Состояние портально-печеночного кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени (межорганные и гемодинамические взаимоотношения) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Никушкина, Ирина Николаевна

• Никушкина, Ирина Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Никушкина, Ирина Николаевна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1.Современные взгляды на этиологию, патогенез, клинические проявления и течение хронического гепатита и цирроза печени.

1.2.Синдром портальной гипертензии при диффузных заболеваниях печеночной паренхимы, распространенность, современные взгляды на этиологию и патогенез, диагностика.

1.3.Состояние органов эзофагогастродуоденальной зоны у больных с диффузными заболеваниями печени, осложненными синдромом портальной гипертензии.

1.4.Современная терапия синдрома портальной гипертензии у больных с диффузными заболеваниями паренхимы печени.

Глава II. Материал и методы исследования.

2.1. Общая характеристика материала и методов исследования.

2.2. Специальные методы исследования.

2.2.1. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и доп-плер-ультрасонография.

2.2.2. Сцинтиграфия печени.

2.2.3. Эхокардиография.

2.2.4. Исследование печеночного кровотока.

2.2.5. Исследование микрогемоциркуляции методом биомикроскопии конъюнктивы глазного яблока.

2.2.6. Эзофагогастродуоденоскопия.

2.2.7. Исследование на Н. Pylori.

2.2.8. Лапароскопическая диагностика.

2.2.9. Методика проведения суточного мониторирования рН пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

2.2.10. Методика проведения оценки выраженности синдрома печеночной энцефалопатии.

2.2.11. Исследование содержания нитритов (NO2") и нитратов (NO3") в моче.

2.2.12. Иммуноферментный метод определения цитокинов в сыворотке крови.

Глава III. Сравнительная характеристика результатов клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования больных хроническими диффузными заболеваниями печени, клинические и лабораторные признаки синдрома портальной гипертензии на ранней стадии ее формирования.

3.1. Этиология, формы, клинические проявления хронических диффузных заболеваний печени, субъективные и объективные признаки синдрома портальной гипертензии.

3.1.1. Этиология хронических диффузных заболеваний печени.

3.1.2. Сочетанные вирусные поражения печени (смешанная HBV/HCV-инфекция), особенности анамнеза и течения сочетанных вирусных гепатитов.

3.1.3. Основные клинические проявления хронических диффузных! заболеваний печени.

3.1.4. Основные общеклинические лабораторные показатели при хронических диффузных заболеваниях печени.

3.1.5. Структура и особенности сопутствующей патологии у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени.

3.1.6. Сравнительная характеристика результатов инструментальных и морфологических методов исследования у больных хроническими диффузными заболеваниями печени.

3.1.7. Сравнительная характеристика лабораторных биохимических методов исследования у больных хроническими диффузными заболеваниями печени.

Глава IV. Сравнительная характеристика синдрома печеночной энцефалопатии у больных хроническими диффузными заболеваниями печени на ранних стадиях его формирования.

Глава V. Оценка «качества жизни» у больных хроническими диффузными заболеваниями печени.

Глава VI. Эндоскопическая, рН-метрическая и бактериологическая (H.pylori) характеристика пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с явлениями портальной гипертензии.

Глава VII. Состояние портально-печеночного кровотока, системной гемодинамики и микрогемоциркуляции у больных хроническими диффузными заболеваниями печени.

7.1. Состояние портально-печеночного кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени.

7.2. Состояние центральной гемодинамики и микрогемоциркуляции при хронических диффузных заболеваниях печени.

Глава VIII. Медикаментозная коррекция синдрома портальной гипертензии при хронических диффузных заболеваниях печени.

8.1. Оценка эффективности некоторых видов патогенетической терапии хронических диффузных заболеваний печени, включающей средства медикаментозной коррекции синдрома портальной гипертензии на кли-нико-биохимические показатели.

8.2. Оценка эффективности некоторых видов патогенетической терапии хронических диффузных заболеваний печени, включающей средства медикаментозной коррекции синдрома портальной гипертензии на состояние портально-печеночного кровотока, центральной гемодинамики и микрогемоциркуляции.

8.3. Оценка эффективности некоторых видов патогенетической терапии хронических диффузных заболеваний печени, включающей средства медикаментозной коррекции синдрома портальной гипертензии по данным эндоскопических и функциональных методов исследования.

8.4. Оценка эффективности некоторых видов патогенетической терапии хронических диффузных заболеваний печени, включающей средства медикаментозной коррекции синдрома портальной гипертензии на качество жизни пациентов.

Глава IX. Медикаментозная коррекция синдрома печеночной энцефалопатии у больных хроническими диффузными заболеваниями печени.

Глава X. Динамика клинико-функциональных показателей и состояния портально-печеночного кровотока у больных хроническими диффузными заболеваниями печени в период амбулаторного наблюдения на фоне длительной поддерживающей патогенетической терапии.

10.1. Особенности динамики клинической картины у больных ХДЗП в период амбулаторного наблюдения на фоне поддерживающей терапии. 303'

10.2. Особенности динамики лабораторных и инструментальных показателей у больных ХДЗП в период амбулаторного наблюдения на фоне поддерживающей терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние портально-печеночного кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени (межорганные и гемодинамические взаимоотношения)»

Актуальность проблемы.

Широкая распространенность диффузных заболеваний печени общеизвестна. В последнее время в гепатологии происходят существенные качественные изменения, позволяющие по-новому переосмыслить многие устоявшиеся подходы к диагностике, оценке активности воспалительного процесса, тяжести течения заболеваний печеночной паренхимы, роли, места того или иного синдрома, а также лечения данных больных. За последние годы особенно продвинулись наши представления о этиологии и патогенетических основах морфологических изменений в паренхиме печени, в первую очередь воспаления и фиброгенеза и связанных с ними синдромах, в первую очередь синдрома портальной гипертензии (ПГ) и внутрипеченочного холестаза при • хронических гепатитах (ХГ) и циррозе печени (ЦП) разной этиологии [48; 29; 122;277; 152; 141; 264; 300; 181].

Больше внимания стало уделяться вирусным гепатитам микст, соче-танным поражениям печени (вирусно-алкогольным в первую очередь) [26; 104; 103; 67; 120; 72; 71; 129; 192; 267; 299 и др.].

Значительные успехи достигнуты и в клинической фармакологии ряда хронических диффузных болезней печени: разработаны принципиально новые подходы к лечению хронических вирусных гепатитов [221], алкогольных и неалкогольных стеатогепатитов, аутоиммунных поражений печеночной паренхимы [19; 20; 82; 233], разработаны эффективные методы этиотропной терапии, пересмотрены показания и схемы патогенетической терапии основных синдромов, позволяющих проводить эффективную профилактику осложнений, облегчающих течение болезни, улучшающих качество жизни больных [43; 97; 224].

Вместе с тем, несмотря на существенное продвижение вперед, многие вопросы патогенеза, клиники и лечения хронических диффузных поражений печени (ХДЗП) требуют дальнейшей теоретической проработки и переведения исследований в чисто практическую плоскость — совершенствование не-инвазивных методов диагностики и разработки эффективных методов терапии, в частности такого важного с практической точки зрения синдрома, как портальная гипертензия, которая наблюдается в разных степенях на определенных стадиях течения всех без исключения заболеваний печени, не зависимо от этиологии процесса.

Развитие синдрома портальной гипертензии тесно связано с хрониза-цией процессов повреждения печени, системными, эволюционно устоявшимися структурными изменениями ткани печени, в первую очередь развития фиброза печени, возникающего и прогрессирующего на фоне некровоспали-тельных явлений в печеночной паренхиме. Процессы фиброгенеза приводят к нарушению структуры соединительно-тканного каркаса печени, приводя к функциональной несостоятельности параллельно идущих процессов регенерации и формированию, в конце концов, цирротической трансформации органа [89; 8]. Именно фиброз печеночной паренхимы, не являясь самостоятельным патологическим процессом, и приводит при тяжелом течении, к не адекватной терапии, к синдрому портальной гипертензии, основному син? дрому, формирующему клинические проявления при циррозе печени, приводящему к серьезным, подчас фатальным (кровотечение) осложнениям. Немаловажное значение имеет синдром портальной гипертензии и в развитии другого, не менее опасного симптомокомплекса - печеночной энцефалопатии, чреватого развитием печеночной недостаточности.

Однако, оценка степени развития такого важного для прогноза фактора как фиброз, на ранних, прецирротических стадиях развития процесса, затруднительна с помощью традиционных инструментальных, неинвазивных методов (УЗИ, КТ, МРТ). Вместе с тем ряд экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о нарушениях портально-печеночного кровотока, возникающих уже на ранних стадиях развития острого или хронического патологического процесса в печени, которые часто предшествуют изменению функционального состояния органа, занимая одно из ведущих мест в патогенезе заболевания [4; 52; 63]. В этой связи, важна разработка и внедрение таких методов, которые позволили бы на ранней, прецирротиче-ской, а при циррозе печени преасцитической стадии развития болезни, проводить диагностику прогрессирующего процесса в печени. К таким методам может быть отнесена ультразвуковая диагностика (допплерография сосудов печени, допплеркардиография) ранних признаков гемодинамической перегрузки портальной системы печени, малого круга кровообращения, центральной гемодинамики, которая еще не сопровождается «большими» знаками типичными для синдрома портальной гипертензии на развернутых стадиях цирроза печени с асцитом. Данная диагностика находится еще в самом начале развития, а имеющиеся сведения о ее применении малочисленны [70; 25; 3; 57; 114], редко используются на практике, позволяя болезни незаметно, прогрессировать и приводить к уже практически необратимым последствиям. К сожалению, в литературе до сих пор можно встретить высказывания, даже у уважаемых гепатологов, что если нет варикозного расширения вен пищево-' да и желудка и кровотечения из них, то портальная гипертензия не имеет клинического значения.

Большое значение в настоящее время приобретает изучение межорганных связей и взаимодействий при ряде заболеваний и выработке на основе этого рациональных методов диагностики и оптимальных способов лечения больных. К числу подобных взаимодействий относят и изменения состояния сердечно-сосудистой системы, включая малый круг кровообращения, в том числе, при острых и хронических заболеваниях печени (гепатитах и циррозах), которые оказывают значительное влияние на тяжесть состояния, течение, прогноз и тактику лечения подобных больных [91;70;107;79]

Имеются работы, подтверждающие изменения сердечно-сосудистой системы при заболеваниях печени [70; 79; 250; 145; 191]. В основном подобные исследования посвящены изменениям центральной гемодинамики в виде формирования гиперкинетического типа кровообращения у больных с циррозами печени [70; 79]. В то же время в доступной литературе отсутствует достаточное количество информации об особенностях центральной и печеночной гемодинамики у больных с разными формами диффузных заболеваний печени (хронические вирусные, алкогольные гепатиты, их смешанные формы, цирроз печени). Остаются малоизученными изменения портально-печеночного кровотока и микрогемоциркуляции у больных хроническими вирусными и алкогольными гепатитами, циррозами.

Недостаточно сведений о наличии и степени корреляционных взаимоотношений между синдромом портальной гипертензии* на ранних стадиях ее развития и латентной печеночной энцефалопатии, в том числе на фоне лечения заболеваний печени.

Изучение корреляции показателей центральной гемодинамики, пор-тально-печеночного кровотока, выраженности синдрома печеночной энцефалопатии у больных хроническими гепатитами и циррозом печени может способствовать объективной разработке тактики дифференцированного лечения этих больных, подбора оптимальных доз и эффективных сочетаний препаратов в составе комплексной терапии, а также профилактике тяжелых осложнений и соответственно улучшению прогноза при заболеваниях печени.

Не все однозначно и с терапевтическими мероприятиями при хронических заболеваниях печени. Так, если на первый взгляд, при гепатитах и циррозах вирусного происхождения нет альтернативы противовирусной терапии, то на практике встречается много сложностей. При отсутствии возможности проведения вирусологических и гистологических исследований терапия хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) носит по-прежнему эмпирический характер. Проблемы обусловлены как затруднениями в расшифровке вирусной этиологии процесса, особенно при латентном течении болезни, в случаях сочетания вирусного и алкогольного поражения печени, так и многими другими факторами, в том числе экономического и социального характера. Нет ясности и в вопросе о показаниях и противопоказаниях к проти Здесь и везде имеется в виду собственно внутрипеченочная портальная гипертензня вовирусной терапии при гепатитах и циррозе печени. Это затрудняет проведение прицельного, конкретизированного лечения [123; 11]. Отдельный вопрос о том, как лечить больных, у которых этиотропное лечение не дает эффекта, сопровождается выраженным побочным действием, вынуждающим .прекратить лечение или наблюдается рецидив. Очевидно, что в данном случае сохраняет актуальность метаболическая гепатотропная терапия. При этом нет ясности в вопросе о сочетании с этиотропной терапией патогенетических методов лечения, не разработаны схемы и методы дифференцированной, в зависимости от степени гемодинамических нарушений, поддерживающей патогенетической терапии и, соответственно, отсутствует оценка ее эффективности, в том числе и на прогрессирование фиброзных процессов в печени.

Мало данных о характере вторичных изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта у больных с хроническими гепатитами и циррозом печени на ранних стадиях его развития. Неясен вопрос о поражении слизистой пищевода еще до выраженного расширения венозной сети при умеренной портальной гипертензии.

Не ясно как соотносятся изменения в гастродуоденальной области при хронических диффузных заболеваниях печени с сопутствующим хели-кобактериозом и какова реакция на эрадикационную терапию и прочие медикаментозные воздействия. Известно, что печень участвует в метаболизме многих лекарственных веществ, вызывающих ее дополнительную перегрузку, а в ряде случаев и поражение по типу лекарственного гепатита [100; 101].

Нет данных, как может влиять данная терапия на качество жизни пациентов с хронической диффузной патологией печени и как долго такие больные могут поддерживать полноценный комплайнс, по какой причине его нарушают и каковы последствия.

Таким образом, все вышеизложенное определяет, что дальнейшая разработка и внедрение ранних методов неинвазивной диагностики гемодинамических нарушений для оценки прогноза и эффективности лечения у больных с различными видами хронических гепатитов, при циррозе печени на ранних, латентных, стадиях его развития и разработка эффективных способов консервативной терапии, является чрезвычайно актуальной проблемой современной гепатологии.

Цель работы: уточнение типических, лабораторных и инструментальных особенностей синдрома портальной гипертензии на ранних стадиях его развития у больных с вирусным, алкогольным и смешанным хроническим гепатитом и циррозом печени на доасцитической стадии, а также оценка эффективности его коррекции в составе комплексного лечения и разработки оптимальных способов поддерживающей терапии.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ особенностей клинических проявлений, лабораторных и инструментальных показателей течения синдрома портальной гипертензии, гемодинамических нарушений и микрогемоцирку-ляции у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии.

2. Провести изучение межорганных связей и взаимодействий при хроническом гепатите и циррозе печени, в том числе изменений состояния сер- ; дечно-сосудистой системы, а также состояния органов эзофагогастродуоде-нальной зоны, с целью выявления взаимосвязи патологических процессов протекающих в печени, пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке, в том числе с хеликобактерным поражением желудка и ДНК, для их коррекции в комплексе патогенетической санационной терапии.

3. Провести сравнительный анализ проявлений синдрома печеночной энцефалопатии у больных хроническими гепатитами и циррозом печени с явлениями портальной гипертензии с целью выявления дополнительных информативных показателей тяжести течения диффузных заболеваний печени, на ранних стадиях их течения, используемых для оценки эффективности терапии больных ХДЗП.

4. Дать сравнительный анализ качества жизни у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии на ранних стадиях формирования синдрома портальной гипертензии и латентной стадии печеночной энцефалопатии с целью наиболее объективной оценки физического и психического здоровья пациентов ХДЗП.

5. Разработать оптимальные схемы коррекции гемодинамических нарушений при синдроме портальной гипертензии у больных ХДЗП.

6. Провести клинико-функциональную оценку эффективности применения для стационарного (курсовое лечение) и амбулаторного лечения (поддерживающая терапия) синдромов портальной гипертензии, эндогенной токсемии (печеночной энцефалопатии), гепатопротекции, медикаментозных комплексов, применяемых для патогенетической терапии ХДЗП. Предложить наиболее оптимальный комплекс для длительной поддерживающей патогенетической терапии больных ХДЗП.

7. Провести изучение степени обратимости синдрома портальной гипертензии, в зависимости от его выраженности в корреляции с биохимическими показателями фиброза, на фоне длительной терапии, направленной на коррекцию синдромов портальной гипертензии, печеночной энцефалопатии , и гепатопротекции.

Научная новизна. В рамках данной работы впервые проведено комплексное исследование показателей портально-печеночного кровотока, выраженности синдрома печеночной энцефалопатии, биохимических маркеров поражения паренхимы печени у больных ХДЗП.

Впервые проведен анализ показателей качества жизни у больных хроническими заболеваниями печеночной паренхимы в зависимости от выраженности показателей портально-печеночного кровотока и синдрома печеночной энцефалопатии.

Впервые выявлены корреляционные взаимосвязи между степенью выраженности гемодинамических показателей портальной гипертензии, нарушениями центральной гемодинамики и микроциркуляции, биохимическими маркерами, включая основной цитокиновый профиль, позволяющие объективно, на основе неинвазивных методик, осуществлять прогноз течения болезни, его обратимость.

Впервые проведено исследование сопутствующего хеликобактерного поражения гастродуоденальной зоны у больных с диффузными заболеваниями печени, сделана оценка его клинического значения у данных больных на основе результатов эрадикационной терапии.

Впервые проведена оценка клинико-биохимической эффективности для коррекции синдрома портальной гипертензии блокатора АТГ ангиотензиновых рецепторов лозартана, в том числе в составе комплекса длительной поддерживающей терапии синдромов портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии с анализом субъективных и объективных показателей, в зависимости от поддержки комплайнса, выявлены причины высокой i и низкой эффективности предпринимаемых видов лечения.

Практическая значимость. В результате работы показано клинико-патогенетическое значение синдрома портальной гипертензии в течении диффузных заболеваний печеночной паренхимы, в оценке качества жизни и прогноза пациентов. Проведенные исследования показали, что прогрессирующий хронический воспалительно-фиброзный процесс в печеночной паренхиме уже на ранних этапах своего развития вызывает не только изменения портально-печеночной гемодинамики, но и системные нарушения кровотока, как в большом, так и малом кругах кровообращения, системе микроге-моциркуляции, сопровождается латентной печеночной энцефалопатией, которые в свою очередь способствуют дополнительному гипоксическому и токсическому повреждению тканей печени.

Комплексная оценка состояния органной и системной гемодинамики, выраженности синдрома печеночной энцефалопатии, биохимических маркеров воспалительно-фиброзных изменений в печени у больных с диффузными заболеваниями печени, основанная на использовании неинвазивных методов исследования, позволяет своевременно обнаружить возникающие при хронических гепатитах и циррозе печени еще на доасцитической стадии гемодина-мические сдвиги, коррелирующие с тяжестью течения болезни.

Неинвазивные методики позволяют проводить объективный мониторинг за состоянием основных констант организма и печени, определяющих течение болезни и прогноз. Оценка изменений в динамике портально-печеночного кровотока у больных с хронической патологией печени позволяет проведение рациональной длительной поддерживающей патогенетической терапии, основы сохранения должного качества жизни пациентов на длительный срок.

Своевременно проведенная эрадикационная терапия Н. pylori у больных с сопутствующим хеликобактерным гастродуоденитом, язвенной болезнью, позволяет предупредить возможные осложнения (суммация факторов агрессии реализует возможность деструктивных процессов в гастродуоде-нальной зоне) и улучшает качество жизни пациентов.

Длительный курс поддерживающей патогенетической терапии, включающей эффективное средство коррекции портально-печеночных гемодина-мических нарушений (пропранолол, лозартан или эналаприл), гепатопротек-тор (эссенциале Н) и препарат, купирующий явления ПЭ - дюфалак, у больных ХДЗП позволяет достоверно уменьшить частоту рецидивирования клинических симптомов, приводит к улучшению биохимических показателей, стабилизации явлений воспаления и фиброза, стабилизации печеночной гемодинамики, уменьшению прогрессирования явлений печеночной энцефалопатии.

Основные положения диссертации выносимые на защиту:

В результате проведенных исследований на защиту выносятся следующие положения:

1. У больных с хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии обнаружены общие и специфические маркеры выраженности портальной перегрузки сосудистого русла печени, выявляемые с помощью неинвазивных методов исследования на самых ранних стадиях течения болезни, еще до появления клинических и выраженных биохимических сдвигов.

2. Клинические особенности и данные лабораторных и инструментальных исследований больных хроническим вирусным, алкогольным, смешанным гепатитом и циррозом печени на доасцитической стадии свидетельствуют о том, что этиологический фактор на ранних (доклинических) этапах формирования синдрома портальной гипертензии не оказывает значимого влияния на специфичность клинико-лабораторных проявлений болезни.

3. При смешанной этиологии диффузных поражений печени (вирусное поражение печени на фоне хронической алкогольной интоксикации) ведущее значение на выраженность и скорость формирования синдрома портальной гипертензии, переход от скрытой формы (выявляемой допплерографически). к клинически выявляемой (варикозное расширение вен пищевода - ВРВП), а также на эффект от предпринимаемых видов лечения, влияет отсутствие абстиненции.

Наличие HCV и HBV(HBeAg+) является фактором умеренно потенцирующим развитие портальной гипертензии. При злоупотреблении алкоголем,'д алкогольное поражение печени является доминирующим, а темп формирования клинически выраженного синдрома портальной гипертензии выше.

При HBV (HBeAg-), сочетанным с алкогольной болезнью печени, при продолжающемся приеме алкоголя, развитие инструментально и клинически выявляемого синдрома портальной гипертензии начинается раньше, чем при других этиологических формах гепатита, а уровень прогрессирования портальной гипертензии выше. При отсутствии абстиненции алкогольное поражение печени также как и в случае с HCV и HBV(HBeAg+), является ведущим, а темп формирования клинически выраженного синдрома портальной гипертензии высок.

4. Качество жизни больных с хроническими диффузными заболеваниями печени зависит от выраженности синдрома портальной гипертензии. На латентных стадиях его формирования качество жизни страдает мало, как по физической, так и психической его составляющей. В дальнейшем, у пациентов с алкогольным поражением печени, отмечается неадекватная оценка состояния даже при выраженных клинических признаках портальной гипертензии (циррозе печени). При вирусных гепатитах и циррозах без алкогольной составляющей, качество жизни хуже у пациентов с HBV(HbeAg-). При HCV - инфекции как без алкогольной составляющей, так и на фоне алкогольной болезни, качество жизни страдает в меньшей степени. Наличие синдрома печеночной энцефалопатии, в том числе латентного, значительно нарушает адекватную оценку качества жизни пациентов с циррозом печени.

5. Универсальными биохимическими маркерами выраженности воспалительно-фиброзных изменений в печеночной паренхиме, коррелирующими с портально-печеночной перегрузкой гемодинамической системы печени являются уровни у-ГТП, TNFa, IL-10, TGFR, динамики железа и нитритов сыворотки крови. Клиническими маркерами латентной портальной гипертензии у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени на доасцитической стадии является ВРВП. Косвенным признаком латентной портальной перегрузки является выявляемая с помощью тестов латентная печеночная энце- ; фалопатия, тесно связанная со степенью выраженности гемодинамических нарушений как печеночных, так и системных (центральная гемодинамика и микрогемоциркуляция).

6. Синдром портальной гипертензии, на доклинической стадии, у больных с циррозом печени, не зависимо от этиологии заболевания, сопровождается выраженным воспалительно-дистрофическим процессом в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, который при наличии хеликобактерного поражения часто сопровождается эрозивно-язвенным процессом.

Эрадикационная терапия у больных с хроническими заболеваниями печеночной паренхимы приводит в большинстве случаев к положительной динамике со стороны слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и не вызывает достоверного ухудшения со стороны печени на начальной стадии формирования портальной гипертензии у больных ХДЗП.

7. У больных с вирусными гепатитами (HCV, HBV-HBeAg+), вне ассоциации с алкоголем (или при полной абстиненции - благоприятный вариант лечения), а также при соблюдения комплайнса, длительная (в течение б месяцев) поддерживающая комплексная патогенетическая терапия (эсенциаль-ные фосфолипиды, пропранолол/лозартан или эналаприл и лактулоза) позволяет без этиотропного лечения улучшить порто-печеночный кровоток у 32,447,4% пациентов, соответственно. У 67,7% и 52,6%, соответственно при вирусных гепатитах (HCV, HBV-HBeAg+), вне ассоциации с алкоголем, или при полной абстиненции, обнаружена стабилизация темпов прогрессирова-ния портальной гипертензии.

8. У пациентов с HBV-HBeAg-, при благоприятном варианте лечения и без алкогольной ассоциации стабилизация процесса формирования портальной гипертензии выявлена у 50,1% больных, а при алкогольной ассоциации и полной абстиненции - у 40% процентов пациентов.

9. Пренебрежение рекомендациями врача и продолжение приема алкоголя сопровождается выраженной негативной биохимической и инстру-. ментальной динамикой. При не выполнении предписаний врача и продолжаемом приеме алкоголя (неблагоприятный вариант лечения) портально-печеночный кровоток в течение полугода ухудшается у 80-100% пациентов с хроническим гепатитом, не зависимо от его вида.

10. У пациентов с циррозом печени изолированного алкогольного ге-неза и при благоприятном варианте лечения, улучшение и стабилизация ге-модинамических нарушений наблюдается в 50% случаев.

У пациентов с циррозом печени не поддерживающих комплайнс и продолжавших прием алкоголя, не зависимо от этиологии процесса, в 70,7100% больных циррозом переходили в асцитическую стадию процесса.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 33 научные работы, в том числе 17 - в центральной печати.

Апробация работы. Апробация работы проведена на расширенном, совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии и кафедры внутренних болезней № 1 МГМСУ 10 мая 2007 г. Кроме того, основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XI и XII Российских гастроэнтерологических неделях, научно-практической конференции МСЧ-33, а также на научной конференции ЦКБ г. Мытищи Московской области.

Внедрение. Основные положения и результаты диссертации внедрены в практику лечения больных хроническими диффузными заболеваниями печени (гепатиты, циррозы) в МСЧ-33 (г. Москва), ЦКБ №2 им. Н.А.Семашко ОАО РЖД, в учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ: Руководство по пропедевтике внутренних болезней. Москва, 2006. Глава V. Обследование органов желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы и поджелудочной железы. Диагностика основных клинических синдромов при заболеваниях органов пищеварения. (Под редакцией проф. И.В.Маева).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Никушкина, Ирина Николаевна

выводы

1. При практически одинаковой частоте выявления хронического поражения печени вирусной и алкогольной природы на стадии ХГ в цирроз трансформируются в 2,1 раза чаще случаи ХГ ассоциированного с алкогольной болезнью печени.

2. У больных с ХДЗП, в 22,7% случаев, чаще при ХГ, не зависимо от их вида, может наблюдаться латентное течение болезни, причем ЦП значительно реже течет бессимптомно, а латентное его течение более характерно для ЦП на фоне поражения органа вирусом гепатита В.

3. ХДЗП в 95-97% случаев сопровождается достоверным снижением показателей качества жизни. Меньше всего качество жизни страдает у пациентов с HBV-инфекцией без ассоциации с алкоголем и при HBeAg-позитивном типе.

4. Среди субъективной симптоматики ХДЗП, не зависимо от характера поражения печени, чаще всего (80 - 97% случаев) обнаруживаются жалобы астено-вегетативного характера. Жалобы на диспепсический синдром (преимущественно метеоризм) более характерны для больных ХДЗП, ассоцииро ванных с алкогольным фактором, чаще при ЦП. Явления метеоризма у больных ХДЗП положительно коррелируют с симптомами гепатоспленомегалии и выраженностью портальной гипертензии.

5. Гиперферментемия, повышенный уровень сывороточного железа, про-и противовоспалительных цитокинов, как показатели активности ХДЗП, коррелируют между собой и с маркерами портальной гипертензии, более характерны для ХГ, особенно, при ассоциации с алкоголем. ЦП сопровождается более низким уровнем ферментемии, сывороточного железа и провоспали-тельных цитокинов, при одновременном возрастании экскреции продуктов метаболизма оксида азота, фактора TGFB, более выраженных при процессах ассоциированных с алкоголем, и коррелирующих с нарушением портопече-ночного кровотока.

6. В большинстве случаев при хронических микст-гепатитах (HBsAg+anti-HCV) имеет место только репликация HCV. Инфицирование HCV больных HBV более чем в половине случаев приводит к элиминации одного из вирусов (чаще HBV). Микст-гепатиты проявляются: редкостью стертых и латентных форм течения, при высокой биохимической и гистологической активности, прямо коррелирующей со степенью развития явлений портальной гипертензии.

7. Варикозное расширение вен пищевода до 2 мм в небольшом проценте случаев наблюдается уже при хронических вирусных гепатитах, причем при микст-инфекции (В+С) ВРВП регистрировалось чаще всего (21,6%). В целом, наибольший процент ВРВП регистрировался у больных ЦП.

8. У пациентов с ХДЗП выявляется целый комплекс сопутствующих поражений пищевода (эзофагит), желудка (гастропатия), поджелудочной железы (хронический панкреатит), двенадцатиперстной кишки (дуоденит), ассоциированных в большом проценте случаев с Н. pylori, гиперацидностью иГЭРБ.

9. У пациентов с ЦП уже в стадию А по Чайлду-Пью имеются достоверно худшие показатели портопеченочного кровотока, чем у пациентов с ХГ в самых неблагоприятных по течению группах (больные с HCV-инфекцией в ассоциации с алкогольным фактором и пациенты с микст-гепатитом В+С). Это особенно заметно при анализе показателя d%, а также по увеличении диаметра абдоминальных вен, что является прямыми признаками наличия синдрома портальной гипертензии у больных ЦП.

10. Синдром портальной гипертензии у больных ХДЗП течет стадийно, имея у пациентов с ХГ и на начальных стадиях ЦП признаки компенсации (гиперкинетический тип печеночной гемодинамики), а формирование гипокинетического типа печеночного кровотока является признаком формирующейся декомпенсации кровообращения печени. Нарушения портопеченочного кровотока у больных ХДЗП взаимосвязаны с нарушениями центральной гемодинамики и системной микрогемоциркуляции, выраженность изменений которых зависит в свою очередь от степени поражения печени.

11. У больных ХДЗП, особенно отягощенных алкогольной составляющей, имеются достоверные признаки наличия печеночной энцефалопатии на уровне - латентная - 1 стадия ПЭ. ПЭ при хроническом гепатите в ассоциации с алкогольным фактором существует только в латентной форме, а при циррозе печени ПЭ 1 степени регистрируется на уровне 7-11% случаев.

12. Длительная патогенетическая терапия ХДЗП, учитывающая коррекцию расстройств портопеченочного кровотока, приводит к достоверным клинико-биохимическому, гемодинамическому и системному санационному ответам, создавая существенные предпосылки для поддержания функции пораженного органа и организма больного в целом, не только у больных ХГ, но и у пациентов с ЦП на доасцитической стадии развития синдрома ПГ.

13. У больных с вирусными гепатитами (HCV, HBV-HBeAg+), вне ассоциации с алкоголем, или при полной абстиненции, при соблюдении комп-лайнса, длительная патогенетическая терапия позволяет без этиотропного лечения улучшить порто-печеночный кровоток у 32,4-47,4% пациентов, соответственно. У пациентов с HBV-HBeAg-, без алкогольной ассоциации и при поддержании комплайнса, стабилизация процесса формирования портальной гипертензии выявлена у 50,1% больных, а при алкогольной ассоциации и полной абстиненции - у 40% процентов пациентов.

14. У пациентов с ЦП изолированного алкогольного генеза и при поддержании комплайнса, улучшение и стабилизация гемодинамических нарушений наблюдается в 50% случаев. У пациентов с ЦП не поддерживающих комплайнс и продолжавших прием алкоголя, не зависимо от этиологии процесса, в 70,7- 100% больных ЦП переходят в асцитическую стадию процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексное обследование больных ХДЗП, не зависимо от этиологии процесса, необходимо включать методы исследования органного и системного кровообращения для ранней диагностики синдрома портальной гипертензии, так как изменения показателей портопеченочного кровотока могут служить дополнительным признаком активности воспаления и фиброза в печеночной ткани при ХГ и ЦП.

2. Использованный в работе комплекс неинвазивных методов исследования системного и органного кровообращения, включающий ЭХО кардиографию, допплерографию портального кровообращения печени, тетраполярную рео-гепатографию, может успешно применяться в амбулаторно-поликлинических и стационарных лечебных учреждениях для клинико-функциональной оценки степени и характера нарушений системной и органной гемодинамики, прогноза заболевания, эффективности лечения.

3. Сравнительный анализ эффективности пропранолола, лозартана, нитросорбида и эналаприла обнаружил, что наиболее эффективными средствами являются (3-адреноблокатор пропранолол в суточной дозе 120 мг и блокатор АТрангиотензиновых рецепторов лозартан, причем их эффекты на гемоди-намические и клинические проявления практически идентичны.

4. Больным ХДЗП на ранних стадиях формирования заболевания, не зависимо от этиологии процесса, для коррекции гемодинамических расстройств портопеченочного кровотока, оказания гепатопротекторного действия, профилактики и коррекции явлений печеночной энцефалопатии показано назначение длительной поддерживающей терапии (не менее 6 месяцев) в составе: эссенциале Н (по 6 капсул в сутки, - по 2 капсулы утром, днем и вечером); лактулоза (дюфалак), с учетом изменений характера стула, в среднем, 3 раза в день по 30 - 50 мл сиропа per os; и пропранолол, в дозе 10 мг в сутки в три приема (при противопоказаниях к приему пропранолола назначается лозартан 50 мг в сутки или эналаприл в суточной дозе 10 мг.).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Никушкина, Ирина Николаевна, 2007 год

1. Абдурахманов Д.Т., Коган Е.А., Демура С., Азов А. Роль клеточных факторов повреждения гепатоцитов в прогрессировании хронического гепатита В.//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2003.- № 1. -Прилож. 18,- С. 5.

2. Агибалов А.Н., Чубенко С.С., Гайдуков В.О. и соавт. Цирроз печени и эрозивно-язвенные поражения верхних отделов пищеварительного тракта.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2004.- № 1.- Прилож. 22.- С.35.

3. Аксельрод А.Г. Медикаментозная коррекция синдрома портальной гипертензии при хроническом активном гепатите и циррозе печени. Автореф. дисс. .канд. мед.наук.- М.- 2002.- 38 с.

4. Андреев Н.Г. Диагностика заболеваний печени и желчевыводящей системы с использованием теплового излучения человека. Дис.канд. мед. наук.-М. -1991. 110 с.

5. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: отмолекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В.// Рус. мед. журнал. 1996. -Т.4, №3 - С. 174-177.

6. Арямкина О.Л. Климова Н.Н., Савоненкова Л.Н. Гематологические нарушения при хронических гепатитах вирусного генеза.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2003.- № 1.- Прилож. 18.- С. 6.

7. Арямкина О.Л., Климова Н.Н., Коваленко Е.Н. и др. Клиническая характеристика больных диффузными хроническими заболеваниями печени вирусной HBV и HCV этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2001.- № 1.- Прилож. 12.- С. 5.

8. Ассела Т., Бойер Н., Гимонт М.К. и соавт. При хроническом вирусном гепатите С фиброз печени ассоциирован с выраженностью некроза и воспаления, но не со стеатозом. // Гепатология.- 2003.- № 6.- С. 50-55.

9. Астахин А.В., Левитан Б.Н., Афанасьев С.С., Дудина О.С. Фактор некрозаопухолей альфа при хронических гепатитах и циррозах печени.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2004.- № 1.- С. 71-72.

10. Афанасьев А. В. Абдоминально-кардиальный синдром, выявление и лечение на догоспитальном этапе.// Тер. арх.- 1991.- № 1.- С. 91-94.

11. Баркибаева Н.Р., Шыныбаева Н.Б. и соавт., Актуальная терапия хронической патологии печени.// Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России.- М., 2006.- С. 83.

12. Бацких С.Н., Хвостункова И.Н., Исаков В.А., Павлова Т.В. Латентная HBV-инфекция у молодых мужчин, больных хроническим гепатитом С.// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2004.-№4.-С. 13-16.

13. Березов В.М., Руденко Н.Н., Логовеева Т.Н., Нечипуренко Т.Б. и соавт.

14. Дифференцированное лечение метеоризма в зависимости от этиологии и степени тяжести цирроза печени.// Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Седьмая российская конференция «Гепатология сегодня».-М., 2002.- С. 19.

15. Блюгер А.Ф. Новицкий И.Н. Практическая гепатология. Рига. «Звайгзне».1984.- 405 с.

16. Болезни печени и билиарной системы / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева, А.И. Хазанова / / Руководство по гастроэнтерологии: В 3 т. / Под общей ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. М.: Медицина, 1995.Т. 2. - 528 с.

17. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей /Подред. В.Т.Ивашкина. М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2002.- 416 е.: ил.

18. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени как причина внутрипеченочного холестаза. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - № 6. - С. 1-5.

19. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени.// Consilium medicum.- 2002.1. Прилож.- 23-26.

20. Буеверов А.О. Общие представления о лекарственных поражениях печени.// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии,- 2002.-№4.- С. 11.

21. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита.// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2003. № 3. С. 2-7.

22. Василенко В.Х., Фельдман С. Б., Хилеров Н. К. Миокардиодистрофия. М.;1987.-379 с.

23. Ведерникова А.В. Особенности лечения больных с заболеваниями печенисочетанной алкогольной и вирусной (HCV) этиологии. Автореф. дисс. . канд. мед.наук. М., 2006.- 36 с.

24. Визе-Хрипунова М.А., Смолькин А.А. Клинико-функциональные палаллели поражения других органов и систем у больных циррозом печени.// Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Шестая российская конференция «Гепатология сегодня».- М., 2001.- С. 25.

25. Вильковский А.Б. Состояние центральной гемодинамики и портально-печеночного кровотока у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами. Автореф.дисс. канд. мед.наук. М., 1999.- 35 с.

26. Виноградова Е.Н. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии): Автореф. Дис. докт. мед. наук. СПб., 1997.- 38 с.

27. Виноградов Н.А., Журавлева И.А., Максимова Р.Ф. Выделение нитратови нитритов с мочой при вирусных гепатитах.// Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - № 3 - С. 30-34.

28. Виноградов Н.А., Петров Н.М. Выведение конечных продуктов метаболизма оксида азота с мочой и содержание кортизола, инсулина, СТГ, Тзи Т4 при вирусном гепатите С.// Шестая российская конференция «Гепа-тология сегодня».- М., 2001. С. 7.

29. Гарбузенко Д.В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени.//

30. Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 5 - С. 2328.

31. Гарбузенко Д.В. Профилактика кровотечений из варикозно-расширенныхвен пищевода и желудка у больных циррозом печени.// Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. - № 4 - С. 8-13.

32. Горбаков В.П., Галик В.П., Кириллов С.М. Опыт применения гептрала влечении диффузных заболеваний печени // Тер. арх. — 1998. — Т. 70, № 10.-С. 82-86.

33. Горбиков В.В., Блохина Н.П., Хазанов А.И.'и др. Частота обнаружения НВУ-ДНК в сыворотке крови HBeAg-носителей и больных с одновременным выявлением анти-HCV //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол." 2001.- № 1,- Прилож. 12,- С. 9.

34. Горьков В.А., Раюшкин В.А., Олейчик И.В., Чурилин Ю.Ю. Феномен гептрала: депрессии, абстинентный синдром, холестаза, артралгии: взгляд фармаколога // Психиатр, психофармакотер. 2000. - Т. 3, № 6. -С. 2-6.

35. Григорьев П.Я. Медикаментозная терапия заболеваний органов пищеварения.- М., 1999.- 248 с.

36. Грязин А.Е., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Шмаров Д.А.

37. Апоптоз мононуклеаров периферической крови при хроническом гепатите С и вирусно-алкогольном гепатите.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2005.- № 4.- С. 35-40.

38. Дмитриева Е.В., Москалева Е.Ю., Северин Е.С. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2003.- № 5.- С. 7-13.

39. Дроздов В.Н., Ильченко Л.Ю. и соавт. Значение определения оксида азотапри циррозе печени.// Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России.- 2006.- С. 86.

40. Жданов К.В., Гусев Д.А., Лобзин Ю.В., Чирский В.С, и соавт. Клиникопатогенетические аспекты сочетанных HBV/HCV поражений печени.// Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Седьмая российская конференция «Гепатология сегодня».- М., 2002.- С. 7.

41. Заика Г.Е., Гилева РА., Захарова РА. и др. Клинико-биохимические различия гепатитов С и С+В в острой и хронической стадии // Рос. журн. га- <•' строэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2001.- № 1.- Прил. 12.- С. 11.

42. Зюбина Л.Ю., Шпагина Л.А., Лосева М.И., Устюгова И.И., Кучуев В.В.//'

43. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2002.- № 1.- Прил. 16.- С. 9.

44. Ивашкин В.Т. Антифибротическая терапия: настоящее и будущее. Симпозиум «фиброз печени».// Десятая российская конференция «Гепатология сегодня»- М., 2004.-С. 17-22.

45. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени.// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2005.- № 5.- С. 8-13.

46. Ивашкин В.Т., Горбаков В.В., Галик В.П. Материалы 2 и гастроэнтерологической недели // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1996.-Т. 6, №2.-С. 208-210.

47. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональнойактивности физиологических систем.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол,- 2000.-№4.-С. 16-21.

48. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение.- М.Триада-Х, 2000.- 180 с.

49. Ивашкин В.Т., Хазанов А.И. К новой классификации хронических гепатитов// Рус. мед. журнал.- 1995.- Т. 3.- № 1.- С. 7-10.

50. Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Федотова Т.Ф., Карлович Т.И. и соавт. Изучение цитокинового порофиля при поражении печени у больных с алкоголизмом и наркоманией.// Гепатология.- 2004.- № 2.- С. 21-24.

51. Калинин А.В. Эссенциале Н опыт применения препарата при алкогольной болезни печени.// Consilium medicum. Экстра-выпуск.- 2001.- С. 6-8.

52. Каплан Н.С. Определение объемной скорости печеночного кровотока прихроническом гепатите и циррозе печени с помощью тетраполярной рео-гепатографии.// III Всерос. съезд гастроэнтерологов. М. - 1984. - Т. 1. -С. 379-380.

53. Комаров Ф.И. и др. Сочетанные заболевания органов дуоденохоледохопанкреатической зоны.- М., 1983.- 256 с.

54. Корочкина О.В., Соболевская О.Л. Вирусспецифиче-кая Т-лимфоцитарнаяреакция в прогнозировании угрозы хрониза-ции микстгепатита В+С. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1996.- № 4.- Прилож. 3.- С. 174.

55. Краснова М.В., Зинчук Л.И., Баранова Е.И., Шамрай М.А. Поражения слизистой желудка и ДПК у пациентов с циррозами печени.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2004.- № 1.- Прилож. 22.- С. 39.

56. Крель П.Е. Интрон А в лечении вирусных гепатитов // Информ. бюл. «Вирусные гепатиты». 1998. - № 2(3). - С. 3-8.

57. Кучеев В.В., Зюбина Л.Ю. и соавт. Характеристика гепатолиенальной гемодинамики при циррозе печени в процессе его прогрессирования.// Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России.- 2006.- С. 93.

58. Лазебник Л.Б. Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Журавлева И.Г. Клинико-биохимическая характеристика хронических вирусных заболеваний печени у лиц старше 45 лет.// Гепатология.- 2003.-№ 4.- С. 4-9.

59. Лазебник Л.Б. Конев Ю.В., Ряховская З.С., Жернова К.С. Лечение геп-тралом алкогольного поражения печени // Клин, фармакол. тер.- 1996.-№ 1.- С. 36.

60. Левитан Б.Н., Гринберг Б.А., Тюрютиков А.Е., Астахин А.В. Типы пор- , тального кровотока при циррозах печени по данным ультразвуковой допплерографии.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2001.- № 1.-Прилож. 12.- С. 25.

61. Лемешко З.А. Методическое ультразвуковое исследование брюшной полости // Клин. мед. 1987. - № 2. - С. 134-141.

62. Логинов А.С. Материалы исследований центральной и внутрипеченочнойгемодинамики при портальной гипертензии.- М., 1994. 218 с.

63. Логинов А.С. Проблемы клинической гастроэнтерологии.// Тер.Арх.-1993.-№2.-С. 4-7.

64. Логинов А.С., Ильченко Л.К., Серова Т.И. и др. Опыт применения геп-трала у больных опийной наркомании с поражениями печени // Рос. гастроэнтерол. журн. 1996. - № 1. - С. 49-55.

65. Лопаткина Т.Н. Лечение печеночной энцефалопатии при циррозе печени

66. Клин, фармакол. тер. 1996. - № 1. - С. 48-50.

67. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л. Алкоголь и хроническая НСУ-инфекция //

68. Информ. бюл. «Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы». — 2000. —Т. 1.- № 8. С. 11-14.

69. Лукина Е.А., Луговская С.А., Сысоева Е.П. и др. Гематологические синдромы, ассоциированные с хроническими вирусными гепатитами // Рос. Журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. 1999. - №1. - С.44-49.

70. Любшина 0.В, Гречко В.Е., Верткин А.Л., Маев И.В. Эффективность различных гепатопротекторов при печеночной энцефалопатии // Клин, мед- 1999. Т. 77.- № 10. - С. 17-20.

71. Маев И.В. Состояние гемодинамики малого круга кровообращения и правых отделов сердца у больных с заболеваниями печени и желчевыводя-щих путей. Автореф. дисс. . канд. мед.наук.- М., 1989.- 37 с.

72. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени.// Клинические перспективыгастроэнтерологии, гепатологии.- 2001.- № 1.- С. 4-9.

73. Маевская М.В. Клинические особенности алкогольно-вирусных поражений печени // Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. — № 2 - С. 17-21.

74. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита.- М.: Изд. ГЭО-ТАР Медицина, 1999.- С. 195-196.

75. Макаров В.К. Липидный спектр сыворотки крови у больных алкоголизмом, носителей HBsAg.// Тер. Архив.- 2002.- № 12. С. 80-82.

76. Маммаев С.Н. Динамика показателей цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом С при лечении а-интерфероном.// Рос. Журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. -2001.- № 1.- С. 39-43.

77. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х. Клинико-морфологические особенности неалкогольного стеатогепатита. // Клин, мед.- 2005. № 83 (4). - С. 37-40.

78. Меньшиков Н.В. (ред.) Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник — М.: Медицина, 1987. 366 с.

79. Мерзликин Л.А. Клинико-функциональные взаимоотношения и вопросытерапии синдрома легочной гипертензии при некоторых заболеваниях внутренних органов. Автореф. дисс. .доктора, мед.наук.- М.,1997.- 46с.

80. Минушкин О.Н., Румянцев О.Н. Особенности течения хронических гепатитов, ассоциированных с сочетанной инфекцией вирусами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1996.- № 4.- Прилож. 3.- С. 174.

81. Мухарлямов Н М., Беленков Ю. Н., Атьков О. Ю., Сергакова Л. М. Эхокардиография и ультразвуковое сканирование сердца: Методические ре- ' комендации.- Л., 1985.- 72 с.

82. Надинская М.Ю. Метаболические заболевания печени.// Consilium v. medicum.- 2004.- № 6(6).- С. 393-400.

83. Непесова О.Б. Состояние органов пищеварения у больных с микст- {. инфекцией.// Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Восьмая российская конференция «Гепатология сегодня».- М., 2003. С. 49.

84. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Буеверов А.О. Лекарственные пораженияпечени // Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. 2-е изд. / Гл. ред. В.Т.Ивашкин. - М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2005. - С. 217-223.

85. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И. Уровень сывороточногожелеза и результаты интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С.// Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2000.- № 3.- С. 32-35.

86. Одинченко Л.В., Чуев А.С., Коновалов А.В., Журавлева Т.Д. Особенностиобмена железа, меди и цинка при вирусных гепатитах.// Девятая российская конференция «Гепатология сегодня».- М., 2004.- С. 50.

87. Ольбинская Л.И., Антоненко Н.И. Взаимосвязь функционального состояния печени и гемодинамики легких у больных циррозом печени.// Сов. мед.- 1980.-№ 8.- С. 12-16.

88. Павлов Ч.С., Левина А.А., Лукина Е.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т.

89. Содержание железа и ферритина в ткани печени больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ).// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Седьмая российская конференция «Гепатология сегодня».-М., 2002.- С. 12.

90. Панфилов Б.К. Билиарно-кардиальный синдром холециститное сердце.1. М., 1986. 174с.

91. Пациора М.Д. Хирургия портальной гипертензии. М.: Медицина, 1974.407 с.

92. Пехташев С.Г., Васильев А.П., Хазанов А.И., Канищев Ю.Н. и соавт., Показатели неблагоприятного течения острого алкогольного гепатита.//

93. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Шестая российская конференция «Гепатология сегодня»,- М., 2001.- С. 37.

94. Подымова С. Д. Болезни печени.- М.; Медицина, 1997.- 570 с.

95. Подымова С.Д. Болезни печени (Руководство для врачей) М.:Медицина.1984.- 480 с.

96. Подымова С.Д. Механизмы алкогольных повреждений печени и их коррекция эссенциальными фосфолипидами.// Фарматека.- 2005.- № 14.- С. 25-31.

97. Подымова С.Д. Печеночная энцефалопатия // Рус. мед. журн. 1997. - № 3-С. 140-148.

98. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата геп-трал у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза // Клин. мед. 1998. - Т. 76, № 10. - С. 45-48.

99. Полунина Т.Е. Ятрогенные поражения желудочно-кишечного тракта. Автореф. дисс. .докт. мед. наук. М., 2000.- 36 с.

100. Полунина Т.Е., Маев И.В. Медикаментозные гепатиты. // Фарматека. -2006.-№ 12.-С.63-68.

101. Пономарев А.А., Куликов Е.П. Необычные язвы желудка двенадцатиперстной кишки. Рязань: Узорочье, 2003.- 343 с.

102. Рахманова А.Г. и соавт.Хронические вирусные гепатиты. СПб.: ССЗ, 1997.- 85 с.

103. Рахманова А.Г. (Виноградова А.Г.). Печеночная кома: Дис. .докт. мед наук. Л., 1984.-380 с.

104. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей / В.Т.Ивашкин, Т.Л.Лапина и др.; Под общ. Ред. В.Т.Ивашкина. М.: Литтерра, 2003.- 1046 с.

105. Романова Е.Б., Амбалов Ю.М., Шемшура А.Б., Кириченко Ю.Г. Провос-палительные цитокины ил1 и илб в крови при хроническом гепатите С.//

106. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Восьмая российская конференция «Гепатология сегодня».- М., 2004,- С. 45.

107. Самсонов А. А. Некоторые аспекты этиопатогенеза, клинико-функциональные, межорганные взаимоотношения у больных язвеннойболезнью двенадцатиперстной кишки. Автореф.дисс. доктора.мед.наук.- М., 1996.- 420 с.

108. Санина Т. Н. Клиническое значение внутрипеченочной и центральной гемодинамики в оценке поражения печени при хронических гепатитах и циррозах печени: Дис. .канд. мед. наук.- Волгоград, 1988.- 370 с.

109. Силивончик Н.Н. Цирроз печени. Технопринт, 2001.- 224 с.

110. Стрельцова Г.П. Изменение функциональных показателей сердечнососудистой системы при хронических диффузных заболеваниях печени: Дисс. канд мед, наук, Новосибирск, 1988.- 356 с.

111. Танащук E.J1. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999.- 41 с.

112. Топорков А.С. Критерии диагностики портальной гипертензии с позиций терапевта.// Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России.- 2006.- С. 108-109.

113. Топорков А.С.Диагностика портальной гипертензии с помощью допле-ровской сонографии.// Материалы ежегодной Научной сессии ЦНИИ

114. Гастроэнтерологии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология." 2003.- № 5.- публ. 154.- С. 176.

115. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. — М.: Медицина, 1975. — 296 с.

116. Фарбер Н. А., Кетиладзе Е. С., Малышев Н. А., Саврасова Н. М. Критерии тяжести вирусного гепатита.// Тер. арх.- 1991.- № 1.- С. 82-88.

117. Федоров И.Г., Никитин И.Г., Г.И.Сторожаков Неалкогольный стеатоге-патит: клиника, патогенез, диагностика, лечение.// Consilium medicum.-2004.-№ 6(6).- С. 401-405.

118. Хазанов А. И., Васильев А. П., Пехташев С. Г. и др. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV и HBV циррозов печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. -Т. 11,№ 4-С. 8-11.

119. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол,- 2002.- Т. 12, №2.- С. 6-15.

120. Хазанов А.И., Логинов А.Ф., Цырик ВА. и др. Острый вирусный гепатит В на фоне хронического гепатита С, протекавший с клинически выраженной сероконверсией в момент появления анти-НВе и анти-HBs //Рос. мед. вести.- 1998.- С. 65-69.

121. Хохоля В.П., Копьев Ю.А., Блихар Т.Е., Пушкарев В.В. Острые эро-зивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с обтурационной желтухой // Клин, хир.-1990.-№8.-С. 61-65.

122. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени: руководство для врачей / А.Г. Рахманова, А.А. Яковлев, Е.Н.Виноградова, А.Е.Борисов, В.А.Кащенко; под ред. А.Г.Рахмановой. СПб. : СпецЛит, 2006.- 413 е.: ил.

123. Шапиро И.Я. , Сек Ок Сунн Молекулярные механизмы течения и исходов хронического гепатита В.// Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Шестая российская конференция «Гепатология сегодня».-М., 2001.- С. 20.

124. Шарафеева О.П. Клинические особенности и жизненный прогноз больных алкогольным циррозом печени с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С. Автореф. .дисс. канд. мед.наук.- М., 2005.- 31 с.

125. Шерлок Ш. Дули Д. Заболевания печени и желчных путей: Практич. Рук.: Пер. с англ./ Под ред. З.А.Апросиной, Н.А.Мухина М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 863 с.

126. Широкова Е.Н. Патология пищевода при циррозе печени. В кн. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиололгия, клиника, диагностика, лечение.- М.Триада-Х, 2000.- С. 101-110.

127. Шкурко Т.В. Автореф. дисс. .канд. мед. наук. 1998.- 17 с.

128. Шульпекова Ю.О. Боли в животе при циррозе печени: действия врача. Лечение циррозов печени. Методические рекомендации под ред. В.Т.Ивашкина.- М., 2003.- С. 27-39.

129. Шульпекова Ю.О. Фиброгенез и хронические болезни печени. Симпозиум «Фиброз печени».// Десятая российская конференция «Гепатология сегодня».- М., 2004.- С. 4-10.

130. Югай Н.В., Пальгова Л.К., Рахимов К.Д. Оценка качества жизни у больных заболеваниями печени.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Восьмая российская конференция «Гепатология сегодня».- М., 2003.- С. 53.

131. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Внутри-печеночный холестаз — от патогенеза к лечению // Практ. врач.- 1998. -Т. 2,№ 13.-С. 20-23.

132. Яхонтова О.И., Валекевич Л.Н., Шепп Э.Э. и др. Функционально-морфологические изменения в двенадцатиперстной кишке при хроническом панкреатите // Врач, дело.- 1992.- № 8.- С. 33-36.

133. Angelico M, Carii С, Piat С et al. Isosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the prevention of first bleeding in cirrhosis.// Gastroenterology.-1993.-Vol. 104.-P. 1460.

134. Arthur M.J.P. Progress in liver fibrosis // Cells of the Hepatic Sinusoid / Eds. E. Wisse et al. Kuppfer Cell Found. Leiden, 1995. - Vol. 5. - P. 372-376.

135. Arthur M.J.P., Iredale J.P. Hepatic lipocytes, TIMP-1 and liver fibrosis. J. Roy. Coil. Phys. London.- 1994.- Vol. 28.- P. 200.

136. Asbert M, Gines A, Gines P et al. Circulating levels of endothelin in cirrhosis.// Gastroenterology.- 1993.-Vol. 104.-P. 1485.

137. Bellenrari S., Pozzato G., Saccoccio G. et al. Clinical course and risk factors of hepatitis С virus related liver disease in the general population: report from the Dionysos study // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 874-880.

138. Bergofsky E.H. Mechanisms underlying vasomotor regulation of regional pulmonaiy blood flow in normal and disease states //Am. J. Med. 1994. - № 57. - P. 378-394.

139. Bhathal PS, Grossman HJ. Reduction of the increased portal vascular resistance of the isolated perfused cirrhotic rat liver by vasodilators.// J. Hepatol.-1985.-Vol. l.-P. 325. ;

140. Blendis LM, Orrego H, Crossley IR et al. The role of hepatocyte enlargement in hepatic pressure in cirrhotic and non-cirrhotic liver disease.// Hepatology.-1982.- Vol. 2.- P. 539.

141. Blum U, Rossle M, Haag К et al. Budd-Chiari syndrome: technical, hemodynamic, and clinical results of treatment with transjugular intra-hepatic portosystemic shunt.//Rudiology.- 1995.- Vol. 197.-P. 805.

142. Boyer JL, Bianchi L, eds. Liver cirrhosis. Falk Symposia 44. Lancaster, Eng-land:MTP Press Limited, 1987.- P. 280.

143. Brillianti S., Masci C., Siringo S. et al. Serological and histological aspects of hepatitis С virus infection in alcoholic patients // J. Hepatol. 1991. - Vol. 13. -P. 347-350.

144. Cabrera J, Maynar M, Granados R et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus sclerotherapy in the elective treatment of variceal hemorrhage.//Gastroenterology.- 1996.-Vol. 110.- P. 832.

145. Cahill P.A., Wu Y.P., Sitzmann J.V. Nitric oxide syn-thase activity in portal hypertension// Hepatology. — 1993. Vol. 18, № 5. - P. 141A.

146. Cales P, Zabotto B, Meskens С et al. Gastroesophageal endoscopic features in cirrhosis. Observer variability, interassociations, and relationship to hepatic dysfunction.// Gastroenterology.- 1990.- Vol. 98.- P. 156.

147. Campillo B, Chabrier P-E, Pelle G et al. Inhibition) nitric oxide synthesis in the forearm arterial bed ofpaticit with advanced cirrhosis.// Hepatology.-1995,-Vol. 22.-P. 1423.

148. Caroll M. Diseases of the Liver and Biliary Tract: Standartization of Nomenclature, Diagnostic Criteria, and Prognnais, -New York, 1996.- 483 p.

149. Cerruti R., Sichel M. P., Perm M, Psychological distress during piirperium: anovel therapeutic approach using S-adenosil-methionin // Curr. Ther. Rea. 1996.-Vol. 53.-P. 707-716.

150. Chagneau C., Tazi K.A., Heller J. et al. The role of nitric oxide in the reduction of protein kinase С — induced contractile response in aortae from rats with portal hypertension // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33, .No 1. - P. 26-32.

151. Chan Т., Palevsky H., Miller W. Pulmonary Hypertension complicating hypertension.// Am.J.Roentgenol.- 1998.- Vol. 5.- P. 909-914.

152. Chanarin. et al., 1966. I., Hutchinson M., McLean A. Hepatic folate in man.// Br Med. J.- 1966.- Vol. 1. P. 396.

153. Chen C.J., Wang L.Y., Yu M.W. Epidemiology of hepatitis В virus infection in the Asia-Pacific region // J. Gastroenterol., hepatol. 2000. - Vol. 15 (suppl.). - P. 6.

154. Chizari F.V., Ferrari C. Hepatitis В virus immunopathogenesis.// Ann. Rev. Immunol.- 1995.- Vol. 13.- P. 29-60.

155. Conn H.O., Bircher J. Hepatic Encephalopathy Svndroms and Therapies.//

156. BlooniiDgton. Illinois, 1994.- 467 p.

157. Crespo J., Lozano J.L., Carte B. et al. Viral replication in patients with concomitant hepatitis В and С vims infection //Eur. J. Clin. Microbiol, infect.

158. Dis.- 1997.- Vol. 16 (6).- P. 445-451.

159. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis: Current therapeutic concepts.// Clin. 1m-munother.- 1994.- Vol. 1.- P. 413-429.

160. D'Amico G, Montalbano L, Traina M et al. Natural history of congestive gas-tropathy in cirrhosis.// Gastroenterology.- 1990.- Vol. 99.- P. 1558.

161. De Franchis R. Updating consensus in portal hypertension: report of Baveno 111 consensus worshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension // J. Hepatology.- 2000.- Vol. 33.- P. 846-852.

162. Depew W. Iron overload and iron metabolism in chronic viral hepatitis.- Update on Liver Disease and Conference. Florida (USA). Abstract.- 1997,- P. 4.

163. Di Perri Т., Sacco Т., Festi D. and SMACK Investigatior Group Ademethion-ine in the treatment of chronic hepatic disease. A inulticenter study // Gaatro-entcrol, Int. 1999. - Vol. 12, N 2. - P. 62-68.

164. Dore G.J., Freeman A.J., Law M., Kaldor J.M. Is severe liver disease a common outcome for people with chronic hepatitis C? // J. Gasroenterol., hepatol.

165. Douglass BE, BaggenstossAH, Hollinshead WH. Variations in the portal systems of veins. Proc. Mayo Clin.- 1950.- Vol.25.- P. 26.

166. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C: Consensus Statement (Paris, 26-28 February 1999). J.Hepatol.- 1999.- Vol. 30.- P. 956-961.

167. Ferenci P. Hepatic Encephalopathy Abstracts. New Trends in Hepatologv

168. Falk Svmpusiuin N 92). St. Petersburg, 1996. - P. 46-47.

169. Frezza M., Terpin M. The use of S-adenosyl-L-methionin in the treatment ofcholestatic disorders, A meta-analvsis of clinical trial // Drug. Investigat. -1992. Vol. 4, suppl. 4. -P. 101-108.

170. Friedman S.L. The cellular basis of hepatic fibrosis:mechanisms and treatment strategies.// N. Engl. J. Med.- 1993.- Vol. 328.- P. 1828.

171. Fromenty В., Grimbert S., Mansouri A., et al. Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcogolics: Association with microvesicular steatosis.// Gastroenterology.- 1995.- Vol. 108.-P. 193.

172. Furchgott R.W., Zavadski J.V. The obligatory role on endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine.// Nature.- 1980.- Vol. 288.-P. 373-376.

173. Gaiani S, Bolondi L, Li Bassi S et al. Prevalence of spontaneous hepatofugal portal flow in liver cirrhosis.// Gastroenterology.- 1991,- Vol. 100.- P. 160.

174. Garcia-Tsao G, Grace ND, Groszmann RJ et al. Short-term effects of propranolol on portal venous pressure.// Hepatology.- 1986.- Vol. 6.- P. 101.

175. Gaselitz M.,Meier P.N., Rosental H., Manns M.P.Osophagusvarizen,' Hypertensive Gastropathie.// Internist.- 1998.- Vol. 39.- P. 272-279

176. Geller S.A. Hepatitis В and hepatitis C. Clin. Liver Dis. 2002; 6: 317Ш4

177. Genesca J., Gonzalez A., Segura B. et al. Interleukin-6,nitric oxide, and clinical and hemodynamic alterations of patients with liver cirrhosis // Amer. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94, No 1. - P. 169-177.

178. Gitlin N., Lewis D.C., Hincley L. The diagnosis and prevalence of subclinical hepatic encephalopathy in apparently healthy, ambulant non-shunted patients with cirrhosis.// J. Hepatol.- 1986,- Vol. 3.- P. 75.

179. Goodman Z.D. Ishak K.G. Occlsive venous lesions in alcoholic liver disease.// Gastroenterology.- 1982.- Vol. 83.- P. 786.

180. Gressner AM. Cytokines and cellular crosstalk involved in the activation of fat-storing cells.// J. Hepatol.- 1995.- Vol. 22 (Suppl. 2).- P. 28.

181. Groszmann RJ, Bosch J, Grace ND et al, Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage.// Gastroenterology.- 1990.- Vol. 99.- P. 1401.

182. Groszmann RJ. Hyperdynamic circulation of liver disease 40 years later: pathophysiology and clinical consequences.// Hepatology.- 1994.- Vol. 20.- P. 1359.

183. Guarner C., Soriano G., Tomas A. et al. Increasead serum nitrite and nitrate levels in patients with cirrhosis: relationship to endotoxemia // Hepatology. — 1993. —Vol. 18, No 5.-P. 1139-1143.

184. Gupta R., Sawant P., Parameshwar R.V. et al. Gastric mucosal blood flow and hepatic perfusion index in patients with portal hypertensive gastropathy.// J.Gastroenterol. Hepatol.- 1998.- Vol. 13.-P. 921-926.

185. Hall J.S. Candida myocarditis in patients with chrome active hepatitis and mi-cronodolar cirrhosis. // J. Techn. Med. Assoc. 1986. - Vol. 8, № 79/- P. 473476.

186. Harris D.R., Gonin R., Alter H.J. ct al. The relationship of acute transfusion- < associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse // Ann. Intern. Med. 2001. - Vol. 134. - P. 120-124.

187. Henry J.A., Moloney C., Rivas C., GoldinRD. Increase in alcohol elated deaths: is hepatitis С a factor? // J. din. Pathol. 2002. - Vol. 55, N 9. - P. 704-707.

188. Hoofnagle J.H., Bisceglie A.M. The treatment of chronic viral hepatitis.// N.Engl. J. Med.- 1997.- Vol. 336.- P. 347-356.

189. Hori N., Takahashi H., Okanoue T. et al. Nitric oxide production in patients with chronic liver diseases // Hepatology. 1993. - Vol. 18, No 5. - P. 101A.

190. Huang E.J., Wright T.L, Lake J.R. et al. Hepatitis В and С coinfections andpersistent hepatitis В infection. P. Clinical outcome and liver pathology after transplantation // Hepatology.- 1996.- Vol. 23,- P. 396-404.

191. Imanishi H., Harihara Y., Bandai Y., et al. Reduced gastric surface mucus layer in experimental portal hypertension.// J. Gastroenterol.- 1997.- Vol. 32.-P. 720-725.

192. Institut of Liver Studies, Kings College Hospital, London SE5 9RS, UK. Hepatitis Central, HBV+ HCV-HCC? //Gut- 1999.- Vol. 45.- P. 168-169.

193. Iredale JP, Murphy G, Hembry RM et al. Human hepatic lipocytes synthesise tissue inhibitor of metallopro-tcinases-1 (TIMP-1): implications for regulation of matrix degradation in liver.//J. Clin. Invest.- 1992.- Vol. 90.- P. 282.

194. Jakobovits A.W., Morgan M.Y., Sherlock S. Hepatic siderosis in alcoholics.// Dig. Dis. Sci.- 1979.- Vol. 24.- P. 305.

195. Jennett R.B., Tuma D.J., Sorell M.F. Effects of acetaldehyde jn hepatic proteins.// Prog. Liver Dis.- 1990.- Vol. 9.- P. 325.

196. Kamath P.S., Carpenter H.A., Lloyd R.V. et al. Hepatic localization of endo-thelin-1 in patients with idio-pathic portal hypertension and cirrhosis of the liver // Liver Transpl. 2000. - Vol. 6, No 5. - P. 596-602.

197. Kane M.A. World-wide epidemiology of hepatitis В // Soz Praventivmed.1998. Vol. 43 (supple. 1). - P. 98-100.

198. Kelm M. Nitric oxide metabolism and breakdown // Biochim. biophis. Ada.1999.-Vol. 1411.-P. 273-279.

199. Kim W.R., Gross J.B. Jr., Potemcha J.J. et al. Outcome of hospital care of liver disease associated with hepatitis С in the United States // Hepatology. -2001.-Vol. 33.-P. 201-206.

200. Kitano S, Terblanche J, Kahn D et al. Venous anatomy of the lower oesophagus in portal hypertension: practical implications.// Br. J. Surg.- 1986.- Vol. 73.- P. 525.

201. Knodell R.G., K.G.Ishak, W.C.Black et.al. Formulatijn and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. - N1. - P. 431 - 435.

202. Koda M., Murawaki Y., Kawasaki H., Ikawa S. Portal blood velocity and portal blood flow in patients with chronic viral hepatitis: relation to histological liver fibrosis. // Hepatogastroenterology- 1996.- Vol. 43 № 7.- P. 199-202.

203. Koike K., Yasuda K., Yotsuyanagi H. et al. Dominant replication of either virus in dual infection with hepatitis viruses В and С //J. Med. Virol.- 1995.1. Vol. 45.-P. 236-239.

204. Kong C-W, Lay C-S, Tsai Y-T. The hemodynamic effect of verapamil on portal hypertension in patients with post-necrotic cirrhosis.// Hepatology.- 1986.-Vol. 6,- P. 423.

205. Kudo M, Tomita S, Tochio H et al. Intrahepatic portosystemic venous shunt: diagnosis by color Doppler imaging.// Am. J. Gastroenterol.- 1993.- Vol. 88.-P. 723.

206. Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatology Principles and Practice Springer-Vcrlag Berlin, Heiderbcrg. 2002. - P. 52-54.

207. Leaf C.D., Wishnok J.S., Tannenbaum S.R. L-arginine is a precursor for nitrate biosynthesis in humans // Biochem. Biophys. Res. Commun. —1 1989. -Vol. 163.-P. 1032-1037.

208. Lebrec D. Haemodynamic assessment // Bailliere's Clin. Gastroenterol. -1995. Vol. 9, № 4. -P. 759-764.

209. Lee A.U., Farrell G.C. Drag-induced liver disease // Curr. Opin. Gastroenterol. 1997. - Vol. 13.- P. 199-205.

210. Lee S.S., Hadengue A., Girod C. et al. Reduction of intrahepatic vascular space in the pathogenesis of portal hypertension // Gastroenterology. — 1987. — Vol. 93, Ngl.-P. 157-161.

211. Lehninger A.L. Nelson D.L„ Cox M.M. Principles of biochemistry. — New1. York, 1993.— 1013 p.

212. Leibach W.K. Cirrhosis in the alcoholic and the relation to the volume of alcohol abuse.// Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1975.- Vol. 252.- P. 85.

213. Li J, Rosman AS, Leo MA et al. Tissue inhibitor'of metallo-proteinase is increased in the serum of precirrhotic and cirrhotic alcohohc patients and can serve as a marker of fibrosis.//Hepatology.- 1994.- Vol. 19.- P. 1418.

214. Liaw Y.F., Tsai S.L., Chang JJ. et al. Displasement of hepatitis В virus byhepatitis С virus as the caus of continuing hepatitis // Gastroenterology.1994.- Vol. 106.-P. 1048-1053.

215. Lock A., McMahon В., Chronic Hepatitis B. AASLD: Practical Guidelines.-2002.-P. 1225-1241.

216. Lumeng L. New diagnostic markers of alcohol abuse.// Hepatology.- 1986.-Vol. 4.- P. 742.

217. Maddrey W.C. Hepatitis В — an important public health issue // Clin. Lab. -2001. Vol. 47 (suppl. 1-2). -P. 51-55.

218. Malik A.H., Lee W.M. Chronic hepatitis В virus infection: treatment strategies for the next millennium.// Ann. Intern Med.- 2000.- Vol. 132.- P. 723731.

219. Marietta M.A., Yoon P.S., Iyengar R. et al. Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: nitric oxide is an intermediate // Biochemistry. -1988.-Vol. 27.-P. 8706-8711.

220. Marra F, Grandaliano G, Valente AJ et al. Thrombin stimulates proliferation of liver fat-storing cells and expression of monocyte chemotactic protein-1: potential role in liver injury.// Hepatology.- 1995.- Vol. 22.- P. 780.

221. Marteau P, Ballet F, Chazouilleres 0 et al. Effect of vasodilators on hepatic microcirculation in cirrhosis: a study in the isolated perfused rat liver.// Hepatology.- 1989.- Vol. 9.- P. 820.

222. Mastai R, Bosch J, Bruix J ct al. ((-Blockade with propranolol and hepatic artery blood flow in patients with cirrhosis.// Hepatology.- 1989.- Vol. 10.- P. 269.

223. Mato J.M. Heptral effectiveness in patients with alcohol cirrhosis. Abstract

224. AASLD Hepatol.- 1997. P. 21.

225. McCormack T.T. , Sims J. and Eyre-Brook I. et al. (1985) Gastric lesions in portal hypertension: Inflammatory gastritis or congestive gastropathy?. Gut.-1985.-Vol. 26.-P. 1226-1232.

226. Mcindoe AH. Vascular lesions of portal cirrhosis. Arch. Path.- 1928.- Vol. 5.-P. 23.

227. Mendehall C.L. Morittz Т.Е. et. Al. A study of oral nutritional support with oxsandrolone in malnourished patients with alcoholic liver hepatitisA results of a Department ofVaterans Affairs Cooperative Study.// Hepatology.- 1993.-Vol. 17.- P. 564.

228. Mendez C., Marsano L. Hill D. В., McClain C.J. Alcoholic liver disease. Therapy in GASTROENTEROLOGY AND LIVER DISEASE Fifth Edition Т. M. Bayless.- 2005.- P. 665-671.

229. Mimms L.T., Mosley J.W., Hollinger B.F. et al. Effect of conccurrent acuteinfection with hepatitis С virus on acute hepatitis В virus infections // Br.

230. Med. J.- 1993.- Vol. 307.- P. 1095-1107.

231. Moreau R, Lebrec D, Endogenous factors involved in the control of arterial tone in cirrhosis.// J. Hepatol.- 1995.- Vol. 22.- P. 370.

232. Moreau R, Lee SS, Hadengue A et al. Hemodynamic effects of a clonidinc-induccd decrease in sympathetic tone in patients with cirrhosis.// Hepatology.-1987.-Vol. 7.-P. 149.

233. Morgan M.Y.,Strangler L.C. The incidence of subclinical and overt hepatic encephalopathy in an unselected group of patients with cirrhosis.// Hepatogas-troenterology.- 1992.

234. Moriyasu F., Ban N., et al., Effect of feeding on portal blood flow in patients with chronic liver diseases.// Nuppon Shokakibyo Gaccai Zasshi- 1984.- Vol. 11.-P. 27-74.

235. Mostbeck G. H., Wittich G. R., Herold Ch., Vergesslich K. A., Walter R. M., Frotz S., Sommer G. Hemodynamic significance of the paraumbilical vein in portal hypertension: assessment with duplex US. // Radiology- 1989.- Vol. 170 №2.- P. 339-342.

236. National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C: 2002 // Hepatology. 2002. - Vol. 36. (suppl. 1). - P. 220-225.

237. Navasa M, Chesta J, Bosch J et al. Reduction of portal pressure by isosorbide-5-mononitrate in patients with cirrhosis. Effects on splanchnic and systemic hemodynamics and liver function.// Gastroenterology.- 1989.- Vol. 96.- P. 1110.

238. Oberti F, Sogni P, Cailmail S et al. Role of prostacyclin in hemodynamic alterations in conscious rats with extrahepatic or intrahepatic portal hypertension.//Hepatology.- 1993.- Vol. 18.-P. 621.

239. Okhawa K., Hayashi N., Yuki. N. et al. Long term follow-up of hepatitis Вvirus and hepatitis С virus replicative levels in chronic hepatitis" patients coinfected with both viruses //J. Med. Virol.- 1995.- Vol. 46.- P. 258-264.

240. Okumura S, Takei Y, Kawano S et al. Vasoactive effect ofendothelin-I on rat liver in vivo.//Hepatology.- 1994.-Vol. 19.-P. 155.

241. Oshita M., Takei Y., Kawano S. et al. Roles of endothelin-1 and nitric oxide in the mechanism for ethanol-induced vasoconstriction in rat liver // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91, № 4. - P. 1337-1342.

242. Pagliaro L, D'Amico G, Sorensen T1A et al. Prevention of first bleeding in cirrhosis. A meta-analysis of randomized trials of nonsurgical treatment.// Ann. Intern. Med.- 1992.- Vol. 117.- P. 59.

243. Рак J-M, Lee SS. Glucagon in portal hypertension. J. Hepatol. 1994; 20: 825.

244. Panes J, Teres J, Bosch J ct al. Efficacy of balloon tamponade in treatment of bleeding gastric and esophageal varices. Results in 151 consecutive episodes.// Dig. Dis. Sci. t- 1988.- Vol. 33.- P. 454.

245. Papper H., Underfried S. Hepatic fibrosis.// Amer. J. Med. 1970. - Vol. 49. -№5 -P. 707-721.

246. Pateron D., Tazi K.A., Sogni P. et al. Role of aortic nitric oxide synthase 3 in the systemic vasodilatation of portal hypertension // Gastroenterology. — 2000. —Vol. 119, No 1. P. 196-200.

247. Pena L.R., Mill D.B., McClain C.J. Treatment with glutathion precursor decreases cytokine activity // JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. 1999. - Vol. 23, No l.-P. 1-6.

248. Pessione F., Ramond M.J., Peters L. et al. Five-year survival predictive factors in patients with excessive alcohol intake and cirrhosis. Effect of alcoholic hepatitis, smoking and abstinence // Liver Int. — 2003. — Vol. 23, N 1. P. 45-53.

249. Pinzani M, Milani S, De Franco R et al. Endothelin 1 is overexpressed in human cirrhotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells.// Gastroenterology.- 1996.- Vol. 110.- P. 534.

250. Pinzani M. Hepatic stellate (Ito) cells: expanding roles for a liver-specific pericyte.// J. Hepatol.- 1995.- Vol. 22.- P. 700.

251. Pizcueta P, Pique J-M, Fernandez M et al. Modulation of the hyperdynamic circulation of cirrhotic rats by nitric oxide inhibition.// Gastroenterology.-1992.-Vol. 103.-P. 1909.

252. PI anas R, Quer JC, Boix J et al. A prospective randomized trial comparing somatostatin and sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding.// Hepatology.- 1994.- Vol. 20A.- P. 370.

253. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRG groups // Lane. 1997. - Vol. 349. - P. 825-832.

254. Ramstedt M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 European countries // Addiction. 2001. - Vol. 96. (suppl. 1). - P. 19-33.

255. Reichen J. et at. Co-infection Hepatitis В and C.- 1998.

256. Rockey D. The cellular pathogenesis portal hypertension:stellate cell contractility, endothelin, and nitric oxide // Hepatology. 1997. - Vol. 25, X" 1. - P. 2-5.

257. Roizen R., Kerr W.C., FUmore K.M. Cirrhosis mortality and per capita consumption of distilled spirits, United States, 1949—94: trend analysis // Brit. Med. J. 1999. - Vol. 319. - P. 666-670.

258. Rossle M, Haag K, Ochs A et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt procedure for variceal bleeding.// N. Engl. J. Med.- 1994.- Vol. 330.-P. 165.

259. Saigal S., Kapoor D., Tandon N. et al. High seropreva-lence of hepatitis В and С infection in hospitalized patients with alcoholic cirrhosis // J. Assoc Physicians India. 2002. - Vol. 50. - P. 999-1001.

260. Salmeron JM, del Arbol LR, Gines A et al. Renal effects of acute isosorbide-5-mononitrate administration in cirrhosis.// Hepatology.- 1993.- Vol. 17.- P. 800.

261. Sarela A.I., Mihaimeed F.M., Batten J.J. et al.Hepatic and splanchnic nitric oxyde activity in patients, with cirrhosis // Gut. 1999. - Vol. 44, № 5. - P. 749-753.

262. Sasajima К., Yoshida Y., Yamakado S. et al. Changes in urinary nitrate and nitrite during treatment of ulcerative colitis // Digestion. — 1996. — Vol. 57. -P. 170-173.

263. Sato S., Fujiyama S., Tanaka M. et al. Coinfection of hepatitis С virus in patients with chronic hepatitis В infection //J. Hepatol.- 1994.- Vol. 21.- P. 159-166.

264. Schumacher M. Uber die Haufigkeit des Ulcus ventriculi and Duodeni nach Lebershadiguinge, Koln.- 1964.

265. Serfaty L., Chazouilleres 0., Poujol-Robert A. et al. Risk factors for cirrhosisin patients with chronic hepatitis С virus infection. P. Resalts of a case-control study // Hepatology.- 1997.- Vol. 26 (3).- P. 776

266. Serra M., Escudero A., Rodriguez F. et al. Effect of hepatitis С virus infection and abstinence from alcohol on survival in patients with alcoholic cirrhosis // J. Clin. Gastroenterol. 2003. - Vol. 36, N 2. - P. 170-174.

267. Shaldon S, Chiandussi L, Guevara L et al. The measurement of hepatic blood flow and intrahepatic shunted blood flow by colloid heat denatured human serum albumin labelled with ГЗ1.// J. Clin. Invest.- 1961.- Vol. 40.- P.1346.

268. Sheen I.S., Liaw Y.F., Chu CM. et al. Role of hepatitis С virus infection inspontaneous hepatitis В surface antigen clearance during chronic hepatitis В infection //J. Infect.- 1992.- Vol. 165.- P. 831-834.

269. Sherlock S. Esophageal varices.//Am. J. Surg.- 1990.- Vol.160.- P. 9.

270. Shi S.T., Polyak S.J., Tu H. Hepatitis C. virus NS5A colocalizes with the core protein on lipid droples and interacts with apolipoproteins.// J. Viril.- 2002.-Vol. 292(2).-P. 198-210.

271. Shibayama Y, Nakata K. The role ofsinusoidal stenoses in portal hypertension of liver cirrhosis.// J. Hepatol.- 1989.- Vol. 8.- P. 60.

272. Shibayama Y. On the pathogenesis of portal hypertension in cirrhosis of the liver // Liver. — 1988. — Vol. 8. P. 95-99.

273. Silva G., Fluxa F., Hojas R., Ruiz M., Iturriaga H. Portal venous flow (ultra-sonography-Doppler) in patients with alcoholic liver cirrhosis. // Rev Med Chil.- 1991.- Vol. 119 № 5.- P. 530-537.

274. Singh N., Gayo-n'ski Т., Wagener M.M., Marino I.K. Depression in patientswith cirrhosis // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42, N 7. - P. 1421-1427.

275. Siringo S, Bolondi L, Gaiani S et al. Timing of the first variceal hemorrhage in cirrhotic patients: prospective evaluation of Doppler flowmctry, endoscopy and clinical parameters.//Hepatology.- 1994.- Vol. 20,- P. 66.

276. Snady H, Korsten MA. Esophageal acid — clearance and motility after endoscopic sclerotherapy of esophageal varices.// Am. J. Gastro.- 1986.- Vol. 81.-P. 419.

277. Spina GP, Arcidiacono R, Bosch J et al. Gastric endoscopic features in portal hypertension: final report of a consensus conference, Milan, Italy, 19'September 1992.//J. Hepatol.- 1994.- Vol. 21.- P. 461.

278. Sung JJY, Chung SCS, Lai C-W et al. Octreotide infusion or emergency sclerotherapy for variceal haemorrhage.// Lancet.- 1993.- Vol. 342.- P. 637.

279. Tanoue K. , Hashizume M. and Wada H. et al. (1992) Effects of endoscopic injection sclerotherapy on portal hypertensive gastropathy: A prospective study.// Gastrointest Endosc.- 1992.- Vol. 38.- P. 582-585.

280. Tarter R.E., Hegedus A.M., et al. Non-alcjholic cirrhosis associated with neuropsychological disfunction in theabsence of overt evidence of hepatic encephalopathy.//Gastroenterology.- 1984.-Vol. 86.-P. 1421.

281. Tome S., Lucey M. Timing of liver transplantation in alcoholic cirrhosis // J. Hepatology. 2003. - Vol. 39.- P. 302-307.

282. Tsai If., leng I.E., Ho M.S. et al. Independent and additive effect modificationof hepatitis С and В viruses infection on the development of chronic hepatitis //J. Hepatol.- 1996.- Vol. 2.- P. 271-276.

283. Tsai S.-L, Liava Y.F., Yeh C.-T. et al. Cellular immune responses in patientswith dual infection of hepatitis В and С virusese. P. Dominant role of hepatitis С virus //Hepatology.- 1995.- Vol. 21.- P. 908-1012.

284. Tsugawa K., Hashizume M., Migou S. et al. Role of nitric oxyde and endothelial in a portal hypertensive rat model // Scand. J. Gastroenterol. 2000. -Vol.35. -P. 1097-1105.

285. Uchihara M, Izumi N, Sato С et al. Clinical significance of elevated plasma endothelin concentration in patients with cirrhosis.// Hepatology.- 1992.- Vol. 16.-P. 95.

286. Vianna A, Hayes PC, Moscoso G et al. Normal venous circulation of the gastroesophageal junction. A route to understanding varices.// Gastroenterology.-1987.- Vol. 93.-P. 876.

287. Vorobioff J, Picabea E, Gamen M et al. Propranolol compared with propranolol plus isosorbide dinitrate in portal-hypertensive patients: long-term hemodynamic and renal effects.// Hepatology.- 1993.- Vol. 18.- P. 477.

288. Vorobioff J, Picabea E, Villavicencio R et al. Acute and chronic hemodynamic effects of propranolol in unselected cirrhotic patients.// Hepatology.-1987.- Vol. 7.- P. 648.

289. Wanless I.R., Narashima E., Sherman M. Regression of human cirrhosis Mor-fologic features and genesis of incomplete septal cirrhosis. Arch. Pathol.// Lab. Med.-2000.-Vol. 124.-P. 1599-1607.

290. Wechsler K.L. Cardiovascular effects of severe liver disease// Am. J. Dig. Dis.- 1976.-Vol. 21.-P. 114-129.

291. Westaby D, Hayes PC, Gimson AES et al. Controlled clinical trial of injection sclerotherapy for active variceal bleeding.// Hepatology.- 1989.- Vol. 9.- P. 274.

292. Wiley Т.Е., McCarthy M., Breidi L., Layden T.J. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection // Hepatology. — 1998.-Vol. 28. P. 805-809.

293. Yamanaka Т., Shiraki K., Nakazaawa S. et al. Impact of hepatitis В and С virus infection on the clinical prognosis of alcoholic liver cirrhosis // Antocan-cer Res. — 2001. Vol. 21 (suppl. 4). - P. 2937-2940.

294. Yoffe В., Burns D.K., Bhaff H.S., Combes B. Extrahepatic Hepatitis В virus DNA sequences in patients with acute hepatitis В infection // Hepathology. -1990.-Vol. 12, N2.-P. 187-192.

295. Zarski J.P., Bohn В., Pavolotsky L M. et al. // Hepatology.- 1998.- Vol. 281..-P. 27-33.

296. Zemel G, Katzen ВТ, BeckerGJ et al. Percutaneous transjugular portosystemic shunts.// JAMeA.- 1991.- Vol. 266.- P. 390.

297. Zieve L. Hemolytic anemia in liver disease.// Medicine (Baltimore).- 1966.-Vol. 45.- P. 497.