Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие гемохроматоза у лиц молодого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Литвинова, Мария Михайловна

• Литвинова, Мария Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Литвинова, Мария Михайловна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Общая информация о наследственном гемохроматозе.

1.1.1 Определение.

1.1.2 История открытия заболевания.

1.1.3 Классификация.

1.1.4 Клинические проявления гемохроматоза.

1.1.5 Механизмы повреждающего действия избыточного количества железа.

1.2 Молекулярные механизмы патогенеза наследственного гемохроматоза различных типов.

1.2.1 Гемохроматоз 1-го типа.

1.2.2 Гемохроматоз 2-го типа.

1.2.3 Гемохроматоз 3-го типа.

1.2.4 Гемохроматоз 4-го типа.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Мутации C282Y и H63D гена HFE как причина гемохроматоза у лиц молодого возраста.

2.1.1 Формирование выборок обследуемых.

2.1.2 Показатели железа.

2.1.3 Генотипирование на наличие мутаций C282Y и H63D гена HFE.

2.2 Молекулярно-генетические причины гемохроматоза молодого возраста, не связанного с мутациями гена HFE.

2.2.1 Секвенирование гена HJV.

2.2.2 Секвенирование гена НАМР.

2.2.3 Тестирование гена. FPN1.

2.3 Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ.

3.1 Мутации C282Y и H63D гена HFE как причина гемохроматоза у лиц молодого возраста.

3.1.1 Распределение частот мутаций HFE.

3.1.2 Корреляция генотип-фенотип.

3.2 Молекулярно-генетические причины гемохроматоза молодого возраста, не связанного с мутациями гена HFE.

3.2.1 Семья с мутацией в гене HJV.

3.2.2 Семья с заменами ДНК в генах НАМР и FPN1.

3.2.3 Большая семья с новой мутацией в гене FPN1.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие гемохроматоза у лиц молодого возраста»

Наследственный гемохроматоз (НГХ) признан одним из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний в Европе. Частота данного заболевания среди европеоидов составляет 0,2-0,8%, при этом каждый 10-й человек является гетерозиготным носителем мутации (Worwood М., 1994; Adams Р.С. et al., 2005). В России было проведено лишь несколько исследований в этом направлении, все они были посвящены изучению классической формы НГХ (Володичева Е.М., 2003; Лавров А.В., 2004; Баев А.А., 2006). Поскольку считается, что классическая форма гемохроматоза начинает проявляться в возрасте 40-45 лет, то и обследованный контингент всех предыдущих работ в среднем оказался именно такого возраста. Не было проведено исследований в отношении изменения уровней показателей обмена железа в зависимости от возраста пациентов, а это крайне важно для организации своевременной профилактики клинических проявлений заболевания.

В генетические лаборатории, занимающиеся диагностикой наследственного гемохроматоза, наряду с пациентами среднего возраста, довольно часто обращаются молодые люди, и даже родители с детьми. Зачастую исследование на наиболее частые мутации гена HFE, ответственного за развитие классической формы заболевания, таким пациентам не рекомендуют. Происходит это в силу общепринятого мнения о позднем начале проявления данного вида патологии. Действительно, в таких ситуациях часто требуется генетическая диагностика на наличие мутаций в генах других типов гемохроматоза, манифестирующих в более раннем возрасте (HJV, HAMP, FPN1 и др.). В настоящее время, кроме наиболее частой классической формы гемохроматоза (1-й тип), выделяют еще 4 типа: ювенильный (2-й тип), гемохроматоз 3-го, 4-го типов и неонатальный гемохроматоз (Roetto A. et al., 1999; Camaschella С. et al., 2000; Montosi G. et al., 2001). Молекулярно-генетические основы большинства из перечисленных патологий открыты менее 10 лет назад. И хотя на сегодняшний день нет четких статистических данных о заболеваемости гемохроматозом неклассических типов, такие случаи описаны во многих странах мира. К сожалению, среди российского населения прицельных исследований по всем формам гемохроматоза еще не проводилось. В России применяется генетическая диагностика лишь в отношении классической формы НГХ.

Именно поэтому необходимо проанализировать молекулярно-генетические причины и фенотипическое разнообразие форм гемохроматоза и разработать схему обследования молодых пациентов в этом отношении.

Цель и задачи исследования Цель данной работы - изучение генетических причин и фенотипического разнообразия гемохроматоза у лиц молодого возраста.

Для достижения указанной цели предполагалось решить следующие задачи:

1. Создать и проанализировать базы данных больных с риском НГХ (Канада и Россия) и сформировать группы исследования;

2. Изучить взаимосвязь повышения показателей обмена железа с генотипом HFE и возрастом пациентов;

3. Провести анализ мутационных изменений в генах HJV, НАМР и FPN1 у больных гемохроматозом пациентов молодого возраста;

4. Описать фенотипическое разнообразие НГХ при различных генетических вариантах этого заболевания;

5. Разработать протокол обследования пациентов молодого возраста на предмет генетических причин гемохроматоза.

Научная новизна В России проблема гемохроматоза молодого возраста еще не поднималась. Впервые проведен анализ зависимости биохимических признаков гемохроматоза у лиц моложе 30-ти лет от различных генотипов по мутациям C282Y и H63D гена HFE, ответственного за развитие классической формы заболевания (1-й тип НГХ). Описана неизвестная ранее мутация в гене ферропортина (FPN1) - 4-й тип НГХ. Проанализированы проявления заболевания при различных типах гемохроматоза и представлен протокол генетического обследования молодых пациентов с признаками перегрузки организма железом.

Теоретическая и практическая значимость Полученные сведения, позволили разработать оптимальный протокол молекулярно-генетического обследования молодых пациентов с признаками гемохроматоза, а также сориентироваться, с какого возраста можно ожидать изменения показателей обмена железа при мутациях гена HFE с целью проведения превентивного лечения. Продемонстрированы особенности течения заболевания у лиц с мутациями в генах различных типов гемохроматоза (2А, 2В, 3-го и 4-го типов). Эти сведения могут быть использованы при консультировании пациентов молодого возраста с подозрением на НГХ.

Пополнена мировая база известных мутаций гена FPN1 (SLC40A1). Определение молекулярно-генетической причины заболевания в большой семье позволит проводить раннюю генетическую диагностику родственникам пробанда и, в случае положительного результата, своевременно осуществлять профилактику развития клинических симптомов заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Биохимические признаки наследственного гемохроматоза 1-го типа проявляются в возрасте до 30 лет. Повышение показателей ферритина и насыщения трансферрина в основном наблюдается у гомозигот по мутации C282Y гена HFE.

2. Наличие признаков перегрузки организма железом у лиц подросткового возраста является показанием для проведения молекулярно-генетического анализа на предмет гемохроматоза 1-го типа. Это позволит своевременно начать эффективное лечение по выведению излишка железа из организма.

3. Полученная частота аллеля 282Y гена HFE у пациентов моложе 30 лет из терапевтических отделений Москвы не отличается от общепопуляционной частоты этой мутации для Московского региона. Следовательно, такие пациенты не относятся к группе риска по гемохроматозу.

4. Обнаружена новая N185D мутация гена FPN1, кодирующего трансмембранный белок ферропортин. Гетерозиготное носительство мутации ассоциировано с клиническими и биохимическими признаками гемохроматоза.

5. Гемохроматоз 4-го типа (ген FPN1) может проявляться смешанным характером показателей обмена железа: нормальными уровнями насыщения трансферрина на фоне повышенного ферритина сыворотки крови среди пациентов в возрасте до 20 лет и высокими цифрами обоих показателей у людей более старшего возраста.

6. Настоящая работа продемонстрировала разнообразие генетических причин и широкий фенотипический полиморфизм наследственного гемохроматоза у лиц молодого возраста.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации Автором подобрана и проработана отечественная и зарубежная литература по теме диссертации, проанализированы базы данных больных с подозрением на НГХ, сформированы соответствующие группы обследования. Разработку протоколов секвенирования и непосредственный анализ генов HJV, НАМР, FPN1 осуществляла самостоятельно. Также у части больных проводила генотипирование HFE на предмет наличия мутаций C282Y и H63D. Автор провел статистический анализ всех полученных данных, сформулировал выводы и опубликовал результаты своей работы в различных научных журналах.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на итоговой научной студенческой конференции «Татьянин день» Школы молодых исследователей

Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (работа удостоена медали Н.И. Пирогова за лучшую научную студенческую работу ММА имени И.М. Сеченова 2005г); Итоговой научной конференции по защите дипломных работ выпускников факультета подготовки научно-педагогических кадров ММА имени И.М. Сеченова (Москва, 2006 г.); научных конференциях кафедры медицинской генетики ММА им. И.М. Сеченова; Европейской конференции по генетике человека 2009 (Вена, Австрия, 2009 г.).

Публикации

Результаты диссертационной работы отражены в 9 печатных работах. Из них 5 статей (2 в отечественных и 3 в зарубежных журналах) и 4 тезисов. Две статьи опубликованы в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата медицинских наук.

Внедрение результатов работы в клиническую практику Результаты работы внедрены в клиническую практику и используются при медико-генетическом консультировании пациентов в МГНЦ РАМН и ММА им И.М. Сеченова.

Структура и объём диссертации Диссертационная работа состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (161 наименование). Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 25 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Литвинова, Мария Михайловна

выводы

1. Биохимические признаки наследственного гемохроматоза 1-го типа проявляются уже в возрасте до 30 лет. Большинство пациентов с повышенными показателями ферритина и насыщения трансферрина являются гомозиготами по мутации C282Y гена HFE, т.е. больны наследственным гемохроматозом.

2. Показанием для проведения молекулярно-генетического анализа на наличие гемохроматоза 1-го типа являются признаки перегрузки организма железом у лиц подросткового возраста. Подтверждение диагноза позволит своевременно, не дожидаясь манифестации клинических симптомов, начать эффективное лечение по выведению излишка железа из организма.

3. Полученная частота аллеля 282Y гена HFE у пациентов терапевтических отделений моложе 30 лет в Москве не отличается от общепопуляционной частоты-этой мутации для Московского региона. Следовательно, такие пациенты не относятся к группе риска по гемохроматозу.

4. Исследование большой семьи с признаками гемохроматоза выявило существование новой N185D мутации гена FPN1, кодирующего трансмембранный белок ферропортин. Мутация ассоциирована с клиническими и биохимическими признаками гемохроматоза. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.

5. Гемохроматоз 4-го типа (ген FPN1) может проявляться смешанным характером показателей метаболизма железа: нормальными уровнями насыщения трансферрина на фоне повышенного ферритина сыворотки крови среди пациентов в возрасте до 20 лет и высокими цифрами обоих показателей у людей более старшего возраста.

6. Настоящая работа продемонстрировала разнообразие генетических причин (HFE, HJV, HAMP, FPN1) и широкий фенотипический полиморфизм (от проявления только высокими биохимическими маркёрами до тяжелейшей кардиомиопатии) наследственного гемохроматоза у лиц молодого возраста.

7. Разработан протокол молекулярно-генетического обследования при подозрении на наследственный гемохроматоз у пациентов в возрасте до 30 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В настоящей работе продемонстрирована генетическая гетерогенность причин наследственного гемохроматоза и его фенотипическое разнообразие. На основании полученных данных, в том числе сопоставляя их с данными литературных источников, можно предложить следующие практические рекомендации:

1. Несмотря на общепринятое мнение о позднем (после 45 лет) начале манифестации НГХ 1-го типа, при обращении пациента молодого возраста (до 30 лет) с признаками перегрузки организма железом следует исключить у него гомозиготность по мутации C282Y в гене HFE.

2. При установлении гомозиготного носительства мутации C282Y гена HFE у ребенка, следует приступить к слежению за уровнями ферритина и насыщения трансферрина, начиная по крайне мере с 14-ти летнего возраста. Это позволит своевременно принять меры профилактики в отношении избыточного накопления железа в организме и не допустить развития фиброза печени и ряда других грозных осложнений гемохроматоза.

3. Разработанный протокол обследования молодых пациентов с подозрением на НГХ поможет правильно проводить дифференциальный диагноз между различными типами гемохроматоза.

4. Разработанный протокол секвенирования и указанные в обсуждении особенности последовательности анализа различных экзонов генов HJV, НАМР и FPN1 могут быть использованы при налаживании соответствующей ДНК-диагностики в нашей стране.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Литвинова, Мария Михайловна, 2009 год

1. Володичева, Е.М. Современная диагностика наследственного гемохроматоза в России: Автореф. дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук / Е.М. Володичева. — Москва, 2003. 28 с.

2. Ивашкин, В.Т. Гастроэнтерология, национальное руководство / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 700 с.

3. Козырева, Н.В. Распространенность мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза у детей кемеровской области / Н.В. Козырева, ЛМ. Казакова, А.В. Шабалдин, Е.Н. Бородина // Педиатрия. -2008.-Т. 87, №2.-С. 147-148.

4. Лавров, А.В. Молекулярно-генетическая характеристика наследственного гемохроматоза у российских больных: Автореф. дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук / А.В. Лавров. Москва, 2004. ^31 с.

5. Лавров, А.В. Генетика и молекулярные механизмы патогенеза наследственного гемохроматоза / А.В. Лавров, М.М. Литвинова, Н.П. Бочков // Молекулярная медицина. 2004. -№1. - С. 10-20.

6. Самоходская, Л.М. Особенности генетики наследственного гемохроматоза в русской популяции / Л.М. Самоходская, А.В. Лавров, А.Ю. Ефименко, А.В. Балацкий, П.И. Макаревич, А.А. Баев, М.М.

7. Литвинова, И.К. Суркова, ji.a. Никитина, Е.Б. Яровая, В.Н. Тутубалин, Н.П. Бочков, В.А. Ткачук // Медицинская генетика. 2007. - Т.6, №1(55). - С. 32-35.

8. Серов, В.В. Патологическая анатомия. Курс лекций: учеб. пособие для вузов / В.В. Серов, М.А. Пальцев. М.: Медицина, 1998. - 640 с.

9. Ю.Струтынский, А.В. Основы семиотики заболеваний внутренних органов: Атлас / А.В. Струтынский, А.П. Баранов, Г.Е. Ройтберг, Ю.П. Гапоненков. -М.: МЕДпресс-информ, 1997. 224 с.

10. Abboud, S. A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism / S. Abboud, DJ. Haile // J. Biol. Chem. — 2000.-Vol. 275.-P. 19906-19912.

11. Adams, P. EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis, II: expert document / P. Adams, P. Brissot, L.W. Powell // J Hepatol. — 2000. Vol. 33. - P. 487-496.

12. Anderson, G.J. Control of iron absorption / G.J. Anderson // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol. 11. - P. 1030-1032.

13. Andrews, N.C. Iron homeostasis: insights from genetics and animal models / N.C. Andrews // Nat. Rev. Genet. 2000. - Vol. 1. - P. 208-217.

14. Aust, S.D. Ferritin as a source of iron and protection from iron-induced toxicities / S.D. Aust // Toxicol Lett. 1995. - Vol. 82-83. - P. 941-944.

15. Bacon, B.R. The pathology of hepatic iron overload: a free radical-mediated process? / B.R. Bacon, R.S. Britton // Hepatology. 1990. - Vol. 11. - P. 127-137.

16. Barton, J.C. Blood lead concentrations in hereditary hemochromatosis / J.C. Barton, M.A. Patton, C.Q. Edwards, L.M. Griffen, J.P. Kushner, R.G. Meeks, R.W. Leggett // J. Lab. Clin. Med. 1994. - Vol. 124, P. 193-198.

17. Beutler, E. Ferroportin 1 (SCL40A1) variant associated with iron overload in African-Americans / E. Beutler, J. Barton, V. Felitti, T. Gelbart, C. West, P.L. Lee, J. Waalen, C. Vulpe // Blood Cells Mol. Dis. 2003. - Vol. 31, № 3.-P. 305-309.

18. Beutler, E. Penetrance of 845G-> A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA / E. Beutler, VJ. Felitti, J.A. Koziol, N.J. Ho, T. Gelbart // Lancet. 2002. - Vol. 359(9302). - P. 211218.

19. Britton, R.S. Role of free radicals in liver diseases and hepatic fibrosis / R.S. Britton, B.R. Bacon // Hepatogastroenterology. 1994. - Vol. 41. - P. 343348.

20. Britton, R.S. Pathophysiology of iron toxicity / R.S Britton, G.A. Ramm, J.K. Olynyk, R. Singh, R. O'Neill, B.R. Bacon // Adv Exp Med Biol. -1994. Vol. 356. - P. 239-253.

21. Cairo, G. Inappropriately high iron regulatory protein activity in monocytes of patients with genetic hemochromatosis / G. Cairo, S. Recalcati, G. Montosi, E. Castrusini, D. Conte, A. Pietrangelo // Blood. 1997. - Vol. 89. -P. 2546-2553.

22. Camaschella, C. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22 / C. Gamaschella, A. Roetto, A. Cali, M. De Gobbi, G. Garozzo, M. Carella, N. Majorano, A. Totaro, P. Gasparini // Nature Genet. 2000. - Vol. 25. - P. 14-15.

23. Conrad, M.E. Intestinal mucosal mechanisms controlling iron absorption / M.E. Conrad, W.H. Crosby // Blood. 1963. - Vol. 22. - P. 406-415.

24. Cotran, R.S. Robbins pathologic basis of disease: 6-yh ed. / R.S. Cotran, V. Kumar, T. Collins. Philadelphia: W.B. Saunders company, 1999. - 14251. P

25. Cullen, L.M. Neonatal screening for the hemochromatosis defect / L.M. Cullen, L. Summerville, T.V. Glassick, D.H. Crawford, L.W. Powell, E.C. Jazwinska // Blood. 1997. - Vol. 90, №10. - P. 4236-4237.

26. Diamond, T. Osteoporosis in hemochromatosis: iron excess, gonadal deficiency, or other factors? / T. Diamond, D. Stiel, S. Posen // Ann. Inter. Med. 1989. - Vol. 110. - P. 430-436.

27. Drakesmith, H. Resistance to hepcidin is conferred by hemochromatosis-associated mutations of ferroportin / H. Drakesmith, L.M. Schimanski, E. Ormerodetal.//Blood.-2005.-Vol. 106(3).-P. 1092-1097.

28. Eaton, J.W. Molecular bases of cellular iron toxicity / J.W. Eaton, M. Qian. // Free Radical Biology and Medicine. 2002. -VoL 32(9). - P. 833-840.

29. Edwards, C.Q. Homozygosity for hemochromatosis: clinical manifestations / C.Q. Edwards, G.E.Cartwright, M.H. Skolnick, D.B. Amos // Ann. Intern. Med. 1980. - Vol. 93. - P. 519-525.

30. Edwards, C.Q. Hereditary haemochromatosis / C.Q. Edwards, M.M. Dadone, M.H. Skolnick, J.P. Kushner // Clin Haematol. 1982. - Vol. 11.-P. 411-435.

31. Fargion, S. Survival and prognostic factors in 212 Italian patients with genetic hemochromatosis / S. Fargion, C. Mandelli, A. Piperno // Hepatol. — 1992. Vol. 15. - P. 655-659.

32. Feder, J.N. The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding / J.N. Feder,

33. D.M. Penny, A. Irrinki, V.K. Lee, J.A. Lebron, N. Watson, Z. Tsuchihashi,

34. E. Sigal, P.J. Bjorkman, R.C. Schatzman // Proc Natl Acad Sci USA. -1998. Vol. 95. - P. 1472-1477.

35. Ferguson, C.J. Cellular localization of divalent metal transporter DMT-1 in rat kidney / C.J. Ferguson, M. Wareing, D.T. Ward, R. Green, C.P. Smith, D. Riccardi // Am J Physiol Renal Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. F803-F814.

36. Finch, S.C. Idiopathic hemochromatosis, an iron storage disease / S.C. Finch, C.A. Finch // Medicine. 1955. - Vol. 34. - P. 381-430

37. Milder, M.S. Idiopathic hemochromatosis, an interim report / M.S. Milder, J.D. Cook, S. Stray, C.A. Finch // Medicine. 1980. - Vol. 59. - P. 34-39.

38. Frazer, D.M. Iron Imports. I. Intestinal iron absorption and its regulation / D.M. Frazer, G.J. Anderson // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2005. Vol. 289. - P. G631-G635.

39. Gardi, C. Effect of free iron on collagen synthesis, cell proliferation and MMP-2 expression in rat hepatic stellate cells / C. Gardi , B. Arezzini , V. Fortino , M. Comporti // Biochem Pharmacol. 2002. - Vol. 64(7). - P. 1139-1145.

40. Girouard, J. Prevalence of HFE gene C282Y and H63D mutations in a French-Canadian population of neonates and in referred patients / J. Girouard, Y. Giguere, R. Delage, F. Rousseau // Human Molecular Genetics. 2002. - Vol. 11 (2). - P. 185-189.

41. Gunshin, H. H. Gunshin, B. Mackenzie, U.V. Berger, Y. Gunshin, M.F. Romero, W.F. Boron, S. Nussberger, J.L. Gollan, M.A. Hediger // Nature (London). 1997. - Vol. 388. - P. 482-488.

42. Jezequel, P. Allele frequencies of hereditary hemochromatosis gene mutations in local population of west Brittany / P. Jezequel, M. Bargain, F. Lellouche, F. Geffroy, I. Dorval // Hum. Genet. 1998. - Vol. 102 (3). - P. 332-333.

43. Jouanolle, A.M. Novel mutation in ferroportin 1 gene is associated with autosomal dominant iron overload / A.M. Jouanolle // J Hepatol. 2003. — Vol. 39.-P. 286-289.

44. Kawabata, H. Molecular cloning of transferrin receptor 2: a new member of the transferrin receptor-like family / H: Kawabata, R. Yang, T. Hirama, P.T. Vuong, S. Kawano, A.F. Gombart, H.P. Koeffler // J. Biol. Chem. 1999. -Vol. 274. - P. 20826-20832.

45. Koss, L. Hepcidin Decreases Ferroportin 1 Expression in a Mouse Macrophage Cell Line / L. Koss // Journal of Undergraduate Research, University of Florida. — 2005. — Vol. 6(6). — Режим доступа: http://web.clas.ufl.edu/jur/200503/papers/paperkoss.html.

46. Krause, A. LEAP-1, a novel highly-disulfide bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity / A. Krause, S. Neitz, H.J. Magert, A. Schulz, W.G. Forssmann, P. Schulz-Knappe, K. Adermann // FEBS Letters. 2000. -Vol. 480.-P. 147-150.

47. Krikker, M.A. A foundation for hemochromatosis: Letter / M.A. Krikker // Ann. Inter. Med. 1982. - Vol. 97. P. 782-783.

48. Le Gac, G. Complete Scanning of the Hereditary Hemochromatosis Gene {HFE) by Use of Denaturing HPLC / G. Le Gac, С. Mura, C. Ferec // Clinical Chemistry. 2001. - Vol. 47. - P. 1633-1640.

49. Lee, P.L. Hemojuvelin (HJV) mutations in persons of European, African-American and Asian ancestry with adult onset haemochromatosis / P.L. Lee, J.C. Barton, D. Brandhagen, E. Beutler // Brit. J. Haemat. 2004. - Vol. 127.-P. 224-229.

50. Lesnefsky, E.J. Tissue iron overload and mechanisms of iron-catalyzed oxidative injury / E.J. Lesnefsky // Adv Exp Med Biol. 1994. - Vol. 366. -P. 129-146.

51. Link, G. Identification of thiolic sarcolemmal proteins as a primary target of iron toxicity in cultured heart cells / G. Link, A. Pinson, C. Hershko // Adv Exp Med Biol. 1994. - Vol. 356. - P. 267-276.

52. Liu, X-B. Functional Consequences of Ferroportin Mutations / X-B. Liu, F. Yang, D.J. Haile // Blood Cells Mol. Dis. 2005. - Vol. 35. - P. 33-46.

53. Lucotte, G. A European allele map of the C282Y mutation of hemochromatosis: Celtic versus Viking origin of the mutation? / G. Lucotte, F. Dieterlen // Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2003. - Vol. 31(2). -P. 262-267.

54. Lynch, S.R. Food iron absorp tion in idiopathic hemochromatosis / S.R. Lynch, B.S. Skikne, J.D. Cook//Blood. 1989. - Vol. 74. - P. 2187-2193.

55. MacDonald, R.A. Primary haemochromatosis: inherited or acquired? / R.A. MacDonald// Progress in Haematology. 1966. - Vol. 5. - P. 324-353.

56. Mattman, A. Transferrin receptor 2 (T£R2) and HFE mutational analysis in non-C282Y iron overload: identification of a novel TfR2 mutation / A. Mattman, D. Huntsman, G. Lockitch, S. Langlois, N. Buskard, D. Ralston,

57. Y. Butterfield, P. Rodrigues, S. Jones, G. Porto, M. Marra, M. De Sousa, G. Vatcher//Blood. 2002. - Vol. 100.-P. 1075-1077.

58. McLaren, G.D. Regulation of intestinal iron absorption and mucosal iron kinetics in hereditary hemochromatosis / G.D. McLaren, M.H. Nathanson, A. Jacobs, D. Trevett, W. Thomson // J. Lab. Clin. Med. 1991. - Vol. 117 -P. 390-401.

59. Merryweather-Clarke, A.T. Global prevalence of putative haemochromatosis mutations / A.T. Merryweather-Clarke, J.J. Pointon, J.D. Shearman, K.J: Robson // J. Med. Genet. 1997. - Vol. 34(4). - P. 275-278.

60. Milman, N. Hereditary haemochromatosis in Denmark 1950-1985 / N. Milman // Dan Med Bull. 1991. - Vol. 38. - P. 385-393.

61. Mims, M.P. Identification of a human mutation of DMT1 in patient with microcytic anemia and iron overload / M.P. Mims, Y. Guan, D. Pospisilova, M. Priwitzerova, K. Indrak, P. Ponka, V. Divoky, J.T. Prchal // Blood.-2005.-Vol. 105(3).-P. 1337-1342.

62. Monnier, P. RGM is a repulsive guidance molecule for retinal axons / P. Monnier, A. Sierra, P. Macchi, L. Deitinghoff, J.S. Andersen, M. Mann, M. Flad, M.R. Hornberger, B. Stahl, F. Bonhoeffer, B.K. Mueller // Nature. 2002. - Vol. 419. - P. 392 - 395.

63. Mukhopadhyay, C.K. Role of ceruloplasmin in cellular iron uptake / C.K. Mukhopadhyay, Z.K. Attieh, P.L. Fox // Science. 1998. - Vol. 279. -P. 714-771.

64. Mura, C. HFE mutations analysis in 711 hemochromatosis probands: evidence for S65C implication in mild form of hemochromatosis / C. Mura, O. Raguenes, C. Ferec // Blood. 1999. - Vol. 93. - P. 2502-2505.

65. Myers, B.M. Alterations in the structure, physicochemical properties, and pH of hepatocyte lysosomes in experimental iron overload / B.M. Myers, F.G. Prendergast, R. Holman, S.M. Kuntz, N.F. LaRusso // J Clin Invest. 1991. - Vol. 88. - P. 1207-1215.

66. Nemeth, E. Hepcidin is decreased in TFR2 hemochromatosis / E. Nemeth, A. Roetto, G. Garozzo, T. Ganz, C. Camaschella // Blood. — 2005. -Vol. 105(4).-P. 1803-1806.

67. Nghia, T.V. Le. Ferroportin 1: a new iron export molecule? / T.V. Le Nghia, R. Des // The international Journal of Biochemistry & Cell Biology. -2002.-Vol. 34(2).-P. 103-108.

68. Nicolas, G. Hepcidin, a new iron regulatory peptide / G. Nicolas, L. Viatte, M. Bennoun, C. Beaumont, A. Kahn, S. Vaulont // Blood Cells Mol Dis. 2002. - Vol. 29(3). - P. 327-335.

69. Niederau, C. Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrhotic patients with primary hemochromatosis / C. Niederau, R. Fischer, A. Sonnenberg, W. Stremmel; H.J. Trampisch, G. Strohmeyer // N Engl J Med. 1985. - Vol. 313, P. 1256-1262.

70. Niederau, C. Epidemiology, clinical spectrum, and prognosis of hemochromatosis / C. Niederau, G. Strohmeyer, W. Stremmel // Adv Exp Med Biol. 1994. - Vol. 356. - P. 293-302.

71. Njajou, O.T. A mutation in SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis / O.T. Njajou, N. Vaessen, M. Joosse, B.

72. Berghuis, J.W. van Dongen, M.H. Breuning, P.J. Snijders, W.P. Rutten, L.A. Sandkuijl, B.A. Oostra, C.M. van Duijn, P. Heutink // Nat Genet. -2001. Vol. 28. - P. 213-214.

73. Olynyk, J.K. A long-term study of the interaction between iron and alcohol in an animal model of iron overload / J.K. Olynyk, P. Hall, W. Reed, P. Williams, R. Kerr, M. Mackinnon // J Hepatol. 1995. - Vol. 22. - P. 671-676.

74. Olynyk, J.K. A population-based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene / J.K. Olynyk, D.J. Cullen, S. Aquilia, E. Rossi, L. Summerville, L.W. Powell // N Engl J Med. 1999. - Vol. 341(10). - P. 718-724.

75. Park, C.H. Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in the Liver / C.H. Park, E.V. Valore, A.J. Waring, T. Ganz // J. Biol. Chem. -2001.-Vol. 276(11).-P. 7806-7810.

76. Parkkila, S. Immunohistochemistry of HLA-H, the protein defective in patients with hereditary hemochromatosis, reveals unique pattern of expression in gastrointestinal tract / S. Parkkila, A. Waheed, R.S. Britton,

77. J.N. Feder, Z. Tsuchihashi, R.C. Schatzman, B.R. Bacon // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 2534-2539.

78. Pietrangelo, A. Hereditary Hemochromatosis — A New Look at an Old Disease / A. Pietrangelo // N Engl J Med. 2004. - Vol. 350(23). - P. 2383-2397.

79. Pietrangelo A. The ferroportin disease / A. Pietrangelo // Blood Cells Mol. Dis. 2004. - Vol. 32. - P. 131-138.

80. Pietrangelo A. A. Pietrangelo, G. Casalgrandi, D. Quaglino, R Gualdi, D. Conte, S. Milani, G. Montosi, L. Cesarini, E. Ventura, G. Cairo // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - P. 208-217.

81. Pietrapertosa, A. HFE gene mutations an Apulian population: Allele frequencies / A. Pietrapertosa, A. Vitucci, D. Campanale, A. Palma, R. Renni, G. Delios, N. Tannoia // European Journal of Epidemiology. — 2003.-Vol. 18(7).-P. 685-690.

82. Powell, L.W. Intestinal mucosal uptake of iron and iron retention in idiopathic hemochromatosis as evidence for a mucosal abnormality / L.W. Powell, C.B. Campbell, E. Wilson // Gut. 1970. - Vol. 11. - P. 727-731.

83. Powell, L.W. Primary iron overload / L.W. Powell, E. Jazwinska, J.W. Halliday // Iron Metabolism in Health and Disease / J.H. Brock, J.W. Halliday, M.J. Pippard, L.W. Powell. Philadelphia: WB Saunders, 1994. -P. 227-270.

84. Restagno, G. A pilot C282Y hemochromatosis screening in Italian newborns by TaqMan technology / G. Restagno, A.M. Gomez, L. Sbaiz, M.

85. DeGobbi, A. Roetto, E. Bertino, C. Fabris, G.C. Fiorucci, P. Fortina, C. Camaschella // Genet Test. 2000. - Vol. 4(2). - P. 177-181.

86. Rouault, T.A. Hereditary hemochromatosis Sometimes having a real complex can be a good thing / T.A. Rouault // Hepatology. - 1998. - Vol. 28.-P. 890-891.

87. Ryan, T.P. The role of iron in oxygen-mediated toxicities / T.P. Ryan, S.D. Aust // Crit Rev Toxicol. 1992. - Vol. 22. - P. 119-141.

88. Santos, M. Defective iron homeostasis in beta2-microglobulin knockout mice recapitulated hereditary hemochromatosis in man / M. Santos, M.W. Schilham, L.H. Rademaker, J.J. Marx, M. de Sousa, H. Clevers // J. Exp. Med. 1996. -Vol. 184.-P. 1975-1985.

89. Townsend // Blood. 2005. - Vol. 105. - P. 4096-4102.

90. Sham, R.L. Autosomal dominant hereditary hemochromatosis associated with a novel ferroportin mutation and unique clinical features / R.L. Sham, P.D. Phatak, C. West, P. Lee, C. Andrews, E. Beutler // Blood Cells Mol. Dis. -2005. Vol. 34. - P. 157-161.

91. Sheldon, J.H. Haemochromatosis / J.H. Sheldon. London: Oxford UnivPr, 1935.-339 p.

92. Simon, M. Association of HLA-A3 and HLA-B14 antigens with idiopathic hemochromatosis / M. Simon, M. Bourel, R. Fauchet, B. Genetet // Gut. 1976. - Vol. 2. - P. 332-334.

93. Smith, P.M. Iron absorption in idiopathic hemochromatosis and its measurement using a whole-body counter / P.M. Smith, B.E. Godfrey, R. Williams // Clin. Sci. 1969. - Vol. 37. - P. 519-531.

94. Steinberg, K.K. Prevalence of C282Y and H63D mutations in the 1 hemochromatosis (HFE) gene in the United States / K.K. Steinberg, M.E.

95. Cogswell, J.C. Chang, S.P. Caudill, G.M. McQuillan, B.A. Bowman, L.M.

96. Grummer-Strawn, E.J. Sampson, M.J. Khoury, M.L. Gallagher // J. Am. Med. Assoc. 2001. - Vol. 285(17). - P. 2216-2222.

97. Subramaniam, V.N. Ferroportin disease due to the A77D mutation in Australia / V.N. Subramaniam, D.F. Wallace, J.L. Dixon, L.M. Fletcher,

98. D.H. Crawford// Gut. -2005. Vol. 54. - P. 1048-1049.

99. Tector, A.J. Hepatic mitochondrial oxidative metabolism and lipid peroxidation in iron-overloaded rats fed ethanol / A.J. Tector, J.K. Olynyk, R.S. Britton, C.G. Janney, R. O'Neill, B.R. Bacon // J Lab Clin Med. 1995. -Vol. 126.-P. 597-602.

100. Trinder, D. Iron uptake from plasma transferring by the duodenum is impaired in the HFE knockout mouse / D. Trinder, J.K. Olynyk, W.S. Sly,

101. E.H. Morgan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99(8). - P. 56225626.

102. Tsukamoto, H. Experimental liver cirrhosis induced by alcohol and iron / H. Tsukamoto, W. Home, S. Kamimura, 0. Niemela, S. Parkkila, S. Yla-Herttuala, G.M. Brittenham // J Clin Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 620630.

103. Valberg, L.S. Alteration in cobalt absorption in patients with disorders of iron metabolism / L.S. Valberg, J. Ludwig, D. Olatunbosun // Gastroenterology. 1969. - Vol. 56. - P. 241-251.

104. Von Recklinghhausen, F.D. Uber Haemochromatose: Versammling Dtsch Naturforsch Artze / F.D. Von Recklinghhausen. Heidelberg: Taggeblatt (62), 1889. - 925 p.

105. Wallace, D.F. Identification of ferroportin disease in the Indian subcontinent / D.F. Wallace, P. Browett, P. Wong, H. Kua, R. Ameratunga, V.N. Subramaniam // Gut. 2005. - Vol. 54. - P. 567-568.

106. Wallace, D.F. Autosomal dominant iron overload due to a novel mutation of ferroportin 1 associated with parenchymal iron loading and cirrhosis / D.F. Wallace, R.M. Clark, H.A. Harley V.N. Subramaniam // J Hepatol. 2004. - Vol. 40. - P. 710-713.

107. Wallace, D.F. Novel mutation in ferroportinl is associated with autosomal dominant hemochromatosis / D.F. Wallace, P. Pedersen, J.L. Dixon, P. Stephenson, J.W. Searle, L.W. Powell, V.N. Subramaniam // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 692-694.

108. Winterbourn, C.C. Toxicity of iron and hydrogen peroxide: the Fenton reaction / C.C. Winterbourn // Toxicol Lett. 1995. - Vol. 82-83. - P. 969974.

109. Witte, D.L. Hereditary hemochromatosis / D.L. Witte, W.H. Crosby, C.Q. Edwards, V.F. Fairbanks, F.A. Mitros // Clinica Chim Acta. 1996. -Vol. 245.-P. 139-200.

110. Worwood, M. Genetics of haemochromatosis / M. Worwood // Baillieres Clin Haematol. 1994. - Vol. 7. - P. 903-918.