Сравнение клинических и лабораторных показателей у гомо- и гетерозигот по мутациям в гене наследственного гемохроматоза (HFE) в разных группах больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Баев, Александр Андреевич

• Баев, Александр Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Баев, Александр Андреевич

1. Список используемых сокращений.

2. Введение.

3. Обзор литературы.

3.1. Общие вопросы корреляций «генотип-фенотип» при моногенных заболеваниях.

3.2. Клинический полиморфизм и диагностика наследственного гемохроматоза.

3.3. Корреляции «генотип-фенотип» при наследственном гемохроматозе.

3.4. Лабораторные методы диагностики наследственного гемохроматоза.

4. Материалы и методы.

5. Результаты исследования и их обсуждение.

5.1. Фенотипы и генотипы больных в группе 1.

5.2. Фенотипы и генотипы больных в группе 2.

5.3. Сравнение клинической картины у больных из групп 1 и 2.

6. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнение клинических и лабораторных показателей у гомо- и гетерозигот по мутациям в гене наследственного гемохроматоза (HFE) в разных группах больных»

Актуальность темы

Наследственный гемохроматоз (НГХ) — тяжелое многосистемное генетически гетерогенное заболевание. Мутации определяют повышение всасывания железа в желудочно-кишечном тракте и его накопление в тканях организма, что приводит к нарушению функций печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза.

Уже известно 5 генов, мутации в которых приводят к наследственному гемохроматозу. Однако самая распространенная форма (более 95% всех случаев) обусловлена двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (6р21.3), - C282Y и H63D. Изучению именно этой формы посвящена настоящая работа. Тип наследования при этой форме заболевания точно не установлен: обсуждается как аутосомно-рецессивный, так и аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностыо.

Нужно отметить, что в развитии некоторых легких форм может играть роль мутация S65C. Не исключена небольшая роль и других мутаций в этом локусе (их обнаружено более 10). Схематическое изображение патологических изменений HFE-белка, обусловленных мутациями представлено на рис. 1.

Физиологическая роль HFE-гена. заключается в предупреждении перегрузки клеток железом, избыток которого усиливает процессы перекисного окисления липидов, белков и нуклеиновых кислот [Bacon B.R., Britton R.S. et al., 1990; Bonkovsky H.L., 1991].

Клинические проявления НГХ, как правило, отмечаются на 4-5-ом десятилетиях жизни больных, когда запасы железа в организме человека достигают 20-40 г. и более [Сеттарова Д.А., Токарев Ю.Н., 1988; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Bothwell Т.Н., 1982; Edwards C.Q. et al., 1991, Смирнов О. А., 2000].

R66C

Extracellular

150—157 del-/ V53M al Domain

IVS3J+1

2-Microglobuliri

V68AT a 2 Domain

478delC

E168X E168Q

W169X A176CV

R224G

C282Y - n C282S Domain

Q283P V272L

E277K

V295A

HOOC

-IVS5(+1)G~A R330M

Cytoplasmic

Рис. 1. Схематическое изображение патологических изменений HFE-белка, обусловленных мутациями Распознавание НГХ до настоящего времени остается сложной задачей. Трудности диагностики обусловлены длительным латентным периодом заболевания, полисистемностью поражения, выраженным клиническим полиморфизмом, что свойственно многим генным болезням человека. При классической форме НГХ 1 печень поражается более чем в 90% случаев, далее по частоте встречаемости следуют гиперпигментация кожных покровов, СД и поражение сердца, рис. 2. Верификация НГХ требует использования специальных, порой малодоступных и дорогостоящих биохимических, генетических, инструментальных и морфологических методов обследования больных, поэтому актуальна задача разработки эффективного диагностического алгоритма.

По некоторым данным литературы НГХ является наиболее распространенным наследственным заболеванием среди жителей Северной Европы [Andrews N. С., 2000]. Популяционные исследования показали, что у представителей европеоидной расы аллельные частоты мутаций составляют для C282Y - 0,3-0,5%, H63D - около 15% [Bradley L.A., 1996] Поражение печени

3 Поражение кожи

Сахарный диабет

SАртропатии

Рис. 2. Частота встречаемости клинических проявлений при классическом НГХ

Так как по данным многих авторов среди больных НГХ североевропейского происхождения более 90% являются гомозиготами по мутации C282Y, было высказано предположение о том, что это заболевание является самым частым наследственным заболеванием среди жителей Северной Европы. Уже в процессе выполнения нами работы многими авторами было признано, что частота диагностируемых случаев намного ниже частот мутаций и пенетрантность заболевания составляет всего лишь 1-5% [Beutler Е., et al., 2002, Rossi Е., 2004]. Экспрессивность заболевания крайне вариабельна.

В отечественной литературе описываются лишь отдельные случаи заболевания [Сеттарова Д.А. и др., 1989, Ивашкин В.Т. и др., 1998]. Налицо несоответствие между высокой частотой мутационных вариантов гена HFE и низкой диагностикой заболевания. Следовательно, необходим анализ экспрессии генов, обусловливающих НГХ. В первую очередь, надо выяснить корреляцию «генотип-фенотип» по гену HFE. Возможно, проблема состоит в гиподиагностике заболевания клиническими методами вследствие разнообразия клинической картины или, наоборот, молекулярно-генетические методы приводят к значительной гипердиагностике НГХ как клинического состояния.

Таким образом, актуальность проблемы обусловлена следующими положениями:

• частота мутаций в России является довольно высокой;

100т—

• количество клинически выявляемых больных очень низко;

• не ясны:

• клинические критерии выявления больных с предварительным диагнозом НГХ;

• границы фенотипического проявления у гомо- и гетерозигот;

• показания для молекулярно-генетической диагностики НГХ.

Цель исследования

Оценить размах фенотипического полиморфизма у гомо- и гетерозигот по двум наиболее частым мутациям в гене НГХ у больных терапевтического профиля.

Выяснить значение генотипирования по этим мутациям при диагностике НГХ в российской популяции.

Задачи исследования

1. Разработать карту фенотипического обследования пациентов.

2. Провести обследование генотипированных пациентов.

3. Оценить размах фенотипического полиморфизма у пациентов с разными генотипами.

4. Выяснить взаимосвязь основных фенотипических показателей с генотипом.

Научная новизна

Впервые в России выявлены различия клинических проявлений у больных с синдромом перегрузки железом (СПЖ) с наличием мутаций в гене НЕЕ и без них. Показано, что у лиц, несущих в генотипе две мутации одновременно (гомозиготы и компаунды), клинические проявления выражены более сильно, нежели у лиц с прочими генотипами.

Описана клиническая картина и определено состояние обмена железа у гетерозиготных носителей мутаций НЕЕ.

Составлена выборка больных терапевтических отделений, у которых проведена диагностика мутаций гена НЕЕ. Показано, что частоты генотипов по патологическим мутациям в гене НЕЕ среди них не отличаются от популяционных.

Практическая значимость

Благодаря данной работе все обследованные больные получили возможность полной диагностики состояния обмена железа, включая определение уровней железосодержащих белков (ферритин, трансферрин и др.), а также молекулярно-генетической диагностики, что позволило более точно скорректировать лечебный процесс у этих пациентов. Составлена база данных и база ДНК пациентов и их родственников (800 человек). Показана нецелесообразность проведения молекулярно-генетических скрининшвых исследований по выявлению мутаций в гене НЕЕ с целью предотвращения заболевания, в связи с низкой пенетрантностью заболевания. Введена в практику методика молекулярно-генетического тестирования на мутации С282У и НбЗО в гене НЕЕ для подтверждения/уточнения диагноза у больных и их родственников. Разработана карта фенотипического обследования пациентов с НГХ.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 16 печатных работ. Из них 5 статей, 11 тезисов. Материалы диссертации доложены на XXX сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии и Пленуме правления Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2003 год), конференции «Информационные технологии в биологии и медицине» (Ялта, 2003); IV Съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004), научных конференциях кафедры медицинской генетики ММА им. И. М. Сеченова. Получена премия за лучшее устное выступление на XIX конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2005).

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка используемой литературы. Текст изложен на 95 страницах машинописного текста, проиллюстрирован 19 таблицами и 6 рисунками. Библиографический указатель включает 164 источника, из них 18 отечественных.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Баев, Александр Андреевич

Выводы

1. Генотипирование больных с клиническим диагнозом «наследственный гемохроматоз» по мутациям С282У и НбЗБ в гене НЕЕ показало, что гомозиготы и компаундные гетерозиготы по мутантным аллелям немногочисленны (18%). В выборке преобладают гетерозиготы по одной из мутаций (54%), в то же время существенна доля лиц с нормальным генотипом (28%). Диагноз наследственный гемохроматоз в московских клиниках ставится неоправданно часто.

2. У больных терапевтического профиля сопоставимые с популяционными частоты генотипов по мутациям в гене НЕЕ, установленные при скрининговом исследовании, свидетельствуют о незначительной роли изучаемых мутаций в развитии этой патологии. Тем не менее, у обладателей двух мутаций одновременно (гомозигот и компаундов) ферритин сыворотки крови и ферритин эритроцитов достоверно выше, чем у гетерозигот по одной из мутаций.

3. У гомозигот и компаундов достоверно чаще развиваются более тяжелые поражения печени (цирроз), более тяжелый (инсулинозависимый) сахарный диабет и гиперпигментация кожных покровов. Показатели ферритина сыворотки крови, ферритина эритроцитов, насыщения трансферрина железом, концентрации железа сыворотки крови у гомозигот и компаундов также были выше соответствующих показателей, нежели у лиц с другими генотипами.

4. У больных с синдромом перегрузки железом, с нормальным генотипом поражение печени встречается не только реже, но и протекает преимущественно в более легкой форме. Также реже отмечается гиперпигментация кожных покровов, кардиомиопатии и другие симптомы гемохроматоза. Однако показатели ферритина сыворотки крови, ферритина эритроцитов, насыщения трансферрина железом, а также концентрации железа сыворотки крови значительно превышают соответствующие нормы, хотя и в меньшей степени, нежели у гомозигот.

5. Клиническая картина у гетерозиготных больных с синдромом перегрузки железом занимает промежуточное по тяжести положение между клинической картиной, характерной для гомозигот/компаунд-гетерозигот и обладателей нормального генотипа.

6. Фенотипический анализ по клиническим симптомам и лабораторным данным обмена железа подтвердил ранее сделанное предположение о нецелесообразности тотальной просеивающей диагностики на наличие мутаций в гене НЕЕ.

Заключение

Таким образом, как показано в настоящем исследовании диагноз НГХ ставится в московских клиниках неоправданно часто. Фенотипический анализ гомо- и гетерозигот по клиническим и лабораторным данным указывает на нецелесообразность тотальной просеивающей диагностики на мажорные мутации в гене НЕЕ. Клинические проявления могут быть выражены у гетерозигот по мажорным мутациям в гене НГХ, однако, эти проявления достоверно слабее, нежели у гомозигот и компаундов. Тем не менее, вопрос о строго аутосомно-рецессивном типе наследования классической формы НГХ остается открытым. Скорее всего, речь идет о полигенном, а точнее мультифакториальном типе патологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Баев, Александр Андреевич, 2006 год

1. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова J1.C.

2. Микроэлементозы человека. М.: Медицина, 1991, 496.

3. Андреева А.П., Левина A.A., Сеттарова Д.А. и др. Метаболизм железапри наследственном гемохроматозе. Врач, дело, 1989, № 4, 65-68.

4. Андреева А.П., Воронина Л.Н., Левина A.A. и др. Особенности обменажелеза у больных с анемией, протекающей без дефицита железа. Гематология и трансфузиология, 1992, Т. 37, № 4, 25-27.

5. Кулагина Е.А., Михайлова C.B. Хронические диффузныезаболевания печени с синдромом перегрузки железом. Бюл. Сиб. Отд. Рос. АМН, 2000, № 2, 74-77.

6. Логинов A.C., Токарев Ю.Н., Сеттарова Д.А. Современная диагностикаи способы лечения наследственного гемохроматоза. Терапевтический архив, 1988, т. 60, № 10, 117-121.

7. Михайлова C.B., Кобзев В.Ф., Куликов И.В., Ромащенко А.Г., Хаснулин В.И., Воевода М.И., Полиморфизм ассоциированного снаследственным гемохроматозом гена HFE в популяциях России. Генетика, 2003, № 6, 39 (7), 988-995.

8. Мухин A.C., Еремеев Е.П. Гемохроматоз и алкоголь. Терапевт, арх.,1980, Т. 52, № 8, 124-128.

9. Павлов Ч.С. Наследственный гемохроматоз: диагностика и лечение. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2001, № 5, 2-7.

10. Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. Д.: Наука, 1982, 224 с.

11. Серова Л.Д. Иммунологические маркеры клеток крови в норме инекоторых видах патологии: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Л., 1980, 40 с.

12. Сеттарова Д.А., Токарев Ю.Н. Наследственный (идиопатический)гемохроматоз: клиника, диагностика, принципы лечения. Гематология и трансфузиология, 1988, Т. 33, № 9, 3-7.

13. Сеттарова Д.А., Токарев Ю.Н., Леденева O.A. и др. Наследственныйпервичный) и вторичный гемохроматоз в практике патологоанатома. Мед. журн. Узбекистана, 1988, № 4, 60-64.

14. Сеттарова Д.А., Токарев Ю.Н., Шарандак А.П., Сухарева Г.В.

15. Наследственный гемохроматоз с преимущественным поражением сердца. Сов. Медицина, 1989, № 2, 61-66.

16. Смирнов О.А. Первичный гемохроматоз. Клинико-морфологическиепроявления и биологические маркеры. Рос. Мед. Журнал, 2000, №5, 48-51.

17. Под ред. Тица Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов.1. Лабинформ», Москва, 1997.

18. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей:практическое руководство. Пер, с англ. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999, 864.

19. Acton R.T., Barton J.C. HFE genotype frequencies in consecutive referencelaboratory specimens: comparisons among referral sources and association with initial diagnosis. Genet Test, 2001 Winter, 5(4), 299-306.

20. Adams P.C, Bradley C., Henderson A.R. Evaluation of the hepatic ironindex as a diagnostic criterion for genetic hemochromatosis. J. Lab. Clin. Med., 1997, 130, № 5, 509-514.

21. Adams P.C., Deugnier Y., Moirand R., Brissot P. The relationship betweeniron overload, clinical symptoms, and age in 410 patients with genetic hemochromatosis. Hepatology, 1997, V. 25, № 1, 162-166.

22. Adams P.C, Campion M.L., Gandon G., et al. Clinical and family studies ingenetic hemochromatosis: microsatellite and HFE studies in five atypical families. Hepatology. 1997, V. 26, № 4, P. 986-990.

23. Adams P.C., Chakrabarti S. Genotypic/phenotypic correlations in genetichemochromatosis: evolution of diagnostic criteria. Gastroenterology, 1998, V. 114, № 2,319-323.

24. Adams P.C. Is there a threshold of hepatic iron concentration that leads tocirrhosis in C282Y hemochromatosis?. Am. J. Gastroenterol. 2001, — V. 96, № 2, P. 567-569.

25. Aguilar-Martinez P., Esculie-Coste C., Bismuth M., Giansily-Blaizot M.,1.rrey D., Schved J.F. Transferrin receptor-2 gene and non-C282Y homozygous patients with hemochromatosis. Blood Cells Mol Dis., 2001, Jan-Feb, 27 (1), 290-293.

26. Andersen P.B., Birgegard G., Nyman R., Hemmingsson A. Magneticresonance imaging in idiopathic haemochromatosis. Eur. J. Haematol, 1991, V. 47, № 3 , 174-178.

27. Andrews N.C. Inherited iron overbad disorders. Curr. Opin. Pediatr., 20001. Dec, 12 (6), 596-602.

28. Aruoma O.I., Bomford A., Poison R.J., Halliwell B. Nontransferrin-boundiron in plasma from hemochromatosis patients: effect of phlebotomy therapy. Blood, 1988, Oct, 72 (4), 1416-1419.

29. Bacon B.R., Britton R.S. The pathology of hepatic iron overload: a free radical-mediated process? Hepatology, 1990, V. 11,№ 1, 127-137.

30. Bacon B.R., Fried M.W., Di Bisceglie A.M. A 39-year-old man with chronic hepatitis, elevated serum ferritin values, and family history of hemochromatosis. Semin. Liver Dis., 1993, V. 13, № 1, 101-105.

31. Bacon B.R., Powel L.W., Adams P.C. Gastroenterology, 1999, V. 116, 193-201.

32. Bacon B.R., Sadiq S.A. Hereditary hemochromatosis: presentation and diagnosis in the 1990s. Amer. J. Gastroenterol, 1997, V. 92, № 5, 784-789.

33. Baer D.M., Simons J.L., Staples R.L., et al. Hemochromatosis screening in asymptomatic ambulatory men 30 years of age and older. Amer. J. Med., 1995, V. 98, № 5, 464-468.

34. Balan V., Baldus W., Fairbanks V., et al. Screening for hemochromatosis: acost-effectiveness study based on 12258 patients. Gastroenterology, 1994, V. 107, № 2, 453-459.

35. Barat P., Barthe, N., Redonnet-Vernhet I., Parrot F. The impact of the control of serum phenylalanine levels on osteopenia in patients with phenylketonuria. Europ. J. Pediat, 2002, 161, 687-688.

36. Barton J.C., Edwards C.Q., Bertoli L.F. et al. Iron overload in African Americans. Amer. J. Med., 1995, V. 99, № 6, 616-623.

37. Barton J.C., Harmon L., Rivers C, Acton R.T. Hemochromatosis: association of severity of iron overload with genetic markers. Blood Cells Mol.Dis., 1996. V. 22, № 3, 195-204.

38. Barton, J. C., Acton, R. T. Inheritance of two HFE mutations in African Americans: cases with hemochromatosis phenotypes and estimates of hemochromatosis phenotype frequency. Genet. Med., 2001, 3, 294-300.

39. Barry M, Sherlock S. Measurement of liver-iron concentration in needle-biopsy specimens. Lancet, 1971, Jan 16, 1(7690), 100-103.

40. Bassett M. L., Doran T. J., Halliday J. W., Bashir H. V., Powell L. W. Idiopathic hemochromatosis: demonstration of homozygous-heterozygous mating by HLA typing of families. Hum. Genet., 1982, 60, 352-356.

41. Bassett M.L., Halliday J.W., Powell L.W. Value of hepatic iron measurements in early hemochromatosis and determination of the critical iron level associated with fibrosis. Hepatology, 1986, V. 6, № 1, 24-29.

42. Batey RG, Hussein S, Sherlock S, Hoffbrand AV. The role of serum ferritin in the management of idiopathic haemochromatosis. Scand J. Gastroenterol., 1978, 13(8), 953-957.

43. Benit P., Rey F., Blandin-Savoja F., Munnich A., Abadie V., Rey J. The mutant genotype is the main determinant of the metabolic phenotype in phenylalanine hydroxylase deficiency. Molec. Genet. Metab., 1999, 68, 43-47.

44. Beutler E., Felitti V. J., Koziol J. A., Ho N. J., Gelbart T. Penetrance of 845G-A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet, 2002,359,211-218.

45. Bezwoda W.R., Bothwell T.H., Van Der Walt L.A., Kronheim S., Pimstone B.L. An investigation into gonadal dysfunction in patients with idiopathic haemochromatosis. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 1977, May, 6 (5),377.85.

46. Bhavnani M., Lloyd D., Bhattacharyya A., Marples J., Elton P., Worwood M. Screening for genetic haemochromatosis in blood samples with raised alanine aminotransferase. Gut, 2000, May, 46(5), 707-10.

47. Bodmer J.G., Parham P., Albert E.D., Marsh S.G. Putting a hold on 'HLA-H.' (Letter) Nature Genet., 1997, 15, 234-235.

48. Bonkovsky H.L. Iron and the liver. Amer. J. Med. Sci., 1991, V. 301, № 1, 32-43.

49. Bothwell T.H., Charlton R.W. Hemochromatosis. Diseases of the liver: 5th ed. L. Schiff, E.R. Schiff, eds. Philadelphia, Toronto: J.B. Lippincott Co., 1982, 1003-1042.

50. Bothwell T.H., MacPhail A.P. Hereditary hemochromatosis: etiologic, pathologic, and clinical aspects. Semin. Hematol., 1998, V. 35, № 1, 55-71.

51. Bottomley S.S. Secondary iron overload disorders. Semin. Hematol., 1998, V.35, № 1, 77-86.

52. Bradley L.A., Haddow J.E, Palomaki G.E. Population screening for haemochromatosis: expectations based on a study of relatives of symptomatic probands. J. Med. Screen., 1996, V. 3, № 4, 171-177.

53. Bulaj Z.J., Griffen L.M., Jorde L.B., et al. Clinical and biochemical abnormalities in people heterozygous for hemochromatosis. N. Engl. J. Med., 1996, V. 24, 1799-1805.

54. Cardoso E.M., Santoianni J.E., De Paulis A.N., Andrada J.A., Predari S.C., Arregger A.L. Improvement of semen quality in infected asymptomatic infertile male after bacteriological cure. Medicina (B Aires)., 1998, 58(2), 160-164.

55. Crawford D.H., Jazwinska E.C., Cullen L.M., Powell L.W. Expression of

56. HLA-linked hemochromatosis in subjects homozygous or heterozygous for the C282Y mutation. Gastroenterology, 1998, V. 114, № 5, 1003-1008.

57. Dadone M.M., Kushner J.P., Edwards C.Q., et al. Hereditary hemochromatosis: analysis of laboratory expression of the disease by genotype in 18 pedigrees. Amer. J. Clin. Path., 1982, V. 78, № 2, 196207.

58. Dezier J.F., Vernet M. Serum ferritin assay. Value and limitations. Presse Med., 1992 Aug., 29, Sep., 5, 21(27), 1283-1286.

59. Deugnier Y.M., Loreal O., Turlin B. Liver pathology in genetic hemochromatosis: a review of 135 homozygous cases and their bioclinical correlations. Gastroenterology, 1992, V. 102, № 6, 2050-2059.

60. Devalia V., Carter K., Walker A. P., Perkins S. J., Worwood M., May A., Dooley J. S. Autosomal dominant reticuloendothelial iron overload associated with a 3-base pair deletion in the ferroportin 1 gene (SLC11 A3). Blood, 2002, 100, 695-697.

61. Dutournier A. Contribution a etude du Diabete bronze. Paris: G. Steinheil,1885,96.

62. Edwards C.Q., Carroll M., Bray P., Cartwright G.E. Hereditary hemochromatosis. Diagnosis in siblings and children. N. Engl J. Med., 1977, Jul. 7, 297(1), 7-13.

63. Edwards C.Q., Griffen L.M., Kushner J.P. Comparison of stainable liver iron between symptomatic and asymptomatic hemochromatosis homozygotes and their homozygous relatives. Amer. J. Med. Sci., 1991, V. 301, № 1, 44-46.

64. Edwards C.Q., Griffen L.M., Ajioka R.S., Kushner J.P. Screening for hemochromatosis: phenotype versus genotype. Semin. Hematol., 1998, V. 35, № 1, 72-76.

65. Fairbanks V.F., Baldus W.P. Hemochromatosis: the neglected diagnosis. Mayo Clin. Proc., 1986, Apr., 61(4), 296-298.

66. Feder J.N., Gnirke A., Thomas W. et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat. Genet., 1996, V. 13. № 4, 399-408.

67. Feder J.N., Penny D.M., Irrinki A. et al. The hemochromatosis geneproduct complexes with transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998, V. 95, № 4, 14721477.

68. Ferec C., Raguenes O, Mercier A.Y., Le Faou T., Chanu B., Le Poupon A.M., Mercier B., Mura C. The hemochromatosis gene (HFE). Molecular analysis — diagnostic applications. Transfus Clin. Biol., 1998, Aug., 5(4), 283-289.

69. Feussner G. Severe xanthomatosis associated with familial apolipoprotein E deficiency. J. Clin. Pathol., 1996 Dec., 49(12), 985-989.

70. Finch S.C. and Finch C. A. Idiopathic haemochromatosis, an iron storage disease. Medicine, 1966, V. 34, 381-440.

71. George P.M., Conaghan C., Angus H.B., et al. Comparison of histologicaland biochemical hepatic iron indexes in the diagnosis of genetic haemochromatosis. J. Clin. Pathol., 1996, V. 49, № 2, 159-163.

72. George D.K., Powell L.W. Review article: the screening, diagnosis and optimal management of haemochromatosis. Aliment Pharmacol. Ther.,1997, Aug.,11 (4), 631-639. Review.

73. Gottschalk R, Seidl C, Loffler T, Seifried E, Hoelzer D, Kaltwasser JP. HFE codon 63/282 (H63D/C282Y) dimorphism in German patients with genetic hemochromatosis. Tissue Antigens. 1998, Mar,51(3):270-275.

74. Halliwell B., Gutteridge JM. The importance of free radicals and catalytic metal ions in human diseases. Mol. Aspects Med., 1985, 8(2), 89-193.

75. Hanot V., Chauffard A. Cirrhose hypertrophique pigmentaire dans le Diabete sucre. Rev. De Med., Paris, 1882, V. 2, P. 385-403.

76. Hofmann W.K., Tong X.-J., Ajioka R. S., Kushner J. P., Koeffler H. P. Mutation analysis of transferrin-receptor 2 in patients with atypical hemochromatosis. (Letter) Blood, 2002, 100, 1099-1100.

77. Jacolot S., Le Gac G., Scotet V., Quere I., Mura C., Ferec C. HAMP as a modifier gene that increase the phenotypic expression of the HFE p.C282Y homozygous genotype. Blood, 2004, 103, 2835-2840.

78. Jager H.J., Mehring U., Gotz G.F., Neise M., Erlemann R., Kapp H.J., Mathias K.D. Radiological features of the visceral and skeletal involvement of hemochromatosis. Eur Radiol, 1997, 7 (8), 1199-1206.

79. Jazwinska E.C., Lee S.C., Webb S.I., Halliday J.W., Powell L.W. Localization of the hemochromatosis gene close to D6S105. Am. J. Hum. Genet., 1993, Aug., 53 (2), 347-352.

80. Jazwinska E.C., Pyper W.R., Burt M.J., et al. Haplotype analysis in Australian hemochromatosis patients: evidence for a predominant ancestral haplotype exclusively associated with hemochromatosis. Amer. J. Hum. Genet., 1995, V. 56, № 2, 428-433.

81. Jensen P.D., Jensen F.T., Christensen T., Ellegaard J. Non-invasive assessment of tissue iron overload in the liver by magnetic resonance imaging. Brit. J. Haematol., 1994, V. 87, № 1, 171-184.

82. Jiang R., Manson J.E., Meigs J.B., Ma J., Rifai N., Hu F.B. Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women, 2004, Feb., 11,291 (6), 711-717.

83. Jouanolle A.M., Fergelot P., Gandon G., Yaouanq J., Le Gall J.Y., David V. A candidate gene for hemochromatosis: frequency of the C282Y and H63D mutations. Hum. Genet., 1997 Oct., 100 (5-6), 544-547.

84. Kowdley K.V., Trainer T.D., Saltzman J.R., et al. Utility of hepatic iron index in American patients with hereditary hemochromatosis: a multicenter study. Gastroenterology, 1997, V. 113, № 4, 1270-1277.

85. Lebron J.A., Bennett M.J., Vaughu D.E., et al. Crystal structure of thehemochromatosis protein HFE and characterization of its interaction with transferrin receptor. Cell, 1998, V. 93, № 1, 111-123.

86. Lederle FA. Screening for hemochromatosis? J Gen Intern Med., 1989 Jan-Feb, 4 (1), 61-3. Erratum in: J Gen Intern Med., 1989, Sep-Oct, 4 (5), 466.

87. Lidsky A. S., Robson K. J. H., Thirumalachary C., Barker P. E., Ruddle F. H., Woo S. L. C. : The PKU locus in man is on chromosome 12. Am. J. Hum. Genet., 1984, 36, 527-533.

88. Lucotte G, Mercier G. Celtic origin of the C282Y mutation of hemochromatosis. Genet Test., 2000, 4 (2), 163-169.

89. Ludwig J., Hashimoto E., Porayko M.K., et al. Hemosiderosis in cirrhosis: a study of 447 native livers. Gastroenterology, 1997, V.l 12, № 3, 882-888.

90. MacDonald R.A. Hemochromatosis and hemosiderosis. Springfield, 111, Ch. C. Thomas, 1964, 374.

91. McLaughlin B. A., Spencer C., Eberwine J. CAG trinucleotide RNA repeats interact with RNA-binding proteins. Am. J. Hum. Genet., 1996, 59,561.569.

92. Martin R.A., Lyons Jones, K., Downey, E.C. Congenital absence of the vas deferens: recurrence in a family. Am. J. Med. Genet., 1992, 42, 714-715.

93. McLaren CE, Gordeuk VR, Looker AC, Hasselblad V, Edwards CQ, Griffen LM, Kushner JP, Brittenham GM. Prevalence of heterozygotes for hemochromatosis in the white population of the United States. Blood, 1995, Sep., 1, 86 (5), 2021-2027.

94. McLaren GD, Nathanson MH, Jacobs A, Trevett D, Thomson W. Regulation of intestinal iron absorption and mucosal iron kinetics in hereditary hemochromatosis. J Lab Clin Med., 1991, May,117 (5), 390401.

95. Merryweather-Clarke A. T., Simonsen H., Shearman J. D., Pointon J.J., Norgaard-Pedersen B., Robson K. J. H. A retrospective anonymous pilotstudy in screening newborns for HFE mutations in Scandinavianpopulations. Hum. Mutat., 1999, 13, 154-159. »

96. Milman N., Graudal N., Nielsen L.S., Scprensen S.A. HLA determinants in idiopathic haemochromatosis. Danish Med. Bull., 1985, V. 32, № 5, 262264.

97. Milman N., Pedersen P. Evidence that the cys282-to-tyr mutation of the HFE gene originated from a population in southern Scandinavia and spread with the Vikings. Clin. Genet., 2003, 64, 36-47.

98. Mohler D.N., Wheby M.S. Hemochromatosis heterozygotes may have significant iron overload when they also have hereditary spherocytosis. Am. J. Med. Sci., 1986, Nov, 292 (5), 320-324.

99. Mura C., Le Gac G., Scotet V., Raguenes O., Mercier A.Y., Ferec C. Variation of iron loading expression in C282Y homozygous haemochromatosis probands and sib pairs. (Letter) J. Med. Genet., 2001, 38, 632-636.

100. Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A, Stremmel W, Trampisch HJ, Strohmeyer G. Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. N Engl J Med., 1985, Nov, 14, 313 (20), 1256-62.

101. Niederau C, Strohmeyer G, Stremmel W. Epidemiology, clinical spectrum and prognosis of hemochromatosis. Adv Exp Med Biol. 1994, 356, 293302.

102. Niederau C, Niederau CM., Lange S., et al. Screening for hemochromatosis and iron deficiency in employers and primary care patients in Western Germany. Ann. Intern. Med., 1998, V. 128, № 5, 337-345.

103. Papanikolaou G., Politou M., Terpos E., Fourlemadis S., Sakellaropoulos N., Loukopoulos D. Hereditary hemochromatosis: HFE mutation analysis in Greeks reveals genetic heterogeneity. Blood Cells Mol Dis., 2000, Apr, 26 (2), 163-168.

104. Nature Genet., 2004, 36, 77-82.

105. Phelps G, Chapman I, Hall P, Braund W, Mackinnon M. Prevalence of genetic haemochromatosis among diabetic patients. Lancet., 1989, Jul, 29, 2 (8657), 233-234.

106. Pietrangelo A. Physiology of iron transport and the hemochromatosis gene. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2002 Mar, 282 (3), 403-414.

107. Piperno A, Vergani A, Malosio I, Parma L, Fossati L, Ricci A, Bovo G, Boari G, Mancia G. Hepatic iron overload in patients with chronic viral hepatitis: role of HFE gene mutations. Hepatology. 1998 Oct., 28 (4), 1105-1109.

108. Powell L.W., Kerr J.F. The pathology of the liver in hemochromatosis. Pathobiol Annu. 1975, 5, 317-37.

109. Powell L.W., Bassett M.L., Halliday J.W. Hemochromatosis: 1980 update. Gastroenterology. 1980 Feb., 78 (2), 374-381.

110. Powell L.W., Jazwinska E., Halliday J.W. Primary iron overload. Iron metabolism in heals and disease. J.H. Brock, Halliday J.W., Pippard M.J., et al., eds. London: Saunders Co., 1994, 208-220.

111. Poulos J.E., Bacon B.R. Liver Transplantation for hereditary hemochromatosis. Dig. Dis., 1996, V. 14, № 5, 316-322.

112. Qi L., Meigs J., Manson J.E., Ma J., Hunter D., Rifai N., Hu F.B. HFE Genetic Variability, Body Iron Stores, and the Risk of Type 2 Diabetes in U.S. Women. Diabetes, 2005, Dec, 54 (12), 3567-3572.

113. Raja K.B., Pountney D., Bomford A., Przemioslo R., Sherman D., Simpson R.J., Williams R., Peters T.J. A duodenal mucosal abnormality in the reduction of Fe(III) in patients with genetic haemochromatosis. Gut, 1996, May, 38 (5), 765-769.

114. Robson K J H, Merry weather-Clarke A T, Cadet E, Viprakasit V, Zaahl M

115. G, Pointon J J., Weatherall D J and Rochette J. Recent advances in understanding haemochromatosis: a transition state. Journal of Medical Genetics, 2004,41,721-730.

116. Roetto A., Papanikolaou G., Politou M., Alberti F., Girelli D., Christakis J., Loukopoulos D., Camaschella C. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis. Nature Genet., 2003, 33, 21-22.

117. Rossi E., Kuek C., Beilby J.P., Jeffrey G.P., Devine A., Prince R.L. Expression of the HFE hemochromatosis gene in a community-based population of elderly women. J. Gastroenterol. Hepatol., 2004, Oct., 19(10), 1150-4.

118. Scheuer P.J., Williams R., Muir A.R. Hepatic pathology in relatives of patients with haemochromatosis. J. Path. Bact., 1962, V. 84. № 1, 53.

119. Schumacher Hr. Jr. Hemochromatosis and Arthritis. Arthritis Rheum., 1964, Feb, 7,41-50.

120. Scriver C.R., Kaufman S., Woo S.L.C. The hyperphenylalaninemias. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. The Metabolic Basis of1.herited Disease. New York: McGraw-Hill (pub.) (6th ed.), 1989, 495546.

121. Sheldon J.H. Haemochromatosis. London: Oxford Univ. Press, 1935.

122. Shiono Y, Ikeda R, Hayashi H, Wakusawa S, Sanae F, Takikawa T, Imaizumi Y, Yano M, Yoshioka K, Kawanaka M, Yamada G. C282Y and H63D mutations in the HFE gene have no effect on iron overload disorders in Japan. Intern Med., 2001, Sep;40(9), 852-856.

123. Seese N.K., Venditti C. P., Chorney K.A., et al. Localization of the hemochromatosis disease gene: linkage disequilibrium analysis using an American patient collection. Blood Cells Mol. Dis., 1996, V. 22, № 1, 3646.

124. Simon M., Bourel M., Fauchet R., Genetet B.: Association of HLA-A3 and HLA-B14 antigens with idiopathic haemochromatosis. Gut, 1976, 17, 332334.

125. Simon M., Bourel M. Hérédité de l'hemochromatose idiopathique: demonstration de la transmission recessive et mice en evidance du gene responsableporte par le chromosome 611 Gastroenterol. Clin. Biol, 1978, 2, № 6-7, 573-577.

126. Simon M., Fauchet R., Le Gall J.Y., Brissot P., Bourel M. Immunogenetics of idiopathic hemochromatosis and secondary iron overload. In: Farid N.R. Immunogenetics of Endocrine Disorders. New York: AlanR. Liss (pub.), 1988, 345-371.

127. Smillie D. A. PCR-SSP method for detecting the Cys282Tyr mutation in the HFE gene associated with hereditary haemochromatosis. Mol. Pathol. 1997, V. 50, №5, P. 275-276.

128. Summers K.M, Halliday J.W, Powell L.W. Identification of homozygous hemochromatosis subjects by measurement of hepatic iron index. Hepatology. 1990, Jul, 12(1), 20-25.

129. Summers K. M., Tam K. S., Halliday J. W., Powell L.W. HLA determinants in an Australian population of hemochromatosis patients and their families. Am. J. Hum. Genet., 1989, 45, 41-48.

130. Troisier M. Diabete sucre. Bull. De la Soc. D'Anat, Paris., 1871, V. 44, №1, 231-235.

131. Vadillo M., Corbella X., Pac V. Multiple liver abscesses due to Yersinia enterocolitica discloses primary hemochromatosis: three cases reportsand review. Clin. Infect. Dis., 1994, V. 18, № 6, P. 938-941.

132. Von Recklinghausen F.D. Uber Hamochromatose. Berl. Klin Woch, 1889, Bd., 26, 925. (Lüht. no MacDonald R.A.).

133. Tung B.Y., Emond M.J., Bronner M.P., Raaka S.D., Cotler S.J., Kowdley K.V. Hepatitis C, iron status, and disease severity: relationship with HFE mutations. Gastroenterology, 2003, Feb., 124 (2), 318-26.

134. Wallace D. F., Pedersen, P., Dixon, J. L., Stephenson, P., Searle, J. W., Powell, L. W., Subramaniam, V. N. Novel mutation in ferroportinl is associated with autosomal dominant hemochromatosis. Blood, 2002, 100, 692-694.

135. Waxman S, Eustace S, Hartneil GG. Myocardial involvement in primary hemochromatosis demonstrated by magnetic resonance imaging. Am. Heart. J., 1994 Nov., 128 (5), 1047-1049.

136. Witte D.C. Mild liver enzyme abnormalities: eliminating hemochromatosisas a cause. Clin. Chem. 1997, V. 43, № 8 (Pt. 2), 15351538.

137. Wojcik JP, Speechley MR, Kertesz AE, , Adams PC. Natural history of C282Y homozygotes for hemochromatosis.Can J Gastroenterol, 2002, May, 16 (5), 297-302.

138. Worwood M. Ferritin and fertility. Lancet., 1991, Sep 21, 338 (8769), 765.

139. Worwood M, Darke C. Serum ferritin, blood donation, iron stores and haemochromatosis. Transfus Med., 1993 Mar, 3 (1), 21-28.

140. Worwood M, Raha-Chowdhury R, Dorak MT, Darke C, Bowen DJ, Burnett AK. Alleles at D6S265 and D6S105 define a haemochromatosis-specific genotype. Br J Haematol, 1994, Apr., 86 (4), 863-866.

141. Zhou X.Y., Tomatsu S., Fleming R.E., et al. HFE gene knockout produces mouse model of hereditary hemochromatosis. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1998, V. 95, № 5, 2492-2497.