематология и трансфузиология. — 2005. № 1. - С. 23-27.

60. A mutation is SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis / О. T. Njajou, N. Vaessen, M. Joosse et al. // Nature Genet. -2001. Vol. 28. - P. 213-214.

61. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepsidin, is overexpressed during iron overload / C. Pegion, G. Ilyns, B. Courseland et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 266. - P. 7811-7819.

62. A retrospective anonymous pilot study in screening new-borns for HFF mutations in Scandinavian populations / A. T. Merrywe ather-Clarke, H. Simonsen, J. D. Shearman et al. // Hum. Mutat. 1999. - Vol. 13. - P. 154-159.

63. Abboud, S. A novel mammalian iron-regulated protein in volved in intracellular iron metabolism / S. Abboud, D. Haile // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 199-206.

64. Acheson, R. M. Dependence of serum-uric-acid on haemoglobin and other factors in the general population / R. M. Acheson, W. M. О Brien // Lancet. -1996.-Vol. 2.-P. 777-778.

65. Adams, P. C. Clinical presentation of hemochromatosis: a changing scene / P. C. Adams, A. E. Kertesz, L. S. Valberg // Am. J. Med. 1991. - Vol. 90. - P. 445449.

66. Adams, P. C. The effect of arthritis on the quality of life in hereditary hemochromatosis / P. C. Adams, M. Speechley // J. Rheumatol. 1996. - Vol. 23. -P. 707-710.

67. Ahluwalia, N. Diagnostic utility of serum transferrin measurement in accessing iron status / N. Ahluwalia // Nutr. Rev. 1998. - Vol. 32. - P. 133-141.

68. Allele freguencies of hereditaly hemochromatosis gene mutation in a local population of west Brittany / P. Jezeguel, M. Bargain, F. Lellouche et al. // Hum. Genet. 1998. - Vol. 40. - P. 332-333.

69. Andrews, N. C. Iron homeostasis: insights from genetics and animal models / N. C. Andrews // Nat. Rev. Genet. 2000. - Vol. 1. - P. 208-217.

70. Andrews, N. C. Metal transporters and disease / N. C. Andrews // Curr. Opin. Chem. Bid.-2002.-Vol. 6.-P. 181-186.

71. Anovel MHC class I-like gene is mutated in patients hereditary haemochromatosis / J. H. Feder, A. Gnirke, W. Thomas et al. // Nat. Genet. 1996. -Vol. 13.-P. 399-408.

72. Arthropathy of genetic hemochromatosis: a major and distinctive manifestation of the disease / L. S. Ines, J. A. P. la Silva, A. B. Malcata et al. // Clin. Exp. Rheumatol.-2001.-Vol. 19.-P. 98-102.

73. Arthropathy of haemochromatosis. Clinical and radiological analysis of 63 patients with iron overload / I. W. Dymock, E. B. D. Hamilton, J. W. Laws et al. // Ann. Rheum. Dis. 1970. - Vol. 29. - P. 469-476.

74. Association of HFE protein with transferring receptor in crypt enterocytes of human duodenum / A. Waheed, S. Parkilla, J. Saarnini et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - № 4. - P. 1579-1584.

75. Associations studies between haemochromatosis gene mutations and the risk of cardiovascular diseases / G. Hetet, A. Elbaz, J. Gariepe et al. // Eur. J. Clin. Inwest. -2001.-Vol. 31.-P. 382-388.

76. Autosomal dominant hemochromatosis is associated with a mutation in the ferroportin (SLC11 A3) gene / G. Montosi, A. Donovan, A. Totaro et al. // J. Clin. Invest. - 2001 - Vol. 108, № 4. - P. 619-623.

77. Autosomal dominant hereditary hemochromatosis associated with a novel ferroportin mutation and unique clinical features / R. L. Sham, P. D. Phatak, C. West et al. // Blood Cells Mol. Dis. 2005. - Vol. 34, № 2. - P. 157-161.

78. Blood viscosity and risk of cardiovascular events. The Edinburgh artery study / G. D. Lowe, A. J. Lee, A. Rumley et al. // Br. S. Haematol. 1997. - Vol. 96. - P. 168-173.

79. Bodmer, W. F. HLA: what's in a name? A commentary on HLA nomenclature development over the years / W. F. Bodmer // Tissue Antigens. 1997. - Vol. 49. -P. 293-296.

80. Bothwell, Т. H. Hereditaru hemochromatosis: etiologic, pathologic and clinical aspects / Т. H. Bothwell, A. P. Macphail // Semin. Hematol. 1998. - Vol. 35. - P. 55-71.

81. Cofran, R. S. Robbins pathologic basis of disease / R. S. Cofran, V. Kumar, T. Collins. 6-th ad. - W.B.: Saunders company, 1999. - 34 p.

82. Cook, J. D. The measurement of serum transferrin receptor / J. D. Cook // Am. J. Med. Sci. 1999. - Vol. 318, № 4. - P. 269-276.

83. Corso, D. Advances in HLA genetics / D. Corso, E. S. Yunis, С. B. Granja // Exp. Clin. Immunogenet. 1995. - Vol. 12, № 3. - P. 156-170.

84. Delabi, C. Hepcidin and iron metabolism / C. Delabi, J. C. Deubach, C. Beaumont // Rev. Med. Interne. 2007. - Vol. 5. - P. 180-188.

85. Diagnostic et traitement des hemochromatoses genetiques / R. Moirand, A. Guillygomarc'h, P. Brissot, Y. Deugnier // Rev. Prat. 2000. - Vol. 50. - P. 977982.

86. Dubois-Lagorgue, D. Le diabete sucre est-il une condition suffisante pour suspecter une hemochromatosis? / D. Dubois-Lagorgue, E. Larger, J. Timsit // Diabetes Metab. 2000. - Vol. 26. - P. 318-321.

87. Edwards, C. Q. Southern blood club symposium: An update on selected aspects of hemochromatosis / C. Q. Edwards, L. M. Griffen, S. P. Kushner // Am. J. Med. Sci. 1990 - Vol. 300, № 4. - P. 245-250.

88. Feelders, R. A. Structure, function and clinical significance of transferring receptors / R. A. Feelders, E. Kuiper-Kramer, Y. van Eijk // Clin. Chem. Lab. — 1999.-Vol. 37.-P. 1-10.

89. Fleming, R. E. Ferroportin mutation in autosomal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in understanding / R. E. Fleming, W. S. Sly // J. Clin. Invest. -2001.-Vol. 108.-P. 521-522.

90. Fleming, R. E. Mechanisms of iron accumulation in hereditary hemochromatosis / R. E. Fleming, W. S. Sly // Annu. Rev. Physiol. 2002. - Vol. 64.-P. 663-680.

91. Ganz, T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation / T. Ganz // Blood. 2003. - Vol. 102. - P. 783-788.

92. Genetics of iron storage and hemochromatosis / E. Beutler, V. Felifti, T. Gelbart et al. // Drug. Metabolism and Disposition. 2001. - Vol. 29. - P. 495-499.

93. Hanson, E. H. HFE Gene and Hereditary Hemochromatosis: A Huge Review / E. H. Hanson, G. Imperatore, W. Burke // Am. J. Epidemiol. 2001. - Vol. 154, № 3.-P. 193-203.

94. Hepcidin, a pulative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute — phase protein / E. Nemeth, E. V. Valore, V. Territo et al. // Blood. 1999. - Vol. 101. - P. 2461-2463.

95. Hepcidin a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver / С. H. Park, E. V. Valore, A. J. Waring, T. Ganz // J. Biol.Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 7806-7810.

96. Hephaestin a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse / C. D. Vulpe, Y. M. Kuo, T. L. Murphy et al. // Nat. Genet. 1999.-Vol. 21.-P. 195-199.

97. Hercberg, S. Iron deficiency in Europe / S. Hercberg, P. Preziosi, P. Galan // Publ. Hlth. Nutr. 2001. - Vol. 4, № 2. - P. 537-545.

98. Hereditary hemochromatosis / C. Q. Edwards, M. M. Danone, M. N. Skolnich et al. // Clin. Haematol. 1982. - Vol. 11. - P. 411-435.

99. Hereditary hemochromatosis: novel genes, novel diseases and hepcidin / J. P. Bergmans, E. H. Kemna, M. C. Janssen et al. // Ned. Tijschr Geneeskol. 2007. -Vol. 151, №20.-P. 1121-1127.

100. HFE mutations, iron deficiency and overload in 10,500 blood donors / H. A. Jackson, K. Carter, C. Darke et al. // Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 114. - P. 474-484.

101. HJV gene mutations in European patients with juvenile hemochromatosis / S. G. Gehrke, A. Pietrangelo, M. Kascak et al. // Clin. Genet. 2005. - Vol. 67, № 5. - P. 425-428.

102. Hollan, S. Риск неоправданного назначения железа / S. Hollan II Патология электрона и метаболизм железа : 2-й Междунар. симпоз. — Рязань; 1995. — С. 72-73.

103. Horvath, G. Iron storage disease / G. Horvath, K. David // Orv. Hetil. 2004. -Vol. 145, №39.-P. 1979-1984.

104. Impact of HFE genetic testing on clinical presentation of hereditary hemochromatosis: new epidemiological data / V. Scoted, G. Le Gac, A. Y. Mercier et al. // BMC Med. Genet. 2005. - Vol. 6, № 24. - P. 124-127.

105. Impact of HLA-H mutations on iron stores in healthy elderly men and women / P. J. Gerry, G. D. Montoya, R. N. Baumgarines et al. // Blood Cells Mol. Dis. -1997. Vol. 23, № 2. - P. 277-287.

106. Intestinal expression of genes involverd in iron absorption in humans / A. Rolts, H. L. Bonkovsky, J. G. Kohlroser et al. // Am. J. Phisiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002. - Vol. 282. - P. 598-607.

107. Iron absorption and cellular transport: the Mobiferrin / J. N. Umbreit, M. E. Conrad, E. G. Moore et al. // Paraferdrritin Paradigm. Semin. Hematol. 1998. -Vol. 35.-P. 13-26.

108. Iron and human disease / ed. R. B. Lauffer. Boca Raton: CRC Press, 1992. -534 p.

109. Iron Deficiency Anemia. Assessment, Prevention and Control. A Guide for Programme Managers. Geneva: WHO; 2001. - 34 p.

110. Iron Metabolism in Health and Disease / J. H. Broch, J. W. Halliday, M. J. Pippard et al. London, 1994. - 112 p.

111. Iron status and iron balance during pregnancy. A critical reappraisal of iron supplementation / N. Milman, T. Bergholt, К. E. Byg et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1999. - Vol. 78, № 9. - P. 749-755.

112. Iron uptake from plasma transferrin by the duodenum is impaired in the HFE knockout mouse / D. Trinder, J. K. Olynyk, W. S. Sly et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - № 8. - P. 5622-5626.

113. Jazwinska, E. Hemochromatosis: a gene defect in iron metabolism / E. Jazwinska // Bio Essays. 1998. - Vol. 20, № 7. - P. 562-568.

114. Jurado, R. Iron infection and anaemia of chronic disease / R. Jurado // Clin. Inf. Dis. 1997. - Vol. 25. - P. 888-895.

115. Kato, J. A mutation in the iron responsive element of H ferritin m RNA, causing autosomal dominant iron overload / J. Kato, Fuji Kawa, M. Kanda // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 69. - P. 191-198.

116. Kempis, von J. Arthropathy in hereditary hemochromatosis / J. von Kempis // Curr. Opin. Rheumatol. 2001. - Vol. 13. - P. 80-83.

117. LEAP-1, a novel highly disulfide — bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity / A. Kraus, S. Neits, H. Magert et al. // FEBS let. 2000. -Vol. 480.-P. 147-150.

118. Lebron, J. A. The hemochromatosis protein HFE competes with transferrin for binding to the transferring receptor / J. A. Lebron, A. P. West, P. J. Bjorkman // J. Mol. Biol. 1999. - Vol. 294. - P. 239-245.

119. Lehrer, R. L. Defensins of vertebrate animals / R. L. Lehrer, T. Ganz // Curr. Opin. Immunol. 2000. - Vol. 14. - P. 96-102.

120. McCarthy, G. M. Hemochromatosis-like arthropathy in diabetes mellitus without hemochromatosis / G. M. McCarthy, A. K. Rosenthal, C. F. Carrera // J. Rheumatol. 1996. - Vol. 23. - P. 1453-1456.

121. Moirand, R. Traitement de I1 hemochromatose / R. Moirand // Medicine Therapeutique. 2001. - Vol. 7. - P. 356-360.

122. Molecular aspects of iron absorption and HFE expression / S. Parkkila, O. Niemela, R. S. Britton et al. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 121. - P. 14891496.

123. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis / A. Roetto et al. // Nature Genet. 2003. - Vol. 33. - P. 2122.

124. Mutation analysis in hereditary hemochromatosis / E. Beafler, T. Gelbart, C. West et al. // Blood Cells Mol. Dis. 1996 - Vol. 22. - P.187-194.

125. Mutations in HFE 2 cause iron overload in chromosome lq-linked juvenile hemochromatosis / G. Papanikolaou, M. E. Samuels, E. H. Ludwing et al. // Nature Genet. 2004 - Vol. 36. - P. 77-82.

126. Nemeth, E. Regulation of iron metabolism by hepcidin / E. Nemeth, T. Ganz // Annu. Rev. Nutr. 2006. - Vol. 26. - P. 323-342.

127. Niederau, C. Strategies for early diagnosis of haemochromatosis / C. Niederau, G. Strohmeyer // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 14. - P. 217-221.

128. Oates, P. S. The role of hepcidin and ferroportin in iron absorption / P. S. Oates // Histol. Histopathol. 2007. - Vol. 22, № 7. - P. 791-804.

129. Penetrance of the 845G 6A (C 282Y) HFE hereditaly haemochromatosis in the USA / E. Beutler, J. Felitti, J. A. Koziol et al. // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 211-218.

130. Phenotype variation in C282Y homosygotes for the hemochromatosis gene / A. Lazarescu, В. M. Snively, P. C. Adams et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2005. Vol. 3, № 10. - P. 1043-1046.

131. Pigeon, C. A new mouse liver specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload / C. Pigeon, G. Ilyin, B. Courselaud // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 78117819.

132. Positional cloning of zebrafish ferroportin 1 identifies a conserved vertebrate iron exporter / A. Donovan at al. // Nature. 2000. - Vol. 403. - P. 776-781.

133. Prevalence and penetrance of HFE mutations in 4865 unselected primary care patients / P. D. Phatak, D. H. Pyan, J. Cappuccio et al. // Blood Cells Mol. Dis. -2002.-Vol. 29.-P. 41-47.

134. Quantitation and characterization of serum transferrin receptor in pacients with anemias and polycytemias / G. Kondo, G. Nitsu, A. Nishisato et al. // Jpn. J. Med. -1988.-Vol. 58.-P. 64-70

135. Reference centiles for serum ferritin and percentage of transferring saturation, with application to mutations of the HFE gene / J. A. Koziol, N. J. Но, V. J. Felitti, E. Beulter// Clin. Chem. 2001. - Vol. 47. - P. 1804-1810.

136. Reverse cascade screening of newborns for hereditary hemochromatosis: a model for other late onset diseases? / E. Cadet, D. Capron, M. Gallet et al. // J. Med. Genet. 2005. - Vol. 42, № 5. - P. 390-395.

137. Roy, C. Iron homeostasis: new tales from the crypt / C. Roy, C. Enns // Blood. -2000.-Vol. 96.-P. 4020.

138. Roy, C. N. Resent advances in disorders of iron metabolism: mutations, mechanisms and modifiers / C. N. Roy, N. C. Andrews // Hum. Mol. Genet. -2001.-Vol. 108.-P. 521-522.

139. Screening for hemochromatosis: high prevalence and low morbidity in an unselected population of 65,238 persons / A. Asberg, K. Hveem, K. Thorstensen et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 36. - P. 1108-1115.

140. Serum transferring receptor in children and adolescents with inflammatory bowel disease / S. Revel-Vilk, H. Tamary, E. Broide et al. // Eur. J. Pediatr. -2000. Vol. 159. - P. 585-589.

141. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin / G. Nicolas, M. Bennoun, A. Porteu et al. // Proc. Nate. Acad. Sci. 2002. - Vol. 99. -P. 4596-4601.

142. Sheldon, J. H. Haemochromatosis / J. H. Sheldon. London: Oxford Univ. Press, 1935.-134 p.

143. Simon, M. Association of HLA-A3 and HLA В14 antigens with idiopathic haemochromatosis / M. Simon, M. Bourel, R. Fauchet // Gut. - 1976 - Vol. 17. -P. 332-334.

144. Soluble transferring receptor in iron-deficient patient with and without anemia / J. Piedras et al. // Hematol. 2003. - Vol. 88. - P. 348-349.

145. The hemochromatosis gene product complexes with the transferring receptor and lowers its affinity for ligand binding / J. N. Feder, D. M. Penny, A. Irrinki et al.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998 - Vol. 95.-P. 1472-1477.

146. The relationship between iron overload, clinical symptoms, and age in 410 patients with genetic hemochromatosis / P. C. Adams, Y. Deugnier, R. Moirand et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 162-166.

147. Thomson, G. HLA disease associations: models for study of complex human genetic disorders / G. Thomson // Grit. Rev Clin. Lab. Sci. 1995. - Vol. 32, № 2. -P. 183-219.

148. Thorsby, E. HLA associated diseases / E. Thorsby // Hum. Immunol. — 1997. -Vol. 53, № l.-P.l-ll.

149. Townsend, A. Role of HFE in iron metabolism, heredifary haemochromatosis, anaemia of chronic disease, and secondary iron overload / A. Townsend, H. Drakesmith // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 786-790.

150. Transferrin receptor 2: continued expression in mouse liver in the face of iron overload and in hereditary hemochromatosis / R. E. Fleming, M. C. Migas, С. C. Holden et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P. 2214-2219.

151. West, A. P. Comparison of the interactions of transferrin receptor and transferrin receptor 2 with transferrin and the hereditary hemochromatosis protein HFE / A. P. West // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 38135-38138.