Патогенетическая характеристика метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Козлов, Константин Вадимович

• Козлов, Константин Вадимович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козлов, Константин Вадимович

СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕТАБОЛИЗМЕ ЖЕЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Особенности структуры вируса гепатита С

1.2 Метаболизм железа в норме

1.3 Метаболизм железа у больных хроническим гепатитом С

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

3.1 Анализ клинико-биохимических и вирусологических параметров в зависимости от изменений в метаболизме железа у больных хроническим гепатитом С

3.2 Анализ параметров, характеризующих метаболизм железа, у больных хроническим гепатитом С в зависимости от стадии заболевания

3.3 Анализ параметров, характеризующих метаболизм железа, у больных хроническим гепатитом С в зависимости от активности воспалительного процесса в ткани печени

3.4 Анализ диагностической значимости показателей, характеризующих метаболизм железа, у больных хроническим гепатитом С

ГЛАВА 4 МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

4.1 Распределение железа в ткани печени у больных хроническим гепатитом С

4.2 Анализ активности воспаления, фибротических изменений в ткани печени и некоторых биохимических параметров у больных хроническим гепатитом С в зависимости от распределения железа в печеночной ткани

4.3 Анализ взаимосвязей мутаций гена наследственного гемохроматоза C282Y и H63D с изменением метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С

ГЛАВА 5 ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

5.1 Общая характеристика изменений биохимических показателей, отражающих метаболизм железа, у больных хроническим гепатитом С на этапах контроля противовирусной терапии

5.2 Характеристика изменений биохимических показателей, отражающих метаболизм железа, у больных хроническим гепатитом С на этапах контроля противовирусной терапии в зависимости от пола

5.3 Характеристика изменений биохимических показателей, отражающих метаболизм железа, у больных хроническим гепатитом С на этапах контроля противовирусной терапии в зависимости от активности сывороточных трансаминаз

5.4 Характеристика изменений биохимических показателей, отражающих метаболизм железа, у больных хроническим гепатитом С на этапах контроля противовирусной терапии в зависимости от наличия устойчивого вирусологического ответа (УВО)

5.5 Характеристика изменений биохимических показателей, характеризующих метаболизм железа, у больных хроническим гепатитом С на этапах контроля противовирусного лечения в зависимости от наличия морфологического ответа (МО)

5.6 Клинический пример

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая характеристика метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С»

Актуальность исследования. В настоящее время в мире проживает не менее 170 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), что составляет около 3% населения планеты. Поэтому HCV-инфекция представляет собой глобальную медико-социальную проблему, которая обусловлена стабильным уровнем заболеваемости и высокими затратами на диагностический и лечебный процессы [14, 24, 27, 28, 31].

Особенностью гепатита С (ГС) является его скрытое бессимптомное течение, что имеет существенное как эпидемиологическое, так и клиническое значение. К основным путям заражения ВГС относятся различные парентеральные вмешательства (внутривенное употребление наркотиков, переливания крови и её препаратов, татуаж, пирсинг, оперативные вмешательства, инвазивные процедуры, а также профессиональное инфицирование медицинского персонала). В то же время значение естественных путей передачи (половой, вертикальный) при HCV-инфекции значительно ниже [1, 2, 13, 19, 23, 27, 91]. Персистенция ВГС длится многие годы по типу медленной инфекции и представляет собой последовательность следующих клинических форм: острый гепатит, хронический гепатит (стадии отсутствия фиброза, слабого, умеренного и тяжелого фиброза, цирроза), печеночно-клеточная карцинома [6, 20, 26, 117, 131, 132].

Инфекционный процесс, инициируемый вирусом ГС, в отличие от такового при вирусном гепатите В (ВГВ), сопровождается характерными изменениями в обмене железа, что проявляется сдвигом метаболизма этого микроэлемента в сторону перегрузки [17, 40, 41, 59, 79, 94, 130, 138]. Для всех живых организмов железо является фундаментальным микроэлементом. Железо - важнейший кофактор для энзимов в митохондриальной дыхательной цепи, в цитратном цикле, в синтезе ДНК, играет центральную роль в связывании и транспорте кислорода гемоглобином и миоглобином; железосодержащие белки необходимы для метаболизма коллагена, тирозина и катехоламинов [16, 22].

Многими авторами наблюдаемые изменения в метаболизме железа при хроническом гепатите С (ХГС) рассматриваются как неблагоприятные для течения и прогноза заболевания, а также эффективности противовирусной терапии [40, 62, 69, 77, 85, 93, 144]. Однако в недавних экспериментальных работах было описано ингибирующее влияние железа на репликацию вируса ГС в культуре ткани человеческой гепатомы (Huh 7) [71, 72].

Как показал анализ опубликованных результатов многочисленных исследований, посвященных изменению метаболизма железа при HCV-инфекции, выводы по данной проблеме во многом противоречивы. Нет единого мнения о причинах наблюдаемой «перегрузки железом», о влиянии вируса гепатита С на его обмен и наоборот. Неоднозначно оцениваются показатели, отражающие метаболизм этого микроэлемента с диагностической и прогностической сторон.

Все вышеизложенное и предопределило цель и задачи настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования. На основании комплексного клинико-лабораторного, морфологического, вирусологического и генетического обследования дать патогенетическую характеристику метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С.

Задачи исследования.

1. Проанализировать изменения основных биохимических показателей, характеризующих метаболизм железа, на разных стадиях заболевания и в зависимости от активности воспаления в ткани печени, а также установить их взаимосвязи с основными клин и ко-лабораторными показателями у больных хроническим гепатитом С.

2. Изучить распределение железа в ткани печени в зависимости от выраженности фиброза, некровоспалительной активности и выявить корреляции с основными клинико-лабораторными показателями, связанными с изменением метаболизма микроэлемента при HCV- инфекции.

3. Выявить взаимосвязь между носительством мутантных аллелей гена наследственного гемохроматоза C282Y и H63D и изменениями в метаболизме железа у больных хроническим гепатитом С.

4. Оценить динамику показателей, отражающих метаболизм железа, на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С.

Научная новизна исследования. Выявлены взаимосвязи между основными клинико-лабораторными, морфологическими и генетическими показателями, характеризующими метаболизм железа, и параметрами, отражающими течение хронического гепатита С. Показано, что повышение уровня железа сыворотки крови представляет собой компенсаторно-приспособительную реакцию организма человека на HCV инфекцию, особенно на ее ранних стадиях.

Обнаружено, что железо в ткани печени больных ХГС в отличие от больных гемохроматозом выявляется преимущественно в клетках Купфера и нарастает с увеличением стадии заболевания и степени воспаления печеночной ткани. При этом обнаружение железа методом Перлса в макрофагах печени и, особенно, в клетках воспалительного инфильтрата соотносится с лабораторными сдвигами, характеризующими перегрузку железом. В то время как выявление гранул микроэлемента в печеночных клетках статистически значимо не отражает биохимических изменений в обмене железа.

Установлено, что наличие изученных мутантных аллелей гена наследственного гемохроматоза не взаимосвязано с уровнями сывороточных железа и ферритина и не соотносится с некровоспалителыюй активностью и стадией заболевания.

Продемонстрировано, что терапия пегилированным интерферононом а2-a и рибавирином сопровождается снижением содержания сывороточных железа, трансферрина, ферритина, гаптоглобина и церулоплазмина независимо от ответа на лечение. При этом устойчивый вирусологический ответ (УВО) прямо коррелирует с более высокими уровнями железа и церулоплазмина сыворотки крови до терапии, на ее фоне и в процессе наблюдения.

Практическая значимость. Определение в крови содержания сывороточных железа, ферритина, трансферрина, гаптоглобина, церулоплазмина, общей железо-связывающей способности сыворотки (ОЖСС), коэффициента насыщения трансферрина (КНТ) железом, тестирование на носительство мутантных аллелей гена наследственного гемохроматоза C282Y и H63D может использоваться для неинвазивной оценки степени активности и стадии патологического процесса у больных ХГС.

Показано, что при проведении морфологического исследования гепатобиоптатов пациентов с ХГС целесообразно выполнять окраску по методу Перлса с целью выявления железа как фактора, усиливающего фиброз и воспалительную активность в ткани печени.

На основании многофакторного дискриминантного анализа разработаны информативные и статистически значимые математические модели, позволяющие без проведения пункционной биопсии печени выявлять пациентов с минимальной активностью воспаления (ИГА<3 балла) и ранними стадиями фиброза, которым комбинированная противовирусная терапия может быть отсрочена.

Личное участие автора в получении результатов. Автором проведен сравнительный анализ и выполнено исследование взаимосвязей основных клинико-лабораторных, морфологических и генетических параметров, характеризующих метаболизм железа на различных стадиях ХГС и этапах мониторинга противовирусной терапии, разработана математическая модель для выявления группы пациентов, которой комбинированная противовирусная терапия может быть отсрочена.

Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял пункционные биопсии печени. Автором лично сформирована база данных, проводилась статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наблюдаемые изменения в метаболизме железа на ранних стадиях HCV-инфекции характеризуют компенсаторно-приспособительную реакцию организма человека, а на поздних стадиях - иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов.

2. Мутантные аллели гена наследственного гемохроматоза C282Y и H63D не являются основной причиной развития изменений в метаболизме железа у больных хроническим гепатитом С.

3. Современная противовирусная терапия хронического гепатита С более эффективна при сдвиге метаболизма железа в сторону перегрузки.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научную, учебную, лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Санкт-Петербург, 2005, 2008); Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2006); VII Российском Съезде инфекционистов (Н.Новгород, 2006); Юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2006); на 12 и 13 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2007, 2008); симпозиуме гепатологов Беларуси (Витебск, 2008).

По материалам исследования опубликовано 12 печатных работ, в том числе 1 статья в реферируемом журнале.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав результатов собственных исследований), заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 162 источника, в том числе 31 отечественный и 131 зарубежный. Текст содержит 33 таблицы, 4 формулы, 15 рисунков и 1 клинический пример.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Козлов, Константин Вадимович

112 ВЫВОДЫ

1. Сывороточные железо и ферритин повышены у большинства больных хроническим гепатитом С (48,6%, 58,6%, соответственно), достоверно коррелируют с биохимической активностью инфекционного процесса и нарастают на фоне прогрессирования заболевания, снижения уровня виремии, а также уменьшения количества гаптоглобина и церулоплазмина.

2. Повышение содержания железа, сыворотчного ферритина, снижение уровня трансферрина, общей железо-связывающей способности сыворотки крови свидетельствуют о развитии компенсаторно-приспособительных процессов в организме человека, особенно на ранних стадиях HCV-инфекции.

3. При хроническом гепатите С железо в ткани печени преимущественно локализуется в клетках Купфера и макрофагах воспалительного инфильтрата, соотносится с биохимическими изменениями его метаболизма и накапливается по мере увеличения выраженности фиброза и некровоспалительной активности, являясь одним из признаков иммуноопосредованного повреждения печени. При этом выявление гранул микроэлемента в гепатоцитах не отражает наблюдаемых в крови сдвигов, характеризующих перегрузку железом.

4. Наличие мутантных гетерозиготных аллелей гена наследственного гемохроматоза C282Y и H63D не влияет на уровни сывороточных железа ферритина, однако приводит к достоверному увеличению содержания железа в ткани печени, уменьшению трансферрина и общей железо-связывающей способности сыворотки крови у больных хроническим гепатитом С.

5. Терапия больных хроническим гепатитом С пегилированным интерфероном - а-2а в сочетании с рибавирином сопровождается снижением содержания сывороточных железа, трансферрина, ферритина, церулоплазмина, гаптоглобина, насыщения трансферрина железом независимо от ответа на лечение. Тем не менее, устойчивый вирусологический, а также биохимический и морфологический ответы значимо выше у пациентов с более высоким уровнем железа и церулоплазмина сыворотки крови до терапии, на ее фоне и в процессе наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с ХГС для неинвазивной оценки активности воспаления и стадии фиброза в печени следует определять в крови следующие показатели, характеризующие метаболизм железа: сывороточные железо, трансферрин, ферритин, гаптоглобин, церулоплазмин, ОЖСС, КНТ железом.

2. При проведении морфологического исследования гепатобиоптатов больных ХГС целесообразно выполнять окраску по методике Перлса с целью выявления железа как фактора, усиливающего фиброз и воспалительную активность в ткани печени.

3. Генотипирование больных ХГС с изменениями в метаболизме железа на носительство мутаций наследственного гемохроматоза C282Y и H63D целесообразно проводить при наличии клинических признаков перегрузки железом и/или выявлении гранул микроэлемента в ткани печени.

4. Для оценки показаний к назначению противовирусной терапии при наличии противопоказаний к проведению пункционной биопсии печени или отсутствии возможности для её выполнения рекомендовано использование следующих линейных дискриминантных функций (ЛДФ):

ЛДФ1. у= 0,362 • Xt+ 0,061 • Х2+ 0,036 • Х3+ 0,157 • Х4+ 264,44 • Х5 - 250,7 ЛДФ2. у= 0,449 -XL + 0,055 • Х2+ 0,038 • Х3 + 0,187 • Х4+267,366 • Х5 - 260,1

Где Xi - возраст (год); Х2 - гаптоглобин (мг/дл); Х3 - церулоплазмин (мг/л); Х4 - трансферрин (г/л); Х5 - мутации гена НГХ (есть-1/нет-2).

Если ЛДФ1>ЛДФ2, следовательно, у пациента ранние стадии фиброза (Пили F2).

Если ЛДФ1<ЛДФ2, следовательно, у пациента поздние стадии заболевания (F3 или F4).

ЛДФЗ. у= 0,134 • Xi + 7,033 • Х2+ 0,065 • Х3 + 0,095 • Х4 - 25,5 ЛДФ4. у= 0,161 • Xt + 6,617 • Х2+ 0,062 • Х3+ 0,089 • Х4- 23,3

Где Xi - возраст (год); Х2— пол (1- мужской, 2- женский); Х3 - ферритин (нг/мл); Х4 - гаптоглобин (мг/дл).

Если ЛДФЗ>ЛДФ4, следовательно, у пациента ИГА<3.

Если ЛДФЗ<ЛДФ4, следовательно, ИГА>3 баллов.

Таким образом, если конкретный пациент относится к группе с минимальной воспалительной активностью в ткани печени (ИГА<3 баллов) и заболевание находится на ранней стадии (F1 или F2), то противовирусная терапия может быть отсрочена. В остальных случаях больному следует рекомендовать проведение курса противовирусного лечения при отсутствии к нему противопоказаний.

116

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козлов, Константин Вадимович, 2009 год

1. Антонова Т.В. Клинические и эпидемиологические проблемы вирусных гепатитов у подростков / Т.В. Антонова // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. конф. — СПб., 2002. С. 17-18.

2. Балаян М. С. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь. 2-е изд. / М. С. Балаян, М. И. Михайлов. -М., 1999. - 42 с.

3. Виноградова Е.Н. Вирусный гепатит С. / Е.Н. Виноградова. СПб.: Федер. НИИ мед. проблем формиров. здоровья. - 1996. - 24 с.

4. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Д.А. Гусев. СПб., 2006. - 46 с.

5. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / К.В. Жданов. СПб., 2000.- 44 с.

6. Коробочкин JI.M. Уровни меди, железа и цинка в сыворотке крови у больных хроническими заболеваниями печени / JI.M. Коробочкин // Терапевтический архив. 1966. - Т.38, №1. - С.50-55.

7. Кулагина Е.А. Синдром перегрузки железом при хроническом вирусном гепатите С: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А.Кулагина. -Новосибирск, 2001.-21 с.

8. Лавров А.В. Молекулярно-генетическая характеристика наследственного гемохроматоза у российских больных: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.В. Лавров. М., 2004. - 31 с.

9. Левина А.А. Характерные особенности метаболизма железа у больных хроническими вирусными гепатитами и циррозом печени / А.А Левина, Е.А. Лукина, Ч.С. Павлов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001.- Т.11,№1.- С.17.

10. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов,

11. B.М. Волжанин, Д.А. Гусев. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2006. - 192 с.

12. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты в Российской армии / Ю.В. Лобзин, П.И. Огарков, К.В.Жданов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. -№1. - С.3-10.

13. Мамаев С.Н. Функциональная активность системы мононуклеарных фагоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом. Автореф. дис. д-ра мед. наук / С.Н. Мамаев. Моск. акад. им. Сеченова М: 2002.-32 с.

14. Маммаев С.Н. Показатели метаболизма железа и антиоксидантная активность сыворотки крови у больных хроническим вирусным гепатитом С /

15. C.Н. Мамаев, Е.А. Лукина, Ч.С. Павлов, А.А и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - Т. 13, №2. - С.32-37.

16. Никитин И.Г. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С / И.Г. Никитин, С.Л.

17. Кузнецов, Г.И. Сторожаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000.— Т.10, №3,- С. 32-35.

18. Николаева Л.И. Иммунитет при разных формах гепатита С / Л.И. Николаева, Л.В. Оленина, Е.Ф. Колесанова // Russian Journal of immunology. -1999.- T4, №2. C.91-112.

19. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) / А.Г. Рахманова, А.А. Яковлев, Е.Н. Виноградова // Эпидемиология и инфекц. болезни. 1999. - №1. - С.38-42.

20. Рахманова А.Г. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия) / А.Г. Рахманова, В.А. Неверов, Кирпичникова Г.И. и др. Кольцово, 2003. -51 с.

21. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

22. Румянцев А.Г. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы) / А.Г. Румянцев, Ю.Н. Токарев. М.: ИД Медпрактика-М, 2004. - 328 с.

23. Сологуб Т.В. Характер и особенности течения HCV-инфекции у внутривенных потребителей наркотиков / Т.В. Сологуб, Н.А. Семеняко, И.А. Шекералиева и др. // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. конф. СПб., 2002. - С.328-329.

24. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб.: ТЕЗА. - 1997.-306 с.

25. Соринсон С.Н. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы инфекционного процесса / С.Н. Соринсон, Н.А.Селиванов, О.В. Корочкина, Ю.Е. Жданов и др. // Клиническая медицина. 1997. - Т.75, № 10. -С.27-30.

26. Соринсон С.Н. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая тактика / О.В. Корочкина, Ю.Е. Жданов и др. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. - №1(5). - С.17-21.

27. Шахгильдян И.В. Парентеральные Вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. М.: ГУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 с.

28. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практ. руководство / Ш. Шерлок, Д. Дули; Пер. с англ. М.: Гэотар Медицина, 1999. -864 с.

29. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. 2-е изд., доп. -СПб.: ВМедА, 2005 - 292 с.

30. Ющук Н.Д. Спектр антител к антигенным детерминантам HCV у больных гепатитом С / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, О.Л. Огиенко и др. // Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т.8, № 5. - С. 35-39.

31. Яковлев А.А. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) / А.А. Яковлев, Е.Н. Виногрдова, А.Г. Рахманова. -СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002. 290 с.

32. Aisen Ph. Current concepts in iron metabolism / Ph. Aisen // J. Clin. Haematol. 1982. - Vol. 11, № 2. - P. 241-257.

33. Akiyoshi F. Hepatic iron stainings in chronic hepatitis С patients with low HCV RNA levels: a predictive marker for IFN therapy. / F. Akiyoshi, M. Sata, Y. Uchimura et al. // Am. J. Gastroenterol. 1997. - Vol.92, № 9. - P. 1463-1466.

34. Alexander J. Recognition of a novel naturally processed, A2 restricted, HCV-NS4 epitope triggers IFN-gamma release in absence of detectable cytopathicity / J. Alexander, M.F. Del Guercio, J.D. Fikes et al. // Hum. Immunol. 1998. -Vol.59.-P.776-782.

35. Alter H. J. Epidemiology of hepatitis С in the West / H. J. Alter // Semin. Liver Dis. 1995.-Vol.15, № 1.-P.5-14.

36. Andrews N.C. Iron homeostasis: insights from genetics and animal models / N.C. Andrews // Nature Reviews (Genetics). 2000. - №1. - P.208-212.

37. Andrews N.C. Iron metabolism and absorption / N.C. Andrews // Rev. Clin. Exp. Haematol. 2000. - Vol.4, № 4. - P.283-301.

38. Andrews N.C. Iron metabolism: iron deficiency and iron overload / N.C. Andrews // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000. - №1. - P.75-79.

39. Andrews N.C. Molecular insights into mechanism of iron transport / N.C. Andrews, M.D. Fleming, J.E. Levy // Current Opinion in Hematology. 1999. — №6. - P.61-64.

40. Arber N. Elevated serum iron predicts poor response to interferon treatment in patients with chronic HCV infection / N. Arber, M. Moshkowitz, F. Konikoffetal.//Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol.40, № 11.-P.2431-2433.

41. Arber N. Increased serum iron and iron saturation without liver iron accumulation distinguish chronic hepatitis С from other chronic liver diseases / N. Arber, F.M. Konikoff, M. Moshkowitz et al. // Dig. Dis. Sci. 1994. - Vol.39, №12. - P.2656-2659.

42. Balfour W.M. Radiactive iron absorption in clinical conditions: normal, pregnancy, anemia and hemochromatosis / W.M. Balfour // J. Exp. Med. 1942. — Vol.76.-P.15-30.

43. Bassett S.E. Effects of iron loading on pathogenicity in hepatitis С virus-infected chimpanzees. / S.E. Bassett, A.M. Di Bisceglie, B.R. Bacon et al. // Hepatology. 1999. - Vol.29, №6. - P.l884-1892.

44. Behrens S.E., Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis С virus / S.E. Behrens, L. Tomei, R. Francesco // Embo J. — 1996.-Vol.15. P.12-22.

45. Bhasker C.R. The putative iron-responsive element in the human erythroid 5-aminolevulinate synthase mRNA mediates translation control / C.R. Bhasker, G. Burgeil, B. Neupert // J. Biol. 1993. - Vol.268. - P. 12699-12705.

46. Bhattacherjee V. Lose of NS-4 peptides to identify type-specific antibody to hepatitis С virus genotypes 1, 2, 3, 4, 5 and 6 / V. Bhattacherjee, L.E. Prescott, I. Pike et al. // J. Gen. Virol. 1995. - Vol.76. - P.1737-1748.

47. Blum H. E. Variants of hepatitis В, С and D viruses: Molecular biology and clinical significance / H.E. Blum // Digestion. 1995. - Vol.56, № 2. - P.85-95.

48. Blumberg B.S., Letter: Elevated serum iron levels and persistent Australia antigen (HBsAG) / B.S. Blumberg, A.I. Sutnick, E.D. Lustbader // Ann. Intern. Med. 1974. - Vol.81, №6. - P.855-856.

49. Bomford A.B. Transferrin and its receptor: their roles in cell function / A.B. Bomford, H.N. Munro // Hepatology. 1985. - Vol.5, №5. - P.870-875.

50. Cadet E. Donnes recentes sur metabolisme du fer: un etat de transition / E. Cadet, M. Gadenne, D. Capront et al. // La revue de medecine interne. 2005. -Vol.26. - P.315-324.

51. Casaril M. Role of iron load on fibrogenesis in chronic hepatitis С / A.M.Stanzial, P. Tognella, M. Pantalena et al. // Hepatogastroenterology. 2000. -Vol.47, №31.- P.220-225.

52. Chamberlian R.W. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis С virus variant, the predominant genotype in the Middle East / R.W. Chamberlian, N. Adams, A.A. Saud et al. // J. Gen. Virol. 1997. - Vol.78. - P.1341-1347.

53. Chen M. Human and murine antibody recognition is focused on the ATP/helicase, but not the protease domain of the hepatitis С virus nonstructural 3protein / M. Chen, M. Sallberg, A. Sonnerborg et al. // Hepatology. 1998. - Vol.28. -P.219-224.

54. Corengia C. Iron accumulation in chronic hepatitis C: relation of hepatic iron distribution, HFE genotype, and disease course / C. Corengia, S.Galimberti, G. Bovo et al. // Am. J. Clin. Pathol. 2005. - Vol.124, № 6. - P.846-853.

55. Ctamp M.B. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia / M.B. Ctamp, P. Catucci, S. Rossol et al. // Gut. 1999. - Vol.44. - P.424-429.

56. Deugenier Y. Iron and HCV: the middle age / Y. Deugenier, D. Guyader // Manuscripts of 2nd International Conference on the Management of Patient with Viral Hepatitis. Paris., 2007.-P.131-137.

57. Diepolder H.M. Immunodominant CD4+ T cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis С virus direction / H.M. Diepolder, J.T. Gerlach, R. Zachoval et al. // J. Virol. 1997. - Vol.71. - P.6011-6019.

58. Distante S. Raised serum ferritin predicts non-response to interferon and ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis С infection / S. Distante, K. Bjoro, K.B. Helium et al. // Liver. 2002. - Vol.22, №3. - P.69-275.

59. Diwakaran H.H. Accelerated hepatic fibrosis in patients with combined hereditary hemochromatosis and chronic hepatitis С infection / FI.H. Diwakaran, A.S. Befeler, R.S. Britton et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol.36, №5. - P.687-691.

60. Dubuisson J. Formation and intracellular localization of hepatitis С virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and Sindbis viruses / J. Dubuisson, H.H. Hsu, R.C. heung et al. // J. Virol. 1994. -Vol.68. -P.6147-6160.

61. Erhardt A. Iron as comorbid factor in chronic hepatitis С / A. Erhardt, K. Hauck, D. Haussinger // Med. Klin. (Munich). 2003. - Vol.98, №12. - P.685-691.

62. Erhardt A. HFE mutations and chronic hepatitis C: H63D and C282Y heterozygosity are independent risk factors for liver fibrosis and cirrhosis / A. Erhardt, A. Maschner-Olberg, C. Mellenthin et al. // J. Hepatol. 2003. - Vol.38, №3. -P.335-342.

63. Fabris C. Serum iron indices as a measure of iron deposits in chronic hepatitis С / С. Fabris, P. Toniutto, C.A. Scott et al. // Clin. Chim. Acta. 2001. -Vol.304, №1-2.-P.49-55.

64. Fargion S. Liver iron influences the response to interferon alpha therapy in chronic hepatitis С / S. Fargion, A.L. Fracanzani, M. Sampietro et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol.9, №5. - P.497-503.

65. Fernandez Salazar L. Changes in iron metabolism in chronic hepatitis С / L. Fernandez Salazar, L. Garcia Buey et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. 1999. — Vol.91, №8.- P.583-589.

66. Fillebeen C. Expression of the subgenomic hepatitis С virus replicon alters iron homeostasisin Huh7 cells / C. Fillebeen, M. Muckenthaler, B. Andriopoulos et al. // Hepatol. 2007. - Vol.47, №1. - P. 12-22.

67. Fillebeen C. Iron inactivates the RNA polymerase NS5B and suppresses subgenomic replication of hepatitis С virus / Fillebeen C., A. Rivas-Estilla, M. Bisaillon // The Journal of biological chemistry. 2005. - Vol.280, №10. - P. 90499057.

68. Flemming R. Ferroportion mutation in autosomal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in understanding / R. Flemming, W. Sly // J. Clin. Invest. 2001. - Vol.108. - P. 521.

69. Fong T.L. A pilot randomized, controlled trial of the effect of iron depletion on long-term response to alpha-interferon in patients with chronic hepatitis С / T.L. Fong, S.H. Han, N.C. Tsai et al. // J. Hepatol. 1998. - Vol.28, №3. -P.369-374.

70. Fontana R.J. Iron reduction before and during interferon therapy of chronic hepatitis C: results of a multicenter, randomized, controlled trial / R.J. Fontana; J. Israel; P. LeClair et al. // Hepatology. 2000. - Vol.31, №3. - P.730-736.

71. Fujita N. Hepcidin expression in the liver: relatively low level in patients with chronic hepatitis C. / N. Fujita, R. Sugimoto, M. Takeo et al. // Mol. Med.-2007.- Vol.13, № 1-2.- P.97-104.

72. Fujita N. Hepatic oxidative DNA damage correlates with iron overload in chronic hepatitis С patients / N. Fujita, S. Horiike, R. Sugimoto et al. // Free Radic. Biol. Med. 2007. - Vol.42, №3. - P.353-362.

73. Furutani T. Hepatic iron overload induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice expressing the hepatitis С virus polyprotein / T. Furutani, K. Hino, M. Okuda et al. // Gastroenterology. 2006. - Vol.130, №7. - P.2087-2098.

74. Garrido Serrano A. Hepatitis С virus infection, increased serum ferritin and hyperinsulinemia / A. Garrido Serrano, F.J. Guerrero Igea, J.A. Lepe Jimenez et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2001. - Vol.93, №10. - P.639-468.

75. Gattoni A. Role of hemochromatosis genes in chronic hepatitis С / A. Gattoni, A. Parlato, B. Vangieri et al. // Clin. Ter. 2006. - Vol.157, №1. - P.61-68.

76. Goldstein I. Caeruloplasmin. A scavender of superoxide anion radicals / I. Goldstein, H. Kaplan, H. Edelson et al. // J. Biol. Chem. 1979. - Vol.254. -P.4040-4045.

77. Grakowi A. A second hepatitis С virus-encoded protease / A. Grakowi, D.W. McCourt, C. Wychowski et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol.90.- P.10583-10587.

78. Gutteride J. Inhibition of the Fenton reaction by protein caeruloplasmin and other cooper complexes. Assessement of ferroxidase and radical scavenging activites / J.Gutteride // Chem. Biol. Interac. 1985. - Vol.56. - P.l 13-120.

79. Guyader D. Liver iron is a surrogate marker of severe fidrosis in CHC / D.Guyader, A.Thirouard, H. Erdtmann et al. // J. of Hepatology. 2007. - Vol.46, № 4.- P.587-595.

80. Herrera J.L. Iron depletion is not effective in inducing a virologic response in patients with chronic hepatitis С who failed to respond to interferon therapy / J.L. Herrera // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol.94, №12. - P.3571-3575.

81. Hijikata M. Hypervariable regions in the putative glycoproteins of hepatitis С virus / M. Hijikata, N. Kato, Y. Ootsugama et al. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1991.-Vol.175.-P.220-228.

82. Hijikata M. Two distinct proteinase activities required for the processing of a putative nonstructural precursor protein of hepatitis С virus / M. Hijikata, H. Muzyshima, T. Acagi et al. // J. Virol. 1993. - Vol.67. - P.4665-4675.

83. Hoffmann R.M. Mapping of immunodominant CD4+ T lymphocyte epitopes of hepatitis С virus antigens and their relevance during the course of chronic infection / R.M. Hoffmann, H.M. Diepolder, R. Zachoval et al. // Hepatology. 1995.- Vol.21.-P.632-638.

84. Honda M. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis С virus RNA / M. Honda E.A., Brown, S.M. Lemon // RNA. 1996. - Vol.2. - P.955-968.

85. Imawari M. Pathogenesis of viral hepatitis / M. Imawari // Asian Med. J.- 1999.-Vol.42, №4.-P.178-183.

86. Izumi N. Hepatic iron contents and response to interferon-alpha in patients with chronic hepatitis C. Relationship to genotypes of hepatitis С virus / N.1.umi, N. Enomoto, M. Uchihara et al. // Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol.41, №5. -P.989-994.

87. Kageyama F. Successful interferon therapy reverses enhanced hepatic iron accumulation and lipid peroxidation in chronic hepatitis С / F. Kageyama // Am. J. Gastroenterol. -2000. Vol.95, № 4. - P. 1041-1050.

88. Kakizaki S. Histological change after interferon therapy in chronic hepatitis С in view of iron deposition in the liver / S. Kakizaki, H. Takagi, T. Ichikawa et al. // Biol. Trace Elem. Res. 2000. - Vol.73, №2. - P. 151-162

89. Kaneko T. Production of two phosphoproteins from the NS5A region of the hepatitis С viral genome / T. Kaneko, Y. Tanji, S. Satoh et al. II. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994. - Vol.205. - P.320-326.

90. Kanto T. Density analysis of hepatitis С virus particle population in the circulation of infected hosts: Implications for virus neutralization or persistence / T. Kanto, N. Hayashi, T. Takehara et al. // J. Hepatol. 1995. -Vol.22, № 4. p.440-448.

91. Kato J. Normalization of elevated hepatic 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine levels in chronic hepatitis С patients by phlebotomy and low iron diet / J. Kato, M. Kobune, T. Nakamura et al. // Cancer Res. 2001. - Vol.61, №24. - 8697-8702.

92. Kato N. Marked sequence diversity in the putative envelope proteins of hepatitis С virus / N. Kato, Y. Ootsugama, T. Tanaka et al. // Virus Res. 1992. -Vol.22.-P.107-123.

93. Kawamura Y. Determinants of serum ALT normalization after phlebotomy in patients with chronic hepatitis С infection / Y. Kawamura, N. Akuta, H. Sezaki et al. // J. Gastroenterol. 2005. - Vol.40, № 9. - P.901-906.

94. Ladero J.M. HFE gene mutations, hepatic iron content, and histological severity in hepatitis С virus-induced chronic hepatitis / J.M. Ladero, P. Ropero, L. Ortega et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2003. - Vol.95, №12. - P.829-836.

95. Lebray P. Influence of HFE gene polymorphism on the progression and treatment of chronic hepatitis С / P. Lebray, H. Zylberberg, S. Hue et al. // J. Viral Hepat. 2004. - Vol.l 1, №2. - 175-182.

96. Lee J.W. Identification of a domain containing В cell epitopes in hepatitis С virus E2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies / K.M. Lee, J.W. Kirn, S.H. Jung et al. // J. Virol. 1999. - Vol.73. - P. 11-18.

97. Lin T.J. Influence of iron on the severity of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis С / T.J. Lin, L.Y. Liao, S.Y. Lin et al. // World J Gastroenterol.- 2006. Vol.12, №30. -P.4897-4901.

98. Love R.A. The crystal structure of hepatitis С virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site / R.A. Love, H.E. Parge, J.A. Wickersham et al. // Cell. 1996. - Vol.87. - P.331-342.

99. Martinelli A.L. Are haemochromatosis mutations related to the severity of liver disease in hepatitis С virus infection? / A.L. Martinelli, R.F. Franco, M.G. Villanova et al. // Acta Haematol. 2000. - Vol.102, №3. - P. 152-156.

100. Martinelli A.L. Hepatic stellate cells in hepatitis С patients: relationship with liver iron deposits and severity of liver disease / L.N. Ramalho, S. Zucoloto // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol.19, №1. - P.91-98.

101. Milich D.R. Pathobiology of acute and chronic Hepatitis В virus infection: an introduction/ D.R. Milich // J. Viral Hepatitis. 1997. - Vol.4, suppl.2. - P.25-30.

102. Mink A.M. Characterization and mapping В cell immunogenic domain in hepatitis С E2 glycoprotein using a yeast peptide library / A.M. Mink, S. Benichou, P. Madaule et al. // Virology. 1994. - Vol.200. - P.246-255.

103. Moradpour D. Characterization of cell lines allowing tightly regulated expression of hepatitis С virus core protein / D. Moradpour, C. Englert, T. Wakita et al. // Virology. 1996. - Vol.222. - P.51-63.

104. Moriya K. The core protein of hepatitis С virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice / K. Moriya, H. Fujie, Y. Shintani et al. // Nat. Med. — 1998. Vol.4. - P.1065-1067.

105. Munro H.N. Ferritin: structure, biosynthesis and role in Iron metabolism / H.N. Munro, M.C. Linder // Physiol. Rev. 1978. - Vol.58, №2. - P.317-396.

106. Nagashima M. Regulatory failure of serum prohepcidin levels in patients with hepatitis С / M. Nagashima, M. Kudo, H. Chung et al. // Hepatol. Res. -2006. Vol.36, №4. - P.288-293.

107. Napoli J. Progressive liver injury in chronic Hepatitis С infection correlates with increased intrahepatik expression of Th-1-associated cytokines / J. Napoli, G.A. Bishop, P.H. McGuinnes et al. // Hepatology. 1996. - Vol.24. -P.759-765.

108. Neville J.A. Antigenic variation of core, NS3, and NS5 proteins among genotypes of hepatitis С virus / J.A. Neville, L.E. Prescott, V. Bhattacherjee et al. // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol.35. - P.3062-3070.

109. Niitsu Y. Function of transferrin / Y. Niitsu // Acta Haematol. Jap. -1986. Vol.49, №8.-P.1635-1641.

110. Oexle H. Pathways for the regulation of interferon-gamma-inducible genes by iron in human monocytic cells / H. Oexle, A. Kaser, J. Most et al. // J. Leukoc. Biol. 2003. - Vol.74, №2. - P.287-924.

111. Olynyk J.K. Hepatitis С and iron / J.K. Olynyk // Keio J. Med. 1999. -Vol.48, №3.-P.124-131.

112. Ortiz V. The effect of iron depletion on the response to interferon treatment in patients with chronic hepatitis C. Pilot study / V. Ortiz, V. Olaso, V.B. Lopez et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol.22, №3. - P.122-126.

113. Osna N. Chronic hepatitis С: T helper 1/T helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood / N. Osna, G. Silonova, N. Vilgert et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. - Vol.57. - Vol.703-710.

114. Pereboeva L.A. Identification of antigenic sites on three hepatitis С virus proteins using phage-displayed peptide librares / L.A. Pereboeva, A.V. Pereboev, G.E. Morris // J. Med. Virol. 1998. - Vol.56. - P. 105-111.

115. Pianko S. Hepatic iron concentration does not influence response to therapy with interferon plus ribavirin in chronic HCV infection / S. Pianko, J.G. McHutchison, S.C. Gordon et al. // J. Interferon Cytokine Res.- 2002. Vol.22, №4.1. P.483-489.

116. Pieleri P. Binding of hepatitis С virus to CD81 / P. Pieleri, Y. Uematsu, S. Campagnoli et al.//Science. 1998. - Vol.282. - P.938-941.

117. Piperno A. Hepatic iron overload in patients with chronic viral hepatitis: role of HFE gene mutations / A. Piperno, A. Vergani, I. Malosio et al. // Hepatology.- 1998. -№28. P.1105-1109.

118. Pohjanpelto P. Hepatitis С genotypes in Finland determined by RFLP / P. Pohjanpelto, M. Lappalainen, A. Widell et al. // Clin.Diagn.Virol. 1996. - Vol.7, №1.- P.7-16.

119. Poynard Т. Metaanalisis of interferon recombinant trials in the treatment of viral hepatitis С / T. Poynard, V. Leroy, M. Colard // Hepatology. -1996.-Vol.24.-P.778-779.

120. Poynard T. Standardization of ROC curve areas for diagnostic evaluation of liver fibrosis markers based on prevalences of fibrosis stages / T. Poynard, P. Halfon, L. Castera et al. // Clin Chem. 2007. - Vol.53, №9. - P.1615-1622.

121. Rigamonti C. Iron, hepatic stellate cells and fibrosis in chronic hepatitis С / С. Rigamonti, S. Andorno, E. Maduli et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2002. -Vol.32, Suppl.l. -P.28-35.

122. Roeckel I.E. Commentary: Iron metabolism in hepatitis С infection / I.E. Roeckel // Ann. Clin. Lab. Sci. 2000. - Vol.30, №2. - P. 163-165.

123. Ruster B. Hepatitis С virus sequences encoding truncated core proteins detected in a hepatocellular carcinoma / B. Ruster, S. Zeuzem, W.K. Roth // Biochem. Biophis. Res. Comm. 1996. - Vol.219. - P.911-915.

124. Sartori M. Chronic hepatitis С is mild in menstruating women / M. Sartori, S. Andorno, C. Rigamonti et al. // J Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol.15, №12. - P. 1411-1417.

125. Sartori M. Chronic hepatitis С treated with phlebotomy alone: biochemical and histological outcome / M. Sartori; S. Andorno; C. Rigamonti et al. // Dig. Liver Dis. 2001. - Vol.33, №2. - P. 157-162.

126. Sartori M. Evaluation of iron status in patients with chronic hepatitis С / M. Sartori, S. Andorno, G. La-Terra et al. // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. -Vol.30, №4.-P.396-401.

127. Shan Y. Association of hepatitis С virus infection with serum iron status: analysis of data from the third National Health and Nutrition Examination Survey / Y. Shan, R.W. Lambrecht, H.L. Bonkovsky // Infect. Dis. 2005. - Vol.40, №6. - P.834-841.

128. Shedlofsky S.I. Role of iron in the natural history and clinical course of hepatitis С disease / S.I. Shedlofsky // Hepatogastroenterology. 1998. - Vol.45, №20. - P.349-355.

129. Sherlock S. Serum ferritin in patients with iron overload and with acute and chronic liver diseases / S. Sherlock, J. Prieto, M. Barry // Gastroenterology. -1975. Vol.68, №3. - P.525-533.

130. Silva I.S. Iron overload in patients with chronic hepatitis С virus infection: clinical and histological study / R.M. Perez, P.V. Oliveira, M.I. Cantagalo et al. // J Gastroenterol Hepatol. 2005. - Vol.20, №2. - P.243-248.

131. Simmonds P. Clinical relevance of hepatitis С virus genotypes / P. Simmonds // Gut. 1997. - Vol.40, № 3. - P.291-293.

132. Solis-Herruzo J.A. Strategy for diagnosis and management in iron overload / J.A. Solis-Herruzo // Rev. Esp Enferm. Dig. 2003. - Vol.95, №5. -P.343-357.

133. Summers M.R. Iron uptake and ferritin synthesis by peripheral blood leucocytes from normal subjects and patients with iron deficiency and the anemia of chronic disease / M.R. Summers, A. Jacobs // Br. J. Haematol. 1976. - Vol.34. — P.221-229.

134. Taetle R. Gamma-interferon modulates human monocyte/macrophage transferrin receptor expression / R. Taetle, J.M.Honeysett // Blood. 1988. - Vol.71, №6. - P.1590-1595.

135. Testa U. Recent developments in the understanding of iron metabolism / U. Testa // Haematol. Journal. 2002. -№3. - P.63-89.

136. Thorburn D. The role of iron and haemochromatosis gene mutations in the progression of liver disease in chronic hepatitis С / D. Thorburn, G. Curry, R. Spooner et al. // Gut. 2002. - Vol.50, № 2. - P.248-252.

137. Tung B.Y. Hepatitis C, iron status, and disease severity: relationship with HFE mutations / B.Y. Tung, M.J. Emond, M.P. Bronner et al. // Gastroenterology.-2003.- Vol.124, №2.- P.318-26.

138. Urushizaki I. Trends in research of iron binding proteins / I. Urushizaki //Acta Haematol. Jap. 1986. - Vol.49, №8. - P.1620-1626.

139. Walker E.M. Jr. Effects of iron overload on the immune system / E.M. Jr. Walker, S.M. Walker // Ann. Clin. Lab. Sci. 2000. - Vol.30, №4. - P.354-365.

140. Weiner A.J. Variable and hypervariable domains are found in the regions and the pestivirus envelope glycoproteins / A.J. Weiner, M.J. Brauer, J. Resenblatt et al.//Virology. 1991. - Vol.180. - P.842-848.

141. Weiss G. Associations between cellular immune effector function, iron metabolism, and disease activity in patients with chronic hepatitis С virus infection / G. Weiss, F. Umlauft, M. Urbanek et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol.180, №5. -P.1452-1458.

142. Yano M. Long term effects of phlebotomy on biochemical and histological parameters of chronic hepatitis С / M. Yano; H. Hayashi; S. Wakusawa et al. // Am. J. Gastroenterol.-2002.-Vol.97, №1. P. 133-137.

143. Yao N. Structure of the hepatitis С virus RNA helicase domain / N. Yao, T. Hesson, M. Cable et al. // Nature Struct. Biol. 1997. - Vol.4. - P.463-467.

144. Zibert A. Epitope mapping of antibodies directed against hypervariable region 1 in acute self-limiting and chronic infections due to hepatitis С virus / A. Zibert, W. Kraas, H. Meisel et al. // J. Virol. 1997. - Vol.71. - P.4123-4127.