Исследование мутаций в генах гемохроматоза и рецептора трансферрина2 в популяциях Центральной Евразии и у больных многофакторными заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Хуснутдинова, Наталья Николаевна

• Хуснутдинова, Наталья Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хуснутдинова, Наталья Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1.1. История изучения и этиология наследственного гемохроматоза

1.2. Гомеостаз железа

1.3. Патогенез и патоморфология наследственного гемохроматоза

1.4. Диагностика наследственного гемохроматоза

1.5. Генетические основы наследственного гемохроматоза

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Рестрикционный анализ

2.2.4. Метод электрофореза

2.3. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ мутаций в гене гемохроматоза {НЕЕ) в популяциях Центральной Евразии

3.1.1. Изучение С282Г мутации в гене гемохроматоза {НЕЕ) в популяциях Восточной Европы

3.1.2. Изучение С282Г мутации в гене гемохроматоза {НЕЕ) в популяциях Волго-Уральского региона и в Республике Саха (Якутия)

3.1.3. Изучение С282У мутации в гене гемохроматоза {НЕЕ) в популяциях Средней Азии

3.1.4. Распространенность мутации С282У в гене НЕЕ в популяциях Центральной Евразии

3.1.5. Изучение НбЗй мутации в гене гемохроматоза (НЕЕ) в популяциях Восточной Европы

3.1.6. Изучение мутации Н63В в гене гемохроматоза {НЕЕ) в популяциях

Волго-Уральского региона и в Республике Саха (Якутия)

2

3.1.7. Анализ Н63Б мутаций в гене гемохроматоза {НЕЕ) в популяциях Средней Азии

3.1.8. Распространенность мутации НбЗО в гене НЕЕ в популяциях Центральной Евразии

3.1.9. Анализ полиморфных вариантов с.340+4Т>С, с.893-44Т>С, с.1007-470>А гена НЕЕ их гаплотипов

3.1.10. Изучение распространенности мутации Б65С в гене гемохроматоза

(НЕЕ) в популяциях Волго-Уральского региона

3.2. Исследование мутаций С282ГиНбЗО в гене НЕЕ и ¥25 ОХ в гене ТЩ в

группах риска развития гемохроматоза

3.2.1. Анализ мутаций С282У, НбЗО, 865С в гене гемохроматоза (НЕЕ) и

У250Хв гене рецептора трансферрина (Т/г2) у больных циррозами печени

3.2.2. Исследование мутаций в генах НЕЕ и Т/Л2, ассоциированных с гемохроматозом, у больных с хронической сердечной недостаточностью

3.2.3. Исследование мутаций С282У, НбЗИ, Б65С в гене гемохроматоза (НЕЕ) и У250Х в гене рецептора трансферрина (Т/г2) у больных сахарным диабетом

2 типа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ГЛЖ - Гипертрофия левого желудочка сердца

ГХ - гемохроматоз

ЛЖ - левый желудочек сердца

НГХ - наследственный гемохроматоз

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

РБ - Республика Башкортостан

СД2 - сахарный диабет 2 типа

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ОТС - относительная толщина стенок

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦП - цирроз печени

ПЦР - полимеразная цепная реакция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование мутаций в генах гемохроматоза и рецептора трансферрина2 в популяциях Центральной Евразии и у больных многофакторными заболеваниями»

ВВЕДЕНИЕ

Наследственный гемохроматоз (НГХ) является одним из частых

заболеваний обмена веществ, встречается с частотой 3-8 случаев на 1000

человек в европейских популяциях [Balan, 1994; Ваег, 1995; Beutler, 2002;

Delatycki, 2005; Bacon, 2011]. Патогенетической характеристикой НГХ

является увеличение абсорбции железа, приводящее к прогрессирующему

накоплению его в различных органах и развитию цирроза печени, диабета,

кардиомиопатий, артрозов и эндокринных нарушений [Pietrangelo, 2004;

Adams, 2007; Olynyk, 2008; Andrews, 2008]. Для НГХ характерна высокая

генетическая гетерогенность с различным уровнем пенетрантности [European

Association For The Study Of The Liver, 2010]. Существуют несколько форм

НГХ, ассоциированных с различными генами и типами наследования. Самая

распространенная форма НГХ (более 95% всех случаев) - тип 1, вызываемая

дефектами в гене HFE [Simon, 1996]. Продукт гена HFE - трансмембранный

гликопротеин HFE, который является регулятором поглощения железа

[Parkkila, 1997; Feder, 1998; Lebron, 1998]. В настоящее время в гене НЕЕ

выявлено 11 мутаций, сцепленных с заболеванием. В 60-96% случаев НГХ

больные европеоидного происхождения являются гомозиготами по мутации

C282Y и 5% - компаунд-гетерозиготами по мутациям C282Y, H63D и S65C

гена НЕЕ [Beutler, 1996; Bacon. 1999; Pietrangelo, 2010]. Роль мутаций H63D

и S65C гена HFE в развитии нарушений метаболизма железа недостаточно

изучена, результаты многочисленных исследований противоречивы [Mura,

1999; Gochee, 2002; Samarasena, 2006]. Индивиды, носители мутаций H63D и

S65C гена НЕЕ, имеют повышенную вероятность развития «мягкой» формы

гемохроматоза, фенотипические проявления которой, судя по всему, зависят

от влияния факторов внешней среды и каких-либо дополнительных

генетических модифицирующих факторов [Waheed, 1997; Bonkovsky, 2002].

Вследствие гетерозиготных мутаций в гене гемохроматоза (HFE) небольшие

количества железа могут аккумулироваться, способствуя увеличению

тяжести или прогрессированию «негемохроматозных» заболеваний [Ellervik,

5

2007; Sikorska, 2011; Ishizu, 2011]. Существуют выраженные этнические различия в распространенности мутаций C282Y, H63D и S65C гена HFE в популяциях мира, наиболее часто встречающихся в европейских популяциях, реже - у народов Юго-Восточной Азии и очень редко - в популяциях Африки, Центральной и Южной Америки [Beckman, 1999; Chandok, 2011]. Известно существование нескольких форм НГХ, не связанных с мутациями в гене HFE, а развивающихся из-за повреждения других генов белков, участвующих в обмене железа, таких как ферропортин-1, трансферриновый рецептор 2 и гепсидин [Roetto, 1999; Camaschella, 2000; Mattman, 2000; Donovan, 2000; Kato, 2001]. Одновременно, поскольку железо играет важную роль в функционировании клетки, изменения в содержании железа могут играть патофизиологическую роль в развитии не только НГХ, но и ряда многофакторных заболеваний. [Kohgo, 2008]. Объяснение генетических основ НГХ вызвало новый интерес ко всем аспектам этого заболевания. Несмотря на значительный прогресс в понимании регуляции метаболизма железа и молекулярных основ различных форм НГХ, остается открытым ряд ключевых вопросов, касающихся распространенности и происхождения мутаций в генах, ответственных за развитие заболевания.

В настоящее время в Волго-Уральском регионе и Средней Азии гемохроматоз клинически не диагностируется, во многих популяциях Восточной Европы данные, как по распространенности заболевания, так и по частоте гетерозиготного носительства мутаций в ответственных генах отсутствуют. В связи с этим является актуальным изучение распространенности наиболее частых мутаций в гене HFE, оценка их гетерозиготного носительства в различных популяциях Евразии, а также функциональной значимости мутаций в генах НГХ, в развитии широко распространенных социально значимых заболеваний человека.

Целью исследования является оценка распространенности мутаций в

генах гемохроматоза (НЕЕ) и рецептора трансферрина 2 (TJR2),

6

ассоциированных с наследственным гемохроматозом, в различных популяциях Центральной Евразии и их вклада в развитие ряда многофакторных заболеваний.

Задачи исследования:

1. Оценить распространенность мутаций С282У (с.845С>А, ге 1800562) и НбЗО (с.187С>в, ^1799945) в гене НЕЕ в популяциях Центральной Евразии.

2. Провести генотипирование полиморфных локусов с.340+4Т>С (Г82071303, Ш2(+4)Т>С), с.893-44Т>С (Ъ1800708, Ш4(-44)Т>С), с. 1007-4Ю>А (гб 1572982, Ш5(-47)А>С) в гене НРЕ и анализ их гаплотипов у индивидов, гомозиготных по мутации НбЗО в гене НЕЕ.

3. Провести анализ распространенности мутации 865С (с.193А>Т, ге 1800730) в гене НЕЕ в популяциях Волго-Уральского региона.

4. Определить частоту мутаций С282Г (С.8450А, ге 1800562), НбЗО (с.187С>0, гб1799945), ЖС (с.193А>Т, гб 1800730) в гене гемохроматоза {НЕЕ) и У250Х(с. 750С>С) в гене рецептора трансферрина 2 (Т/Я2) у больных сахарным диабетом 2 типа, хронической сердечной недостаточностью и циррозами печени.

5. Оценить значимость мутаций в генах НЕЕ и Т/Я2 в развитии изученных многофакторных заболеваний.

Научная новизна исследования. Впервые получены сведения о

распространенности мутаций С282У, НбЗО в гене НЕЕ в популяциях

Центральной Евразии и мутаций Б65С в гене НЕЕ и У250Х в гене Т/Я2 в

Волго-Уральском регионе России. Выявлено три гаплотипа, сцепленных с

мутацией НбЗО, на основе исследования полиморфных вариантов

с.340+4Т>С (гз2071303), с.893-44Т>С ^1800708), с. 1007-470А (гб1572982)

гена НЕЕ, что свидетельствует о неоднократном возникновении данной

мутации на территории Центральной Евразии. Проведена оценка значимости

7

мутаций С282У, НбЗО, 865С в гене НЕЕ и У250Х в гене Т/И2 в развитии сахарного диабета 2 типа, цирроза печени и различных типов ремоделирования сердца при хронической сердечной недостаточности в РБ с учетом этнической принадлежности больных.

Научно-практическая значимость. Полученные данные позволяют расширить имеющиеся знания о распространенности мутаций в гене НЕЕ в популяциях Волго-Уральского региона, Центральной Азии и Восточной Европы, а также проливают свет на происхождение мутации НбЗО гена НЕЕ в Центральной Евразии. Результаты исследования могут быть внедрены в практику медицинских учреждений и использованы для проведения медико-генетического консультирования. Материалы диссертации могут быть использованы при чтении курсов медицинской генетики на биологических факультетах университетов, в медицинских учебных заведениях и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Частота мутации С282У (с.8450>А) гена НЕЕ в популяциях финно-угорского происхождения - 4%, в популяциях славянской и романской групп - 2,5% и 2,1%, у тюркских и иранских народов - 1,3% и 0,6%, соответственно. Градиент снижения частоты мутации с запада на восток и севера на юг дает основание предполагать о ее распространенности в популяциях Центральной Евразии из Западной Европы.

2. Неравномерность распространенности мутации Н63В (с. 187С>С) в гене НЕЕ в исследованных 20 популяциях Центральной Евразии и несколько очагов ее накопления. Наибольшая частота мутации - у славянских (17,4%) и финно-угорских народов (12,7%), ниже в тюрко- (9,8%) и ираноязычных популяциях.

3. Сцепление мутации Н63В с тремя гаплотипами *СТА, *ТТО, *ТТА

полиморфных вариантов с.340+4Т>С (гз2071303), с.893-44Т>С (ге 1800708),

8

с.1007-47С>А (ГЭ1572982) в гене НЕЕ, свидетельствующее о частичном распространении мутации НбЗО из Западной Европы и о возможном ее неоднократном возникновении на территории Центральной Евразии.

4. Мутация Б65С (с.193А>Т) в гене НЕЕ обнаружена с частотой 1,23% у татар, 1,07% у русских и 0,36% у башкир, частота схожа с таковой в европейских популяциях.

5. У 24% больных циррозами печени различной этиологии, 28,1% больных сахарным диабетом 2-го типа и у 33.9% больных хронической сердечной недостаточностью из РБ выявлены мутации С282У, НбЗО и 865С в гене НЕЕ.

6. У 5% больных циррозами печени выявлена мутация У250Х в гене Т/Я2 в гетерозиготном и у 3% в гомозиготном состоянии, не обнаружена у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2-го типа из РБ.

7. Роль НбЗО (с.187С>С) мутации в гене НЕЕ в процессах ремоделирования миокарда при развитии сердечной недостаточности у больных сердечно-сосудистой патологией и мутации 865С (с. 193А >Т) в гене НЕЕ, ¥25ОХ в гене Т{Я2 в развитии циррозов печени у жителей РБ.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Хуснутдинова, Наталья Николаевна

выводы

1. Мутация С282У (с. 845С>А) гена НЕЕ выявлена в популяциях финно-угорского происхождения с частотой 4%, в популяциях славянской и романской групп - 2,5% и 2,1%, соответственно, у тюркских и иранских народов - 1,3% и 0,6%, соответственно. Обнаружен градиент снижения частоты мутации с запада на восток и севера на юг, что дает основание предполагать о ее распространенности по миру из Западной Европы.

2. Обнаружена неравномерность распространенности мутации НбЗБ {с.187С>С) в гене НЕЕ в исследованных 20 популяциях Центральной Евразии и несколько очагов накопления. Наибольшая частота мутации выявлена у славянских (17,4%) и финно-угорских народов (12,7%), ниже в тюрко- (9,8%) и ираноязычных популяциях.

3. Исследование полиморфных вариантов с.340+4Т>С (г82071303), с.893-44Т>С (гб 1800708), с.1007-47в>А (Ы572982) в гене НЕЕ выявило сцепление мутации НбЗИ с тремя гаплотипами *СТА, *ТТО, *ТТА, что свидетельствует о частичном распространении мутации НбЗБ из Западной Европы и о возможном неоднократном возникновении на территории Центральной Евразии.

4. Частота мутации £<55С (с.193А>Т) в гене НЕЕ составила 1,23% у татар, 1,07% у русских и 0,36% у башкир и сопоставима с таковой в европейских популяциях.

5. Мутации гена НЕЕ выявлены у 24% больных циррозами печени различной этиологии, у 34.97% больных хронической сердечной недостаточностью, достигая 43.53% у больных с экцентрической формой ГЛЖ и у 28,16% больных сахарным диабетом 2 типа из Республики Башкортостан.

6. Мутация У250Х гена обнаружена у 5% больных циррозами печени в гетерозиготном и у 3% в гомозиготном состоянии. У больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом мутация У250Х гена Т/112 не выявлена.

7. Обнаружена возможная роль Н63Э (с. 187С>Сг) мутации в гене НБЕ в процессах ремоделирования миокарда при развитии сердечной недостаточности у больных сердечно-сосудистой патологией и мутации Б65С (с.193А>Т) в гене НЕЕ в развитии циррозов печени у жителей РБ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведено изучение распространенности мажорных мутаций C282Y (c.845G>A) и H63D (c.l87C>G) в гене HFE в обширных выборках популяций Центральной Евразии (2164 человек), состоящих из 4 популяций Восточной Европы (карелы, молдаване, белорусы, украинцы), 9 популяций Волго-Уральского региона (коми, удмурты, мордва, марийцы, татары, чуваши, 2 этногеографические группы башкир и русские), 6 популяцияй Средней Азии (узбеки, казахи, киргизы, таджики, курды уйгуры), а также якутов. Проведен анализ мутации S65C (с.193А>Т) в гене HFE в трех попуяциях Волго-Уральского региона (татары, русские, башкиры), являющихся и наиболее многочисленными этническими группами Республики Башкортостан.

Проведено исследование трех полиморфных вариантов с.340+4Т>С (rs2071303, IVS2(+4)T>Q, с.893-44Т>С (rsl800708, IVS4(-44)T>C), с. 1007-47G>A (rs 1572982, IVS5(-47)A>G) в гене HFE у индивидов, гомозиготных по мутации H63D в гене HFE, с целью определения происхождения мутации H63D в гене HFE и возможных путей ее распространения на территории Центральной Евразии.

Сформирована выборка больных циррозом печени, сахарным диабетом 2 типа и хронической сердечной недостаточностью, представляющих 3 группы высокого риска развития наследственного гемохроматоза и проведено исследование мутаций C282Y (c.845G>A), H63D (G), S65C (с.193А>Т) в гене гемохроматоза (HFE') и Y250X(c.750C>G) в гене рецептора трансферрина 2 (Т/г2').

Проведенное нами исследование показало неравномерность распространенности мутации C282Y в гене HFE в исследованных 20 популяциях Центральной Евразии. В популяциях Восточной Европы мутация C282Y выявлена во всех исследуемых выборках с частотой от 0,016 у украинцев до 0,06 в популяции карелов. В среднем для исследуемого региона частота мутации С282У оказалась 0,03. Случаев гомозиготного генотипа по мутации С282У в гене НЕЕ среди изученных популяций не обнаружено. Частота гетерозиготного носительства мутации С282У составила 3,2% для украинцев, 4,2% для белорусов, 4,3% для молдаван и 12% для карелов. Частота мутации С282У у украинцев сопоставима с таковой у сербов, греков, у итальянцев. У белорусов и молдаван частота исследуемой мутации схожа с ее частотой в популяциях венгров, северо-восточной Италии, центральной Испании.

Для Волго-Уральского региона частота гетерозиготного носительства С282У мутации составила 6,1%, что несколько ниже, чем в популяциях Европы. Для финно-угорской группы этот показатель - 6,2%, близкий к частоте носительства этой мутации в популяциях Центральной Европы, в тюрко-язычной группе изученных народностей (включая якутов)- 3,95%, что соответствует ее частоте в популяциях Южной Европы. Самая высокая частота носительства мутации С282У гена НЕЕ обнаружена в выборке русских, относящихся к славянской языковой группе, - 9,8% и у удмуртов -13,1% из финно-угорской группы народностей, соответствующая таковой в популяциях Северной Европы

По частоте мутации С282У исследованные популяции Средней Азии занимают промежуточное положение между популяциями Европы и Волго-Уральского региона с одной стороны, Сибири и Юго-Восточной Азии с другой, что соответствует географическому положению региона и согласуется с гипотезой о распространении мутации С282У из Северной Европы с уменьшением частоты с запада на восток.

В зависимости от лингвистической принадлежности исследованные популяции были разделены на 5 групп: славянская, романская, финно-угорская, тюркская и иранскаяю Наибольшая частота мутации С282У выявлена в популяциях финно-угорского происхождения (4%), что

108 сопоставима с таковой в популяциях русских, чехов, австрийцев, французов, немцев, исландцев и нидерландцев, ниже, чем в популяциях Северной Европы.

С меньшей частотой мутация С282У встречалась в популяциях славянской и романской групп (2,5% и 2,1%, соответственно) и сопоставима с таковой в Южной Франции. В славянских популяциях Западной Европы наблюдается широкая вариация в частоте данной мутации - от 1,5% у сербов до 5% у чехов и не выявлена у болгар, что также свидетельствует о гетерогенности народов, принадлежащих к славянской языковой семье по исследуемому локусу.

Низкая частота мутации С282У обнаружена у народов, принадлежащих к тюркской и иранской языковой группе (1,3% и 0,6%, соответственно). Такие низкие частоты С282У мутации характерны для популяций Южной Европы и выше, чем в популяциях Юго-Восточной Азии и Сибири, соответствуя градиенту снижения частоты данной мутации с севера на юг и с запада на восток.

Для определения распространенности мутации С282У в популяциях мира, с учетом полученных нами данных и доступных литературных данных, мы построили карту, демонстрирующую пространственное распределение частот гетерозиготного носительства мутации С282У на территории Евразии. Ареал распространения мутации С282У демонстрирует наибольшую частоту в Северной Европе с постепенным снижением градиента частоты с севера на юг и с запада на восток. Характер распространенности мутации С282У в изученных нами этнических группах соответсвует их географическому расположению и вписывается в географический градиент снижения частоты с запада на восток, что дает основание предполагать, что она распространилась по миру в результате смешения с европейцами, мигрировавшими из Северной Европы.

В популяциях Восточной Европы мутация Н63Б обнаружена с более высокой частотой, варьируя от 0,096 у молдаван до 0,208 у белорусов. Мутация НбЗИ в гене НЕЕ встречается в гомозиготном состоянии в популяциях карелов (1%), украинцев (2,1%) и белорусов (8,3%) и не обнаружена у молдаван. Частота гетерозиготного носительства мутации Н63Э - 19,2% для молдаван, 21% для карелов, 29,8% для украинцев и 41,6% для белорусов.

В среднем для исследованных нами популяций Восточной Европы частота мутации НбЗВ в гене НЕЕ соответствует среднеевропейскому уровню.

Частота НбЗИ мутации в Волго-Уральском регионе колебалась от 0,080,089 в популяциях марийцев, коми и татар до 0,27 у мордвы. Частота гетерозиготного носительства мутации НбЗИ для всех популяций Волго-Уральского региона в среднем, составила 21,7%, что несколько ниже, чем в Европе, но выше чем в Азии; в финно-угорских популяциях - 21,9%, тюрко-язычных - 20,97%, у русских - 29,4%. Выявлена неоднородность коренных народностей по распространенности этих мутаций.

Мутация НбЗО обнаружена во всех изученных нами популяциях Средней Азии с частотой от 0,024 у таджиков до 0,139 у туркменов. В целом в исследуемом регионе ее частота составила 0,074, что ниже, чем в Европе и в популяциях Волго-Уральского региона, но выше, чем в популяциях Юго-Восточной Азии и соответствует таковому в популяциях Сибири. В гомозиготном состоянии мутация НбЗО выявлена только у туркменов с частотой 5,6%. Результаты изучения НбЗЭ мутации в гене НБЕ в популяциях Средней Азии демонстрируют промежуточное положение изученных этносов между Европейскими и Восточно-Азиатскими популяциями, соответствуя их географическому положению.

Таким образом, проведенное нами исследование показало неравномерность распространенности мутации H63D в гене HFE в исследованных нами 20 популяциях Центральной Евразии, варьируя от 2,4% у таджиков до 27% у мордвы, демонстрируя выраженную этноспецифичность исследуемого генетического маркера. Наибольшая частота мутации H63D в гене HFE выявлена для славянской группы, состоящей из популяций русских, белорусов и украинцев - 17,2%, что сопоставима с таковой в большинстве стран Центральной Европы.

В популяциях, принадлежащих к финно-угорской группе народов, также наблюдается высокая частота данной мутации, составляя 12,7%, обнаруживая сходство с популяциями Северной Европы.

У тюрко-язычных народов, представленных в нашем исследовании популяциями Волго-Уральского региона, Средней Азии, а также якутами, частота мутации H63D в гене HFE была ниже, чем у славянских и финно-угорских народов, составляя в среднем 9,8% и схожа с таковой у молдаван (9,6%) - единственного представителя романской языковой семьи. Обнаружена широкая вариация в распространенности данной мутации в тюрко-говорящих популяциях Центральной Евразии, достигая двукратных различий - от 5,6% у узбеков до 11,9% у якутов. У тюрков Средней Азии наблюдается более низкая частота H63D мутации (7,7% в среднем) по сравнению с тюркскими популяциями Волго-Уральского региона (11,22% в среднем) и якутами (11,9%). Интересен факт, что для тюркоязычных популяций Волго-Уральского региона характерна распространенность мутации H63D как для большинства европейских популяций, в то время как частота мутации C282Y в гене HFE значительно ниже, чем у европейцев.

В популяциях таджиков и курдов, принадлежащих к иранской языковой семье, частота мутации H63D оказалась несколько ниже, демонстрируя сходство с популяциями Юго-Восточной Азии.

Пространственное распределение частот гетерозиготного носительства мутации НбЗО в гене НЕЕ на территории Евразии, построенное на основании полученных в этом исследовании результатов и доступных литературных данных показало отсутствие четкого градиента снижения частоты мутации НбЗО с запада на восток, характерное для мутации С282У. Наблюдается несколько очагов накопления мутации, исключающее ее распространение из одного источника. Для подтверждения этой гипотезы мы провели анализ полиморфных локусов с.340+4Т>С (гз2071303, Ш2(+4)Т>С), с.893-44Т>С (Ъ1800708, Ш4(-44)Т>С), с.1007-470А 572982, 1Г85(-47)А>в) в гене НЕЕ для определения происхождения данный мутации и возможных путей ее распространения на территории Центральной Евразии. Для проведения исследования были отобраны 26 индивидов, гомозиготных по мутации Н63Б и 50 человек с отсутствием данной мутации, соответствующих по полу, этнической принадлежности и возрасту обследуемой группе и провели анализ гаплотипов на основе изученных полиморфных вариантов гена НЕЕ. Анализ неравновесия по сцеплению с использованием программы Нар1оУ1е\у 4.2 показал, что локусы Ш2(+4)Т>С, Ш4(-44)Т>С, Ш5(-47)А>0 находятся в тесном неравновесии по сцеплению у людей, гомозиготных по мутации НбЗО, и образуют единый гаплоблок протяженностью 3 килобазы (Т>,= 1). Обнаружено 3 гаплотипа, самым частым оказался гаплотип *СТА - 0,611, гаплотипы *ТТА и *7Т(7 встречались с частотой 0,222 и 0,167, соответственно. В контрольной группе индивидов без носительства мутации НбЗО локусы 1УБ2(+4)Т>С, Ш4(-44)Т>С, т5(-47)А>С не находятся в полном неравновесном сцеплении и образуют 7 гаплотипов, самым частым из них оказался гаплотип *ТТС (0,348)

В европейских популяциях мутация НбЗО сцеплена с гаплотипом *СТА, что свидетельствует о монофилетичности происхождения данной мутации в Европе. В популяциях Юго-Восточной Азии выявлено

112 существование нескольких гаплотипов, ассоциированных с мутацией НбЗО. Ранее проведенные исследования среди жителей Новосибирска показали, что мутация НбЗВ имеет общие корни с европейскими популяциями в данном регионе России.

В нашем исследовании у индивидов, гомозиготных по мутации НбЗЭ гена НЕЕ, с высокой частотой выявлен европейский гаплотип *СТА, однако обнаружены и гаплотипы *ТЮ, *ТТА, сцепленные с исследуемой мутацией в Шри-Ланке, что свидетельствует о неоднократных мутационных событиях в изученных нами популяциях Центральной Европы. Мутация НбЗО, видимо, частично произошла и распространилась из Западной Европы, а также возникала несколько раз в результате спонтанных мутаций на территории Волго-Уральского региона и Восточной Европы.

Учитывая обширность изучаемого нами региона, мы разделили выборку гомозигот по мутации НбЗИ в зависимости от географического расположения популяций. Проведен анализ сцепления, частоты и спектра гаплотипов у белорусов, украинцев и карелов, представляющих популяции Восточной Европы, а также отдельно рассмотрели представителей Волго-Уральского региона.

У носителей мутации НбЗО из популяций Восточной Европы локусы Ш2(+4)Т>С, Ш4(-44)Т>С, Ш5(-47)А>в оказались в неравновесии по

Г} сцеплению (Б'=1, 1ХЮ=1,91; г =0,542) и образовали гаплоблок с тремя гаплотипами. Частым оказался европейский гаплотип *СТА (0,591), однако с достаточно высокой частотой выявлены и гаплотипы *ТТС и *ТТА.

У представителей Волго-Уральского региона, гомозигот по мутации НбЗО локусы Ш2(+4)Т>С, №4(-44)Т>С, №5(-47)А>С также выявлено неравновесие по сцеплению (0'=1, ЕСЮ=0,32; г2=0,123) и три типа гаплотипа. Частым также оказался европейский гаплотип *СТА (0,633), также с достаточно высокой частотой выявлен гаплотип *ТТА (0,300), частота гаплотипа *ТЮ оказалась низкой и составила 6,7%

Среди представителей популяций Средней Азии выявлен всего один гомозиготный случай по мутации НбЗО у индивида туркменской этнической принадлежности. У него выявлены следующие генотипы локусов Ш2(+4)Т>С, Ш4(-44)Т>С, Ш5(-47)А>в: *ТС/*ТТ/*вА, что предполагает существование по крайней мере двух различных гаплотипов, сцепленных с мутацией НбЗО. С большой долей вероятности можно предположить, что у представителей Средней Азии с мутацией НбЗО ассоциированы такие же три гаплотипа *СТА, *ТЮ, *ТТА, сцепленные с мутацией Н63Б в Волго-Уральском регионе и в Восточной Европе.

Таким образом, исследование полиморфных вариантов с.340+4Т>С (гб2071303, Ш2(+4)Т>С), с.893-44Т>С (ге1800708, Ш4(-44)Т>С), с. 1007-47С>А (гэ 1572982, 1У85(-47)А>С) в гене НЕЕ выявило сцепление мутации НбЗО с тремя гаплотипами *СТА, *ТТС, *ТТА, что свидетельствует о частичном распространении данный мутации в популяциях Центральной Евразии из Западной Европы, а также о возможном неоднократном возникновении мутации на данной территории.

Мутация Б65С в гене НЕЕ обнаружена в популяции русских с частотой 1,07%, у башкир - 0,36%, у татар - 1,23%, что сопоставимо с таковой в европейских популяциях. По литературным данным частота мутации 565С в популяциях европейского происхождения составляет 1,5-2% и не встречается в популяциях Азии и Африки. Для определения распространенности мутации 865С в популяциях мира, с учетом полученных нами данных и доступных литературных данных, мы построили карту, демонстрирующую пространственное распределение частот гетерозиготного носительства мутации 865С на территории Евразии. Полученные результаты демонстрируют вероятное монофилетичное происхождение данной мутации

114 в популяциях Центральной Европы и распространение по миру с уменьшением градиента частоты с севера на юг и с запада на восток. Возможно, мутация Б65С распространилась в популяциях Центральной Евразии в результате этнокультурных контактов и миграции населения в периоды великого переселения народов.

В настоящее время в Республике Башкортостане гемохроматоз клинически не диагностируется, и отсутствуют данные по частоте заболевания в этнических группах Волго-Уральского региона. Нами сформирована выборка больных циррозом печени, сахарным диабетом 2 типа и хронической сердечной недостаточностью, представляющих 3 группы высокого риска развития наследственного гемохроматоза и проведено исследование мутаций С282У (с.8450>А), НбЗИ (с.ШСХЗ), 565С (с.193А>Т) в гене гемохроматоза (НЕЕ) и У250Х (с.750СХт) в гене рецептора трансферрина 2 (Т/г2').

Мутантные аллели гена НЕЕ найдены у 24% больных циррозами печени, варьируя от 23% у больных ЦП вирусной до 25% у больных ЦП невирусной этиологии. Частота мутации С282У гена НЕЕ оказались ниже, чем в контрольной группе, мутация НбЗО у больных ЦП по своей частоте соответствовала среднепопуляционному уровню. Обнаружена высокая частота мутации С у больных ЦП (3.5%) по сравнению с контрольной группой (0.9%). Частота мутации У250Х гена Т/г2 у больных ЦП составила 5,5%о, в контрольной группе здоровых индивидов данная мутация не обнаружена. Таким образом, проведенное нами изучение мутаций генов гемохроматоза и рецептора трансферрина 2 показало, что мутации С282У (с.845С>А) и НбЗй (с.187С>0) не играют важной роли в развитии ЦП в этнических группах РБ, тогда как мутации 865С (с.193А>Т) в гене НЕЕ и У250Х (с.750С>0) в гене Т/г2, возможно, участвуют в патогенезе ЦП.

Исследованные мутации обнаружены у 34.97% больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) из Республики Башкортостан с различными типами ремоделирования сердца, среди них у 37.65% мужчин и у 24.24% женщин, достигая 43.53% у больных с экцентрической формой ГЛЖ по сравнению с больными с концентрическим типом ГЛЖ (28.81%). Наблюдается повышение частоты мутаций как у женщин (50%), так и у мужчин экцентрической ГЛЖ (43,59%). Наиболее частой оказалась мутация, выявленная в общей выборке больных ХСН с частотой 0.145, тогда как в контрольной выборке ее частота была ниже и составила 0.113, различия не достигают статистической значимости (% =2.104; р=0.073). Среди носителей мутации НбЗО 27 больных (26.42%) оказались с ИБС с развитием застойной сердечной недостаточности и 11 больных дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). У 2% больных ХСН мутация Н63Б обнаружена в гомозиготном состоянии. Достаточно высокая частота трех исследованных мутаций в гене НЕЕ у наших пациентов с ХСН позволяет предположить, что мутации в гене НЕЕ могут быть вовлечены в процессы ремоделирования миокарда при развитии сердечной недостаточности у больных сердечно-сосудистой патологией.

Мутация С282У не обнаружена в выборках больных сахарным диабетом. Частота мутации НбЗО оказалась 0,136 обнаружена у 24 больных СД2 в гетерозиготном состоянии и у двух пациентов выявлена в гомозиготном варианте. Наблюдается вариация частоты мутации от 13% у женщин до 15% у мужчин, больных СД2. При этом, оба случая гомозиготы по мутации НбЗО оказались у женщин, гетерозиготное носительство составило от 0.206 у женщин до 0.300 у мужчин. В контрольной группе частота мутации НбЗО была незначительно ниже, чем у больных и составила 0.112. Случаев гомозиготного генотипа по мутации НбЗО у контроля не обнаружено. Таким образом, мутации НбЗО и Б65С в гене НЕЕ обнаружены

116 у 28,1% исследуемой выборки больных СД2. Мутации C282Y в гене HFE и Y250X в гене TfR2 у больных сахарным диабетом 2 типа из Республики Башкортостан. Однако не обнаружено ассоциации мутаций C282Y, H63D и S65C в гене HFE с развитием сахарного диабета 2 типа в РБ.

При этом среди трех изученных многофакторных заболеваний, мутация C282Y в гене HFE обнаружена с достаточно высокой частотой — 0,059 у больных ХСН, низкая частота выявлена у больных ЦП - 0,01 и не выявлена у больных СД2. Мутация H63D в гене HFE также с высокой частотой обнаружена у больных ХСН, как в гетерозиготном состоянии - 0,25, так и в гомозиготном состоянии - 0,02, что сопоставимо с таковой у больных СД2 -0,233 и 0,019, соответственно. Тогда как у больных ЦП наблюдаются более низкие частоты мутации H63D в гене HFE - 0,14 в гетерозиготном и 0,01 в гомозиготном состоянии. При этом у больных ЦП выявлена наибольшая частота мутации S65C в гене HFE (0,07) по сравнению с больными с СД2 (0,029) и ХСН (0,01). Только у больных с ЦП обнаружены случаи компаунд-гетерозигот мутаций в гене HFE (0,01) и мутация Y250X в гене TfR2, как в гетерозиготном (0,05), так и в гомозиготном состоянии (0,03).

Таким образом, полученные результаты вносят вклад в изучение распространенности мутаций гена HFE, ассоциированного с гемохроматозом, в популяциях мира. Определена роль мутаций C282Y (c.845G>A), H63D (c.187C>G), S65C (с.193А>Т) в гене гемохроматоза (НЕЕ) и Y250X (c.750C>G) в гене рецептора трансферрина 2 (Т/г2) в развитии трех многофакторных заболеваний у жителей Республики Башкортостан.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хуснутдинова, Наталья Николаевна, 2012 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. 272 с.

2. Генофонд и геногеография народонаселения / Под ред. Ю.Г. Рычкова: Том I. Генофонд населения России и сопредельных стран. - С-Пб.: Наука. 2000. 611 с.

3. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. Издательство: Беларусь, 2002. Т. 1. 495 с.

4. Кляшторный С. Г., Султанов Т.И. Казахстан. Летопись трех тысячелетий. Алма-Ата. Рауан. 1992. 378 с.

5. Кулагина Е.А., Михайлова C.B., Ромащенко А.Г., Воевода М.И., Курилович С.А. Полиморфизм гена HFE у больных хроническим вирусным гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологиии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - №4. - С. 29-34.

6. Лавров A.B., Литвинова М.М., Бочков Н.П. Генетика и молекулярные механизмы патогенеза наследственного гемохроматоза // Молекулярная медицина. - 2004. - №1. - С. 10-20.

7. Михайлова C.B., Кобзев В.Ф., Куликов И.В. с соавт. Полиморфизм гена HFE, ассоциированного с наследственным гемохроматозом, в популяциях России // Генетика. - 2003. - Т. 39. - № 7. - С. 988-995.

8. Михайлова C.B., О.В. Онопченко, A.B. Суханов, В.Н. Максимов, Т.К. Гаскина, А.Г. Ромащенко, М.И. Воевода Гаплотипический анализ гена HFE в популяции русских с мультифакториальными заболеваниями // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10. - № 3. - С. 504-512.

9. Полунина Т.Е., Маев И.В. Синдром перегрузки железом: современное состояние проблемы // Фарматека. - 2008. - № 13. - С. 54-61.

10. Федорова С.А., Степанов А.Д., Жирков Э.К., Адоаян М., Парик Ю, Озава Т., Виллемс Р. Анализ линий древней митохондриальной ДНК в Якутии //Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42. - №3. - С. 445-453.

11. Хуснутдинова Э.К., Викторова Т.В., Фатхлисламова Р.И. с соавт. Оценка относительного вклада европеоидного и монголоидного компонентов в формирование народов Волго-Уральского региона по данным полиморфизма ДНК // Генетика. - 1999. - Т. 35. - №8. - С.973-978.

12. Adams Р.С., Speechley М, Kertesz АЕ. Long-term survival analysis in hereditary hemochromatosis // Gastroenterology. - 1991. - V. 101(2). - P. 368-372.

13. Adams P.C., Gregor J.C., Kertesz A.E. et al. Screening blood donors for hereditary hemochromatosis: decision analysis model based on a 30-year database // Gastroenterology. - 1995. - V.109. - P. 177-186.

14. Adams P.C., Valberg L.S. Evolving expression of hereditary hemochromatosis // Semin Liver Dis. - 1996. - V. 16. - P. 47-54.

15. Adams P.C. Role of genetic testing and liver biopsy in the diagnosis of hemochromatosis. // Curr Gastroenterol Rep. - 1999. -V. 1(1). P.27-29.

16. Adams P.C., Reboussin DM, Barton JC, McLaren CE, Eckfield JH, McLaren GD, et al. Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population // N Engl J Med. - 2005. - V. 352. - P. 17691768.

17. Adams P.C., Reboussin DM, Leiendecker-Foster C, et al. Comparison of the unsaturated iron-binding capacity with transferrin saturation as a screening test to detect C282Y homozygotes for hemochromatosis in 101,168 participants in the hemochromatosis and iron overload screening (HEIRS) study // Clin Chem. - 2005. - V. 51(6). - P. 1048-1052.

18. Adams P.C., Barton JC. Haemochromatosis // Lancet. - 2007. - V. 370. - P. 1855-1860.

19. Adhoute X, Foucher J, Laharie D, et al. Diagnosis of liver fibrosis using FibroScan and other noninvasive methods in patients with hemochromatosis:

121

a prospective study. // Gastroenterol Clin Biol. - 2008. - V. 32(2). - P. 180187.

20. Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC, et al. Iron-overloadrelated disease in HFE hereditary hemochromatosis // N Engl J Med. - 2008. - V. 358(3). - P. 221-230

21. Altes A., Ruiz A., Barcelo MJ. et al. Prevalence of the C282Y, H63D, and S65C mutations of the HFE gene in 1,146 newborns from a region of Northern Spain // Genet Test. - 2004. Winter. - V. 8(4) - P.407-410.

22. Alvarez S, Mesa MS, Bandres F, Arroyo E. C282Y and H63D mutation frequencies in a population from central Spain. // Dis Markers. - 2001. -V.17. -P.111-114.

23. Amarapurkar D, Kamani P, Patel N. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease: population based study // Ann Hepatol. - 2007 Jul-Sep. - V. 6(3).-P. 161-3.

24. Andersen RV, Tybjaerg-Hansen A, Appleyard M, BirgensH, Nordestgaard BG. Hemochromatosis mutations in the general population: iron overload progression rate. // Blood. - 2004. - V. 103(8). - P. 2914-2919.

25. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. // N Engl J Med. - 1999. - V. 341. -P.1986-1995.

26. Andrews NC. Forging a field: the golden age of iron biology. // Blood. -2008. - V. 112(2). - P. 219-230.

27. Andrikovics H, Kalmar L, Bors A et al. Genotype Screening for hereditary hemochromatosis among voluntary blood donors in Hungary. // Blood. Cells Mol Dis - 2001. - V.27. - P.334-341.

28. Annichino-Bizzacchi JM, Saad ST, Arruda VR, Ramires JA, Siqueira LH, Chiaparini LC et al. C282Y mutation in the HLAH gene is not a risk factor for patients with myocardial infarction // J Cardiovasc Risk. - 2000. - V.7. -P.37^0.

29. Asberg A, Hveem K, Thorstensen K, et al. Screening for hemochromatosis: high prevalence and low morbidity in anunselected population of 65,238 persons // Scand J Gastroenterol. - 2001. - V. 36 (10). - P. 1108-1115.

30. Bacon BR, Olynyk JK, Brunt EM, Britton RS, Wolff RK.HFE genotype in patients with hemochromatosis and other liver diseases. // Ann Intern Med. -1999. - V. 130(12). - P. 953-962.

31. Bacon B.R., Briton R.S. The pathology of hepatic iron overload: a free radical-mediated process? // Hepatology. — 2001. — № 11. — P. 127.

32. Bacon BR. Screening for hemochromatosis. // Arch Intern Med. - 2006. -V.166 (3). - P.269-270.

33. Bacon B., Adams P.C., Kowdley K.V., et al. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. // Hepatology. - 2011. - V. 54(1). - P. 328-343.

34. Baer D.M., Simons J.L., Staples et al. Hemochromatosis screening in asymptomatic ambulatory men 30 years of age and older // Am. J. Med. -1995.-V. 98.-P. 464-468.

35. Balan V., Baldus W., Fairbanks et al. Screening for hemochromatosis: a cost-effectiveness study based on 12258 patients // Gastroenterology. -1994.-V. 107.-P. 453-459.

36. Barton JC, Barton JC, Acton RT. Longer survival associated with HLA-A*03, B*14 among 212 hemochromatosis probands with HFE C282Y homozygosity and HLA-A and -B typing and haplotyping. // Eur J Haematol. - 2010. - V. 85(5). - P. 439-447

37. Battiloro E, Ombres D, Pascale E, D'Ambrosio E, Verna R, Area M. Haemochromatosis gene mutations and risk of coronary artery disease. // Eur J Hum Genet. - 2000. - V. 8. - P. 389-392.

38. Beckman LE, Saha N, Spitsyn V, Van Landeghem G, Beckman L. Ethnic differences in the HFE codon 282 (Cys/Tyr) polymorphism. // Hum Hered. -1997. - V.47.-P. 263-267.

39. Beckman L.E., Van Landeghem G.F., Sikstrôm C. et. al. Interaction between haemochromatosis and transferrin receptor genes in different neoplastic disorders // Carcinogenesis. - 1999. - Vol. 20(7). - P. 1231-123 3.

40. Beckman L.E., Sjôberg K., Eriksson S., Beckman L. Haemochromatosis gene mutations in Finns, Swedes and Swedish Saamis // Hum Hered. - 2001. -V. 52(2).-P. 110-2.

41. Benyamin B, McRae AF, Zhu G, et al. Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels. // Am J Hum Genet. - 2009. - V. 84(1). - P. 60-65.

42. Beris P, Samii K, Darbellay R et al. Iron overload in patients with sideroblastic anaemia is not related to the presence of the haemochromatosis Cys282Tyr and His63Asp mutations. // Br J Haematol. - 1999. - V. 104. - P. 97-99.

43. Beutler E, Gelbart T, West C, Lee P, Adams M, Blackstone R, Pockros P, Kosty M, Venditti CP, Phatak PD et al.: Mutation analysis in hereditary hemochromatosis. // Blood Cells Mol Dis. - 1996. - V. 22. - P. 187-194.

44. Beutler E. The significance of the 187G (H63D) mutation in hemochromatosis // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - V.61. - P.762 - 764.

45. Beutler E, Gelbart T.mA common intron 3 mutation (IVS3 -48c—>g) leads to misdiagnosis of the c.845G~>A (C282Y) HFE gene mutation // Blood Cells Mol Dis. - 2000 Jun. - V. 26 (3). - P. 229-33.

46. Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA, Ho NJ, Gelbart T. Penetrance of 845G->A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. // Lancet. -2002.-V. 359.-P. 211-218.

47. Bomford A. Genetics of haemochromatosis. // Lancet. - 2002. - V. 360 (9346).-P. 1673- 1681

48. Bonkowsky H.L., Banner B.F., Rothman A.L. Iron and chronic viral hepatitis // Hepatology. — 1997. — № 25. — P. 759 - 768.

49. Bonkovsky H.L., Troy N., McNeal K. Iron and HFE or TfRl mutations as comorbid factors for development and progression of chronic hepatitis C // J Hepatol. - 2002. - Vol. 37(6). - P. 848-54.

50. Bonkovsky H.L., Naishadham D., Lambrecht R.W. et al. Roles of iron and HFE mutations on severity and response to therapy during retreatment of advanced chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 2006. - V. 131(5). - P. 1440-51.

51. Borgna-Pignatti C, Solinas A, Bombieri C et al. The haemochromatosis mutations do not modify the clinical picture of thalassaemia major in patients regularly transfused and chelated. // Br J Haematol. - 1998. - V. 103.-P. 813-816.

52. Borot N, Roth M, Malfroy L et al. Mutations in the MHC class I-like candidate gene for hemochromatosis in French patients. // Immunogenetics. - 1997. -V. 45.-P. 320-324.

53. Bozzini C, Girelli D, Tinazzi E, Olivieri O, Stranieri C, Bassi A et al. Biochemical and genetic markers of iron status and the risk of coronary artery disease: an angiography-based study. // Clin Chem. - 2002. - V. 48. -P. 622-628.

54. Braun J, Donner H, Plock K, Rau H, Usadel KH, Badenhoop K. Hereditary haemochromatosis mutations (HFE) in patients with type II diabetes mellitus. // Diabetologia. - 1998. - V. 41. - P. 983-984.

55. Brissot Pierre. Hemochromatosis at the intersection of classical medicine and molecular biology // C. R. Acad. Sci. Paris, Scieces de la vie / Life Sciences. - 2001. - V. 324. - P. 795-804.

125

56. Burke W., Thomson E., Muin J. et al. Hereditary haemochromatosis, gene discovery and its implications for population-based screening// JAMA. -1998. -V. 280.2.-P. 172-178.

57. Burt MJ, George PM, Upton JD, Collett JA, Frampton CM, et al. The significance of haemochromatosis gene mutations in the general population: implications for screening. // Gut. - 1998. - V. 43. - P. 830-6.

58. Cade JE, Moreton JA, O'Hara B, et al. Diet and genetic factors associated with iron status in middle-aged women. // Am J Clin Nutr. - 2005. - V. 82(4).-P. 813-820

59. Calado RT, Franco RF, Pazin-Filho A, Simoes MV, Marin-Neto JA, Zago MA. HFE gene mutations in coronary atherothrombotic disease. // Braz J Med Biol Res. - 2000. - V. 33. - P. 301-6.

60. Camaschella C., Alberto Piperno. Hereditary Hemochromatosis: Recent Advances in Molecular Genetics and Clinical Management // Haematologica. - 1997. - V. 82. - P. 77-84.

61. Camaschella C., Roetto A, CalA A, De Gobbi M, Garozzo G, Carella M, et al. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. // Nat Genet. - 2000. - V. 25. - P. 14-15.

62. Camaschella C., Poggiali E. Rare types of genetic hemochromatosis. // Acta Haematol. - 2009. - V. 122(2-3). - P. 140-145

63. Campbell S, George DK, Robb SD, Spooner R, McDonagh TA, Dargie HJ et al. The prevalence of haemochromatosis gene mutations in the West of Scotland and their relation to ischaemic heart disease. // Heart. - 2003. -V.89.-P. 1023-6.

64. Campo S, Restuccia T, Villari D et al. Analysis of haemochromatosis gene mutations in a population from the Mediterranean basin. // Liver. - 2001. -V. 21.-P. 233-236.

65. Cardoso EM, Stal P, Hagen K et al. HFE mutations in patients with hereditary haemochromatosis in Sweden // J Intern Med. - 1998 Mar. - V. 243 (3).-P. 203-208.

66. Cardoso CS, Oliveira P, Porto G et al. Comparative study of the two more frequent HFE mutations (C282Y and H63D): significant different allelic frequencies between the North and South of Portugal. // Eur J Hum Genet. -2001. -V. 9.-P. 843-848.

67. Cassanelli S, Pignatti E, Montosi G et al. Frequency and biochemical expression of C282Y/H63D hemochromatosis (HFE) gene mutations in the healthy adult population in Italy. // J Hepatol. - 2001. - V. 34. - P. 523-528.

68. Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography. // J Hepatol. - 2008. - V. 48(5). - P. 835-847.

69. Cimburova M, Putova I, Provaznikova H, Pinterova D, Horak J. S65C and other mutations in the haemochromatosis gene in the Czech population // Folia Biol (Praha). - 2005. - V. 51(6). - P. 172-6.

70. Chua ACG, Graham RM, Trinder D, Olynyk JK. The regulation of cellular iron metabolism. // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2007. - V. 44. - P. 413^59.

71. Chua ACG, Morgan EH, Herbison CE, Delima RD, Graham RM, Olynyk JK, et al. Iron uptake from plasma transferrin in a transferrin receptor 2 mutant mouse model of haemochromatosis type 3. // Am J Hematol. - 2007. -V. 82.-P. 531.

72. Chua AC, Klopcic B, Lawrance IC, Olynyk JK, Trinder D. Iron: an emerging factor in colorectal carcinogenesis.World. // J Gastroenterol. -2010.-V. 16 (6).-P. 663-672.

73. Claeys D, Waiting M, Julmy F, Wuillemin WA, Meyer BJ. Haemochromatosis mutations and ferritin in myocardial infarction: a case-control study. // Eur J Clin Invest. - 2002. - V. 32 (Suppl. 1). - P. 3-8.

74. Comas D., Calafell F., Mateu E. et al. Trading genes along the silk road: mtDNA sequences and the origin of Central Asian populations // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - V. 63. - P. 331 - 350.

75. Constantine C.C., Gurrin LC.., McLaren C.E. et al. Health-Iron Investigators. SNP selection for genes of iron metabolism in a study of genetic modifiers of hemochromatosis. // BMC Med Genet. - 2008. - V. 9. -P. 18.

76. Constantine C.C., Anderson G.J., Vulpe C.D. et al. A novel association between a SNP in CYBRD1 and serum ferritin levels in a cohort study of HFE hereditary haemochromatosis. // Br J Haematol. - 2009. - V. 147 (1). -P. 140-149.

77. Crawford DHG, Murphy TL, Ramm LE, et al. Serum hyaluronic acid with serum ferritin accurately predicts SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 31, NUMBER 3 2011 Downloaded by: Bibliotheque Cantonale et Universitaire. Copyrighted material.cirrhosis and reduces the need for liver biopsy in C282Y hemochromatosis. // Hepatology. - 2009. -V. 49(2).-P. 418-425.

78. Cullen L.M., Gao X., Easteal S., Jazwinska E.C. The hemochromatosis 845—> A and 187C—>G mutations: prevalence in non-Caucasion populations // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - V. 62. - P.1403-1407.

79. Datz C, Lalloz MR, Vogel W et al. Predominance of the HLA-H Cys282Tyr mutation in Austrian patients with genetic haemochromatosis. // J Hepatol. -1997. -V. 27.-P. 773-779.

80. Davis WD Jr, Laurens H Jr. Correlation of results of liver function tests and liver biopsy in hepatic disease. // South Med J. - 1950. - V. 43(3). - P. 217223

81. Davis WD Jr, Arrowsmith WR. The effect of repeated phlebotomies in hemochromatosis; report of three cases. // J Lab Clin Med. - 1952. - V. 39(4). - P. 526-532.

82. De Gobbi M, Barilaro MR, Garozzo G, Sbaiz L, Alberti F, Camaschella C. TFR2 Y250X mutation in Italy. // Br J Haematol. - 2001. - V. 114. - P. 243-244.

83. de Juan D, Reta A, Castiella A, Pozueta J, Prada A, Cuadrado E. HFE gene mutations analysis in Basque hereditary haemochromatosis patients and controls // Eur J Hum Genet. - 2001 Dec. - V. 9(12). - P. 961-4.

84. Delatycki MB, Allen KJ, Nisselle AE, et al. Use of community genetic screening to prevent HFE-associated hereditary haemochromatosis. // Lancet. - 2005. - V. 366(9482). - P. 314-316.

85. Deugnier YM, Turlin B. Pathology of hepatic iron overload. // World J Gastroenterol. - 2007. - V. 13. - P. 4755^1760.

86. Di Marco V., Lo Iacono O., Camma C. et al. The long-term course of chronic hepatitis B // Hepatology. - 1999. - Vol. 30(1). - P. 257-64.

87. Distante S, Berg JP, Lande K, Haug E, Bell H. HFE gene mutation (C282Y) and phenotypic expression among a hospitalised population in a high prevalence area of haemochromatosis. // Gut. - 2000. - V. 47. - P. 575-579.

88. Diwakaran HH, Befeler AS, Britton RS, Brunt EM, Bacon BR. Accelerated hepatic fibrosis in patients with combined hereditary hemochromatosis and chronic hepatitis C infection. // J Hepatol. - 2002. - V. 36(5). - P. 687-691.

89. Donovan A., Brownlie A., Zhou H., et al. Positional cloning of zebrafish ferroportin 1 identifies a conserved vertebrate iron exporter // Nature. -2000.-V. 403.-P. 776-781.

90. Edwards C.Q., Griffen L.M., Goldgar D., et al. Prevalence of hemochromatosis among 11065 presumably healthy blood donors // N. Engl. J. Med. - 1988. - V. 318. -P. 1355-1362.

129

91. Ellervik C, Mandrup-Poulsen T, Nordestgaard BG et al. Prevalence of hereditary haemochromatosis in late-onset type 1 diabetes mellitus: a retrospective study. //Lancet. - 2001. - V. 358. - P. 1405-1409.

92. Ellervik C, Tybjaerg-Hansen A, Grande P, Appleyard M, Nordestgaard BG. Hereditary hemochromatosis and risk of ischemic heart disease: a prospective study and a case-control study. // Circulation. - 2005. - V. 112.-P. 185-193.

93. Ellervik C, Birgens H, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Hemochromatosis genotypes and risk of 31 disease endpoints: meta-analyses including 66,000 cases and 226,000 controls. // Hepatology. - 2007. - V. 46. -P. 1071-1080.

94. Ellervik C, Tybjaerg-Hansen A, Appleyard M, Sillesen H, Boysen G, Nordestgaard BG: Hereditary hemochromatosis genotypes and risk of ischemic stroke. // Neurology. - 2007. - V.68. - P. 1025-1031.

95. European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines for FIFE hemochromatosis. // J Hepatol. - 2010. - V. 53 (1). - P. 3-22.

96. Fabrega E, Castro B, Sanchez-Castro L, Benito A, Fernandez-Luna JL, Pons-Romero F. The prevalence of the Cys282Tyr mutation in the hemochromatosis gene in Cantabria in patients diagnosed with hereditary hemochromatosis. // Med Clin (Bare). - 1999. - V.l 12. - P.451-453.

97. Fargion S, Mandelli C, Piperno A. et al. Survival and prognostic factors in 212 Italian patients with genetic hemochromatosis // Hepatology. - 1992 Apr.-V. 15(4).-P. 655-9.

98. Feber L.N., Gnirke A., Thomas W. et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis // Nat. Genet. - 1996. -Vol.3.-P. 399-408.

99. Feder J.N., Tsuchihashi Z, Irrinki A, Lee VK, Mapa FA, Morikang E, et al. The hemochromatosis founder mutation in HLA-H disrupts beta 2-microglobulin interaction and cell surface expression. // J Biol Chem. -1997.-V. 272. - P.14025-14028.

100. Feder J.N., Penny D.N., Irrinki A., et al. The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor and lowest its affinity for ligand binding // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - V. 95. - P. 1472-1477.

101. Felber JP, Ferrannini E, Golay A. et al. Role of lipid oxidation in pathogenesis of insulin resistance of obesity and type II diabetes // Diabetes. - 1987 Nov.-V. 36 (11).-P. 1341-50.

102. Finch SC, Finch CA. Idiopathic hemochromatosis, an iron storage disease. A Iron metabolism in hemochromatosis. // Medicine (Baltimore). - 1955. -V.34. -P.381-430.

103. Fleming RE, Britton RS, Waheed A, Sly WS, Bacon BR. Pathogenesis of hereditary hemochromatosis. // Clin Liver Dis. - 2004. - V. 8(4). - P. 755773.

104. Fleming RE, Britton RS, Waheed A et al. Pathophysiology of hereditary hemochromatosis // Semin Liver Dis. - 2005 Nov. - V.25(4) . - P.411-9.

105. Fletcher L.M., Dixon J.L., Purdie D.M. et al. Excess alcohol greatly increase the prevalens of cirrhosis in hereditary hemochromatosis // Gastroenterology. - 2002. - V.122. - P. 8-289.

106. Florkowski CM, George PM, Willis JA. Et al. Haemochromatosis gene mutations Cys282Tyr and His63Asp are not increased in Type 2 diabetic patients compared with the Canterbury (New Zealand) general population // Diabetes Res Clin Pract. - 1999 Mar. - V. 43(3). - P. 199-203.

107. Fox CJ, Cullen DJ, Knuiman MW, Cumpston GN, Divitini ML, Rossi E et al. Effects of body iron stores and haemochromatosis genotypes on coronary

heart disease outcomes in the Busselton health study. // J Cardiovasc Risk. -2002. - V. 9. - P. 287-93.

108. Franco RF, Zago MA, Trip MD, ten Cate HEA, Prins MH, Prins MH et al. Prevalence of hereditary haemochromatosis in premature atherosclerotic vascular disease. // Br J Haematol. - 1998. - V. 102. - P.l 172-5.

109. Frayling T, Ellard S, Grove J, Walker M, Hattersley AT. // C282Y mutation in HFE (haemochromatosis) gene and type 2 diabetes // Lancet. - 1998 Jun 27.-V. 351(9120).-P.1933-4.

110. Ganz T. Iron homeostasis: fitting the puzzle pieces together. // Cell Metab. -2008. - V. 7(4). - P. 288-290.

111. Genuth S, Eastman R, Kahn R. et al.American Diabetes Association/ Implications of the United kingdom prospective diabetes study // Diabetes Care. - 2003 Jan. - V. 26 Suppl 1. - P. 28-32.

112. Gimferrer E, Nomdedeu J, Gich I, Barcelo MJ, Baiget M. Prevalence of hemochromatosis related HFE gene mutations in patients with acute myeloid leukemia. // Leuk Res. - 1999. - V. 23. - P. 597-598.

113. Glycosurie T.A. Diabete sucre. Clinique medicale de l'Hotel-Dieu de Paris. 2nd ed. Paris: // J.B. Bailiere. - 1865. - V. 2. - P. 663-698.

114. Goldwurm S., Powell L.W. Hemochromatosis after the discovery of HFE ("HLA-H") // Gut. - 1997. - V. 41. - P. 855-856.

115. Gottschalk R, Seidl C, Schilling S et al. Iron-overload and genotypic expression of HFE mutations H63D/C282Y and transferrin receptor Hin6I and BanI polymorphism in German patients with hereditary haemochromatosis. // Eur J Immunogenet. - 2000. - V. 27. - P. 129-134.

116. Griffiths W, Cox T. Haemochromatosis: novel gene discovery and the molecular pathophysiology of iron metabolism // Hum Mol Genet. - 2000 Oct. - V. 9(16).-P. 2377-82.

117. Grove J, Daly AK, Burt AD et al. Heterozygotes for HFE mutations have no increased risk of advanced alcoholic liver disease. // Gut. - 1998. - V. 43. -P. 262-266.

118. Guix P, Picornell A, Parera M et al. Prevalence of the C282Y mutation for haemochromatosis on the Island of Majorca. // Clin Genet. - 2000. - V. 58. -P. 123-128.

119. Gunn IR, Maxwell FK, Gaffney D, McMahon AD, Packard CJ. Haemochromatosis gene mutations and risk of coronary heart disease: a west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS) substudy. // Heart. -2004. - V.90.-P. 304-6.

120. Gunshin H, Mackenzie B. Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transporter. // Nature. - 1997. - V. 388. - P. 482488.

121. Gurrin LC, Osborne NJ, Constantine CC, et al; Health-Iron Study Investigators. The natural history of serum iron indices for HFE C282Y homozygosity associated with hereditary hemochromatosis. // Gastroenterology. - 2008. - V. 135(6). - P. 1945-1952.

122. Gurrin LC, Bertaiii NA, Dalton GW, et al; Healthlron Study Investigators. HFE C282Y/H63D compound heterozygotes are at low risk of hemochromatosis-related morbidity. // Hepatology. - 2009. - V. 50 (1) . - P. 94-101.

123. Hall MA, Barton JC, Adams P.C., et al. Genetic screening for iron overload: no evidence of discrimination at 1 year. // J Fam Pract. - 2007. - V. 56 (10). - P. 829-834.

124. Halsall DJ, McFarlane I, Luan J, Cox TM, Wareham NJ. Typical type 2 diabetes mellitus and HFE gene mutations: a population-based case - control study // Hum Mol Genet. - 2003 Jun 15. - V. 12(12). - P. 1361-5.

125. Hannuksela J, Leppilampi M, Peuhkurinen K, Karkkainen S, Saastamoinen E, Helio T, Kaartinen M, Nieminen MS, Nieminen P, Parkkila S: Hereditary hemochromatosis gene (HFE) mutations C282Y, H63D and S65C in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. // Eur J Heart Fail. - 2005. - V. 7. -P. 103-108.

126. Hellerbrand C, Bosserhoff AK, Seegers S et al. Mutation analysis of the HFE gene in German hemochromatosis patients and controls using automated SSCP-based capillary electrophoresis and a new PCR-ELISA technique. // Scand J Gastroenterol. - 2001. - V. 36. - P. 1211-1216.

127. Hetet G, Elbaz A, Gariepy J, Nicaud V, Arveiler D, Morrison C et al. Association studies between haemochromatosis gene mutations and the risk of cardiovascular diseases. // Eur J Clin Invest. - 2001. - V.31. - P.382-8.

128. Hohler T, Leininger S, Kohler HH, Schirmacher P, Galle PR. Heterozygosity for the hemochromatosis gene in liver diseases - prevalence and effects on liver histology. // Liver. - 2000. - V. 20. - P. 482^86.

129. Holmstrom P, Marmur J, Eggertsen G, GafVels M, Stal P. Mild iron overload in patients carrying the HFE S65C gene mutation: a retrospective study in patients with suspected iron overload and healthy controls // Gut. -2002 Nov. - V. 51 (5). - P.723-30.

130. Hrachovinova I, Rypackova B, Vyoral D. Lack of association between hemochromatosis and factor V Leiden mutations in the Czech population. // Thromb Haemost. - 1999.- V.82. - P. 1197-1198.

131. Hramiak IM, Finegood DT, Adams PC. Factors affecting glucose tolerance in hereditary hemochromatosis // Clin Invest Med. - 1997 Apr. - V. 20 (2). -P.110-8.

132. Ivanova A, von Ahsen N, Adjarov D, Krastev Z, Oellerich M, Wieland E. C282Y and H63D mutations in the HFE gene are not associated with

porphyria cutanea tarda in Bulgaria. // Hepatology. - 1999. - V.30. -P.1531-1532.

133. Jacobs EM, Verbeek AL, Kreeftenberg HG, van Deursen CT, Marx JJ, Stalenhoef AF, Swinkels DW, de Vries RA. Changing aspects of HFE-related hereditary haemochromatosis and endeavours to early diagnosis // Neth J Med. - 2007 Dec. - V.65(l 1). - P.419-24.

134. Jackson HA, Carter K, Darke C et al. HFE mutations, iron deficiency and overload in 10,500 blood donors. // Br J Haematol. - 2001. - V.114. -P.474-484.

135. Jacolot S, Le Gac G, Scotet V, Quere I, Mura C, Ferec C.HAMP as a modifier gene that increases the phenotypic expression of the HFE pC282Y homozygous genotype. // Blood. - 2004. - V.103(7). - P.2835-2840.

136. Jennifer J.Pointon, Vip Viprakasit, Katie L. Miles et al. Hemochromatosis gene (FIFE) mutations in South East Asia: a potential for iron overload // Blood Cells, Molecules,&Diseases. - 2003. - V.30. - P.302-306.

137. Jezequel P, Bargain M, Lellouche F, Geffroy F, Dorval I. Allele frequencies of hereditary hemochromatosis gene mutations in a local population of west Brittany. // Hum Genet. - 1998. - V.102. -P.332-333.

138. Jouanolle Anne Marie, Patricia Fergelot, Gwenola Gandon et al. A candidate gene for hemochromatosis: frequency of the C282Y and H63D mutations // Hum Genet. - 1997. - V.100. -P.544-547.

139. Jouanolle AM, Fergelot P, Raoul ML et al. Prevalence of the C282Y mutation in Brittany: penetrance of genetic hemochromatosis? // Ann Genet. -1998. - V.41.-P.195-198.

140. Kang JO, Jones C, Brothwell B.Toxicity associated with iron overload found in hemochromatosis: possible mechanism in a rat model // Clin Lab Sci. -1998 Nov-Dec.-V.l 1(6) .-P.350-4.

141. Kaneko Y, Miyajima H, Piperno A, et al. Measurement of serum hepcidin-25 levels as a potential test for diagnosing hemochromatosis and related disorders. // J Gastroenterol. - 2010. - V.45(l 1) . - P. 1163-1171.

142. Karimi M, Yavarian M, Delbini P. et al. Spectrum and haplotypes of the HFE hemochromatosis gene in Iran: H63D in beta-thalassemia major and the first E277K homozygous // Hematol J. - 2004. - V.5(6) . - P.524-7.

143. Kato J., Fujikawa K., Kanda M., et al. A Mutation in the iron-responsive element of H ferritin mRNA, causing autosomal dominant iron overload. // Am. J. Hum. Genet. -2001. - V.69. - P.P. 191-217.

144. Kazemi-Shirazi L, Datz C, Maier-Dobersberger T et al. The relation of iron status and hemochromatosis gene mutations in patients with chronic hepatitis C. // Gastroenterology. - 1999. - V.l 16. - P.127-134.

145. Khusnutdinova E., M. Bermisheva, M. Malyarchuk et.al. Towards a comprehensive undestanding of the east euroean mtDNA Heritage in its pelogeographic context // Meeting «Human Origins&Disease». Cold Spring Harbor. - 2002. - P.90.

146. Kihara M, Tajima K, Tomizawa I, Ozaki S, Soda K. Current status of HIV epidemic and prevention and control program in Cambodia //m Nihon Koshu Eisei Zasshi. - 1995 Jan. - V.42(l). - P. 44-9.

147. Klipstein-Grobusch K, Koster JF, Grobbee DE, Lindemans J, Boeing H, Hofman A et al. Serum ferritin and risk of myocardial infarction in the elderly: the Rotterdam Study. // Am J Clin Nutr. - 1999. - V.69. - P. 12316.

148. Kohgo Y, Ikuta K, Ohtake T, Torimoto Y, Kato J: Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. // Int J Hematol. - 2008. - V. 88. -P.7-15.

149. Kucinskas L, Juzenas S, Sventoraityte J. et al. Prevalence of C282Y, H63D, and S65C mutations in hereditary HFE-hemochromatosis gene in Lithuanian population // Ann Hematol. - 2011 Sep 27. [Epub ahead of print].

150. Kwan T, Leber B, Ahuja S, Carter R, Gerstein HC. Patients with type 2 diabetes have a high frequency of the C282Y mutation of the hemochromatosis gene // Clin Invest Med. - 1998 Dec. - V.21(6). - P.251-7.

151. Lara M., Cullen X. Gaom, S. Easteal et al. The hemochromatosis 845 G—>A and 187 C—>G mutations: prevalence in non-Caucasian populations // Am. J. Hum. Geneti. - 1998. - V. 62. - P. 1403-1407.

152. Laufberger V. Sur la cristallisation de la ferritine. // Bull Soc Chim Biol (Paris). - 1937. - V.(19). - P. 1575-1582.

153. Lawrie W. Powell, Kathryn J. Robson, John Radclliffe et al. Epidemiology of hereditary hemochromatosis // Gastroenterology. - 1999. - V.116. 1. -P.198-199.

154. Lawrie W. Powell M.D. Hemochromatosis: the paradigm for Population Screening for Genetic Diseases // World Gastroenterology news. - 2001. -V.6.-P. 2-3.

155. Le Gac G, Mons F, Jacolot S, Scotet V, Ferec C, Frebourg T. Early onset hereditary hemochromatosis resulting from a novel TFR2 gene nonsense mutation (R105X) in two siblings of north French descent. // Br J Haematol. - 2004. - V. 125. - P. 674-678.

156. Le Gac G, Scotet V, Ka C, et al. The recently identified type 2A juvenile haemochromatosis gene (HJV), a second candidate modifier of the C282Y homozygous phenotype. // Hum Mol Genet. - 2004. - V. 13(17). - P. 19131918.

157. Lebron J.A., Bennett M.J., Vaughn D.E., et al. Crystal structure of the hemocromatosis protein HFE and characterisation of its interaction with the transferrin receptor // Cell. - 1998. - V.93. - P. 11-123.

137

158. Leggett BA, Halliday JW, Brown NN, Bryant S, Powell LW. Prevalence of haemochromatosis amongst asymptomatic Australians. // Br J Haematol. -1990. - V. 74(4) . - P. 525-530.

159. Lin L, Valore EV, Nemeth E, Goodnough JB, Gabayan V, Ganz T. Iron transferrin regulates hepcidin synthesis in primary hepatocyte culture through hemojuvelin and BMP2/4. // Blood. - 2007. - V. 110. - P. 21822189.

160. Longo F, Zecchina G, Sbaiz L, Fischer R, Piga A, Camaschella C. The influence of hemochromatosis mutations on iron overload of thalassemia major. // Haematologica. - 1999. - V.8 4. - P. 799-803.

161. Lucotte G. Celtic origin of the C282Y mutation of hemochromatosis // Blood Cells Mol Dis. - 1998 Dec. - V. 24(4). - P. 433-8.

162. Lucotte G. Frequency analysis and allele map in favor of the celtic origin of the C282Y mutation of hemochromatosis // Blood Cells Mol Dis. - 2001 Mar-Apr. - V. 27(2). - P. 549-56.

163. Lucotte Gerard and Florent Dieterlen. Aeuropean allele map of the C282Y mutation of hemochromatosis: Celtic versus Viking origin of the mutation? // Blood Cells, Molecules,&Diseases. - 2003. - V. 31. - P. 262-267.

164. Mahon NG, Coonar AS, Jeffery S, Coccolo F, Akiyu J, Zal B, Houlston R, Levin GE, Baboonian C, McKenna WJ: Haemochromatosis gene mutations in idiopathic dilated cardiomyopathy. // Heart. - 2000. - V. 84. - P. 541-547.

165. Marcela F. Agostinho, Valder R. Arruda, Daniela S. Basseres et al. Mutation analysis of the HFE gene in Brazilian Populations // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 1999. - V. 15. - P. 324-327.

166. Margaglione M, Di Castelnuovo A, Totaro A, Iacoviello L, Di Minno G. Risk of myocardial infarction in carriers of mutations in the hemochromatosis-associated gene. // Thromb Haemost. - 2000. - V. 84. -P.726-7.

167. Mariani R, Salvioni A, Corengia et al. Prevalence of HFE mutations in upper Northern Italy: study of 1132 unrelated blood donors // Dig Liver Dis. -2003 Jul.- V.35(7) . -P.479-81.

168. Martineiii A.L., Franco R.F., Villanova M. et al. Are hemochromatosis mutations related to the severity of liver disease in hepatitis C virus infection? // Acta Haematol. - 2000. - № 102. - P. 152-156.

169. Mathhew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biolodgy. Human Press. - 1984. - V.2. - P.31- 34.

170. Mattman A, Huntsman D, Lockitch G, Langlois S, Buskard N, Ralston D, et al. Transferrin receptor 2 (TfR2) and HFE mutational analysis in non-C282Y iron overload: identification of a novel TfR2 mutation. // Blood. - 2002. -V.100. -P.1075-1077.

171. McKie AT, Marciani P, Rolfs A, Brennan K, Wehr K, Barrow D, et al. A novel duodenal iron-regulated transporter, IREG1, implicated in the basolateral transfer of iron to the circulation. // Mol Cell. - 2000. - V.5. -P.299-309.

172. McLaren CE, Gordeuk VR, Looker AC, Hasselblad V, Edwards CQ, Griffen LM, Kushner JP, Brittenham GM. Prevalence of heterozygotes for hemochromatosis in the white population of the United States. // Blood. -1995.- V.l. 86(5). -P.2021-2027.

173. McLaren CE, McLachlan GJ, Halliday JW, et al. Distribution of transferrin saturation in an Australian population: relevance to the early diagnosis of hemochromatosis. // Gastroenterology. - 1998.- V.l 14(3). - P.543-549.

174. Mercier G., Bathelier C., Lucotte G. Frequency of the C282Y mutation of hemochromatosis in five French populations // Blood Cells Mol. Dis. -1998. - V.24.-P.433-438.

175. Merkel PA, Simonson DC, Amiel SA. Et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia in patients with thalassemia major treated by

139

hypertransfusion // N Engl J Med. - 1988 Mar 31. - V. 318(13) . - P.809-14.

176. Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Shearman JD, Robson KJ. Global prevalence of putative haemochromatosis mutations. // J Med Genet. - 1997.

- V.34. - P.275-278.

177. Merryweather-Clarke AT, Worwood M, Parkinson L et al. The effect of HFE mutations on serum ferritin and transferrin saturation in the Jersey population. // Br J Haematol. - 1998. - V.101. - P.369-373.

178. Merryweather-Clarke AT, Simonsen H, Shearman JD, Pointon JJ, Norgaard-Pedersen B, Robson KJ. A retrospective anonymous pilot study in screening newborns for HFE mutations in Scandinavian populations. // Hum Mutat. -1999.- V.13.-P.154-159.

179. Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Jouanolle AM, Rochette J, Robson KJ. Geography of HFE C282y H63D mutations. // Genet Test. - 2000. - V.4.

- P.183-198.

180. Miedzybrodzka Z, Loughlin S, Baty D et al. Haemochromatosis mutations in North-East Scotland. // Br J Haematol. - 1999. - V. 106. - P. 385-387.

181. Mikelsaar AV, Beckman L, Tasa G, Paerlist P. Regional differences of hemochromatosis mutations in Estonian population. // Eur J Hum Genet. -1999. - V.7. - P. 595.

182. Milet J, Dehais V, Bourgain C, et al. Common variants in the BMP2, BMP4, and HJV genes of the hepcidin regulation pathway modulate HFE hemochromatosis penetrance. // Am J Hum Genet. - 2007. - V. 81(4) . -P.799-807.

183. Milman Nils, Torkil Steig, Pernille Koefoed, Palle Pedersen, Kirsten Fenger, Finn Cilius Nielsen. (2005) Frequency of the hemochromatosis HFE mutations C282Y, H63D, and S65C in blood donors in the Faroe Islands. // Annals of Hematology. - 2005. - V. 84. - P. 3-146.

184. Milward EA, Trinder D, Wilcox CE, Britton RS, Ramm GA, Olynyk JK. Is HFE involved in increased hepcidin expression and hypoferremia in inflammation and anemia of chronic disease? // Hepatology. - 2005. - V. 41(4).-P. 936-938.

185. Milward EA, Baines SK, Knuiman MW, Bartholomew HC, Divitini ML, Ravine D, et al. Non-citrus fruits are dietary environmental modifiers of iron status in the Australian Busselton community population. // Mayo Clin Proc. -2008. -V. 83.-P. 543-549.

186. Moczulski DK, Grzeszczak W, Gawlik B. Frequency of the hemochromatosis C282Y and H63D mutations in a Polish population of Slavic origin. // Med Sci Monit. - 2001. - V. 7. - P. 441-443.

187. Moirand R, Lescoat G, Delamaire D, et al. Increase in glycosylated and nonglycosylated serum ferritin in chronic alcoholism and their evolution during alcohol withdrawal. // Alcohol Clin Exp Res. - 1991. - V.15(6). -P.963-969.

188. Moreno L, Vallcorba P, Boixeda D, Cabello P, Bermejo F, San Roman C. The usefulness of the detection of Cys282Tyr and His63Asp mutations in the diagnosis of hereditary hemochromatosis. // Rev Clin Esp. - 1999. -V.199. -P.632-636.

189. Motulsky A.G., Wolff R.K. Update on Hemochromatosis, addendium. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S. eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease // New York, NY: McGraw-Hill Book Co. -1997.

190. Mura C., Odile Raguenes and Claude Ferec. HFE Mutations Analysis in 711 Hemochromatosis Probands: Evidence for S65C Implication in Mild Form of Hemochromatosis // Blood. - 1999. - V. 93. - № 8. - P. 2502-2505.

191. Murphy S., Curran M.D., McDougall N., Callender M.E., O'Brien C.J., Middleton D. High incidence of the Cys 282 Tyr mutation in the HFE gene

141

in the Irish population. // Implications for haemochromatosis. Tissue Antigens. - 1998. - V. 52. - P. 484-488.

1. Nelson R.L., Davis F.G., Persky V., Becker E. Risk of neoplastic and other diseases among people with heterozygosity for hereditary hemochromatosis // Cancer. - 1995 Sep 1. - V. 76(5). - P. 875-9.

2. Nemeth E, Roetto A, Garozzo G, Ganz T, Camaschella C. Hepcidin is decreased in TFR2 hemochromatosis. // Blood. - 2005. - V.105. - P. 18031806.

192. Nemeth E, Ganz T. Hepcidin and iron-loading anemias. // Haematologica. -2006. - V.91(6). - P.727-732.

193. Nemeth E, Ganz T. The role of hepcidin in iron metabolism. // Acta Haematol. - 2009. - V. 122(2-3). - P.78-86.

194. Niederau C, Berger M, Stremmel W. et al. Hyperinsulinaemia in non-cirrhotic haemochromatosis: impaired hepatic insulin degradation? // Diabetologia. - 1984 Jun. - V. 26(6) . - P. 441-4.

195. Nicolas G, Bennoun M, Porteu A, et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin. // Proc Natl Acad Sci U S A. -2002. - V. 99(7) . - P. 4596-4601.

196. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, Devaux I, et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. // J Clin Invest. - 2002. - V. 110. - P. 10371044.

197. Nicolas G, Viatte L, Bennoun M, Beaumont C, Kahn A, Vaulont S. Hepcidin, A new iron regulatory peptide. // Blood Cells Mol Dis. - 2002. -V. 29.-P. 327-335.

198. Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A, Stremmel W, Trampisch HJ, Strohmeyer G. Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrhotic

patients with primary hemochromatosis. // N Engl J Med. - 1985. - V. 313. -P. 1256-1262.

199. Niederau C., Fisher R., Purshel A., et al. Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis // Gastroenterology. - 1996. - V. 110. - P. 1107-1119.

200. Nielsen P, Carpinteiro S, Fischer R, Cabeda JM, Porto G, Gabbe EE. Prevalence of the C282Y and H63D mutations in the HFE gene in patients with hereditary haemochromatosis and in control subjects from Northern Germany. // Br J Haematol. - 1998. - V. 103. - P. 842-845.

201. Njajou OT, Houwing-Duistermaat JJ, Osborne RH, Vaessen N, Vergeer J, et al. A population-based study of the effect of the HFE C282Y and H63D mutations on iron metabolism. // Eur J Hum Genet. - 2003. - V. 11. - P. 225-31.

202. Olsson KS. Iron stores in normal men and male blood donors. As measured by desferrioxamine and quantitative phlebotomy. // Acta Med Scand. -1972. - V. 192(5). - P. 401-407.

203. Olynyk JK, Britton RS, Stephenson AH, Leicester KL, O'Neill R, Bacon BR. An in vitro model for the study of phagocytosis of damaged hepatocytes by rat Kupffer cells. // Liver. - 1999. - V. 19. - P. 418^22.

204. Olynyk JK, Cullen DJ, Aquilia S, Rossi E, Summerville L, Powell LW. A population-based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene. // N Engl J Med. - 1999. - V. 341. - P. 718-724.

205. Olynyk JK. Hereditary haemochromatosis: diagnosis and management in the gene era. // Liver. - 1999. - V.19. - P.73-80.

206. Olynyk JK, Hagan SE, Cullen DJ, Beilby J, Whittall DE. Evolution of untreated hereditary hemochromatosis in the Busselton population: A 17-year study. // Mayo Clin Proc. - 2004. - V.79. - P. 309-313.

207. Olynyk JK, St Pierre TG, Britton RS, Brunt EM, Bacon BR. Duration of hepatic iron exposure increases the risk of significant fibrosis in hereditary hemochromatosis: A new role for magnetic resonance imaging. // Am J Gastroenterol. - 2005. - V. 100. - P. 837-841.

208. Olynyk JK, Trinder D, Ramm GA, Britton RS, Bacon BR.Hereditary hemochromatosis in the post-HFE era. // Hepatology. - 2008. - V.48(3) . -P.991-1001.

209. Osborne NJ, Gurrin LC, Allen KJ, et al. HFE C282Y homozygotes are at increased risk of breast and colorectal cancer. // Hepatology. - 2010. -V.51(4). — P. 1311—1318.

210. Österreicher CH, Datz C, Stickel F, et al. TGF-betal codon 25 gene polymorphism is associated with cirrhosis in patients with hereditary hemochromatosis.//Cytokine.-2005.-V. 31(2). - P. 142-148.

211. Pak M, Lopez MA, Gabayan V, Ganz T, Rivera S. Suppression of hepcidin during anemia requires erythropoietic activity. // Blood. - 2006. - V. 108. -P. 3730-3735.

212. Paloma Ropero, Olga Briceño, Marta Mateo, Marta Polo, Asunción Mora, Fernando Ataúlfo González, Ana Villegas. (2006) Frequency of the C282Y and H63D mutations of the hemochromatosis gene (HFE) in a cohort of 1,000 neonates in Madrid (Spain). // Annals of Hematology. - 2006. - V. 85:5.-P. 323.

213. Papanikolaou G, Politou M, Terpos E, Fourlemadis S, Sakellaropoulos N, Loukopoulos D. Hereditary hemochromatosis: HFE mutation analysis in Greeks reveals genetic heterogeneity. // Blood Cells Mol Dis. - 2000. - V. 26.-P. 163-168.

214. Pärlist P, Mikelsaar AV, Tasa G, Beckman L. The frequency of C282Y and H63D mutations in Hemochromatosis gene in native Estonians // Eur J Epidemiol. - 2001.- V.17(3). -P.213-6.

144

215. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. // J Biol Chem. - 2001.- V.276(ll) . -P.7806-7810.

216. Parkkila A., Wadheed A., Britton R.S., et al. Association of the transferrin receptor in human placenta with HFE, the protein defective in hereditary hemochromatosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - V. 94. - P. 1319813202.

217. Pedersen P, Melsen GV, Milman N. Frequencies of the haemochromatosis gene (HFE) variants C282Y, H63D and S65C in 6,020 ethnic Danish men // Ann Hematol. - 2008 Sep. - V. 87(9). - P. 735-40.

218. Pereira AC, Cuoco MA, Mota GF, da Silva FF, Freitas HF, Bocchi EA, Soler JM, Mansur AJ, Krieger JE: Hemochromatosis gene variants in patients with cardiomyopathy. // Am J Cardiol. - 2001. - V. 88. - P. 388391.

219. Pietrapertosa A, Vitucci A, Campanale D, Palma A, Renni R, Delios G, Tannoia N. HFE gene mutations an Apulian population: allele frequencies // Eur J Epidemiol. - 2003. - V. 18(7). - P. 685-9.

220. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis—a new look at an old disease. // N Engl J Med. - 2004. - V. 350(23). - P. 2383-2397.

221. Piperno A, Sampietro M, Pietrangelo A, Arosio C, Lupica L et al. Heterogeneity of hemochromatosis in Italy. // Gastroenterology. - 1998. - V. 114.-P. 996-1002.

222. Piperno A, Galimberti S, Mariani R, et al; HIGHCARE investigators. Modulation of hepcidin production during hypoxia-induced erythropoiesis in humans in vivo: data from the HIGHCARE project. // Blood. - 2011. - V. 117(10).-P. 2953-2959.

223. Porto G, Alves H, Rodrigues P. et al. Major histocompatibility complex class I associations in iron overload: evidence for a new link between

145

theHFE H63D mutation, HLA-A29, and non-classical forms of hemochromatosis // Immunogenetics. - 1998 Apr.- V.47(5) . - P.404-10.

224. Powell LW, Yapp TR. Hemochromatosis // Clin Liver Dis. - 2000 Feb. - V. 4(1).-P. 211-28.

225. Powell EE, Ali A, Clouston AD, et al. Steatosis is a cofactor in liver injury in hemochromatosis. // Gastroenterology. - 2005. - V. 129(6). - P. 19371943.

226. Powell LW, Dixon JL, Ramm GA, Purdie DM, Lincoln DJ, Anderson GJ, et al. Screening for hemochromatosis in asymptomatic subjects with or without a family history. // Arch Int Med. - 2006. - V. 166. - P. 294-301.

227. Power TE, Adams P.C., Barton JC, et al. Psychosocial impact of genetic testing for hemochromatosis in the HEIRS Study: a comparison of participants recruited in Canada and in the United States. // Genet Test. -2007.-V.l 1(1).-P. 55-64.

228. Pozzato G, Zorat F, Nascimben F et al. Haemochromatosis gene mutations in a clustered Italian population: evidence of high prevalence in people of Celtic ancestry. // Eur J Hum Genet. - 2001. - V. 9. - P. 445^51.

229. Raddatz D, Legier T, Lynen R, Addicks N, Ramadori G. HFE genotype and parameters of iron metabolism in German first-time blood donors - evidence for an increased transferrin saturation in C282Y heterozygotes // Gastroenterol. - 2003 Nov. - V. 41(11). - P. 1069-76.

230. Racchi O, Mangerini R, Rapezzi D et al. Mutations of the HFE gene and the risk of hepatocellular carcinoma. // Blood Cells Mol Dis. - 1999. - V. 25. -P. 350-353.

231. Rasmussen ML, Folsom AR, Catellier DJ, Tsai MY, Garg U, Eckfeldt JH: A prospective study of coronary heart disease and the hemochromatosis gene (HFE) C282Y mutation: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. // Atherosclerosis. - 2001. - V. 154. - P. 739-746.

232. Ristic S, Makuc J, Starcevic N. et al. Hemochromatosis gene mutations in the Croatian and Slovenian populations // Clin Genet. - 2003 Nov. - V. 64(5). - P. 444-6.

233. Roberts AG, Whatley SD, Morgan RR, Worwood M, Elder GH. Increased frequency of the haemochromatosis Cys282Tyr mutation in sporadic porphyria cutanea tarda. // Lancet. - 1997. - V. 349. - P. 321-323.

234. Rochet J., Pointon J., Fisher C.A., et al. Multicentric origin of hemochromatosis gene (HFE) mutations // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - V. 64.-P. 1056-1062.

235. Roest M, van der Schouw YT, de Valk B et al. Heterozygosity for a hereditary hemochromatosis gene is associated with cardiovascular death in women. // Circulation. - 1999. - V.100. - P. 1268-1273.

236. Roetto A., Totaro A., Cazzola M., et al. Juvenile hemochromatosis locus maps to chromosome 1 q // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - V. 64. - P. 13881393.

237. Romac S. (2006) Frequency of the hemochromatosis gene mutations in the population of Serbia and Montenegro. // Clinical Genetics. - 2006.- V.70:2. -P. 170-172.

238. Rossi E, McQuillan BM, Hung J, Thompson PL, Kuek C, Beilby JP. Serum ferritin and C282Y mutation of the hemochromatosis gene as predictors of asymptomatic carotid atherosclerosis in a community population. // Stroke. -2000.-V. 31.-P. 3015-20.

239. Roth M., Giardo P., Hariti G. et al. // Immunogenetics. - 1997. - V. 46(3). -P. 222-225.

240. Ryan E, O'keane C, Crowe J. Hemochromatosis in Ireland and HFE. // Blood Cells Mol Dis. - 1998. - V. 24 . - P.428-432.

241. Sa'nchez M, Bruguera M, Bosch J, Rode's J, Ballesta F, Oliva R. Prevalence of the Cys282Tyr and His63Asp HFE gene mutations in Spanish patients

147

with hereditary hemochromatosis and in controls. // J Hepatol. - 1998. - V. 29(5). - P. 725-728.

242. Sampietro M, Piperno A, Lupica L et al. High prevalence of the His63Asp HFE mutation in Italian patients with porphyria cutanea tarda. // Hepatology. -1998.-V. 27.-P. 181-184.

243. Sham R.L., Ou C.Y., Capuccio et. al. Correlation between genotype and phenotype in hereditary hemochromatosis: analysis of 61 cases // Blood Cells Mol. Dis. - 1997. - V. 23. - P. 314 - 320.

244. Sánchez M, Villa M, Ingelmo M. et al. Population screening for hemochromatosis: a study in 5370 Spanish blood donors // J Hepatol. -2003.-V. 38(6).-P. 745-50.

245. Sheldon J.H.. Hemochromatosis. / London: Oxford University Press; 1935.

246. Sherlock S. Aspiration liver biopsy-Technique and diagnostic application. // Lancet. - 1945. - V. 249. - P. 397-401.

247. Shi Z., Johnstone D., Talseth-Palmer B.A., et al. Haemochromatosis HFE gene polymorphisms as potential modifiers of hereditary nonpolyposis colorectal cancer risk and onset age. // Int J Cancer . - 2009. - V. 125(1). -P. 78-83.

248. Simon M, Pawlotsky Y, Bourel M, Fauchet R, Genetet B. [Letter: Idiopathic hemochromatosis associated with HL-A3 tissular antigen]. // Nouv Presse Med . - 1975. - V. 4(19). - P. 1432.

249. Simon M., Alexandre J.L., Fauchet R. et al. The genetics of hemochromatosis // Prog. Med. Genet. - 1980. - V. 4. - P. 135-168.

250. Simonsen K, Dissing J, Rudbeck L, Schwartz M. Rapid and simple determination of hereditary haemochromatosis mutations by multiplex PCR-SSCP: detection of a new polymorphic mutation. // Ann Hum Genet . -1999.-V. 63.-P. 193-197.

251. Smith B.N., Kantrowitz W., Grace N.D., et al. Prevalence of hereditary hemochromatosis in Massachusetts corporation: in Celtic origin a risk factor // Hepatology. - 1997. - V. 25. - P. 1439-1446.

252. St Pierre TG, Clark PR, Chua-anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, et al. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance. // Blood. - 2005. - V. 105. - P. 855-861.

253. Stal P, Broome U, Scheynius A, Befrits R, Hultcrantz R. Kupffer cell iron overload induces intercellular adhesion molecule-1 expression on hepatocytes in genetic hemochromatosis. // Hepatology. - 1995. - V. 21. - P. 1308-1316.

254. StatSoft, Inc. STATISTICA for Windows (Computer program manual). Tulsa, OK: StatSoft, Inc., 1999. WEB: http://www.statsoft.com.

255. Steffensen R, Varming K, Jersild C. Determination of gene frequencies for two common haemochromatosis mutations in the Danish population by a novel polymerase chain reaction with sequence-specific primers. // Tissue Antigens. - 1998. - V. 52 . - P. 230-235.

256. Surber R, Sigusch HH, Kuehnert H, Figulla HR. Haemochromatosis (HFE) gene C282Y mutation and the risk of coronary artery disease and myocardial infarction: a study in 1279 patients undergoing coronary angiography. // J Med Genet. - 2003. - V. 40(5) . - P.e58.

257. Syrjakoski K, Fredriksson H, Ikonen T. et al. Hemochromatosis gene mutations among Finnish male breast and prostate cancer patients // Int J Cancer. - 2006. - V. 118(2). - P. 518-20.

258. Szakony S, Balogh I, Muszbek L. The frequency of the haemochromatosis C282Y mutation in the ethnic Hungarian and Romany populations of Eastern Hungary. // Br J Haematol. - 1999.- V. 107 . - P. 464-465.

259. Tordai A, Andrikovics H, Kalmar L et al. High frequency of the haemochromatosis C282Y mutation in Hungary could argue against a Celtic origin of the mutation. // J Med Genet. - 1998. - V. 35. - P. 878-879.

260. Townsend A., Drakesmith H. Role of HFE in iron metabolism, hereditary haemochromatosis, anaemia of chronic disease, and secondary iron overload // Lancet. - 2002.- V. 359 (9308). - P. 786-90.

261. Trinder D, Ayonrinde OT, Olynyk JK. HCV, iron, and oxidative stress: the new choreography of hepcidin. // Gastroenterology. - 2008. - V. 134(1). - P. 348-351

262. Tuomainen T.P, Punnonen K., Nyyssonen K., Salonen J.T. Association between body iron stores and the risk of acute myocardial infarction in men // Circulation. - 1998. - V.97 (15). - P. 1461-6.

263. Tuomainen TP, Kontula K, Nyyssonen K, Lakka TA, Helio T, Salonen JT. Increased risk of acute myocardial infarction in carriers of the hemochromatosis gene Cys282Tyr mutation: a prospective cohort study in men in Eastern Finland. // Circulation. - 1999. - V. 100. - P. 1274-1279.

264. UK Haemochromatosis Consortium. A simple genetic test identifies 90 percent of UK patients with haemochromatosis // Gut. - 1997. - V. 41. - P. 841-844.

265. Undlien D.E., Bell H., Heier H.E., Akselsen H.E., Thorsby E. Genetic diagnostic test for hemochromatosis. // Tidsskr Nor Laegeforen. - 1998. - V. 118.-P. 238-240.

266. Van Aken M.O., De Craen A.J., Gussekloo J., Moghaddam PH, Vandenbroucke JP, Heijmans BT et al. No increase in mortality and morbidity among carriers of the C282Y mutation of the hereditary haemochromatosis gene in the oldest old: the Leiden 85-plus study. // Eur J Clin Invest. - 2002. - V. 32. - P. 750-754.

267. van der AD, Rovers MM, Grobbee DE, Marx JJ, Waalen J, Ellervik C, Nordestgaard BG, Olynyk JK, Mills PR, Shepherd J et al.: Mutations in the HFE gene and cardiovascular disease risk: an individual patient data metaanalysis of 53 880 subjects. // Circ Cardiovasc Genet. - 2008. - V.l. - P.43-50.

268. Van Vlierberghe H, Langlois M, Delanghe J, et al. Haptoglobin phenotype 2-2 overrepresentation in Cys282Tyr hemochromatotic patients. // J Hepatol. -2001. -V. 35(6).-P. 707-711.

269. Velati C., Piperno A., Fargion S., Colombo S., Fiorelli G.. Prevalence of idiopathic hemochromatosis in Italy: study of 1301 blood donors // Haematologica. - 1990. - V. 75 (4). - P. 309-312.

270. Vizzi E., Loureiro C.L.,Gerder M. et al. Mutation analysis of the HFEgene associated with hereditary hemochromatosis in a Venezuelan sample //Ann Hematol. - 2005. - V. 84 (12). - P. 802 - 806.

271. Von Recklinghausen F.D. Uber haemochromatose. // Tagil Versamml Natur Artze Heidelberg. - 1889. - P.3 24-325

272. Vujic Spasic M., Kiss J., Herrmann T., Galy B., Martinache S., Stolte J., et al. Hfe acts in hepatocytes to prevent hemochromatosis. // Cell Metab. -2008. -V. 7.-P. 173-178.

273. Waalen J, Felitti V, Gelbart T, Ho NJ, Beutler E. Prevalence of coronary heart disease associated with HFE mutations in adults attending a health appraisal center. // Am J Med. - 2002. - V. 113. - P. 472-479.

274. Waalen J, Felitti VJ, Gelbart T, Ho J, Beutler E. Prevalence of hemochromatosis-related symptoms among individuals with mutations in the HFE gene. // Mayo Clin Proc. - 2002. - V.77. - P. 522-530.

275. Waheed A., Parkkila S., Zhou X.Y. et al. Hereditary hemochromatosis: Effects of C282Y and H63D mutations on association with p2-microglobulin, intracellular processing, and cell surface expression of the

151

HFE protein in COS-7 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. -P. 12384-12389.

276. Whitfield JB, Cullen LM, Jazwinska EC, Powell LW, Heath AC, et al. Effects of HFE C282Y and H63D polymorphisms and polygenic background on iron stores in a large community sample of twins. // Am J Hum Genet. - 2000. - V. 66. - P. 1246-58.

277. Whitlock EP, Garlitz BA, Harris EL, Beil TL, Smith PR. Screening for hereditary hemochromatosis: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. // Ann Intern Med. - 2006. - V. 145(3). - P.209-223.

278. Willis G, Jennings BA, Goodman E, Fellows IW, Wimperis JZ. A high prevalence of HLA-H 845A mutations in hemochromatosis patients and the normal population in eastern England. // Blood Cells Mol Dis. - 1997. - V. 23.-P. 288-291.

279. Wood MJ, Powell LW, Ramm GA. Environmental and genetic modifiers of the progression to fibrosis and cirrhosis in hemochromatosis. // Blood. -2008. - V. 111(9). - P. 4456-4462.

280. Wylie Burke, E.Thomson, Muin J. et al. Hereditary Hemochromatosis, gene discovery and its implications for population-based screening // JAMA. -1998.-V. 280.2.-P.172-178.

281. Yamaji S, Tennant J, Tandy S. et al. Zinc regulates the function and expression of the iron transporters DMT1 and IREG1 in human intestinal Caco-2 cells //FEBS Lett. - 2001,- V. 507 (2). - P. 137-141.

282. Yao Y.G., Lu X.M., Luo H.R., Li W.H., Zhang Y.P. Gene admixture in the Silk Road region of China evidence from mtDNA and melanocortin 1 receptor polymorphism // Genes Genet. Syst. - 2000. - V. 75. - P. 173 -178.

283. Zacharski LR, Chow BK, Howes PS, et al. Decreased cancer risk after iron reduction in patients with peripheral arterial disease: results from a randomized trial. // J Natl Cancer Inst. - 2008. - V. 100 (14). - P.996-1002.

284. Zdarsky E, Horak J, Stritesky J, Heirler F, Hemochromatosis. Determination of the C282Y mutation frequency in the population of the Czech Republic and sensitivity of hemochromatosis detection using Guthrie cards. // Cas Lek Cesk. - 1999. - V. 138. - P.497 - 499.

285. Zoller H, Koch RO, Theurl I. et al. Expression of the duodenal iron transporters divalent-metal transporter 1 and ferroportin 1 in iron deficiency and iron overload // Gastroenterology. - 2001. - V.120 (6). - P.1412 - 1419.