Современная диагностика наследственного гемохроматоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Володичева, Елена Михайловна

• Володичева, Елена Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Володичева, Елена Михайловна

Введение стр.4

Глава 1. Обзор литературы: Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и лечение наследственного гемохроматоза. стр. 10

1.1. Нормальный метаболизм железа в организме. стр.10

1.2. Наследственный гемохроматоз: этиология, генетика, патогенез, клиника, диагностика, лечение стр. 14

Глава 2. Материалы и методы. стр.38

2.1. Общая характеристика больных стр.38

2.2. Методы обследования больных стр.40

2.3. Статистический анализ результатов стр.

Глава 3. Результаты и их обсуждение. стр.46

3.1. Иммуногепетический профиль и выявление мутаций гена ЬШЕ стр.46

3.2. Серологические маркеры вирусных гепатитов у больных наследственным гемохроматозом. стр.52

3.3. Биохимический анализ крови. стр.56

3.4. Клинический анализ крови, морфо-функциональные и биофизические свойства эритроцитов больных наследственным гемохроматозом. стр. 63

3.5. Исследование системы гемостаза. стр.81

3.6. Метаболизм железа при наследственном гемохроматозе стр.88

3.7. Первый опыт исследования кинетики железа у больных наследственным гемохроматозом. стр. 93

3.8. Радионуклидное исследование органов кроветворения. стр. 101

3.9. Сравнительный анализ содержания витамина В12 и фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови больных наследственным гемохроматозом. стр. 108-115 Заключение. стр. 116-122 Выводы. стр. 123-124 Список литературы. стр.125

Список сокращений (отдельный лист)

АлТ - аланинаминотрансфераза

АсТ - аспартатаминотрансфераза

2M- Р2-микроглобулин

НЬАя - гемоглобин Аг

HbF - фетальный гемоглобин

Ig - иммуноглобулин

КП - кровопускание

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МРТ - магнитно-резонансная томография

НГ - наследственный гемохроматоз

НТЖ - насыщение трансферрина железом

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки

ОРЭ - осмотическая резистентность эритроцитов

ПОКС - периферические отделы костной системы

ПЭФ - плазмоэритроцитаферез

РФП - радиофармпрепарат

РЭС - ретикуло-эндотелиальная система

СЖ - сывороточное железо sTfR - сывороточный трансферриновый рецептор т. 99м

Тс - технеции

ФИОМ - фильтрационно-осмотический метод

ФРЭ - ферритин эритроцитов

ФС - ферритин сыворотки

ЦОКС - центральные отделы костной системы

ЩФ - щелочная фосфатаза

HLA- Human Leucocyte Antigen System

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современная диагностика наследственного гемохроматоза»

Актуальность проблемы. Наследственный гемохроматоз (НГ) — патологическое состояние, характеризующееся тяжелым, хроническим прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Популяционными исследованиями установлено, что это одно из самых распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний в Европе, Америке, Австралии с частотой гетерозигот 10-16%, развивающееся (гомозиготность), в среднем, в 3-7 случаях на 1000 носителей гена НГ [Bothwel and Macphail, 1998; Phatak et al, 1998, Dadon M.M., 1982].

НГ относится к группе болезней "накопления", заключается в генетически обусловленном нарушении метаболизма железа и начинается задолго до проявления симптомов [Авцын А.П., 1991; Dadon М.М., 1982; Simon М., 1988]. Клиническая картина заболевания гетерогенна и обусловлена избыточным накоплением железа в виде ферритина и гемосидерина в паренхимагозньк органах с последующим их фиброзом и функциональной недостаточностью, что приводит к относительно ранней инвалидизации и гибели больных [Сеттарова Д.А., Токарев Ю.Н., 1988; Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И., 1991; Елисеев О.М., 1988; Niederau С. et al, 1996; Bothwell Т.Н., 1998].

Основной орган-«мишень» - печень. Молекулярный механизм, лежащий в основе токсического действия железа, это генерация свободных радикалов и перекисное окисление липидов [Bacon B.R., Britton R.S. et al, 1990; Bonkovsky H.L., 1991].

В отличие от других заболеваний, осложняющихся перегрузкой железом, патогенез и этиология НГ мало исследованы, что затрудняет его раннюю диагностику. В силу многообразия и неспецифичности клинических проявлений, отсутствия характерных общепризнанных критериев выявления ранних стадий заболевания, длительности латентного периода заболевания, полисистемности поражения, что свойственно многим генным болезням человека [Мутовин Г.Р., 1998], диагностика заболевания представляет для клиницистов значительные трудности, требует использования специальных, порой малодоступных и дорогостоящих биохимических, генетических, инструментальных и морфологических методов обследования больных. Нередко это является причиной запоздалой или ошибочной диагностики. В связи с этим разработка доступного в современных условиях диагностического алгоритма представляется актуальной.

Повышение интереса к проблеме НГ связано с идентификацией гена гемохроматоза HFE и выделением его белкового продукта [Feder et al, 1996; Waheed et al, 1997; Parkkila et al,1997; Feder et al,1998; Gross et al,1998; Lebron et al, 1998]. С 1996 года начала разрабатываться генная диагностика НГ, т.к. были найдены две характерные мутации аллеля C282Y и H63D в гене HFE. Но ДНК-диагностика НГ является методом высоких медицинских технологий с использованием дорогостоящего оборудования и реактивов, что ограничивает его широкое применение.

До конца не решен вопрос адекватной специализированной лечебной помощи больным НГ.

Это приводит к отсутствию должной настороженности у врачей, которая на основании наличия некоторых клинико-гематологических проявлений позволяет заподозрить НГ.

В этой связи каждое исследование, направленное на изучение этиологии, патогенеза, диагностики, клинических проявлений и возможного выявления маркеров ранней бессимптомной стадии НГ представляется чрезвычайно важным.

В нашей работе ударение сделано на выявлении ранних признаков этого заболевания, поскольку развернутая стадия представлена во многих обзорах зарубежных . [Bothwel and Macphail, 1998; Finch C.A. and Huebers H.A., 1982, V. Fairbanks et al, 1984, 1985, 1995] и отечественных авторов [Сеттарова Д.А. et al, 1988, Абрамов М.Г., 1989, Елисеев О.М., 1988].

Ранняя диагностика позволит предупредить развитие осложнений за счет своевременно начатого лечения, улучшить прогноз течения болезни, увеличить выживаемость больных.

В литературе основное внимание уделяется изменениям обмена железа при наследственном гемохроматозе и только в отдельных работах представлены выявленые изменения гемоглобина, гематокрита, СОЭ.

Публикаций, посвященных оценке результатов комплексного исследования клинико-лабораторных показателей, в доступной нам литературе не найдено.

В этой связи представляло научно-практический интерес выявить возможные закономерности и особенности изменений клинико-лабораторных показателей больных при первичном диагностическом обследовании.

Полученные результаты ретроспективного анализа большого количества клинического материала, представленные в данном исследовании, с нашей точки зрения, могут стать основой для разработки алгоритма первичного обследования больных с подозрением на наличие НГ.

Цель работы.

Цель работы — определить критерии раннего установления диагноза наследственного гемохроматоза и разработать тактику обследования пациентов с подозрением на наличие этого заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить результаты ДНК-диагностики и типирования по НЬА-антигенам больных наследственным гемохроматозом для установления взаимосвязи между наличием НЬА маркеров и мутаций гена НБЕ.

2. Определить частоту носительства различных серологических маркеров вирусов гепатитов В/С для уточнения их влияния на течение и прогноз заболевания.

3. Провести оценку клинического анализа крови, включая детальное исследование морфо-функциональных и биофизических свойств эритроцитов. Определить клиническую значимость выявленных изменений.

4. Оценить изменения биохимических показателей сыворотки крови больных наследственным гемохроматозом для уточнения функционального состояния печени как органа-мишени.

5. Определить обмен железа и феррокинетику у данной категории пациентов. Использовать полученные показатели для дифференциальной диагностики и для оценки эффективности проводимой терапии.

6. Изучить содержание в сыворотке крови и эритроцитах витамина В12 и фолиевой кислоты для обоснованного их применения в составе комплексной терапии больных наследственным гемохроматозом.

7. Исследовать состояние системы плазменно-тромбоцитарного гемостаза с учетом опасности тромбозов при проведении лечебных кровопусканий.

8. Провести радионуклидные исследования органов кроветворения для уточнения функционального состояния гемопоэтической системы. Использовать полученные показатели для ранней и дифференциальной диагностики данного заболевания. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Показатели обмена железа у больных наследственным гемохроматозом характеризуются гетерогенностью: ферритины сыворотки и эритроцитов, степень насыщения трансферрина железом являются наиболее информативными биохимическими маркерами данного заболевания. Показатель сывороточного ферритина - ведущий признак в оценке развития сопутствующих вирусных гепатитов: его уровень существенно выше у пациентов с наличием серологических маркеров вирусов гепатитов. 2. Выявлены разнонаправленные изменения гемостаза и фибринолиза, что характерно для синдрома ДВС. Имеет место активация свертывающего каскада, протекающая на фоне депрессии фибринолиза, что представляет тромбогенную опасность и должно учитываться при проведении многократных лечебных кровопусканий.

3. Феррокинетика больных наследственным гемохроматозом отличается высокой концентрацией плазменного железа, которое не используется для эритропоэза, а откладывается в депо. Эритропоэз у данных больных остается в пределах нормальных величин.

4. При сцинтиграфическом исследовании гемопоэтической системы с помощью радиоактивной метки обнаружено нарушение функции костного мозга (сниженное накопление РФП макрофагами центральных отделов костной системы и повышенное — в периферических отделах: плечевые, коленные, голеностопные суставы, бедренные кости); печени (диффузная неравномерность распределения радионуклида с изменением размеров органа) и селезенки (спленомегалия и активное накопление РФП по отношению к печени). Степень выраженности найденных признаков служит контролем качества проводимой терапии и дополнительным прогностическим критерием.

5. НЬА-типирование и ДНК-диагностика (выявление мутаций гена НБЕ) должны проводиться одновременно: у пациентов с классическими маркерами наследственности системы НЬА (антигены НЬА-АЗ, В7, В14) мутация С282У гена НРБ найдена только в 18,5%, а мутация НбЗБ - в 26,2%. Комплексный анализ - типирование лимфоцитов периферической крови по НЬА - антигенам серологическим методом и генетическое исследование ДНК - также дает возможность установить диагноз наследственного гемохроматоза у пациентов без наличия НЬА - антигенов АЗ, В7, В14, у гетерозиготных по НЬА и у пациентов в доклинической стадии заболевания.

6. Серологические маркеры вирусов гепатитов В/С усугубляют течение заболевания. У пациентов с наличием этих маркеров имеются значительные изменения гемостаза и метаболизма железа. При исследовании показателей биохимического анализа сыворотки крови у данной группы больных отмечается диспротеинемия, повышение активности ферментов АсТ, АлТ, тимоловой пробы, увеличено количества В-липопротеидов.

7. Отличительной особенностью больных наследственным гемохроматозом является резкое снижение концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах при ее нормальном содержании в сыворотке крови. Уровень витамина В12 в сыворотке крови и эритроцитах в большинстве случаев находится в пределах границ физиологической нормы. Определяемые параметры требуют дифференцированного подхода к лечебному применению данной группы витаминов у больных с перегрузкой железом.

Научная новизна и практическое значение работы

В России работа является первым комплексным исследованием клинико-лабораторных показателей пациентов с наследственным гемохроматозом.

Полученные результаты помогут в более ранней диагностике этой тяжелой наследственной патологии и разработке патогенетически обоснованных методов лечения данного заболевания.

Предложен алгоритм первичного обследования больных с подозрением на наличие наследственного гемохроматоза, включающий: НЬА-типирование и ДНК-диагностику, серологическое исследование сыворотки крови на наличие маркеров вирусов гепатитов В и/или С, полный клинический анализ крови с детальным изучением морфо-функциональных и биофизических свойств эритроцитов, биохимические показатели функции печени, обмен железа и феррокинетику, исследование системы тромбоцитарно-плазменного гемостаза, содержание фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке и эритроцитах, радионуклидное исследование органов кроветворения.

При изучении клинического анализа крови выявлено несоответствие между содержанием общего гемоглобина и гемоглобина в одном эритроците: у 50-55% больных имелось снижение концентрации МСН при нормальных показателях общего НЬ. Найдены морфо-функциональные изменения эритроцитов при наследственном гемохроматозе.

При исследовании метаболизма железа и феррокинетики установлена гетерогенность изменений показателей. Отмечено достоверное увеличение НТЖ, ферритинов сыворотки и эритроцитов и не найдено высоких цифр сывороточного железа.

Продемонстрированы изменения гемопоэтической системы, свойственные больным наследственным гемохроматозом. Данные показатели можно использовать для прогноза и оценки эффективности проводимой терапии.

Обнаружено, что мутация гена НРЕ НбЗБ встречается с большей частотой, чем мутация С282У. Не у всех пациентов, имеющих классические НЬА-маркеры, найдены мутации гена I наследственного гемохроматоза, что доказывает необходимость проведения комплексного ! генетического обследования больных.

Частота выявления серологических маркеров вирусов гепатитов В/С у пациентов с наследственным гемохроматозом не превышает таковую в популяции доноров. Наличие данных маркеров усугубляет течения заболевания, что подтверждается изменением биохимических показателей сыворотки крови, метаболизма железа и состоянием гемостаза.

Установлены разнонаправленные изменения гемостаза и фибринолиза, что должно учитываться при проведении лечебных мероприятий эфферентной терапии с целью предупреждения возможных тромбогенных осложнений. г и

Показано значительное снижение концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах больных наследственным гемохроматозом, что свидетельствует о дефиците этого витамина.

Ретроспективная оценка клинико-лабораторных показателей дает возможность более ранней дифференциальной диагностики наследственного гемохроматоза, выработки тактики лечения, что значительно улучшает прогноз при этой патологии.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 7 научных работ. Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической части, результатов и их обсуждения, заключения и выводов, изложенных на 124 страницах. Материал диссертации содержит 15 рисунков, 23 таблицы, снабжен указателем литературы, состоящим из 415 источников, из них 110 отечественных и 295 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Володичева, Елена Михайловна

Выводы.

1. У больных с гомозиготной формой наследственного гемохроматоза доказана высокая частота встречаемости антигенов НЬА АЗ 96,0% (против 30,3% в популяции доноров); В7 87,9% (против 23,4% в контрольной группе); В13 12,1% (против 9,0% в контрольной группе), В14 18,2% (против 5,0% у здоровых лиц). У пациентов с гетерозиготной формой заболевания частота встречаемости антигенов НЬА составила для антигена АЗ - 55,1% (против 30,3% в сравнении с контролем); В7 - 34,8% (против 23,4%) в контроле); В14 - 12,3% (против 5,0% в контроле). Мутация С282У установлена в 18,5%, мутация НбЗБ - в 26,2% случаев.

2. Показатели обмена железа у больных наследственным гемохроматозом характеризуются гетерогенностью. В среднем в 40,0% случаев уровень сывороточного железа обнаружен в пределах нормальных показателей. Повышение ферритина сыворотки и эритроцитов, высокая степень насыщения трансферрина железом, конкретные признаки заболевания, определяются соответственно у 85% и 65% больных.

3. Морфо-функциональные изменения эритроцитов: анизоцитоз, анизохромия (окраска по Нох1у), наличие аномальных форм (мишеневидных, овало-, дакрио-, аканто-, микросфероцитов и др.) выявлено у 94% больных и используется при дифференциальной диагностике наследственного гемохроматоза с другой патологией эритрона. Несоответствие между нормальным содержанием общего гемоглобина и снижением его концентрации в одном эритроците отмечается у 67% больных.

4. Установлено значительное снижение уровня фолиевой кислоты в эритроцитах у 98% больных. Уровень витамина В12 в сыворотке и эритроцитах не изменялся.

5. При сцинтиграфическом исследовании органов кроветворения выявлено в 60% случаев повышение захвата радиоактивной метки макрофагами периферических отделов костной системы: плечевые, коленные, голеностопные суставы, бедренные кости, у 52% больных - снижение накопления радионуклида центральными отделами. В 75% случаев найдены изменения размеров печени и распределения в гепатоцитах радиофармпрепарата. У 85% больных установлено увеличение селезенки и повышение накопления в ней радионуклидной метки по отношению к печени. Степень выраженности сцинтиграфических изменений служит контролем качества проводимой терапии.

6. Доказаны разнонаправленные изменения гемостаза и фибринолиза, свидетельствующие о наличии тромбогенной опасности. Укорочение АЧТВ нашли в 41,8% случаев, удлинение АЧТВ - в 52,2%, показатель не изменялся у 6,0% пациентов. Укорочение тромбинового времени отмечено у 41,8% обследованных, удлинение того же показателя - у 40,3% больных, в 17,9% случаев он не менялся. Этаноловый тест положительный у 76,1% пациентов. О-фенантралиновый тест значительно укорочен у 82,1%. Изменения не зависят от пола и формы заболевания.

Заключение

Наследственный гемохроматоз, несмотря на успехи в накоплении знаний, остается наименее известной патологией современной медицины.

Это тяжелое HLA-ассоциированное полисистемное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное генетическим дефектом, который приводит к повышенному всасыванию железа в желудочно-кишечном тракте.

Распространенность наследственного гемохроматоза: среди белой европейской расы гомозиготы встречаются от 1 на 100 до 1 на 300 жителей в разных странах, гетерозиготы — 10% европейского населения [Павлов Ч.С., 2001] . По разным литературным данным, 50% - 80% этих пациентов имеют мутацию C282Y на недавно открытом гене HFE хромосомы 6. Варианты гемохроматоза существуют и при мутациях еще неизвестных генов.

Feder J.N. в 1996 году назвал наследственный гемохроматоз «генетическим нарушением XXI века».

Пациенты с идентичной генетической основой демонстрируют различные фенотипические проявления заболевания. Фенотип может проявляться и как ранняя смерть, и как бессимптомное течение вплоть до зрелого возраста. В настоящее время большинству пациентов диагноз ставится только на развернутой стадии заболевания или аутопсии. Наследственный гемохроматоз редко диагностируется в популяции в целом, часто его путают с синдромом перегрузки железом, что увеличивает частоту диагностических ошибок до 45,2% [Сеттарова Д.А., 1988].

Как сообщается в разных источниках, у врачей нередко уходит 4-5 лет на выяснение правильного диагноза, несмотря на большое количество публикаций, предостерегающих от поздней ошибочной диагностики этого тяжелого заболевания.

Причины для поздней диагностики следующие: низкая осведомленность врачей о высокой частоте наследственного гемохроматоза, ожидание найти классическую триаду симптомов (цирроз, диабет, гиперпигментация), которые присутствуют только на развернутой стадии заболевания и у небольшого числа пациентов, неспецифичность и полиморфизм ранних симптомов (недомогание, легкая утомляемость, слабость, умеренные артралгии, диспепсия), разнообразие жалоб больных, длительный период скрытого течения болезни, полиорганность отложения железа, необходимость использования специальных, порой малодоступных и дорогостоящих методов обследования и лечения.

Актуальна и требует клинического решения проблема обоснования, разработки и совершенствования методов диагностики, клинико-морфологических особенностей и лечения больных наследственным гемохроматозом.

Цель настоящей работы - показать на основании ретроспективного анализа результатов комплексного многофакторного специализированного обследования пациентов с наследственным гемохроматозом, разработанного в ГНЦ РАМН, современные возможности диагностики заболевания на ранней стадии и создать алгоритм диагностического поиска, доступный для врачей-интернистов к применению в амбулаторных условиях.

На первом этапе диагностического поиска, всем больным с подозрением на наличие наследственного гемохроматоза, необходимо исследовать развернутый анализ крови с определением числа тромбоцитов, ретикулоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы. Недопустимо ограничиваться редуцированным анализом с определением гемоглобина, лейкоцитов и СОЭ, распространенным в учреждениях здравоохранения. Подобный анализ, создавая видимость исследования, не дает информации, уводит врача в сторону от правильного диагноза.

Результаты изучения клинического анализа крови у пациентов с наследственным гемохроматозом, с нашей точки зрения, представляют определенный интерес для практического здравоохранения уже в силу доказательности отсутствия у подавляющего числа больных высоких показателей гемоглобина, количества эритроцитов, гематокрита, содержания гемоглобина в одном эритроците.

У пациентов всех исследованных групп имелся разный уровень НЬ: в большинстве случаев показатели находились в пределах физиологической нормы, в отдельных ситуациях НЬ превышал верхнюю границу нормы или был снижен. Снижение концентрации гемоглобина в одном эритроците была отмечена нами в 47,0-75,0% случаев.

Снижение показателя МСН является характерным для больных наследственным гемохроматозом, видимо, как следствие нарушений в патогенетических звеньях метаболизма железа.

Следует отметить, что полученные нами данные расходятся с данными литературы [Barton J.C. et al, 2000], которые говорят о высоких цифрах гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, концентрации гемоглобина в одном эритроците у 75,0% обследованных больных. Авторы объясняют это повышенным синтезом эритроцитов на фоне повышенного содержания железа.

Однако исследования феррокинетики доказывают наличие нормального эритропоэза у | пациентов с наследственным гемохроматозом, несмотря па высокую концентрацию плазменного железа. Этот факт подтверждают и данные клинического анализа крови. С нашей точки зрения, свободное железо не участвует в усилении эритропоэза, а откладывается в депо.

Исследованы морфо-функциональные и пластические (деформируемость) свойства эритроцитов при наследственном гемохроматозе. Выявленные изменения носят разноплановый характер вне зависимости от пола и возраста. Найдено, что при этом заболевании имеются определенные сдвиги популяционного состава и морфологических свойств эритроцитов, которые могут носить как патологический, так и компенсаторно-приспособительный характер. Возможно, они отражают изменение кислородно-транспортной и гемостатической функции клеток красной крови при этом заболевании и являются немаловажным фактором в его патогенезе.

Появление аномальных форм эритроцитов (мишеневидных, овало-, дакрио-, аканто-, микросфероцитов) может свидетельствовать о возникновении осложнения заболевания или сочетании с патологией эритрона.

Фракция аномального клеточного пула и наличие эритроцитов с малым содержанием гемоглобина говорят о неэффективном эритропоэзе и, возможно, также являются следствием нарушений в процессах метаболизма железа.

Изменения деформируемости эритроцитов выявлено не было. Контроль над данным показателем поможет прогнозировать обострение процесса.

Подробно исследован метаболизм железа. Показатели обмена железа у больных наследственным гемохроматозом характеризуются гетерогенностью, подтверждая полиморфность клинического течения и степень нарушения метаболизма железа при этой патологии. Повышенное содержания сывороточного железа не отмечалось в 100% случаев: у 5,0-8,0% больных данный показатель снижался до 10,5±2,3 мкмоль/л. Поэтому этот достаточно простой метод может быть использован только в комплексе с другими.

Ферритины сыворотки и эритроцитов, степень насыщения трансферрина железом являются наиболее информативными биохимическими маркерами наследственного гемохроматоза [Lederle F.A., 1988, Sherloch S., 1991, Андреева А.П. et al, 1988], свидетельствующими о повышении общих и органных запасов железа в организме пациентов, что согласуется с нашими данными.

Изменения показателей метаболизма железа наиболее выражены у мужчин с наличием классических HLA-маркеров: гаплотипов HLA АЗ-В7 и АЗ-В14. Следовательно, половой признак играет большую роль при оценке прогрессирования заболевания и эффективности применяемых методов лечения.

Показатель сывороточного ферритина - ведущий параметр в оценке развития сопутствующих вирусных гепатитов: его уровень достоверно выше у пациентов с наличием серологических маркеров вирусов гепатитов.

Исследована частота встречаемости серологических маркеров вирусов инфекционных гепатитов при наследственном гемохроматозе с учетом большого количества парентеральных манипуляций. Установлено, что количество данных маркеров не превышает таковое в донорской популяции, но усугубляет течение заболевания, что подтверждается анализом биохимических показателей крови, метаболизма железа и оценкой функции плазменно-тромбоцитарного гемостаза.

Изменения биохимических показателей сыворотки крови при наследственном гемохроматозе гетерогенны. Найдены диспротеинемия, повышение активности ферментов АсТ, АлТ, тимоловой пробы, увеличено количества В-липопротеидов. Но патологически значимые изменения биохимических показателей выявлены только у пациентов с наличием НЬА - гаплотипов АЗ-В7, АЗ-В 14 и серологическими маркерами вирусов инфекционных гепатитов.

С учетом нарушенной белоксинтезирующей функции печени и необходимостью проведения эфферентных методов терапии (флеботомии, малообъемный прерывистый плазмоэритроцитаферез), исследовано состояние плазменно-тромбоцитарного гемостаза и системы фибринолиза у больных наследственным гемохроматозом.

Установлены разнонаправленные изменения АЧТВ, тромбинового времени и паракоагуляционных тестов, характерные для синдрома ДВС. Имеется активация свертывающего каскада, протекающая на фоне депрессии фибринолиза. Это может приводить к развитию тромбогенной опасности и синдрому диссеминированного впутрисосудистого свертывания в момент поступления экзогенного прокоагулянтного материала и должно учитываться при проведении многократных лечебных кровопусканиях.

Отмеченные нами изменения не носят зависимости от пола и формы наследственного гемохроматоза, но достоверно более выражены в группах пациентов с наличием сывороточных маркеров вирусов гепатитов В и/или С.

Наличие данных маркеров усугубляет функциональные изменения печеночной паренхимы, что проявляется в дисбалансе синтеза компонентов плазменного гемостаза.

Найденные изменения могут усложнять клиническое течение наследственного гемохроматоза, требовать коррекции лечения и служить контролем проводимой терапии.

С учетом влияния на кроветворение, исследовано содержание витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах больных наследственным гемохроматозом.

Отличительной особенностью этих пациентов является резкое снижение концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах при ее нормальном содержании в сыворотке крови. Уровень витамина В12 в сыворотке и эритроцитах больных находился в пределах границ физиологической нормы, но у женщин с наличием HLA- маркеров A3, В7, В14 (условно "гетерозиготная" форма гемохроматоза) содержание его в эритроцитах снижалось.

Найденные изменения требуют дифференцированного подхода к лечебному применению данной группы витаминов у больных с перегрузкой железом.

При сциптиграфическом исследовании гемопоэтической системы пациентов с помощью радиоактивной метки выявлено в разной степени выраженности нарушение функции костного мозга (повышение захвата радиоактивной метки макрофагами периферических отделов костной системы: плечевые, коленные, голеностопные суставы, бедренные кости и снижение захвата радионуклидов центральными отделами); печени (диффузная неравномерность распределения радионуклидной метки с изменением размеров органа) и селезенки (увеличение размеров органа и накопления радионуклидной метки в нем по отношению к печени).

Выявленные сцинтиграфические признаки нарушения функции ретикуло-эндотелиальной системы характерны для наследственного гемохроматоза, косвенно свидетельствуют о патологических сдвигах в кроветворной системе обследованных больных, а степень их выраженности может служить контролем качества проводимой терапии и дополнительным прогностическим критерием.

Проведено комплексное генетическое обследование больных наследственным гемохроматозом: HLA-типирование и ДНК-диагностика (выявление мутаций гена HFE).

Установлено, что у пациентов с наличием клинической картины гемохроматоза и классическими маркерами наследственности системы HLA (антигены HLA-A3, В7, В14, гаплотипы АЗ-В7, АЗ-В14) мутация C282Y гена HFE выявляется только в 18,5%, а мутация H63D - в 26,2% случаев.

По клиническим данным, типирование по HLA-антигенам шире выявляет наследственный гемохроматоз. Исследование ДНК не исключает проведения HLA-типирования, эти два исследования должны проводиться одновременно.

Комплексное обследование - выявление HLA серологическим методом и генетическое ДНК типирование дает возможность диагностировать наследственный гемохроматоз у пациентов с гиперсидерозом неясного генеза; с клинической картиной гемохроматоза, но без наличия HLA - антигенов A3, В7, В14; у лиц, гетерозиготных по HLA и у пациентов в доклинической стадии заболевания, характеризующейся нормальным или несколько сниженным содержанием железа.

Синдром гиперсидероза встречается при других заболеваниях. Без результатов определения у больного классических маркеров наследственности гемохроматоза (антигены HLA- A3, В7, В14) и мутаций HFE гена, можно говорить только о «сидерозе» органов.

Таким образом, результаты, полученные в процессе комплексного обследования больных, позволяют заподозрить и установить диагноз наследственного гемохроматоза прижизненно, проводить дифференциальную диагностику с хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной этиологии, поражениями печени при болезни Коновалова-Вильсона, аутоиммунной гемолитической анемией и вторичным (приобретенным) гиперсидерозом другой этиологии.

Для постановки раннего диагноза должны быть также обследованы родственники пациентов с наследственным гемохроматозом; больные с необъяснимым подъемом ACT, АЛТ с /или без гепатомегалии; пациенты с увеличением печени неясной этиологии даже при нормальных функциональных печеночных тестах; пациепты, имеющие одномоментно диабет и гепатомегалию; мужчины до 45 лет с нарушением половых функций и женщины с незапланированной аменореей.

Подозрительным является пациент с артритом мелких суставов кисти в сочетании с крупными суставами, особенно женщины до менопаузы с аменореей.

Можно заподозрить заболевание при необъяснимой застойной сердечной недостаточности, кардиомиопатиях или перикардите.

Гиперпигментация в сочетании с диабетом или какими-либо другими клиническими проявлениями дают основания для исследования метаболизма железа.

На основании полученных результатов, мы разработали и рекомендуем следующий диагностический алгоритм обследования больных при подозрении на наличие наследственного гемохроматоза: клинико-анамнестические данные - развернутый клинический анализ крови с изучением морфо-функциональных свойств эритроцитов и их деформируемости. определение серологических маркеров вирусов инфекционных гепатитов В/С исследование метаболизма железа анализ биохимических показателей сыворотки крови коагулограмма радионуклидные методы диагностики (сцинтиграфическое исследование гемопоэтической системы).

Дизайн диагностического поиска.

Клиника.

Гепатомегалия (цирроз, фиброз), сахарный диабет, миокардиопатия, артропатмия, меланодермия,, гипогонадизм, астено-вегетативный синдром и др.

Кровь: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, метаболизм железа, гемостазиограмма, содержание 1витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах, серологическое исследование сыворотки крови на наличие вирусспецифических маркеров гепатитов

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Володичева, Елена Михайловна, 2004 год

1. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова JI.C. Микроэлементы человека. // М., Медицина, 1991, 496 стр.

2. Акоев В.Р. Структура эритроцитарной мембраны при наследственном гемохроматозе // диссертация к.м.н, Москва, 2000 г.

3. Акоев В.Р., Щербинина С.П., Шныров B.JI. Микрокалориметрическое исследование мембран теней эритроцитов при наследственном гемохроматозе. // Гематология и трансфузиология, №5-6, 1992, стр.34-36

4. Акоев В.Р., Щербинина С.П., Матвеев A.B., Тараховский Ю.С., Деев A.A., Шныров B.JI. Исследование структурных переходов в мембранах эритроцитов при наследственном гемохроматозе. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, №3, 1997,стр.279-284

5. Алексеенко И.Ф. Железодефицитные состояния. // М., АО «Медицинская газета», метод, рекомендации, 192 стр., 1996

6. Алексеев JL, Дедов И., Болдырева М., Никонова Т., Зилов А., Прокофьев С., Хаитов Р. // DNA-HLA генотипирование при индивидуальном прогнозе сахарного диабета I типа. Аллергология и иммунология, 2001, том 2, №2, стр.113-114

7. Альпидовский В.К., Анемии.// Москва, «Медицина», 1981

8. Аркадьева Г. В., Диагностика и лечение железодефицитных анемий // Москва, ВУНМЦ, 1999.

9. Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы. // М., Медицина, 1988.

10. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. //Москва, «Медицина», 1997

11. Белицкая Е.Я. Учебное пособие по медицинской статистике.// JL, 1982, стр.8085

12. Берковский A.JT., Васильев С.А., Жердева JI.B., Козлов A.A., Мазуров A.B., Сергеева Е.В. // Пособие по изучению адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов,- Москва, 1999, стр.2-3.

13. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови. // Киев «Здоровья»,-1989, стр.74-75

14. Бугланов A.A. Метаболизм железа и металлопротеиды (обзор)// Вопросы мед. химии,-1988-№3 .-стр.2-7

15. Бугланов A.A., Казакбаева Х.М., Салихов Т.Ф. Твердофазный иммуноферментный метод определения ферритина в сыворотке крови человека // Гематология и трансфузиология.-1988.-№5.-стр.53-55;

16. Вирусные гепатиты. Методическое пособие для врачей. // Москва, «Агар», 1996, под ред. проф. М.Х. Турьянова

17. Володичева Е.М., Щербинина С.П., Мисюрин A.B., Зборовский С.С. Иммуногенетический профиль и выявление мутаций гена HFE у больных наследственным гемохроматозом. // Новое в трансфузиологии, выпуск 35, 2003, стр.45-56

18. Володичева Е.М., Щербинина С.П., Цыба II Н., Орел Е.Б., Рудакова В.Е. Гемостаз при наследственном гемохроматозе. // Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (13), апрель 2003, стр. 59-62

19. Воробьев А.И., Васильев С.А., Городецкий В.М. Синдром острого диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови в клинической практике.// Клин. лаб. диагн. 1997; 5:12-14.

20. Воробьев А.И., Васильев С.А., Городецкий В.М. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение. // Тер. Архив, 2002,№7, стр. 73-76

21. Воробьев В.Г., Трунова Е.М. Динамика уровня сывороточного ферритина в разные периоды течения острых лейкозов// Гематология и трансфузиология-1991-№10-стр.14-15

22. Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии 6-е изд.-Томск, 1980.- стр.68-80.

23. Губнер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов.// М., Медицина, 1978

24. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии // Ньюдиамед-АО, Москва, 1998, 35 стр.

25. Ершова Л.И., Лиховецкая З.М., Курбанова Г Н., Щербинина С.П., Горбунова Н.А Патогенетические аспекты гемолиза и изменения реологических свойств крови при наследственном гемохроматозе.// Терапевтический архив, 1998, №11. Стр. 74 76

26. Ермаченко Л.А., Ермаченко В.М. Атомно-абсорбционный анализ с графитовой печатью.// методическое пособие для практического использования в санитарно-гигиенических исследованиях, М., 1999

27. Жеребцов Л.Ф., Митерев Ю.Г., Королько Ю.Р., Кубанцева И.В., Мелехова О.П., Рогачева H.A. Тактика трансфузионно-инфузионной терапии анемического синдрома у больных циррозом печени. // Гематология и трансфузиология, 1988, №9, 42-46

28. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. // Москва, «Медицина», 1983 г., 207 стр.

29. Зборовский С.С., Мисюрин A.B., Щербинина С.П. Первый опыт генетичече кого тестирования наследственного гемохроматоза в России. // Гематолоия и трансфузиология, 2001, т.46, №3, стр.64-65

30. Зотиков Е.А. Антигенные системы человека и гомеостаз. // Москва, "Наука", 1982, 235 стр.

31. Идельсон Л.И. // Справочник по функциональной диагностике/ Под ред. И.А. Кассирского.-М., 1970.- стр.400-405

32. Идельсон Л.И. Методы диагностики гемолитических и мегалобластных анемий. //Лекция. М., 1985

33. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Синдром перегрузки железом у больных хроническими вирусными гепатитами.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 4/2001, стр.57-58)

34. Кириленко В.А., Коробко А.П., Южанина В.М., Федоров A.A. К дифференциальной диагностике желтушной формы гемохроматоза и вирусного гепатита.// Тер. Архив, 1982, №8, стр. 148-150

35. Коломийцева М.Г, Габович Р.Д. Микроэлементы в медицине. // Москва «Медицина», 1970, стр.146-150.

36. Кольцова Г.Н., Мельниковская H.H., Лиходзиевекий К.Г., проф. Розенберг Г.Я. Биологически активные гидроксамовые кислоты — комплексоны железа, // Гематология и трансфузиология, 1984, №1, стр.56-58

37. Козииец Г.И., Симоварт Ю.А. Поверхностная архитектоника клеток периферической крови в норме и при заболеваниях системы крови.-// Таллин, 1984

38. Козловская Л.В., Николаев А.Ю. Учебное пособие по клиническим, лабораторным методам исследования. // М., «Медицина», 1985, стр.110-141

39. Левина A.A. Андреева А.П., Замчий С.А. и др. Определение концентрации трансферрина в сыворотке крови методом радиальной диффузии. // Проблемы гематологии, 1982, №4, стр.50-52

40. Левина A.A., Андреева А.П., Замчий С.А и др. Определение концентрации ферритина в сыворотке крови радиоиммуным методом. // Гематология и трансфузиология. 1984. -№5. — стр.57-60

41. Левина A.A., д.б.н. Андреева А.П., Назарли А.Х., Кудрявцева Л.М., Цибульская М.М., Хо Тхи Ким Ван, проф. Токарев Ю.Н. Нарушения метаболизма железа при наследственных эритроцитопатиях. // Гематология и трансфузиология, №1, 1988, стр.11-15

42. Левина A.A., Андреева А.П., Цветаева Н.В., Цибульская М.М., Минаева Л.М., Токарев Ю.Н. Антиоксидантная активность сыворотки и эритроцитов у больных рефрактерными анемиями. // Гематология и трансфузиология, №7, 1991, стр.11-14;

43. Левина A.A., Андреева А.П., Цибульская М.М., Цыпип А.И., Быков С.С., Токарев Ю.Н. К вопросу об общей железосвязывающей способности трансферрина при гиперсидеремиях. // Гематология и трансфузиология, 1992, vol 37, стр. 13-16

44. Левина A.A., Андреева А.П., Цибульская М.М. и др. Взаимосвязь между циркулирующими иммунными комплексами и ферритином сыворотки при гиперсидерозах различной этиологии // Гематология и трансфузиология-1991-36, №1-стр.22-25

45. Левитан Б.H. Состояние гемостаза и некоторых биологических систем при хронических диффузных заболеваниях печени. Патогенез, диагностика // диссертация д.м.н., 1994

46. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л., Сюткин В.Е., Попова И.В. Оценка выживаемости и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени сочетанной (вирусной, алкогольной) этиологии. // Тер. Архив, 2002, №2, стр. 44-46

47. Мамукова Ю.И., Левина A.A., Цветаева Н.В., Казюкова Т.В., Рахнянская A.A., Цибульская М.М., Колошеипова Т.Н., Хорошко Н.Д. Определение витамина В12 и фолатов у больных анемиями различной этиологии. // Проблемы гематологии, 1/02, стр.36,

48. Мамукова Ю.И., Коган А., Катруха Г., Левина A.A., Цветаева Н.В., Казюкова Т.В., Цибульская М.М., Хорошко Н.Д. Трансферриновые рецепторы и значение их определения при анемиях различной этиологии. // Проблемы гематологии, 1/02, стр.36

49. Меньшиков В.В., ред. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. // Москва., Медицина, 1987

50. Митерев Ю.Г., Назаретян М.К., Андреева А.С и др. Ферритин: структура, функция и клинические аспекты// Гематология и трансфузиология-1983.-28,№6.-стр.38-44;

51. Окон Е.А. Цитофотометрическое определение содержания негемового железа в гепатоцитах. Условия проведения реакции Перлса на изолированных клетках печени // Цитология.-1998.-Т.40, №7 С. 610-612;

52. Ойвип И. А. Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований. // Сборник работ кафедры патологической физиологии, Душанбе, вып.4, 1959. Стр. 149-161,

53. Павлов Ч.С. Гемохроматоз: диагностика и лечение. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 5.2001, стр.2-7

54. Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. // Л., Наука, 1982, 224 стр. Подулясская А.Ю. Ферритины история изучения и клиническое значение // Сов. Медицина.-1986-№2-стр.79-83; Подымова С.Д. Болезни печени.// М., «Медицина», 1998;

55. Романова Е.А. Значение метаболизма железа и цитохрома Р450 в ранней диагностике и оценке эффективности терапии наследственного гемохроматоза. // Автореферат дисс. к.м.н., М., 1999 г.

56. Руководство по гематологии под ред. Воробьева А.И. в 2 т; // М., Медицина, 1985

57. Серов В.В., Лапин К. Морфологическая диагностика заболеваний печени.// М., 1989

58. Серов В.В. Оценка новой международной классификации хронического гепатита. // Архив патологии, 1996, №1, стр.3-5;

59. Сеттарова Д.А., Ильинская И.И., Сеттаров И.А. Десфераловая проба при наследственном гемохроматозе.// Мед. журнал Узбекистана, 1991, №3, стр. 1922

60. Сеттарова Д.А., Токарев Ю.Н. Наследственный (идиопатический) гемохроматоз: клиника, диагностика, принципы лечения. // Гематология и трансфузиология, №9, 1988, т. 33, стр. 3 — 7

61. Сеттарова Д.А., Токарев Ю.Н., Донсков С.И., Манишкина Р.П., Красавцева Т.К., Клинова Э.Г., Бессарабов А.Б. Наследственный гемохроматоз.// Советская медицина, 1988, №4, стр. 98-102

62. Смирнов O.A., Радченко В.Г., Ермолов С.Ю., Окон Е.Э., Митрофанов H.A., Кудрявцев Б.Н., Сабурова Г.С., Станжевский A.A. Цитаферез в терапии больных с первичным гемохроматозом. // Эфферентная терапия, 1999, т. 5, №3, стр. 46-49.

63. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. // СПб, 1998;

64. Соболева С.С. «Скеннографические исследования селезенки в гематологии»//Методические рекомендации//Москва, 1974 г. «Справочник практического врача» // Ред. Воробьев А.И., М., Медицина, т.1: стр. 172, 1990

65. Сулейман С. Цитофотометрическая характеристика эритроцитов и лимфоцитов при апластической анемии // Гематология и трансфузиология.-1991.-№3.-стр.34-35.

66. Сысоева Е. П. Иммунные цитопении у больных хроническими вирусными гепатитами // Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии, гепатологии, № 4, 2001, стр. 55-56.

67. Токарев Ю. Н., Щербинина С. П. «Наследственный гемохроматоз»// «Медицинская газета», №125 (4986), с.3-4, 18 октября 1989 г. Токарев Ю.Н., Сеттарова Д.А. Наследственный гемохроматоз // Клин. Медицина ЬХУГ (3): 136-142, 1988

68. Токарев Ю.Н., Сеттарова Д.А., Донсков С.И., Манишкина В.П. с соавт. Особенности распределения НЬА антигенов у больных наследственным гемохроматозом //. Материалы 59-й научной сессии ЦНИИ гематологии и переливания крови, Москва, 1987. стр. 100-101

69. Томас Б. Ф., Харлей А. X. Интерпретация кожных изменений. // В кн. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 2. Пер. с англ. / Под ред. Е.Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера. Р.Г. Петерсдорфа, М.:Медицина.- 1993.544 стр., стр.53-63

70. Турбина Н.С., Карпов А.П., Михайлова Е.А. е1 а1 Сцинтиграфические исследования костного мозга, печени, селезенки при гемодепрессиях.// Гематология и трансфузиология, №4, 1987, стр.40-42

71. Уорд Д.Х., Кушнер Д.П., Каплан Д. Железо. Метаболизм и клинические нарушения. // Современная гематология и онкология: пер. с англ./ под ред. В.Ф.Фербенкса.- М.: Медицина, 1987, стр.11-58

72. Ференси П. Гемохроматоз и болезнь Вильсона. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 4/2001, стр.64-66:

73. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени,- Москва: Медицина, 1988.-стр.87-88

74. Цветаева Н.В., Левина A.A., Мамукова Ю.И., Колошейнова Т.И., Цыбульская М.М., Хорошко Н.Д.et al Клиническое значение определения В12 и фолатов при различных формах анемий. // Тгематология и трансфузиология, 2003, №4, т.48, стр. 21-25.

75. Шуваль Д., Показания к трансплантации печени.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2001, №4, том XI, Стр.77-78;

76. Щербинина С.П., Пустовойт Л.А., Левина A.A., Клинова Э.Г., Лавров А.Е. Содержание некоторых витаминов и гормонов у больных наследственным гемохроматозом. // Актуальные вопросы клинической медицины.- Москва, 1994,- стр.20-22;

77. Щербинина С.П., Цыба H.H., Максимов П.И., Володичева Е.М. Опыт лечения больных с наследственным гемохроматозом. // Информационный бюллетень «Новое в трансфузиологии», .2002, Вып.30, стр.54-5676

78. Щербинина С.П., Мигунов В.Н., Варламова Е.Ю., Худова С.Ю и др. Показатели гуморального иммунитета фракций аутологичной плазмы больных снаследственным гемохроматозом // Аллергология и иммунология, 2002, т. 3 №2, 293-299

79. Acton R.T., Barton J.С. HFE genotype frequencies in consecutive reference laboratory speciemens; comparisons among referral sources and assotiation with initial diagnosis.// Genet Test, 2001, winter, 5(4): pp. 299-306;

80. Adams P.C., Chau C.A. Hepatic ferritin uptake and hepatic iron// Hepatology. -199011, №5 pp. 805-808;

81. Adams P.C., Powell L.W., Halliday J.M. Isolation of a human hepatic ferritin receptor // Hepatology. 1988. -vol. 9. - pp. 719-721

82. Adams P.C., Chakrabarti S. Genotypic/phenotypic correlations in genetic hemochromatosis-.evolution of diagnostic criteria // Gastroenterology .-1998.- Vol.114, №2.-pp. 319-323,

83. Adams P.C., Campion M.L., Gandon G., Legall J.Y., David V., Jouanolle A.M.

84. Clinical and family studies in genetic hemochromatosis: microsatellite and HFEstudies in five atypical families.// Hepatology, 1997, vol. 26, pp. 986-990

85. Aisen P. The transferrins. In Iron in Biochemistry and Medicine, II, // Eds. A.

86. Jacobs, M. Worwood. New York, Academic Press, 1980, pp. 87-130;

87. Amidon R.W., Jankovich R.D. Hereditary hemochromatosis. // Ann Intern Med,2001, Dec 18; 135(12); 1091

88. Andersen P.B, Birgegard G., Nyman R., and Hemmingsson A. Magnetic resonance imaging in idiopathic haemochromatosis: // Europ. J. Haematol. -1991-Vol.47, №3-pp.-174-178

89. Andrews N.C. Haemochromatosis. 5-th congress European Hematological Association// Birminghem, 2000, pp. 191-196

90. Anthony A.C. Megaloblastic anemia's. // In: Hoffman R.H. et al (eds.). Hematology: Basic Principles and Practice, 2nd Ed. New York: Churchill Livingstone, 1995: pp. 552-585

91. Arosio P., Levi S., Gabril E. et al. Ferritins and isoferritins as Biochemical Markers // Amsterdam.-1984 pp. 33-47

92. Atkinson B.G., Blaker T. W., Tomlinson J. et al. Ferritin is a transitionally regulated heat shock protein of avian reticulocytes // J. Biol. Chem.-1990. 265, №24. - pp. 14156-14162;

93. Bacon B.R., Britton R.S. The pathology of hepatic iron overload: a free radical -mediated process? // Hepatology, 1990, vol.11, pp. 127-137

94. Balla G., Jacob H.S., Balla J., Rosenberg M., Nath K., Apple F., Eaton J.W., Vercelloti G.M. Ferritin: a cytoprotective antioxidant strategem of endothelium. // J.Biol. Chem., 1992, vol.267, pp. 18148-18153

95. Barton J.C., Harmon L., Rivers C., Acton R.T. Hemochromatosis: assotiation of severity of iron overload with genetic markers. // Blood Cells Mol. Dis.-1996-vol. 22, №3, pp. 195-204

96. Barton J.C., Bertoli L.F., Rothenberg B.E. Peripheral blood erythrocyte parameters in hemochromatosis: evidence for increased erythrocyte hemoglobin content. // J. lab. Clin. Med., 2000, Jan, 135(1): pp. 96-104

97. Bassett M.L., Halliday J.W., Ferris R.Q., Powell L.W. Diagnosis of hemochromatosis in young subjects: Predictive accuracy of biochemical screening tests. // Gastroenterology, 1984, 87, №3, pp. 628-634

98. Bassett M.L. Haemochromatosis: iron still matters.// Intern Med J 2001 May-Jun; 31(4): pp. 237-42).

99. Basset M.L., Halliday J.W., Powell L.W., Doran T., Bashir H. Early detection of idiopathic haemochromatosis: relative value of serum ferritin and HLA typing. // Lancet. 1979, vol. 2, №8132, pp. 4-7

100. Basset M.L., Halliday J.W., Powell L. W. Hemochromatosis-newer concepts: diagnosis and management. // Chicago's Year Book, 1980, pp. 1-44 Bates G.W., Graham G. Iron and Copper proteins.// New York, Hematology, 1976 -pp. 400-407.

101. Bhavnani M., Lloyd D., Bhattacharyya A. et al. Screening for genetic Hemochromatosis in blood samples with raised alanin aminotransferase. // Gut. -2000, v. 46, p.707-710

102. Beppu M., Mizukami A., Nagoya M., Kikugawa K. Binding of anti-band 3 autoantibody to oxidatively damaged erythrocytes. Formation of senescent antigen on erythrocyte surface by an oxidative mechanism. // J. Biol. Chem., 1990, vol. 256, pp. 3226-3233

103. Bernat S.I. A vasanyagcsere nehany parameterenek kvantitativ osszefiiggese es vasfelszivodas alakulasa vasanyagcserezavaraban. // Tranzfuzio, 1983, №16, pp. 7379.

104. Beutler E., Gelbart T., West C. et al. Mutation analysis in hereditary hemochromatosis // Blood Cells Mol. Dis. 1996-Vol.22.-pp.l87-194

105. Bezkorovainy A// American Chemical Society: Meeting, 179-th: Abstracts.-Washington, 1980,-pp. 480-481.

106. Bloom P.D., Gordeuk V.R., MacPhail A.P. HLA-linked hemochromatosis and other forms of iron overload.//Dermatol. Clin. -1995, vol.13, №1, pp. 57-63 Bodmer W.P. The HLA system: Structure and function. // J. Clin. Pathol., 1987, 40, №9, pp. 948-958

107. Bothwell Т.П., Charlton R. W., Cook J.D., Finch C. A. Iron metabolism in man. // Oxford, Blackwell, 1979: pp. 256-83.

108. Bothwell Т.Н., Charlton R.W. Iron deficiency in women: report for the International Nutrition Anemia Consultative Group, 1981, pp. 1-68.

109. Bothwell Т.П., Overview and mechanisms of iron regulation. // Nutr. Rev. 1995, 53 (9): pp. 237-45.

110. Bonkovsky H.L Iron and the liver.//Amer. J. Med. Sci.-1991, vol. 301, №1, pp. 32-43 Bonkovsky H.L., Banner B.F., Lambrecht R.W., et al. Iron in liver diseases other than hemochromatosis. // Semin. Liver Dis 16: pp. 65-82, 1996

111. Bourel M., Simon M., Deugnier Y., Messner M. et al. Hemochromatose idiopathique en 1984.// Acta Gastroenterol. Belg. 48: pp. 268-277, 1985

112. Bradley L.A., Haddow J.E., Palomaki G.H. Population screening for haemochromatosis: expectations based on a study of relatives of symptomatic probands.// J. Med. Screen.-1996, vol. 3, №4, pp. 171-177

113. Bradley L.A., Haddow J.E., Palomaki G.H. Population screening for haemochromatosis: a unifying analysis of publisched intervention trials.// J. Med. Screen.-1996, vol. 4, №4, pp. 180-184

114. Brodanova M., Bednar B. Leceni idiopaticke hemochromatozy krevnimi odbëry a chelaty. // Cas .Lek. ces , 1974, 113, 15, pp. 465-469

115. Brink B., Disber P., Lynch S., Jacobs P., Charlton R., Bothwell T. Patters of iron storage in dietary iron overload and idiopathic hemochromatosis. // J. Lab. Clin. Med., 1977, 88: pp. 725-31

116. Brittenham G.M. Disorders of iron metabolism: iron deficiency and overload.// In: Hoffman R.H. et al (eds). Hematology: Basic Principles and Practice, New York: Churchill Livingstone, 1995: pp. 492-522.

117. Brüschke G., Mucke W. Die Hämochromatose. // Z. Clin. Med., 1985, 40, №20, pp. 1489-1494

118. Busuttil R.W., Klintmalm G.B. Transplantation of the liver. // W.D. Saunders Company, 1996, pp.617-625;

119. Bulaj Z.J., Griffen L.M., Jorge C.B. et al Clinical and biochemical abnormalities in people heterozygous for hemochromatosis.//N.Eng. J. Med., 1996, vol. 335, №24, pp. 1799-1805.

120. Cardoso E.M., Stal P., Hagen K., Cabeda J.M. et al. HFE mutations in patients with hereditary haemochromatosis in Sweden. // J. Intern.Med. -1998-Vol.243-pp. 203-208

121. Carella M., D'Ambrosio L., Totaro A.G. et al. Mutation analysis of the HLA-H gene in Italian Hemochromatosis patients.// Amer. J. Hum. Genet., 1997, v.60, №4, p.828-832

122. Chanarin I. Megaloblastic anaemia, cobalamin, and folate. // J. clin. Pathol., 1987, 40, №9, pp. 978-984

123. Charbonnel B., Chupin M., Le Grand A., Guillon J. Pituitary function in idiopathic haemochromatosis. Hormonal study in 36 male patients. // Acta endocrinol., 1981, 98, №2, pp. 178-183

124. Cianciulli P., Sorrentino F., Maffei L., Amadori S. Continuous low-dose subcutaneous desferrioxamine to prevent allergic manifestations in patients with iron overload // Ann. Haematol.-1996-Vol.73, №6, pp. 279-281

125. Cohen A. Management of iron overloads in the pediatric patients. // Hematol. Oncol. Clin. N. Amer., 1987,1, №3, pp. 521-544

126. Claeys D., Waiting M., Julmy F., Wuillemin W.A., Meyer B.J. Haemochromatosis mutations and ferritin in myocardial infarction: a case-control study. // Eur. J. Clin. Invest. 2002, Mar, 32, pp. 1: 3-8

127. Conrad M.E., Umbreit J.N., Peterson RDA et al. Function of itegrin in duodenal mucsoal uptake of iron. // Blood, 81: pp. 517-521, 1993

128. Corwin Q., Edwards M.D., Linda M., Griffen B.A., James P., Kushner M.D. Southern Blood Club Symposium: An Update on Selected aspects of Hemochromatosis. // Am J. Med. Sci, 1990, 300(4), pp. 245-250

129. Сох T.M., Lord D.K. Hereditary haemochromatosis. // Eur. J. Haematol., 1989, 42: pp. 113-125

130. Crawford R., Bottomley S.//Врачебная недооценка частоты анемий, связанных с избытком железа.// Второй международный симпозиум «Патология эритрона и метаболизма железа» Рязань, 1995.- стр. 62— 63.

131. Crawford D.H., Jazwinska E.S., Cullen 1.М., Powell L.W. Expression of HLA-linked hemochromatosis in subjects homozygous or heterozygous for the C282Y mutation. // Gastroenterology, 1998, vol. 114, pp. 1003-1008

132. Crosby W.H. A History of Phlebotomy Therapy for hemochromatosis, MD, FACP. // The American Journal of the Medical Sciences. 1991, №1, pp.28-31

133. Dabestani A., Child J.S., Perloff J.K., Figueroa W.G., Schelbert H.R., Engel T.R. Cardiac abnormalities in primary hemochromatosis. // Ann N Y Acad Sci. 1988; 526: pp. 234-44

134. Danielson B.G., Geisser P., Schneider W. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration.// ISBN №3, 85819, pp. 223-6, 1998 Darnis F. Traitement de 1' hemochromgtose idiopathique. // Rev. Prat., 1997, 27, №7, pp. 409-418

135. Datz C., Lalloz M.R., Vogel W. et al. Predominance of the HLA-H Cys282Tyr mutation in Austrian patients with genetic haemochromatosis // J. Hepatol.-1997-Vol.27-pp.773-779

136. Davis N.E. Hereditary hemochromatosis. //J. Insur. Med., 2001; 33(3): pp. 260-1 de Gobbi M., Roetto A., Pipemo A., Mariani R., Alberti F., Papanikolaou G., Poli lockitch G., Girelli D., Fargion S., Сох T.M., Gasparini P., Cazzola M., Camasche F.

137. Natural history of juvenile haemochromatosis. // Br. J. Haematol. 2002, Jun, 117(4): pp. 973-9.

138. Deugnier Y., Guyader D., Crantock L. et al. Primary liver cancer in genetic hemochromatosis: a clinical, phatological, and phatogenetic study of 45 cases.// Gastroenterology, 1993, v. 104, №2, pp. 228-234

139. Dezier J.F., Vernet M. Determination de la ferritine serique: Interet et limites.// Presse Medicale, 1992, vol. 21, №27, pp. 1283-1286

140. Dolbey C.H. Hemochromatosis: a review. // Clin. J. Oncol, nurs 2001, Nov-Dec, 5(6): pp. 257-60

141. Drysdale J.W., Munro H.N. Regulation of synthesis and turnover of ferritin in rat liver. //J. Biol. Chem., 1966, 241, pp. 3630-7

142. Drysdale J.W., Adolman F.G., Arosio P. Human isoferritins in normal and disease states. // Semin. Hematol., 1977, pp. 1471-88

143. Dyrszko H., Eberhardt G., Eckert G. the Distribution of HLA-antigens in German Patients with idiopathic hemochromatosis, // Klin. Nschr.", 1979, 57, №10, pp. 529531

144. Edwards C.Q., Griffen L.M., Bulaj Z.J., Kushner J.P. Заболеваемость гемохроматозом среди клинически не отобранных гомозигот.// Сборник: Второй международный симпозиум «Патология эритрона и метаболизма железа», Рязань, 1995, стр.65-66

145. Edwards C.Q., Carroll M., Bray P. Hereditary hemochromatosis diagnosis in siblings and children. //New. Engl. J. Med. 1977-v.297-№l, pp. 7-13

146. Edwards C.Q., Griffen L.M., Ajioka R.S., Kushner J.P. Screening for hemochromatosis: phenotype versus genotype // Seminars Haematol. -1998-Vol.35, №1, pp. 72-76

147. Egyed A. Carrier mediated iron transport through erythroid cell membrane. // Brit. J. Haematol. 1988, 68, №4, pp. 483-486

148. Enns C.A., Susaman H.H. Physical characterization of the transferrin receptor in human placentae. // J. Biol. Chem., 1981, 256, pp. 9820-9823.

149. Ernst O., Sergent G., Bonvalet P. et al. Hepatic iron overloads diagnosis and quantification with MR imaging // Amer.J. Roengenol.-1997.-Vol. 168, №5. pp. 1205-1208;

150. Fairbanks V.F., Klee G.G. Ferritin. // Prog. Clin. Pathol., 1981, 8, pp. 175-203 Fairbanks V.F., Baldus W.P. Hemochromatose (surcharge en fer) // Maladies Metaboliques, 1995, № 15, pp. 1132-1134.

151. Fairbanks V.F., Baldus W.P. Hemochromatosis: the neglected diagnosis // Mayo Clin. Proc., 61: pp. 296, 1986

152. Farolino D.L., Rustagi P.K., Currie M.S., Doeblin T.D., Logue G.L. Teardrop -shaped red cells in autoimmune hemolytic anemia. // Amer. J. Hematol., 1986, 21, №4, pp. 415-418

153. Feder J.N., Gnirke A., Thomas W., Tsuchihashi Z., Ruddy D.A., Basava A. et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis //NatureGenetics., 1996-Vol.l3-pp. 399-408

154. Feder J.N., Penny D.M., Irrinki A., Lee V.K., Lebron J.A., Watson N. et al. The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998-Vol.95-pp. .14721477

155. Feder J.N, Tsuchihashi Z., Irrinki A., Lee V.K., Mapa F.A. et al. The hemochromatosis founder mutation in IILA-H disrupts beta2-microglobulin interaction and cell surface expression. // J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, pp. 1402514028

156. Finch C.A., Huebers H.A. Maintenance of normal iron balance. // Haematologia., 1987, 20, №4, pp. 225-229.

157. Garcia Y., Callejas J., Hernandez P. Use of ferrokinetics in the follow-up of patientswith polycythaemia vera.// Haematologia, 1988, 21, №1, pp. 41-46.

158. Gastaldi G., Bagni В., Trotta F., Menegale G., Cavallini A.R., Pifaanelli A. Folic aciddeficiency in /З-thalassaemia heterozygotes. // Scand. J. Haematol., 1983, 30, №2, pp.125.129

159. Gordeuk V.R. Hereditary and nutritional iron overload.// Bailliere's Clin Haematol., 1992, vol.5, pp. 169-186

160. Gottschalk R., Seidl C., Loffler T. et al. HFE codon 63| 282 (H63D / C282Y) dimorphism in German patients with genetic hemochromatosis.// Tissue Antigens. -1998-Vol.51-pp. 270-275

161. Guillon J., Charbonnel B. Les Hemochromatoses dites idiopathiques //Rev. Prat., 1997, 27, №7, pp. 369-378

162. Haddy T.B., Castro O.L., Rana S.R. Hereditary hemochromatosis in children, adolescents and young adults // Amer. Journal pediatr. Hematol. Oncol., 1988, 10, №1, pp.23-34

163. Hallberg L., Rossander P., Hulten L., Brune M. et al: Calcium and iron absorption: Mechanism of action and nutritional importance. //Eur J Clin Nutr 46: pp. 317-327, 1992.

164. Halme L., Helio Т., Makinen J., Hockerstedt K., Farkkila M., Piippo K., Krusius Т., Kontula K. HFE haemochromatosis gene mutations in liver transplant patients.// Scand. J. Gastroenterol. 2001, Aug, 36(8): pp. 881-5;

165. Hash R.B. Hereditary hemochromatosis. // J Am Board fam Pract, 2001 Jul-Aug; 14(4): pp. 266-73).

166. Hehlmann R., Mohp C., Walther B. Arthropathie als Friihsymptom der Hamochromatose. //Schweiz. Med. Wschr., 1984, 114, №7, pp. 583-590 Herbert V. Hereditary hemochromatosis. // Ann Intern Med, 2001, Dec 18; 135(12); pp. 1091

167. Hershko С. Новые направления в терапии хелаторами железа. // Сборник: Второй международный симпозиум «Патология эритрона и метаболизма железа», Рязань, 1995, стр.71-72

168. Huebers H.A. Iron Absorption: Molccular aspects and its regulation.// Acta haematol. Jap., 1986, 49, №8, pp. 1528-1535;

169. Huebers H., Huebers E., Csida E. Intestinal absorption of iron bound to transferrin.// Blood, 1981, 58, pp. l-28a1.subo M., Saito A., Toda G. Hepatocellular carcinoma without hepatitis virus markers. //Nippon Rinsho, 2001, Oct, 59, suppl 6: 446-9;

170. Jager I I.J., Mehring U., Gotz G.F. et al. Radiological features og the visceral and skeletal involvement of hemochromatosis.// Eur. Radiol.-1997, vol. 7, №8, pp. 11991206

171. Jacobs A., Summers M.R. Iron uptake and ferritin syntheses by peripheral blood leucocyte in-patients with primary idiopathic haemochromatosis. // Brit. J. Haematol, 1981, vol. 49, pp. 649-652

172. Jazwinska E.C., Cullen L.M., Busfield F., Pyper W.R., Webb S.I., Powell L.W., Morris C.P., Walsh T.P. Hemochromatosis and HLA-H.// Nat. Genet., 199.6, vol. 14, pp. 249-251

173. Jazwinska E.C., Pyper W.R., Burt M.J. et al. Haplotype analysis in Australian Hemochromatosis patients: evidence for a predominant ancestral haplotype exclusively associated with hemochromatosis.// Amer. J. Hum. Genet.-1995-vol. 56, №2, pp. 428-435

174. Jensen P.D., Jensen F.T., Christensen T., Ellegaard J. Non-invasive assessment of tissue iron overload in the liver by magnetic resonance imaging.// Brit. J. Haematol.-1994-vol. 87, №1, pp. 171-184

175. Jones R.L., Grady R.W., Peyerson C. M. Nutrition in Hematology// Eds.J. Linderbaum, New York, 1983, pp. 167-201

176. Jouanolle A.M., David V., Le Galf J.Y. Genetic Hemochromatosis // Ann Biol. Clin (Paris), 1997b, vol.55, pp. 189-193

177. Jouanolle A.M., Fergelot P., Gandon G., Yaouang J., David V., Le Galf J.Y. A candidate gene for hemochromatosis: frequency of the C282Y and H63D mutations. // Hum. Genet., 1997a, vol. 100, pp. 544-547

178. Kang J.O. Chronic irons overload and toxicity: clinical chemistry perspective. // Clin Lab Sci. 2001, summer, 14(3): pp. 209-19, quiz 222

179. Kelly T.M., Edwards C.Q., Meikle A.W., Kushner J.P. Hypogonadism in hemochromatosis: Reversal with iron depletion. // Ann. Intern. Med., 1984, 161, №5, pp. 629-631

180. Kohgo Y., Niitsu Y., Kondo H., ICato J., Tsushima N., Sasaki K., Hiniyama M., Numata Т., Nishisato Т., Urishizaki I. Serum Transferrin receptor as a new index of erithropoiesis. //Blood, 1987, 70, pp. 1955-19958.

181. Kontoghiorghes G.J. Современные результаты лечения оральным хелатором железа препаратом деферипрон (L1) // Сборник: Второй международный симпозиум «Патология эритрона и метаболизма железа», Рязань, 1995, стр. 7778

182. Malgnus E.M. Folate Studies. Folate and Vitamin B12 Values in Relations to Bone Marrow Pattern. //Scand. J. Haemat., 1975, Suppl. 24, pp.111

183. Mahgoub M.A., Groves M J., Pippard M.J. Iron status and erythropoiesis: Determinants of serum transferrin receptor concentration in patients with polycythaemia or hereditary haemochromatosis.// Brit. J. Haematol. 1997, 97.Suppl. n. 1 p.72

184. McDonald R.A. et al, Folic acid deficiency and hemochromatosis// Acta haematol., 1965, №3, pp. 1240-1241

185. McDonald N.S., Figueroa W.G. Manganese absorption and retention in humans. //UCLA Rep. 1969 Jun 30; pp. 51-2.^

186. McCarthy G.M., Crowe J., McCarthy C.J., Eustace S., Kenny D. Hereditary hemochromatosis; a common, often unrecognized, genetic disease. // Cleve Clin J Med, 2002, Mar, 69(3): pp. 239-40, 242;

187. Milder M.S., Cook J.D., Stray S., Finch C.A. Idiopathic hemochromatosis: an interim report. // Medicine (Baltimore). 1980, 59: pp. 34-49

188. Milman N., Graudal N., Nielsen L.S., Fenger K. An HLA study in 74 Danish haemochromatosis patients and in 21 of their families //Clin. Genet. 41: pp. 6-11, 1992;

189. Modell B. Advances in the use of iron-cheating agents for the treatment of iron overload.// Prog. Hematol. 1979,11: pp. 267-312

190. Morgan E.H. Iron in Biochemistry and Medicine// New York, 1974, -pp. 30-71 Morgan E.H. Transferrin, biochemistry, physiology and clinical significance. // Mol. Asp. Med., 1981, 4, pp. 1-123.

191. Nardi F., De Masi E. The role of gastric biopsy in the diagnosis of haemochromatosis. // Ttal. J. Gastroenterol.", 1982, 14, №4, pp. 228-229.

192. Nash S., Marconi S., Sikorska K., Naeem R., Nash G. Role of liver biopsy in the diagnosis of hepatic iron overload in the erei of genetic testing. // Am J. Clin. Pathol., 2002, Jul, 118(1): pp. 73-81;

193. Nelson R.L., Persky V., Davis F., Becker E. Risk of disease in siblings of patients with hereditary hemochromatosis. // Digestion 2001, 64(2): pp. 120-4

194. Neonaki M., Cunninghame V., Graham D., White K.N., Bomford A. Down-regulation of liver iron-regulatory protein 1 in haemochromatosis. // Biochem. Soc. Trans. 2002, 30(4): pp. 726-8

195. Niederau C., Fischer R., Sonnenberg A., Stremmel W., Trampisch H.J., Strohmeyer G. Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrothic patients with primary hemochromatosis. //N.Engl. J. Med. 313: pp. 1256-1262, 1985

196. Niederau C., Stremmel W., Strohmeyr G.W. Clinical spectrum and management ofhaemochromatosis. //Baill. Clin. Haematol. 7: pp. 881-901, 1994;

197. Niederau C., Berger M., Stremmel W., Starke A., Strohmeyer G., Ebert R., Siegel E.,

198. Creutzfeldt W. Hyperinsulinaemia in noncirrhotic haemochromatosis: Impairedhepatic insulin degradation? // Diabetologia, 1984, 26, №6, pp. 441-444

199. Niederau C., Stremmel W., Strohmeyer G. Diagnose der primaren Hamochromatose //

200. Dtsch. Med. Wschr., 1988, 113, №42, pp. 1644-1650.

201. Niederau C., Fisher R., Stremmel W., Strohmeyer G et al Longterm survivalin patients with hereditary hemochromatosis. // Gastroenterology 1996, 110: pp. 710719.

202. Niederau C., Strohmeyer G. Strategies for early diagnosis of haemochromatosis.// Eur. Gastroenterol. Hepatol. 2002,Mar, 14(3): pp. 223-9

203. Nienhuis A.W., Benz E.J., Propper R.- Thalassemia major: molecular and clinical aspects. // Ann Intern Med. 1979, 91: pp. 883-97

204. Phatak P.D., Sham R.L., Raubertas R.F. et al. Prevalence of hereditary hemochromatosis in 16031 primary care patients.// Ann Intern Med, 1998, vol. 129, pp.954-961

205. Pippard M.J., Callender S.T., Weatherall D.J. Intensive iron chelation therapy with desferoxamine in iron-loading anaemias. // Clin. Sci Mol Med., 1978, 54: pp. 99106;

206. Popper H. Viral versus chemical hepatocarcinogenesis. // J. Hepatol., 1988, 6, №2, pp. 229-238

207. Propper R.D., Cooper B., Rufo R.R. Continuous subcutaneous administration of deferoxamine in patients with iron overload. // N. Engl. J. Med.,1977, 297: pp. 41823.

208. Powell L.W. Haemochromatosis. // Brit. J. of Hospital Med., 1993, №6-7, pp. 152154;

209. Powell L.W., Bassett m.Z., Halliday J.W. Haemochromatosis: 1980 update // gastroenterology, 1980, vol.78, pp. 34-381

210. Press R.D. Hepatic iron overload: Direct HFE (HLA-H) mutation analysis vs quantitative iron assaya for the diagnosis of hereditary Hemochromatosis.// J. Clin. Pathol., 109: p. 577, 1998

211. Rankin M., Dixon J. Haemochromatosis: work and social implications. // Aust Nurs J 2000, Jun, 7(11): pp. 1-3;

212. Rajantie J., Siimes M.A. Why concentration of serum ferritin does not in all circumstances reflect storage iron but is still of value in its estimation. // Scand. J. haematol, 1983, 31, №1, pp. 20-22;

213. Reeves H.L., Friedman S.L. Activation of hepatic stellate cells a key issue in liver fibrosis. // Front Biosei, 2002, Apr, 1: 7: pp. 808-26

214. Russel L.C. Hereditary hemochromatosis: should clinicians screen for this common disease? // J Am Acad Nurse Pract 2000 Jul; 12(7): pp. 273-9

215. Saab G.A., Jurjus A., Sarrou E.A. Ferritin synthesis by monocyte derived macrophages in thalassemic patients with intrinsic iron overload. // Europ. J. Haematol., 1987, 38, №26, pp. 105-110

216. Sampierto M., Piperno A., Lupica L. et al. High prevalence of the His63Asp HFE mutation in Italian patients with porphyria cutanea tarda // Hepatology, 1998, Vol. 27.-pp. 181-184

217. Savin M.A., Cook J. D. Mucosac iron transport by rat intestine.// Blood, 1980, 56: pp. 1029-35.

218. Scheuer P.J., Lefkowitch J.H. Liver Biopsy Interpretation // 5th Ed., 1994, Major Problems in Pathology, vol. 31, Saunders, London, 315 S

219. Schwartz R.S., Silberstein L.E., Berkman E.M. Autoimmune hemolytic anemia's. // In: Hoffman R.H. et al. Hematology: Basic Principles and Practice, 2nd Ed. New York: Churchill Livingstone, 1995: pp. 710-728;

220. Seese N.K., Venditti C.P., Chomey K.A. et al. Localization of the hemochromatosis disease gene: linkage disequilibrium analysis using an American patient collection.// Blood Cells mol. Dis., 1996, vol.22, №1, pp. 36-46

221. Seymour C.A., Peters T.J. Organelle Pathology in Primary and Secondary Haemochromalosis with Special Reference to Lysosomal Changes. //Brit. J. Haemat., 1978, 40, №2, pp. 239-253

222. Shalev H., Kapleushnik Y., Haeskelzon L., Degani O., Kransnov T., Sphilberg O., Yaniv I., Tamary H. Clinical and laboratory manifestations of congenital dyserythropoietic anemia typel in joung adults. // Eur. J. Haematol. 2002, Mar., 68(3): pp. 170-4

223. Sham R.L., Ou C.Y., Cappuccio J. et al. Correlation between genotype and phenotype in hereditary Hemochromatosis: analysis of 61 cases. // Blood Cells Mol. Dis., 1997, v. 23, p. 314-320.

224. Shumak K.H., Rachkewich R.A. Transferrin receptors on human reticulocytes: Variation in site number in hematological disorders. // Amer. J. Hematol.", 1984, 16, №4, pp. 23-32.

225. Shurkhina E.S., Shcherbinina S.P., Kolodei S.V., Yermakova T.A. Nhe Influence of Emoxipin on the red blood cell density at iron disorders // Biomarkers and Environment, 2001, Suppl. 1, Vol. 4, pp. 4 7

226. Siemons L.J., Mahler Ch. Hypohonadotropic hypohonadism in hemochromatosis, recovery of reproductive function after iron depletion. // J. clin. Endocrinol., 1987, 65, №3, pp. 585-587;

227. Simon M., Bourel M., Fauchet R., Genetet B. Idiopathic Haemochromatosis. Demonstration of recessive transmission and early detection by family HLA typing. // N. Engl. J. Med., 1977, 297: pp. 1017-21

228. Simon M., Brissot P., 1988, Genetics of hemochromatosis: HLA association and mode of inheritance, // Ann NY Acad.Sei 526: p. 11;

229. Spinzi G., Terruzzi V., Minoli G. Liver biopsy. // N Engl J Med, 2001, Jun 28; 344(26): p. 2030

230. Steinberg S. E., Fonda S., Campbell C. L., Hillman R. S. Cellular abnormalities of folate deficiency. //Brit. J. Haematol., 1983, 54, №46, pp. 605-612;

231. Strachan T., Read A.P. Human molecular genetics. //1998, London , 596 p. Stremmcl W., Niederau C., Strohmeyer G. Therapie der Hämochromatose.// Dtsch. Med. Wschr., 1988, 113, №42, pp. 1648-1650.

232. Summers K.M. et al 1990, Identification of homozygous hemochromatosis subjects by measurement of hepatic iron index. // Hepatology 12: pp. 20-25

233. Tagliabue A., Turconi G., Allegrini M., De Stefano P., Borgna-Pignatti C., Bongo I., Dezza L., Cazzola M. Ascorbic acid status in thalassemia major. // Haematologica, 1984, 69, №5, pp. 542-548

234. Terada T., Nakanuma Y. Survey of iron-accumulative macroregenerative nodules on cirrhotic livers. // Hepatology. 1989.vol.10, №5.- pp. 851-854;

235. Timms A.E., Sathananthan R., Bradbury L., Athanasou N. A., Brown M.A. Genetic testing for haemochromatosis in-patients with chondrocalcinosis. // Aim Rheum Dis, 2002, Aug, 61(8): pp. 745-7

236. Troisier M. Diabète sucré. // Bulletin de la Société Anatomique, Paris, 1871; 44: pp. 231-5

237. Umbreit J.N., Conrad M.E., Moore E.G., Latour L.F. Iron Absorption and Cellular Transport: The Mobilferrin/Paraferritin Paradigm.// Seminars in Hematology, vol. 36, №1 January 1998, pp. 13-26.

238. Urushizaki I. Trends in research of iron binding proteins. // Acta haematol. Jap., 1986, 49, №8, pp. 1620-1626

239. Uzel C., Conrad M.E. Absorption of Heme Iron. // Seminars in Hematology, vol 36, №1 January, 1998, pp 27-34.

240. Vachon A., Passot E. Resultats a long terme et indications du traitement des hemochromatoses par saigness repetees// Lyon. Med., 1974, 232, 16, pp. 341-347

241. Van der Weyden M., Fong H. Red cell basic ferritin content of patients with megaloblastic anaemia due to vitamin B12 or folate deficiency. // Scand. J. Haematol., 1984, 33, №4, pp. 373-376;

242. Van Lerberghe S., Hermans M.P., Dahan K., Buysschaert M. Clinical expression andinsulin sensitivity in type 2 diabetic patients with heterozygous mutations forhaemochromatosis. // Diabetes Metab 2002 Feb; 28(1): pp. 33-8

243. Vautier G., Murray M., Olynyk J.K. Hereditary haemochromatosis: detection andmanagement. // Med. J. Aust. 2001, Oct, 15; 175(8): pp. 418-21.von Recklinghausen F.D. Über Hämochromatose. //Tagebl Versamml Natur Arzte

244. Heidelberg 1889; 62: pp. 324-5

245. Waalen J., Felitti V., Gelbart T., Ho N.J., Beutler E. Prevalence of hemochromatosis -related symptoms among individuals with mutations in the HFE gene.// Mayo Clin Proc 2002, Jun, 77(6): pp. 522-30

246. Walker R.J., Williams R. Iron Biochemistry and Medicine // Eds A. Jacobs, M. Worwood., London, 1974, p. 589

247. Wakabayashi Y., Shiokawa T., Takaku F. Effect of Folic Acid on the DNA Synthesis in Peripheral Lymphocytes from Patients with Liver Cirrhosis. // Acta Haematol Jap, 1979, 42, №3, p. 341

248. Waxman S., Eustace S., Hartnell G. Myocardial involvment in primary hemochromatosis demonstrated by magnetic resonance imaging.// Amer. Heart.J., 1994, vol. 128, №5, pp. 1047-1049

249. Weatherhall D.J. The Thalassemias. // In: Stamatoyoannopoulos G., Nienhuis A.W., Majerus P.W., Varmus FI. (eds.). The Molecular Basis of Blood Diseases, 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1994: pp. 157-206;

250. Wickramasinghe S.N., Gill D.S., Broom G.N., Akinyanju O.O., Grange A. Limited value of serum ferritin in evaluating iron status in children with protein-energy malnutrition.// Scand. J. Haematol., 1985,35,№3, pp. 292-298

251. Wolf L. M., Proust B. Exploration biologique des'hemochromatoses. // Rev. Prat., y997, 27, №7, pp. 361-368 Worwood M. Serum ferritin. // In: Jacobs A., Worwood M. Eds. Iron in biochemistry and medicine., II. London, Academia Press, 1980, pp. 203-44.

252. Wuifhekel U., Dullman G. The diagnostic value of bone marrow iron.// Folia-Ilaematol (Leipz)., 1990, 117(3), hh. 419-34

253. Yoshino Y., Shinjo S., Shimada K., Hirai Y., Hisayasu S., Orimo H. Chemistry and function of ferritin and hemosiderin. // Acta haematol. Jap., 1986, 49, №8, pp. 16421649;

254. Yoshimoto M., Yawata Y. Red cell membrane abnormalities as phatogenesis of microcytosis in-patients with iron deficiency. // Acta haematol. Jap., 1983, 46, №4, pp. 814-821

255. Zeluff G.W., Jackson D. Hemochromatosis-Cardiomyopathy and Other Complications. // Heart. A. Lung", 1979, 8, №4, pp. 761-765

256. Zucker-Franklin D. Physiological and Pathological Variations in the Ultrastructure of Neutrophils and Monocytes. // Clin. Haematol., 1975, 4, №36, pp. 485 508