Фармакологическая коррекция морфофункциональных повреждений сетчатки с использованием 11-аминокислотного фрагмента дарбэпоэтина в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Губарева Виктория Олеговна

• Губарева Виктория Олеговна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Губарева Виктория Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Изменения в сетчатке на фоне артериальной гипертензии

1.2 Фармакологические подходы в терапии гипертензивной нейроретинопатии

1.3 Дарбэпоэтин, его аналоги и производные как потенциальные нейроретинопротекторы

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Модели ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу и гипертензивной нейроретинопатии

2.2 Балльная оценка состояния глазного дна (офтальмоскопия)

2.3 Оценка ретинального кровотока в сетчатке с помощью лазерной допплеровской флоуметрии

2.4 Оценка функционального состояния сетчатки с помощью электроретинографии

2.5 Оценка изменений сетчатки с помощью морфометрического и иммуногистохимического исследования

2.6 Дизайн исследования. Режим введения и дозы фармакологических агентов

2.7 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ

3.1 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РЯК-002, КАРБАМИЛИРОВАННОГО ДАРБЭПОЭТИНА И СУЛОДЕКСИДА ПРИ КОРРЕКЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ангиопатии сетчатки по

ГИПЕРТОНИЧЕСКОМУ ТИПУ

3.1.1 Влияние PRK-002, карбамилированного дарбэпоэтина и сулодексида на картину глазного дна при коррекции ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу. Результаты балльной оценки состояния глазного дна

3.1.2 Влияние PRK-002, карбамилированного дарбэпоэтина и сулодексида на уровень ретинального кровотока при коррекции ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу

3.1.3 Влияние PRK-002, карбамилированного дарбэпоэтина и сулодексида на электрофизиологическое состояние сетчатки при коррекции ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу

3.1.4 Влияние PRK-002, карбамилированного дарбэпоэтина и сулодексида на экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота в сетчатке при коррекции

ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу

3.2 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РЯК-002, КАРБАМИЛИРОВАННОГО ДАРБЭПОЭТИНА И СУЛОДЕКСИДА ПРИ КОРРЕКЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИВНОЙ НЕЙРОРЕТИНОПАТИИ

3.2.1 Влияние PRK-002, карбамилированного дарбэпоэтина и сулодексида на картину глазного дна при коррекции гипертензивной нейроретинопатии. Результаты балльной оценки состояния глазного дна

3.2.2 Влияние PRK-002, карбамилированного дарбэпоэтина и сулодексида на уровень ретинального кровотока при коррекции гипертензивной нейроретинопатии

3.2.3 Влияние PRK-002, карбамилированного дарбэпоэтина и сулодексида на электрофизиологическое состояние сетчатки при коррекции гипертензивной нейроретинопатии

3.2.4 Влияние PRK-002, карбамилированного дарбэпоэтина и сулодексида на морфометрические и иммуногистохимические показатели в сетчатке при

коррекции гипертензивной нейроретинопатии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ. Охранные документы на объекты интеллектуальной собственности

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ВГД - внутриглазное давление

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДЗН - диск зрительного нерва

ДР - диабетическая ретинопатия

ИГХ - иммуногистохимия

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

рчЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ССС - сердечно-сосудистая система

ЦАС - центральная артерия сетчатки

ЦНС - центральная нервная система

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭРГ - электроретинография

CNF1 - цитотоксический некротизирующий фактор 1 eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота EPO-R - рецептор к эритропоэтину ET - эндотелин

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота IRR - врожденный рецептор репарации L-NAME - N-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир NMDA - N-метил-Б-аспартат

NO - оксид азота (II) NOS - NO-синтаза

RAAS - ренин-ангиотензин-альдостероновая система VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция морфофункциональных повреждений сетчатки с использованием 11-аминокислотного фрагмента дарбэпоэтина в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Артериальная гипертензия (АГ) может повредить сетчатку, хориоидею и зрительный нерв, тем самым влияя как на анатомию, так и на физиологические функции глаза. Гипертензивная ретинопатия встречается в среднем у 66% пациентов с гипертнонической болезнью (ГБ) III-А и III-Б стадии. Продолжительность ГБ и уровень систолического артериального давления (САД) оказывают значимое влияние на формирование ретинопатии и нейроретинопатии [58].

На сегодняшний день патогенез гипертензивной ретинопатии недостаточно изучен. Выделяют три значимых фактора в формировании ретинопатии - это спазм артерий сетчатки, увеличение проницаемости ретинальных сосудов и склероз артерий сетчатки [92, 174]. Важными предикторами развития гипертонической ангиопатии являются как изменения общей динамики кровообращения, так и дисфункция эндотелия сосудов сетчатки [5, 7, 167]. Значимым звеном патогенеза ишемической оптической нейропатии является дисбаланс между внутрисосудистым и внутриглазным давлением (ВГД) [86].

Ряд исследований посвящено изучению возможностей фармакологической коррекции ЭД в сетчатке [7, 158, 167].

У пациентов с патологическими изменениями сетчатки на фоне артериальной гипертензии (АГ) (от ангиопатии до нейроретинопатии) отмечаются сосудистые, а далее и нейрональные изменения, в патогенезе которых важную роль играет ЭД ретинальных сосудов. На фоне артериоспазма и артериосклероза формируется ишемия сетчатки, проявляющаяся, прежде всего, патологическими изменениями нейронов ретинальных слоев, характерных для ишемических нейропатий [16].

Гипертензивная ретинопатия чревата осложнениями, к которым относят окклюзии ретинальных артерий, атрофия зрительного нерва и др. [10, 155, 176].

Патологические изменения артерий сетчатки на фоне ГБ схожи с повреждениями артериол головного мозга [153].

В настоящее время основная терапия пациентов с гипертезивной ретинопатией направлена на нормализацию значений артериального давления (АД), а также коррекцию уже сформировавшейся ишемической нейропатии.

При лечении окклюзии вен сетчатки в комплексной медикаментозной терапии применяют эндотелиопротектор сулодексид, состоящий на 80% из гепариноподобной фракции и на 20% из дерматан-сульфата [15]. Сулодексид обладает противотромботическим и профибринолитическим действием, способствует активации высвобождению простациклина из эндотелия. Данный препарат используется с целью предотвращения кардиоваскулярных осложнений у пациентов с сахарным диабетом (СД) [112].

На фоне введения сулодексида лабораторным животным при коррекции СД наблюдается уменьшение содержания эндотелина 1 и увеличение концентрации эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), в результате чего восстанавливается вазодилатирующая функция эндотелия [8].

В ранее проведенных экспериментальных исследованиях было показано, что карбамилированный дарбэпоэтин в дозе 300 мкг/кг массы крысы увеличивает экспрессию eNOS в эндотелии сосудов сетчатки при коррекции гипертонической нейроретинопатии. Помимо этого, было выявлено снижение экспрессии р53 в нейронах сетчатки [16].

На наш взгляд, перспективным ретинопротектором с эндотелио- и нейропротективной направленностью может явиться 11 -аминокислотный фрагмент дарбэпоэтина, имеющий низкую молекулярную массу по сравнению с дарбэпоэтином.

Таким образом, целесообразным явилось исследование возможностей коррекции патологических морфофункциональных изменений сетчатки с применением 11 -аминокислотного фрагмента дарбэпоэтина на моделях гипертензивной ангиопатии и нейроретинопатии.

Степень разработанности темы

В настоящее время описана модель гипертонической ретинопатии на трансгенной крысе (dTGR). У данных лабораторных крыс уровень ангиотензина II в плазме крови увеличен, наблюдается дегенерация и потеря ганглионарных клеток, а также ретинальные сосудистые повреждения [97].

Было исследовано, является ли подходящей моделью для исследования диабетической ретинопатии (ДР) крыса ZSF1 в возрасте 42 недель, у которой спонтанно развивается диабет, гипертония и ожирение. Хотя артериолярная извилистость увеличилась в сетчатке от ожирения по сравнению с худыми крысами (только гипертоническая) ZSF1, число микроглии, морфология сосудов и толщина сетчатки не были затронуты диабетом. Эти результаты показывают, что, несмотря на высокие уровни глюкозы, у крыс с ожирением ZSF1 не развился ДР. Такие наблюдения побудили авторов исследовать, была ли затронута экспрессия генов, возможно, способных сдерживать развитие ДР. Соответственно, анализ секвенирования мРНК показал, что гены (Кру и кристаллины), о которых известно, что они играют защитную роль, были активированы в сетчатке крыс с ожирением ZSF1. Отсутствие повреждения сетчатки, несмотря на ожирение, гипертонию и диабет, делает крыс ZSF1 в возрасте 42 недель подходящей моделью на животных для выявления генов с защитной функцией при ДР. Дальнейшая характеристика идентифицированных генов и нижестоящих путей может предоставить больше терапевтических мишеней для лечения ДР [151 ].

Гипертония является независимым фактором риска развития диабетической ретинопатии, однако антигипертензивные препараты не полностью защищают от сосудистых заболеваний, угрожающих зрению. Австралийские ученые предположили, что мощный вазоактивный фактор, эндотелин (ЕТ), активируется при диабетической ретинопатии и антагонизме рецептора ЕТ типа А (ETRA) или рецептора ЕТ типа В (ETRB). Спонтанно гипертензивные крысы ^Н^ и их нормотензивные и генетические контроли, крысы Wistar, были рандомизированы, и изучались в течение 8 недель. Показано, что локальные системы ЕТ существуют в сетчатке и пигментном эпителии, которые активируются гипертонией и

диабетом. Способность локально доставляемых антагонистов рецепторов ЕТ подавлять эти сверхактивные системы ЕТ и уменьшать приницаемость сосудов сетчатки и экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) при наличии гипертонии, указывают на потенциал этих подходов для лечения ДР [27].

Опубликованы результаты исследования эффективности эритропоэтина при интраназальном и внутривенном введении мышам с моделью ретинопатии, индуцированной ^метил-Ы-нитрозомочевиной. Проведены сравнительный анализ биодоступности и оценка терапевтических эффектов. Было показано, что интраназальное введение эритропоэтина эффективно для коррекции морфологических нарушений у мышей с ретинопатией. Интраназальная доставка эритропоэтина также корректировало нарушения зрения у мышей. Интраназальное введение эритропоэтина может модулировать апоптоз и ограничивать окисление в дегенеративной сетчатке. По сравнению с внутривенным введением интраназальная доставка привела к значительно более высокой концентрации эритропоэтина в сетчатке, более высокой защите и имела меньшую стимулирующую эритропоэз активность, чем при внутривенном введении. Таким образом, интраназальное введение является неинвазивным и эффективным подходом для доставки эритропоэтина в сетчатку [100].

При гипертензивной ретинопатии повреждение сетчатки вследствие высокого кровяного давления сопровождается повышенной экспрессией глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), что указывает на роль нейровоспалительных процессов при гипертензивной ретинопатии. Белки, принадлежащие к семейству Rho GTPase, в частности Rac1, участвуют в активации мюллеровой глии и прогрессировании дегенерации фоторецепторов и, таким образом, могут представлять новую терапевтическую мишень. Было показано, что местное введение в виде глазных капель цитотоксического некротизирующего фактора 1 (С№1), модулятора Rho GTPase, улучшало электрофизиологические и поведенческие характеристики у пожилых крыс со спонтанной гипертонией. Более того, такое функциональное улучшение сопровождалось снижением активности Rac1 и экспрессии GFAP в сетчатке.

Показано, что ингибирование Rac1 посредством местного применения CNF1 может представлять новую стратегию, нацеленную на коррекцию глиоза сетчатки [75].

ARA290 (PHBSP, цибенитид (cibinetide), PRK-002) является неэритропоэтическим ЭПО-миметиком [133]. Было показано, что введение ARA290 защищает от кардиомиопатии [40], ишемии головного мозга [133], нейропатии [45]. Пептид также прошел клинические испытания, главным образом, при нейропатии мелких волокон, связанной с саркоидозом и СД, где участники показали уменьшенную боль, повышенную кожную чувствительность и улучшенную физическую работоспособность [28, 29]. Было показано, что в сетчатке крысы c СД ARA290 уменьшал повреждение ДНК сетчатки и ослаблял провоспалительные состояния. Важно отметить, что ARA290 вызвал значительное реверсирование дегенеративных капилляров сетчатки, что может быть связано с модуляцией механизмов эндотелиальной репарации [99]. Было показано, что неэритропоэтические ЭПО -миметики усиливают функцию эндотелиальных клеток-предшественников при ишемических повреждениях [132].

Ранее в НИИ Фармакологии живых систем было показано на крысах Wistar, что наиболее близкими к патологическим изменениям на фоне АГ являются ретинальные сосудистые и нейрональные повреждения при длительном введении ^нитро^-аргинин метилового эфира (L-NAME), а также увеличении ВГД. Длительность временного интервала с увеличенным ВГД значительно влияла на офтальмоскопические, функциональные и гистологические показатели в сетчатке лабораторных животных. Важными элементами патогенеза в данных моделях являются формирование АГ на 29-е сутки опыта и создание ишемии сетчатки [16].

Среди новых подходов фармакологической коррекции патологических изменений сетчатки интерес представляет использование низкомолекулярных производных дарбэпоэтина с целью цитопротекции, реализуемой посредством

активации гетеродимерных рецепторов к эритропоэтину и эндотелиопротекции ретинальных сосудов.

Однократное интраперитонеальное введение Эпокрина ® (50 МЕ/кг) способствует нивелированию ишемических повреждений сетчатки, что выражается в улучшении ретинальной микроциркуляции, нормализации отношения Ь/а и подтверждается гистологическими исследованиями [9].

Ранее было показано, что при коррекции гипертонической нейроретинопатии карбамилированным дарбэпоэтином (300 мкг/кг массы крысы) достигаются целевые значения отношения Ь/а, но гемодинамические нарушения сохраняются в виде стазов в ретинальных сосудах [16].

Новый 11-аминокислотный фрагмент дарбэпоэтина, PRK-002, имеет меньшую молекулярную массу, чем карбамилированный дарбэпоэтин, в связи с чем, потенциально легче должен проходить через гемато-офтальмический барьер и обладать большей офтальмобиодоступностью.

В связи с вышесказанным, перспективным является исследование нового 11-аминокислотного фрагмента дарбэпоэтина, PRK-002, на моделях ангиопатии сетчатки по гипертензивному типу и гипертензивной нейроретинопатии.

В настоящей работе проведено комплексное исследование следующих фармакологических агентов: субстанция 11-аминокислотного фрагмента дарбэпоэтина под лабораторным шифром РЯК-002 (ООО «Фармапарк», Россия). Препараты сравнения: препарат Карбамилированный дарбэпоэтин, раствор для инъекций, 100 мкг/мл (ООО «Фармапарк», Россия); сулодексид, капсулы, 250 ЕВЛ (единицы высвобождения липопротеидлипазы) («Вессел® Дуэ Ф», Альфа Вассерман, Италия).

Таким образом, актуальным явилось дальнейшее исследование возможностей фармакологической коррекции морфофункциональных повреждений сетчатки на моделях ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу, гипертензивной нейроретинопатии на крысах Wistar, направленной на ингибирование апоптоза в нейронах сетчатки за счет активации гетеродимерных рецепторов к эритропоэтину и эндотелиопротекцию ретинальных сосудов.

Цель работы: повышение эффективности фармакологической коррекции морфофункциональных повреждений сетчатки с использованием 11 -аминокислотного фрагмента дарбэпоэтина на моделях ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу и гипертензивной нейроретинопатии.

Задачи исследования:

1. Исследовать протективное действие PRK-002 в дозе 4 мкг/кг на модели ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу на крысах Wistar с использованием следующих критериев: балльной оценки состояния глазного дна, уровня ретинального кровотока, коэффициента Ь/а, экспрессии eNOs в сосудах сетчатки.

2. Исследовать протективное действие карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 300 мкг/кг на модели ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу на крысах Wistar с использованием выбранных критериев.

3. Исследовать протективное действие сулодексида в дозе 150 ЕВЛ/кг на модели ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу на крысах Wistar с применением выбранных критериев.

4. Исследовать протективное действие PRK-002 в дозе 4 мкг/кг на модели гипертензивной нейроретинопатии на крысах Wistar с использованием выбранных критериев: балльной оценки состояния глазного дна, уровня ретинального кровотока, коэффициента Ь^, показателя удельного количества ядер во внутреннем ядерном слое, экспрессии eNOs и р53 в сетчатке.

5. Исследовать протективное действие карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 300 мкг/кг на модели гипертензивной нейроретинопатии на крысах Wistar с использованием выбранных критериев.

6. Исследовать протективное действие сулодексида в дозе 150 ЕВЛ/кг на модели гипертензивной нейроретинопатии на крысах Wistar с применением выбранных критериев.

Научная новизна

Впервые показана протективная активность субстанции 11-аминокислотного фрагмента дарбэпоэтина под лабораторным шифром PRK-002 на моделях ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу и гипертензивной нейроретинопатии на лабораторных крысах, что выражалось в нормализации офтальмоскопической картины глазного дна, улучшении микроциркуляции в сетчатке, достижении целевых значений коэффициента b/a, положительной динамике удельного числа ядер во внутреннем ядерном слое (на модели гипертензивной нейроретинопатии), снижении экспрессии p53 в нейронах сетчатки (на модели гипертензивной нейроретинопатии) и восстановлении экспрессии eNOs в сосудах сетчатки.

Выявлено, что PRK-002 является потенциальным нейро-, ретинопротектором с предполагаемым механизмом действия, направленным на снижение экспрессии p53 в нейронах сетчатки и активацию экспрессии eNOs в ретинальных сосудах.

Теоретическая и практическая значимость работы

В настоящей диссертации экспериментально доказана более высокая фармакологическая эффективность применения 11-аминокислотного фрагмента дарбэпоэтина под лабораторным шифром PRK-002 при коррекции ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу и гипертензивной и нейроретинопатии на лабораторных крысах в сравнении с карбамилированным дарбэпоэтином и сулодексидом, что подтверждается результатами комплексной оценки динамики морфофункциональных изменений в сетчатке.

Полученные данные дают основу обоснованию новых перспективных направлений разработки эффективных ретинопротекторов на основе низкомолекулярных производных дарбэпоэтина для специфической коррекции повреждений сетчатки, формирующихся на фоне артериальной гипертензии.

Методология и методы исследования

Методология исследования базируется на подходах, представленных в отечественных и зарубежных научных литературных источниках [ 12, 14, 21, 51, 162, 181] и обоснована развивающимися у лабораторных животных патологическими процессами. Расчет доз и режимы введения изучаемых и референтных фармакологических агентов основаны на данных эффективности в экспериментальных исследованиях [4, 8, 16] и рекомендациях ООО «Фармапарк», Россия.

Дизайн исследования был составлен в соответствии с этическими нормами работы с лабораторными животными с использованием современного наукоемкого сертифицированного оборудования, позволяющего получить достоверные данные, а также соответствует задачам исследования. Исследование выполнено в НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ», включенного в список организаций, в которых разрешено проведение доклинических исследований.

Внедрение результатов научных исследований

Запланировано проведение доклинических исследований коррекции гипертензивной нейроретинопатии у крыс готовой лекарственной формы в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, содержащего PRK-002.

Полученные экспериментальные данные используются в учебных программах кафедры фармакологии и клинической фармакологии Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты научного исследования обоснованы адекватным решением поставленных задач путем выбора экспериментальных моделей и методологии исследования, современного оборудования и программного обеспечения. Высокая степень достоверности полученных результатов обусловлена достаточным объемом экспериментальных исследований на лабораторных животных с

использованием высокотехнологичного оборудования, а также параметрических и непараметрических параметоров статистической обработки данных.

Материалы исследования представлены на всероссийской научно -практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 5 лет пассионарного развития» (Белгород, 2017), V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018), XXV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2018), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития» (Белгород, 2018).

Публикации

По теме исследования опубликовано 18 печатных работ, из них 4 - в изданиях, входящих в Перечень РФ рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций, 2 статьи в изданиях, входящих в базы данных Scopus и Web of Science. Издана 1 монография. По результатам исследования получено 2 патента на изобретения РФ (Приложение).

Личный вклад автора

Автору, под руководством научного руководителя, принадлежит основная роль при определении направления исследования, поиске путей достижения цели работы. Автором проведен анализ отечественных и зарубежных источников по выбранной тематике, произведена рандомизация лабораторных животных по группам, выполнен набор экспериментального материала с последующей систематизацией, интерпретацией, статистической обработкой и описанием полученных результатов, написана рукопись диссертации, а также опубликованы материалы по выполненной работе. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования. При непосредственном участии автора было выполнено: выведение животных из эксперимента с оценкой офтальмоскопических и регистрацией

электрофизиологических показателей on-line, забор тканей и органов для морфологического исследования, морфологические исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение субстанции PRK-002 в дозе 4 мкг/кг; карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 300 мкг/кг; сулодексида в дозе 150 ЕВЛ/кг оказывает протективное действие на моделях ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу и гипертензивной нейроретинопатии по результатам интегральной полуколичественной оценки состояния глазного дна.

2. Применение субстанции PRK-002 в дозе 4 мкг/кг; карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 300 мкг/кг; сулодексида в дозе 150 ЕВЛ/кг в разной степени улучшает состояние кровотока в сетчатке на моделях ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу и гипертензивной нейроретинопатии.

3. Применение субстанции PRK-002 в дозе 4 мкг/кг; карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 300 мкг/кг; сулодексида в дозе 150 ЕВЛ/кг улучшает функциональное состояние сетчатки лабораторных крыс по результатам электроретинографических исследований на моделях ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу и гипертензивной нейроретинопатии.

4. Применение субстанции PRK-002 в дозе 4 мкг/кг; карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 300 мкг/кг; сулодексида в дозе 150 ЕВЛ/кг обладает протективным действием по результатам морфометрических и иммуногистохимических исследований на моделях ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу и гипертензивной нейроретинопатии.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы, включающего 181 источник, из них 22 отечественных и 159 зарубежных авторов. Работа изложена на 131 странице компьютерного текста, содержит 14 таблиц, 18 рисунков.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Изменения в сетчатке на фоне артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из главных причин заболеваемости и смертности в развивающихся странах с прогнозируемой распространенностью, которая достигнет 30% всего населения к 2025 году [109]. АГ является ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у 32,5% людей старше 20 лет. Гипертония может повредить сетчатку, хориоидею и зрительный нерв, тем самым влияя как на анатомию, так и на физиологические функции глаза. В то время как точная распространенность гипертензивной ретинопатии варьируется среди демографических групп населения, она колеблется от 2% до 17% у пациентов, не страдающих диабетом. Гипертензивная ретинопатия чаще поражает мужчин в возрастной группе моложе 45 лет и женщин в большей степени, чем мужчин, в возрасте старше 65 лет. Пациенты потомков китайцев и афроамериканцев имеют более высокую распространенность по сравнению с европейцами [85]. Опубликованные данные свидетельствуют о 3-14% распространенности гипертензивной ретинопатии среди пациентов старше 40 лет [109].

Выявлены определенные специфические генотипы, связанные с повышенным риском развития гипертензивной ретинопатии. Делеция аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является независимым фактором риска развития поражения конечных органов у пациентов с эссенциальной АГ и влечет за собой в 2,4 раза более высокую вероятность развития ретинопатии [168]. Гипертензивные лица, которые несут аллель ароервПоп4 гена аполипопротеина Е или являются гомозиготными носителями точечной мутации (цитозин-тимидиновая замена) в гене, кодирующем 5,10-

метилентетрагидрофолатредуктазу, подвергаются значительно более высокому риску развития ретинопатии [77, 105].

ГБ может влиять на глаза несколькими способами, включая развитие ретинопатии, хориопатии и оптической нейропатии. ГБ является фактором риска для других глазных заболеваний, включая окклюзию центральной артерии сетчатки (ЦАС) и ее ветвей, окклюзию центральной вены сетчатки, макроаневризмы артерий сетчатки и неартериитную переднюю ишемическую оптическую нейропатию. Гипертония повышает риск развития и прогрессирования диабетической ретинопатии, глаукомы и возрастной макулярной дегенерации [180]. АГ является фактором риска развития супрахориоидального кровоизлияния во время офтальмологической операции.

Плохо контролируемая АГ поражает несколько систем, таких как сердечнососудистая, почечная, цереброваскулярная и сетчатка. Продолжительная АГ зачастую ведет к осложнениям, а именно поражениям органов-мишеней, к которым относится и сетчатка глаза [32, 83, 114, 134, 141]. Васкулярный эндотелий относят к наиболее рано повреждаемому органу-мишени при АГ, а также к источнику повышения АД.

Образующийся в большом количестве при гипоксии эндотелин приводит к выраженной вазоконстрикции [52]. Известны три изоформы эндотелина, ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3, действие которых опосредовано рецептором ЕТ типа А (ЕТЯА) и рецептором ЕТ типа В (ЕТЯВ). ЕТ-1 и ЕТ-2 связываются с обоими рецепторами с одинаковым сродством, в то время как ЕТ-3 связывается только с ETRB. ЕТ-1 является наиболее изученной изоформой благодаря своей высокой экспрессии в сосудистой системе, центральной роли в регуляции АД и способность влиять на различные клеточные процессы, включая пролиферацию и миграцию клеток [54]. ЕТ-2 менее изучен из-за его сходной структуры с ЕТ-1, отличающейся только двумя аминокислотами у человека и тремя аминокислотами у крыс и мышей [169]. Тем не менее, растет интерес к действию ЕТ-2, которое включает в себя стимулирование воспаления и васкулопатии [55]. Разработка антагонистов ЕТЯА и ЕТЯВ помогла понять вклад ЕТ в физиологические и патологические процессы. Кроме того, ингибирование этих рецепторов представляет интерес для лечения АГ и диабетических осложнений, хотя системное применение ингибиторов ЕТЯА

является спорным из-за возможных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов [149].

Функциональные ретинальные изменения на фоне АГ, определяемые с помощью электроретинографических и психофизических методов, выявляют наличие ишемии сетчатки, которая сопровождается токсичностью, к факторам которой относят глутамат и N0 в больших концентрациях. Исследования, посвященные изучению патогенеза и лечению гипертензивной ретинопатии, свидетельствуют о том, что на фоне успешной терапии АГ все равно сохраняется клиническая симптоматика ретинальных повреждений в различной степени, которая свидетельствует об ишемизации сетчатки [11].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Губарева Виктория Олеговна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия [Текст] : руководство / Г. Г. Автандилов. - Москва : Медицина, 1990. - 383 с. : ил.

2. Аранесп (Aranesp) [Электронный ресурс] // РЛС : реестр лекарственных средств России : энцикл. лекарств и товаров аптечного ассортимента. - Москва, 2019. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_36877.htm.

3. Арустамова, А. А. Противоишемическое и эндотелиопротективное действие потенцированных антител к эндотелиальному фактору роста сосудов [Текст] : дис. ... канд. биол. наук : 14.03.06 / А. А. Арустамова. - Белгород, 2011. - 139 с. : ил., табл.

4. Влияние мексидола и сулодексида на уровень специфических маркеров развития эндотелиальной дисфункции у животных с экспериментальным сахарным диабетом [Текст] / И. Н. Тюренков, А. В. Воронков, А. А. Слиецанс [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т. 75, № 5. - С. 14-16.

5. Глазные болезни [Текст] : учебник для студентов мед. вузов / Т. И. Ерошевский [и др.] ; под ред. А. П. Нестерова, В. М. Малова. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва : Лидер-М, 2008. - 315 с. - (Учеб. лит. для студентов мед. вузов).

6. Диабетическая ретинопатия: механизмы развития [Текст] / Э. В. Мальцев, С. С. Родин, М. Р. Махмуд [и др.] // Офтальмологический журнал. - 2003. - № 2. -С. 82-88.

7. Иванова, Н. В. Дисбаланс в системе гемостаза и эндотелиальная дисфункция у больных с диабетической ретинопатией [Текст] / Н. В. Иванова, Н. А. Ярошева // Офтальмологический журнал. - 2008. - № 3. - С. 33-38.

8. Изучение влияния сулодексида на эндотелий-зависимую вазодилатацию мозговых сосудов у животных со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом [Текст] / И. Н. Тюренков, А. В. Воронков, А. А. Слиецанс [и др.] // Сахарный диабет. - 2011. - № 3. - С. 12-15.

9. Изучение протективных свойств эритропоэтина и никорандила на модели

ишемии-реперфузии сетчатки [Текст] / А. С. Шабельникова, А. С. Кашуба, А. А. Пересыпкина [и др.] // Современные наукоемкие технологии. - 2014. - № 10. - С. 76-77.

10. Кацнельсон, Л. А. Сосудистые заболевания глаз [Текст] / Л. А. Кацнельсон, Т. И. Форофонова, А. Я. Бунин. - Москва : Медицина, 1990. - 268 с.

11. Классификация форм гипертонической ретинопатии на основе оценки биоэлектрического потенциала сетчатки и контрастной чувствительности [Текст] / А. М. Шамшинова, М. А. Аракелян, С. Ю. Рогова [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2007. - Т. 123, № 1. - С. 24-28.

12. Константинова, Т. С. Протекторная и нейротоксическая роль оксида азота в моделях зрительных патологий [Текст] : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.02 / Т. С. Константинова. - Москва, 2009. - 26 с.

13. Коррекция гипертензивной нейроретинопатии производным диметиламиноэтанола 7-16 в эксперименте [Текст] / А. А. Пересыпкина, М. В. Покровский, В. О. Губарева [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. -2018. - Т. 25, № 1. - С. 103-107.

14. Нероев, В. В. Ишемия сетчатки и оксид азота [Текст] / В. В. Нероев, М. М. Архипова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2003. - № 5. - С. 37-40.

15. Офтальмология [Текст] : нац. руководство / Общерос. обществ. орг. «Ассоциация врачей-офтальмологов» [и др.] ; под ред. С. Э. Аветисова, Е. А. Егорова, Л. К. Мошетовой [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 899 с.

16. Пересыпкина, А. А. Пути фармакологической коррекции повреждений сетчатки в эксперименте [Текст] : дис. ... д-ра биол. наук : 14.03.06 / А. А. Пересыпкина. - Белгород, 2018. - 282 с. : ил.

17. Ранние проявления гипертонической ангиохориоретинопатии у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией [Текст] / Ю. Н. Савина, С. И. Жукова, Т.Н. Юрьева [и др.] // Офтальмохирургия. - 2014. - № 3. - С. 48-52.

18. Саркисов, К. Г. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки состояния кровотока в микрососудах [Текст] / К. Г. Саркисов, Г. В. Дужак // Методология флоуметрии : сб. ст. / Фирма «Трансоник». - Москва, 1999. - Вып. 3. - С. 9-14.

19. Сравнительное исследование морфофункциональных нарушений при моделировании ADMA-подобной преэклампсии и гипоперфузии в плаценте [Электронный ресурс] / О. Е. Анциферова, Т. И. Локтева, А. А. Должиков [и др.] // Современные проблемы науки и образования : электрон. науч. журн. - 2016. - № 4. - Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25080.

20. Телегина, Д. В. Молекулярные механизмы гибели клеток в сетчатке крыс при старении и развитии ретинопатии [Текст] : дис. ... канд. биол. наук : 03.03.04 / Д. В. Телегина. - Новосибирск, 2017. - 176 с.

21. Шабельникова, А. С. Коррекция ишемических повреждений сетчатки с использованием дистантного и фармакологического прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином [Текст] : дис. ... канд. биол. наук : 14.03.06 / А. С. Шабельникова. - Белгород, 2016. - 141 с.

22. Ярцева, Н. С. Избранные лекции по офтальмологии [Текст] : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей : в 3 т. / Н. С. Ярцева, Л. А. Деев, Н. А. Гаврилова ; под ред. Х. П. Тахчиди. - Москва : ИЦ МНТК «Микрохирургия глаза», 2008. - Т. 3. - 164 с.

23. A critical role of erythropoietin receptor in neurogenesis and post-stroke recovery [Text] / P. T. Tsai, J. J. Ohab, N. Kertesz [et al.] // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26, № 4. - P. 1269-1274.

24. A review on the extraction of quantitative retinal microvascular image feature [Electronic resource] / K. Kipli, M. E. Hoque, L. T. Lim [et al.] // Comput. Math. Methods Med. - 2018. - Vol. 2018. - Art. 4019538. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/cmmm/2018/4019538.

25. Abnormalities of retinal microvascular structure and risk of mortality from ischemic heart disease and stroke [Text] / N. Witt, T. Y. Wong, A. D. Hughes [et al.] //

Hypertension. - 2006. - Vol. 47, № 5. - P. 975-981.

26. Activation of the EPOR-ß common receptor complex by cibinetide ameliorates impaired wound healing in mice with genetic diabetes [Text] / A. Bitto, N. Irrera, G. Pizzino [et al.] // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. - 2018. - Vol. 1864, № 2. -P. 632-639.

27. Alrashdi, S. F. Intravitreal administration of endothelin type A receptor or endothelin type B receptor antagonists attenuates hypertensive and diabetic retinopathy in rats [Text] / S. F. Alrashdi, D. Deliyanti, J. L. Wilkinson-Berka // Exp. Eye Res. -2018. - Vol. 176. - P. 1-9.

28. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density [Text] / A. Dahan, A. Dunne, M. Swartjes [et al.] // Mol. Med. - 2013. - Vol. 19. - P. 334-345.

29. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes [Text] / M. Brines, A.N. Dunne, M. van Velzen [et al.] // Mol. Med. - 2015. - Vol. 20. - P. 658-666.

30. Ardeljan, D. Aging is not a disease: distinguishing age-related macular degeneration from aging [Text] / D. Ardeljan, C. C. Chan // Prog. Retin. Eye Res. -2013. - Vol. 37. - P. 68-89.

31. Are retinal arteriolar or venular diameters associated with markers for cardiovascular disorders? The Rotterdam Study [Text] / M. K. Ikram, F. J. de Jong, J. R. Vingerling [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - Vol. 45, № 7. - P. 21292134.

32. Assessment of left atrium and diastolic dysfunction in patients with hypertensive retinopathy: A real-time three-dimensional echocardiography-based study [Text] / B. G. Kanar, H. S. Kanar, A. Karatay [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2017. -Vol. 39, № 8. - P. 696-704.

33. Association of hypertensive retinopathy with angiographic severity of coronary artery disease determined by syntax score [Text] / S. A. Habib, M. S. Jibran, S. B. Khan [et al.] // J. Ayub Med. Coll. Abbottabad. - 2019. - Vol. 31, № 2. - P. 189-191.

34. Biesenbach, G. High prevalence of hypertensive retinopathy and coronary heart disease in hypertensive patients with persistent microalbuminuria under short intensive antihypertensive therapy [Text] / G. Biesenbach, J. Zazgornik // Clin. Nephrol. - 1994. - Vol. 41, № 4. - P. 211-218.

35. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats [Text] / P. Cassis, N. Azzollini, S. Solini [et al.] // Transplantation. - 2011. - Vol. 92, № 3. - P. 271-279.

36. Brines, M. Erythropoietin-mediated tissue protection: reducing collateral damage from the primary injury response [Text] / M. Brines, A. Cerami // J. Intern. Med. - 2008. - Vol. 264, № 5. - P. 405-432.

37. Brines, M. The therapeutic potential of erythropoiesis-stimulating agents for tissue protection: a tale of two receptors [Text] / M. Brines // Blood Purif. - 2010. -Vol. 29, № 2. - P. 86-92.

38. Candesartan attenuates diabetic retinal vascular pathology by restoring glyoxalase-I function [Text] / A. G. Miller, G. Tan, K. J. Binger [et al.] // Diabetes. -2010. - Vol. 59, № 12. - P. 3208-3215.

39. Carbamylated darbepoetin derivative prevents endothelial progenitor cell damage with no effect on angiogenesis [Text] / R. Ramirez, J. Carracedo, S. Nogueras [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2009. - Vol. 47, № 6. - P. 781-788.

40. Cardioprotection by a nonerythropoietic, tissue-protective peptide mimicking the 3D structure of erythropoietin [Text] / H. Ueba, M. Brines, M. Yamin [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107, № 32. - P. 14357-14362.

41. Cendrowski, J. Endocytic regulation of cytokine receptor signaling [Text] / J. Cendrowski, A. Maminska, M. Miaczynska // Cytokine Growth Factor Rev. - 2016. -Vol. 32. - P. 63-73.

42. Chaine, G. Hypertensive retinopathy [Text] / G. Chaine, E. M. Kohner // J. Fr.

Ophtalmol. - 1983. - Vol. 6, № 12. - P. 995-1005.

43. Cicletanine and hypertensive retinopathy [Text] / M. M. Ruchoux, M. T. Droy-Lefaix, F. Bakri [et al.] // Ophthalmic Res. - 1990. - Vol. 22, № 5. - P. 318-329.

44. Consideration of hypertensive retinopathy as an important end-organ damage in patients with hypertension [Text] / S. A. Kolman, A. M. van Sijl, F. A. van der Sluijs [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2017. - Vol. 31, № 2. - P. 121-125.

45. Corneal nerve fiber size adds utility to the diagnosis and assessment of therapeutic response in patients with small fiber neuropathy [Electronic resource] / M. Brines, D. A. Culver, M. Ferdousi [et al.] // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - Art. 4734. - Mode of access: https://www.nature.com/articles/s41598-018-23107-w.

46. Cyclic helix B peptide ameliorates acute myocardial infarction in mice by inhibiting apoptosis and inflammatory responses [Electronic resource]/ C. Yang, C. Zhang, J. Jia [et al.] // Cell Death Discov. - 2019. - Vol. 5. - Art. 78. - Mode of access: https ://www.nature.com/articles/s41420-019-0161-y.

47. Delivery of NGF to the brain: intranasal versus ocular administration in anti-NGF transgenic mice [Text] / S. Capsoni, S. Covaceuszach, G. Ugolini [et al.] // J. Alzheimers Dis. - 2009. - Vol. 16, № 2. - P. 371-388.

48. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic [Text] / M. Leist, P. Ghezzi, G. Grasso [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 305, № 5681. -P. 239-242.

49. Differential modulation of angiogenesis by erythropoiesis-stimulating agents in a mouse model of ischaemic retinopathy [Electronic resource] / C. M. Mc Vicar, L. M. Colhoun, J. L. Abrahams [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 7. - Art. e11870. -Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0011870.

50. Dirnagl, U. Inflammation in stroke: the good, the bad, and the unknown [Text] / U. Dirnagl // Ernst Schering Res. Found. Workshop. - 2004. - Vol. 47. - P. 87-99.

51. Effects of the duration of dark adaptation on the retinal function of normal SD rats [Text] / L. Zahng, Y.-h. Gu, J. An [et al.] // Chin. J. Optometry Ophthalmol. Visual

Science. - 2013. - Vol. 15, № 6. - P. 323-326.

52. Endemann, D. H. Endothelial dysfunction [Text] / D. H. Endemann, E. L. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15, № 8. - P. 1983-1992.

53. Endogenous content of the nitric oxide in the cell layers of the eye retina [Text] / G. P. Kalamkarov, A. E. Bugrova, T. S. Konstantinova [et al.] // Ross. Fiziol. Zh. Im. I. M. Sechenova. - 2014. - Vol. 100, № 7. - P. 852-860.

54. Endothelin [Text] / A. P. Davenport, K. A. Hyndman, N. Dhaun [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2016. - Vol. 68, № 2. - P. 357-418.

55. Endothelin-2 injures the blood-retinal barrier and macroglial muller cells: interactions with angiotensin II, aldosterone, and NADPH oxidase [Text] / S. F. Alrashdi, D. Deliyanti, D. M. Talia [et al.] // Am. J. Pathol. - 2017. - Vol. 188, № 3. -P. 805-817.

56. Endothelin-2-mediated protection of mutant photoreceptors in inherited photoreceptor degeneration [Electronic resource] / A. N. Bramall, M. J. Szego, L. R. Pacione [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 2. - Art. e58023. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0058023.

57. Endothelin-A receptor antagonist-mediated vasodilatation is attenuated by inhibition of nitric oxide synthesis and by endothelin-B receptor blockade [Text] / M. C. Verhaar, F. E. Strachan, D. E. Newby [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 97, № 8. - P. 752-756.

58. Erden, S. Hypertensive retinopathy: incidence, risk factors, and comorbidities [Text] / S. Erden, E. Bicakci // Clin. Exp. Hypertens. - 2012. - Vol. 34, № 6. - P. 397401.

59. Erythropoietin (EPO): EPO-receptor signaling improves early endochondral ossification and mechanical strength in fracture healing [Text] / J. H. Holstein, M. D. Menger, C. Scheuer [et al.] // Life Sci. - 2007. - Vol. 80, № 10. - P. 893-900.

60. Erythropoietin amplifies stroke-induced oligodendrogenesis in the rat [Electronic resource] / L. Zhang, M. Chopp, R. L. Zhang [et al.] // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5, № 6. - Art. ID e11016. - Mode of access:

https://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0011016&type=pr intable.

61. Erythropoietin and a nonerythropoietic peptide analog promote aortic endothelial cell repair under hypoxic conditions: role of nitric oxide [Text] / L. Heikal, P. Ghezzi, M. Mengozzi [et al.] // Hypoxia (Auckl.). - 2016. - Vol. 4. - P. 121-133.

62. Erythropoietin as a retinal angiogenic factor in proliferative diabetic retinopathy [Text] / D. Watanabe, K. Suzuma, S. Matsui [et al.] // N. Engl. J. Med. -2005. - Vol. 353, № 8. - P. 782-792.

63. Erythropoietin as neuroprotective and neuroregenerative treatment strategy: comprehensive overview of 12 years of preclinical and clinical research [Text] / D. Sargin, H. Friedrichs, A. El-Kordi [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. - 2010. - Vol. 24, № 4. - P. 573-594.

64. Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury [Text] / M. L. Brines, P. Ghezzi, S. Keenan [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97, № 19. - P. 10526-10531.

65. Erythropoietin improves long-term neurological outcome in acute ischemic stroke patients: a randomized, prospective, placebo-controlled clinical trial [Electronic resource] / T. H. Tsai, C. H. Lu, C. G. Wallace [et al.] // Crit. Care. - 2015. - Vol. 19. -Art. 49. - Mode of access: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-015-0761-8.

66. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor [Text] / M. Brines, G. Grasso, F. Fiordaliso [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2004. - Vol. 101, № 41. - P. 14907-14912.

67. Erythropoietin prevents long-term sensorimotor deficits and brain injury following neonatal hypoxia-ischemia in rats [Text] / E. Spandou, Z. Papadopoulou, V. Soubasi [et al.] // Brain Res. - 2005. - Vol. 1045, № 1-2. - P. 22-30.

68. Erythropoietin regulates endothelial progenitor cells [Text] / F. H. Bahlmann, K. De Groot, J. M. Spandau [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103, № 3. - P. 921-926.

69. Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and inflammation in

cerebral ischemia by targeting neuronal apoptosis [Text] / P. Villa, P. Bigini, T. Mennini [et al.] // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 198, № 6. - P. 971-975.

70. Erythropoietin upregulates brain hemoglobin expression and supports neuronal mitochondrial activity [Text] / N. K. Singhal, K. Alkhayer, J. Shelestak [et al.] // Mol. Neurobiol. - 2018. - Vol. 55, № 10. - P. 8051-8058.

71. Erythropoietin-derived peptide protects against acute lung injury after rat traumatic brain injury [Text] / Y. Liu, J. Lu, X. Wang [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2017. - Vol. 41, № 5. - P. 2037-2044.

72. Evaluation of hypertensive retinopathy through the oscillatory potentials of the electroretinogram [Text] / A. D. Negretto, A. A. Rosa, A. A. Nakashima [et al.] // Arq. Bras. Oftalmol. - 2008. - Vol. 71, № 1. - P. 38-42.

73. Evaluation of target organ damage in arterial hypertension: which role for qualitative funduscopic examination? [Text] / C. Cuspidi, G. Macca, M. Salerno [et al.] // Ital. Heart J. - 2001. - Vol. 2, № 9. - P. 702-706.

74. Expression of nitric oxide synthase in the retina of monocular deprivation amblyopia rats [Text] / Q. M. Wang, X. Y. Zhao, Z. Wang [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2018. - Vol. 22, № 7. - P. 1879-1883.

75. Eye drop instillation of the Rac1 Modulator CNF1 attenuates retinal gliosis and ameliorates visual performance in a rat model of hypertensive retinopathy [Text] / A. Matteucci, L. Ricceri, A. Fabbri [et al.] // Neuroscience. - 2019. - Vol. 411. - P. 119129.

76. Factors associated with changes in retinal microcirculation after antihypertensive treatment [Text] / P. R. Antonio, P. S. Marta, D. D. Luis [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2014. - Vol. 28, № 5. - P. 310-315.

77. 5, 10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and early organ damage in primary hypertension [Text] / M. Ravera, F. Viazzi, V. Berruti [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2001. - Vol. 14, № 4, pt. 1. - P. 371-376.

78. Fraser-Bell, S. Hypertensive eye disease: a review [Text] / S. Fraser-Bell, R. Symes, A. Vaze // Clin. Experiment. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 45, № 1. - P. 45-53.

79. Gallar, J. Activation of scleral cold thermoreceptors by temperature and blood flow changes [Text] / J. Gallar, M. C. Acosta, C. Belmonte // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol. 44, № 2. - P. 697-705.

80. Garcia-Rodriguez, J. C. The nasal route as a potential pathway for delivery of erythropoietin in the treatment of acute ischemic stroke in humans [Text] / J. C. Garcia-Rodriguez, I. Sosa-Teste // ScientificWorldJournal. - 2009. - Vol. 9. - P. 970-981.

81. Genetically-modified human mesenchymal stem cells to express erythropoietin enhances differentiation into retinal photoreceptors: an in-vitro study [Text] / S. L. S Ding, A. E. Koh, S. Kumar [et al.] // J. Photochem. Photobiol. B. - 2019. - Vol. 195. -P. 33-38.

82. Goldstein, I. M. Nitric oxide: a review of its role in retinal function and disease [Text] / I. M. Goldstein, P. Ostwald, S. Roth // Vision Res. - 1996. - Vol. 36, № 18. - P. 2979-2994.

83. Gollasch, M. Perivascular adipose tissue and the dynamic regulation of Kv7 and Kir channels: implications for resistant hypertension [Electronic resource] / M. Gollasch, D. G. Welsh, R. Schubert // Microcirculation. - 2018. - Vol. 25, № 1. - Art. e12434. - Mode of access: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/micc.12434.

84. Guthrie, M. J. Dual electroretinogram/nitric oxide carbon fiber microelectrode for direct measurement of nitric oxide in the in vivo retina [Text] / M. J. Guthrie, J. J. Kang-Mieler // IEEE Trans. Biomed. Eng. - 2014. - Vol. 61, № 3. - P. 611-619.

85. Harjasouliha, A. Review of hypertensive retinopathy [Text] / A. Harjasouliha, V. Raiji, J. M. Garcia Gonzalez // Dis. Mon. - 2017. - Vol. 63, № 3. - P. 63-69.

86. Hayreh, S. S. Ischemic optic neuropathies - where are we now? [Text] / S. S. Hayreh // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 251, № 8. - P. 18731884.

87. Hayreh, S. S. Prevalent misconceptions about acute retinal vascular occlusive disorders [Text] / S. S. Hayreh // Prog. Retin. Eye Res. - 2005. - Vol. 24, № 4. - P. 493-519.

88. Helix B surface peptide administered after insult of ischemia reperfusion improved renal function, structure and apoptosis through beta common receptor/erythropoietin receptor and PI3K/Akt pathway in a murine model [Text] / C. Yang, T. Zhao, M. Lin [et al.] // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2013. - Vol. 238, № 1. - P. 111-119.

89. HIF-1-induced erythropoietin in the hypoxic retina protects against light-induced retinal degeneration [Text] / C. Grimm, A. Wenzel, M. Groszer [et al.] // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8, № 7. - P. 718-724.

90. Hypertension and the eye: changing perspectives [Text] / S. Chatterjee, S. Chattopadhyay, M. Hope-Ross [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2002. - Vol. 16, № 10. -P. 667-675.

91. Hypertension-related eye abnormalities and the risk of stroke [Text] / A. D. Henderson, B. B. Bruce, N. J. Newman [et al.] // Rev. Neurol. Dis. - 2011. - Vol. 8, № 1-2. - P. 1-9.

92. Hypertensive retinopathy an overview [Text] / A. R. Khurana, B. Khurana, S. Chauhan [et al.] // Haryana J. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 7. - P. 64-66.

93. Hypertensive retinopathy and cerebral small vessel disease in Amerindians living in rural Ecuador: The Atahualpa Project [Text] / O. H. Del Brutto, R. M. Mera,

E. M. Viteri [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 218. - P. 65-68.

94. Hypertensive retinopathy and incident coronary heart disease in high risk men [Text] / B. B. Duncan, T. Y. Wong, H. A. Tyroler [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2002. -Vol. 86, № 9. - P. 1002-1006.

95. Hypertensive retinopathy and its association with cardiovascular, renal and cerebrovascular morbidity in Congolese patients [Text] / N. N. Kabedi, J. C. Mwanza,

F. B. Lepira [et al.] // Cardiovasc. J. Afr. - 2014. - Vol. 25, № 5. - P. 228-232.

96. Hypertensive retinopathy and risk of stroke [Text] / Y. T. Ong, T. Y. Wong, R. Klein [et al.] // Hypertension. - 2013. - Vol. 62, № 4. - P. 706-711.

97. Hypertensive retinopathy in a transgenic angiotensin-based model [Text] / N. Reichhart, N. Haase, S. Crespo-Garcia [et al.] // Clin. Sci. (Lond.). - 2016. - Vol. 130, № 13. - P. 1075-1088.

98. Induction of nitric oxide by erythropoietin is mediated by the {beta} common receptor and requires interaction with VEGF receptor 2 [Text] / L. Sautina, Y. Sautin, E. Beem [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 4. - P. 896-905.

99. Intervention with an erythropoietin-derived peptide protects against neuroglial and vascular degeneration during diabetic retinopathy [Text] / C.M. McVicar, R. Hamilton, L.M. Colhoun [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, № 11. - P. 2995-3005.

100. Intranasal administration of erythropoietin rescues the photoreceptors in degenerative retina: a noninvasive method to deliver drugs to the eye [Text] / Y. Tao, C. Li, A. Yao [et al.] // Drug Deliv. - 2019. - Vol. 26, № 1. - P. 78-88.

101. Intranasal erythropoietin ameliorates neurological function impairments and neural pathology in mice with chronic alcoholism by regulating autophagy-related Nrf2 degradation [Text] / X. Nie, W. Wang, Q. Wang [et al.] // Mol. Med Rep. - 2019. - Vol. 19, № 2. - P. 1139-1149.

102. Intranasal erythropoietin protects CA1 hippocampal cells, modulated by specific time pattern molecular changes after ischemic damage in rats [Text] / R. J. Macias-Velez, L. Fukushima-Diaz de Leon, C. Beas-Zarate [et al.] // J. Mol. Neurosci. -2019. - Vol. 68, № 4. - P. 590-602.

103. Intranasal erythropoietin therapy in nervous system disorders [Text] / S. Genc, Z. Zadeoglulari, M. G. Oner [et al.] // Expert Opin. Drug Deliv. - 2011. - Vol. 8, № 1. -P. 19-32.

104. Intranasal recombinant human erythropoietin protects rats against focal cerebral ischemia [Text] / Y. P. Yu, Q. Q. Xu, Q. Zhang [et al.] // Neurosci. Lett. -2005. - Vol. 387, № 1. - P. 5-10.

105. Is epsilon4 allele of apolipoprotein E associated with more severe end-organ damage in essential hypertension? [Text] / H. Yilmaz, T. Isbir, B. Agachan [et al.] // Cell Biochem. Funct. - 2001. - Vol. 19, № 3. - P. 191-195.

106. Is leptin associated with hypertensive retinopathy? [Text] / G. Uckaya, M. Ozata, A. Sonmez [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, № 2. - P. 683-687.

107. Is there a relationship between blood pressure and intraocular pressure? An experimental study in hypertensive rats [Text] / A. Vaajanen, E. Mervaala, O. Oksala [et al.] // Curr. Eye Res. - 2008. - Vol. 33, № 4. - P. 325-332.

108. Ischemic retinopathies: oxidative stress and inflammation [Electronic resource] / J. C. Rivera, R. Dabouz, B. Noueihed [et al.] // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2017. -Vol. 2017. - Art. 3940241. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2017/3940241.

109. Jibran, M. S. Hypertensive retinopathy: a prognostic factor for morbidity and mortality after acute ST elevation myocardial infarction [Text] / M. S. Jibran, S. A. Habib, S. B. Khan // J. Coll. Physicians Surg. Pak. - 2019. - Vol. 29, № 3. - P. 205209.

110. Konstantinidis, L. Hypertension and the eye [Text] / L. Konstantinidis, Y. Guex-Crosier // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 27, № 6. - P. 514-521.

111. Kur, J. Cellular and physiological mechanisms underlying blood flow regulation in the retina and choroid in health and disease [Text] / J. Kur, E. A. Newman, T. Chan-Ling // Prog. Retin. Eye Res. - 2012. - Vol. 31, № 5. - P. 377-406.

112. Lauver, D. A. Sulodexide: a renewed interest in this glycosaminoglycan [Text] / D. A. Lauver, B. R. Lucchesi // Cardiovasc. Drug Rev. - 2006. - Vol. 24, № 3-4. - P. 214-226.

113. Lehmann, M. V. Remodeling of retinal small arteries in hypertension [Text] / M. V. Lehmann, R. E. Schmieder // Am. J. Hypertens. - 2011. - Vol. 24, № 12. - P. 1267-1273.

114. Localized retinal nerve fiber layer defects and arterial hypertension [Text] / L. Xu, J. Q. Zhou, S. Wang [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2013. - Vol. 26, № 4. - P. 511517.

115. Low-dose erythropoietin inhibits oxidative stress and early vascular changes in the experimental diabetic retina [Text] / Q. Wang, F. Pfister, A. Dorn-Beineke [et al.] // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53, № 6. - P. 1227-1238.

116. Maiese, K. Regeneration in the nervous system with erythropoietin [Text] / K. Maiese // Front. Biosci. (Landmark Ed.). - 2016. - Vol. 21. - P. 561-596.

117. McNally, M. A. Pharmacologic prevention and treatment of neonatal brain injury [Text] / M. A. McNally, J. S. Soul // Clin. Perinatol. - 2019. - Vol. 46, № 2. - P. 311-325.

118. Mild retinopathy is a risk factor for cardiovascular mortality in Japanese with and without hypertension: the Ibaraki prefectural health study [Text] / T. Sairenchi, H. Iso, K. Yamagishi [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 124, № 23. - P. 2502-2511.

119. Miller, N. R. Current concepts in the diagnosis, pathogenesis and management of nonarteritic anterior ischaemic optic neuropathy [Text] / N. R. Miller, A. C. Arnold // Eye (Lond). - 2015. - Vol. 29, № 1. - P. 65-79.

120. Modi, P. Hypertensive retinopathy [Electronic resource] / P. Modi, T. Arsiwalla. - Treasure Island, FL : StatPearls Publ., 2020. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525980.

121. Molecular clustering identifies complement and endothelin induction as early events in a mouse model of glaucoma [Text] / G. R. Howell, D. G Macalinao, G. L. Sousa [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 4. - P. 1429-1444.

122. Morphometric analysis of small arteries in the human retina using adaptive optics imaging: relationship with blood pressure and focal vascular changes [Text] / E. Koch, D. Rosenbaum, A. Brolly [et al.] // J. Hypertens. - 2014. - Vol. 32, № 4. - P. 890-898.

123. NeuroEPO preserves neurons from glutamate-induced excitotoxicity [Text] / F. Garzón, D. Coimbra, A. Parcerisas [et al.] // J. Alzheimers Dis. - 2018. - Vol. 65, № 4. - P. 1469-1483.

124. Neuroprotection and angiogenesis: dual role of erythropoietin in brain ischemia [Text] / H. H. Marti, M. Bernaudin, E. Petit [et al.] // News Physiol. Sci. - 2000. - Vol. 15. - P. 225-229.

125. Neuroprotection of photoreceptors by direct delivery of erythropoietin to the retina of the retinal degeneration slow mouse [Text] / T. S. Rex, Y. Wong, K. Kodali [et

al.] // Exp. Eye Res. - 2009. - Vol. 89, № 5. - P. 735-40.

126. Neuroprotection with an erythropoietin mimetic peptide (pHBSP) in a model of mild traumatic brain injury complicated by hemorrhagic shock [Text] / C. S. Robertson, L. Cherian, M. Shah [et al.] // J. Neurotrauma. - 2012. - Vol. 29, № 6. - P. 1156-1166.

127. Neuroprotective effect of treatment with calcium antagonists on hypertensive retina [Text] / M. Sabbatini, D. Tomassoni, M. A. Di Tullio [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2002. - Vol. 24, № 7-8. - P. 727-740.

128. Neuroprotective effects of EpoL against oxidative stress induced by soluble oligomers of Aß peptide [Electronic resource] / C. Castillo, C. Fe rnandez-Mendivil, I. Buendia [et al.] // Redox Biol. - 2019. - Vol. 24. - Art. 101187. - Mode of access: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231719301648?via%3Dihub.

129. Neuroprotective potential of erythropoietin and darbepoetin alfa in an experimental model of sciatic nerve injury. Laboratory investigation [Text] / G. Grasso, F. Meli, V. Fodale [et al.] // J. Neurosurg. Spine. - 2007. - Vol. 7, № 6. - P. 645-651.

130. Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy: cause, effect, and management [Text] / S. Berry, W. V Lin, A. Sadaka [et al.] // Eye Brain. - 2017. - Vol. 9. - P. 2328.

131. Nonerythropoietic erythropoietin-derived peptide suppresses adipogenesis, inflammation, obesity and insulin resistance [Electronic resource] / Y. Liu, B. Luo, R. Shi [et al.] // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 15134. - Mode of access: https://www.onacademic.com/detail/journal_1000039677773410_e69a.html.

132. Nonerythropoietic tissue protective compounds are highly effective facilitators of wound healing [Text] / Z. Erbayraktar, S. Erbayraktar, O. Yilmaz [et al.] // Mol. Med. - 2009. - Vol. 15, № 7-8. - P. 235-241.

133. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin [Text] / M. Brines, N. S. Patel, P. Villa [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, № 31. - P. 10925-10930.

134. Oculars disturbances as first sign of decompensated arterial hypertension [Text] / A. Stepanov, J. Studnicka, L. Hejsek [et al.] // Cesk. Slov. Oftalmol. - 2014. -Vol. 70, № 5. - P. 190-194.

135. Oscillatory potentials in subjects with treated hypertension [Text] / G. Ravalico, G. Rinaldi, N. Solimano [et al.] // Ophthalmologica. - 1995. - Vol. 209, № 4.

- P. 187-189.

136. Ostrowski, D. Alternative erythropoietin receptors in the nervous system [Electronic resource] / D. Ostrowski, R. J. Heinrich // J. Clin. Med. - 2018. - Vol. 7, № 2. - Pii: E24. - Mode of access: https://www.mdpi.com/2077-0383/7/2/24.

137. Pathological studies on the intracerebral and retinal arteries in cerebro-vascular and noncerebrovascular diseases [Text] / I. Goto, S. Katsuki, H. Ikui [et al.] // Stroke. -1975. - Vol. 6, № 3. - P. 263-269.

138. Pharmacological preconditioning by recombinant erythropoietin - a new way of treatment of retinal ischemia/reperfusion [Text] / A. S. Shabelnikova, A. A. Peresypkina, M. V. Pokrovskii [et al.] // International journal of pharmacy & technology. - 2016. - Vol. 8, № 4. - P. 26889-26896.

139. Pharmacological preconditioning by recombinant erythropoietin as the possibility of increasing the stability of tissue of the retina to reperfusion ischemia in experiment [Text] / A. S. Shabelnikova, A. A. Peresypkina, V. O. Gubareva [et al.] // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 1 (2).

- P. 25-29.

140. Phipps, J. A. Retinal dysfunction in diabetic ren-2 rats is ameliorated by treatment with valsartan but not atenolol [Text] / J. A. Phipps, J. L Wilkinson-Berka, E. L. Fletcher // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48. - P. 927-934.

141. Porta, M. Hypertensive retinopathy: there's more than meets the eye [Text] / M. Porta, A. Grosso, F. Veglio // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, № 4. - P. 683-696.

142. Poulter, N. R. Independent effects of smoking on risk of hypertension: small, if present [Text] / N. R. Poulter // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20, № 2. - P. 171-172.

143. Preeclampsia as predisposing factor for hypertensive retinopathy: Participation by the RAAS and angiogenic factors [Electronic resource] / C. Ramírez-Montero, V. Lima-Gómez, L. Anguiano-Robledo [et al.] // Eye Res. - 2020. - Vol. 193. - Art. 107981. - Mode of access: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00144835193084747via%3Dihub.

144. Priming of late endothelial progenitor cells with erythropoietin before transplantation requires the CD131 receptor subunit and enhances their angiogenic potential [Text] / Y. Bennis, G. Sarlon-Bartoli, B. Guillet [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10, № 9. - P. 1914-1928.

145. Prospective cohort study of retinal vessel diameters and risk of hypertension [Electronic resource] / T. Y. Wong, A. Shankar, R. Klein [et al.] // BMJ. - 2004. - Vol. 329, № 7457. - Art. 79. - Mode of access: https://www.bmj.com/content/329/7457/79.

146. Quantitative mapping of scleral fiber orientation in normal rat eyes [Text] / M. J. A. Girard, A. Dahlmann-Noor, S. Rayapureddi [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, № 13. - P. 9684-9693.

147. Rabb, M. F. Retinal arterial macroaneurysms [Text] / M. F. Rabb, D. A. Gagliano, M. P. Teske // Surv. Ophthalmol. - 1988. - Vol. 33, № 2. - P. 73-96.

148. Reduced functional deficits, neuroinflammation, and secondary tissue damage after treatment of stroke by nonerythropoietic erythropoietin derivatives [Text] / P. Villa, J. van Beek, A. K. Larsen [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2007. - Vol. 27, № 3. - P. 552-563.

149. Reichetzeder, C. Endothelin receptor antagonists in clinical research-lessons learned from preclinical and clinical kidney studies [Text] / C. Reichetzeder, O. Tsuprykov, B. Hocher // Life Sci. - 2014. - Vol. 118, № 2. - P. 141-148.

150. Relation between grade II hypertensive retinopathy and coronary artery disease in treated essential hypertensives [Text] / G. H. Kim, H. J. Youn, S. Kang [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2010. - Vol. 32, № 7. - P. 469-473.

151. Resistance to retinopathy development in obese, diabetic and hypertensive ZSF1 rats: an exciting model to identify protective genes [Electronic resource] / V. Caolo, Q. Roblain, J. Lecomte [et al.] // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - Art. 11922. -Mode of access: https://www.nature.com/articles/s41598-018-29812-w.

152. Retinal microvascular abnormalities and renal dysfunction: the atherosclerosis risk in communities study [Text] / T. Y. Wong, J. Coresh, R. Klein [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15, № 9. - P. 2467-2476.

153. Retinal microvascular abnormalities predict progression of brain microvascular disease: an atherosclerosis risk in communities magnetic resonance imaging study [Text] / T. C. Hanff, A. R. Sharrett, T. H. Mosley [et al.] // Stroke. - 2014. - Vol. 45, № 4. - P. 1012-1017.

154. Retinal microvasculature as a model to study the manifestations of hypertension [Text] / C. Y. Cheung, M. K. Ikram, C. Sabanayagam [et al.] // Hypertension. - 2012. - Vol. 60, № 5. - P. 1094-1103.

155. Retinal vascular features associated with risk of branch retinal vein occlusion [Text] / R. Kawasaki, E. Nagano, M. Uno [et al.] // Curr. Eye Res. - 2013. - Vol. 38, № 9. - P. 989-993.

156. Retinal vascular signs and cerebrovascular diseases [Text] / T. H. Rim, A. W. J. Teo, H. H. S. Yang [et al.] // J. Neuroophthalmol. - 2020. - Vol. 40, № 1. - P. 44-59.

157. Retinopathy and risk of congestive heart failure [Text] / T. Y. Wong, W. Rosamond, P. P. Chang [et al.] // JAMA. - 2005. - Vol. 293, № 1. - P. 63-69.

158. RhoA/mDia-1/profilin-1 signaling targets microvascular endothelial dysfunction in diabetic retinopathy [Text] / Q. Lu, L. Lu, W. Chen [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 253, № 5. - P. 669-680.

159. Rosenthal, J. M. Management of retinal diseases in pregnant patients [Text] / J. M. Rosenthal, M. W. Johnson // J. Ophthalmic Vis. Res. - 2018. - Vol. 13, № 1. - P. 62-65.

160. Sachidanandam, R. Comparison between fullfield electroretinography obtained from handheld and tabletop devices in normal subjects [Text] / R. Sachidanandam, V. Khetan, P. Sen // Can. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 50, № 2. - P. 166-171.

161. Senescence-associated secretory phenotype contributes to pathological angiogenesis in retinopathy [Text] / M. Oubaha, K. Miloudi, A. Dejda [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2016. - Vol. 8, № 362. - P. 362ra144.

162. Shabelnikova, A. S. Correction of ischemic damage to the retina on application of pharmacological preconditioning of recombinant erythropoietin [Text] / A. S.

Shabelnikova // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2016. -Vol. 2, № 2 (3). - P. 67-90.

163. Stryjewski, T. P. Multimodal imaging of Elschnig spots: a case of simultaneous hypertensive retinopathy, choroidopathy, and neuropathy [Text] / T. P. Stryjewski, T. D. Papakostas, D. Eliott // Semin. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 32, № 4. -P. 397-399.

164. Suppression of retinal neovascularization by erythropoietin siRNA in a mouse model of proliferative retinopathy [Text] / J. Chen, K. M. Connor, C. M. Aderman [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50, № 3. - P. 1329-1335.

165. Swept source optical coherence tomography evaluation of chorioretinal changes in hypertensive choroidopathy related to hellp syndrome [Text] / D. Velazquez-Villoria, P. Marti Rodrigo, M. L. DeNicola [et al.] // Retin. Cases Brief Rep. - 2019. -Vol. 13, № 1. - P. 30-33.

166. Systemic diseases associated with various types of retinal vein occlusion [Text] / S. S. Hayreh, B. Zimmerman, M. J. McCarthy [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2001. -Vol. 131, № 1. - P. 61-77.

167. The association between endothelial dysfunction and hypertensive retinopathy in essential hypertension [Text] / M. Karaca, E. Coban, S. Ozdem [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2014. - Vol. 20. - P. 78-82.

168. The deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with target organ damage in essential hypertension [Text] / R. Pontremoli, A. Sofia, A. Tirotta [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 1996. - Vol. 7, № 12. - P. 2550-2558.

169. The prepro vasoactive intestinal contractor (VIC)/endothelin-2 gene (EDN2): structure, evolution, production, and embryonic expression [Text] / K. Saida, M. Hashimoto, Y. Mitsui [et al.] // Genomics. - 2000. - Vol. 64, № 1. - P. 51-61.

170. The renin-angiotensin system influences ocular endothelial cell proliferation in diabetes: transgenic and interventional studies [Text] / C. J. Moravski, S. L. Skinner, A. J. Stubbs [et al.] // Am. J. Pathol. - 2003. - Vol. 162, № 1. - P. 151-160.

171. The vasoreparative potential of endothelial colony-forming cells in the

ischemic retina is enhanced by cibinetide, a non-hematopoietic erythropoietin mimetic [Text] / O. E. O'Leary, P. Canning, E. Reid [et al.] // Exp. Eye Res. - 2019. - Vol. 182.

- P. 144-155.

172. Treatment of stroke with erythropoietin enhances neurogenesis and angiogenesis and improves neurological function in rats [Text] / L. Wang, Z. Zhang, Y. Wang [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol. 35, № 7. - P. 1732-1737.

173. Tso, M. O. Pathophysiology of hypertensive retinopathy [Text] / M. O. Tso, L. M. Jampol // Ophthalmology. - 1982. - Vol. 89, № 10. - P. 1132-1145.

174. Update on retinal vascular caliber [Text] / A. G. Dumitrescu, L. Voinea, I. A. Badarau [et al.] // Rom. J. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 61, № 3. - P. 171-180.

175. Vascular stem cells and ischaemic retinopathies [Text] / A. W. Stitt, C. L. O'Neill, M. T. O'Doherty [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2011. - Vol. 30, № 3. - P. 149-166.

176. Vasyuta, V. A. Study effect of assosiated pathology on the development of optic nerve atrophy [Text] / V. A. Vasyuta // Lik. Sprava. - 2015. - № 7-8. - P. 109112.

177. Wilhelm, H. Non-arteritic ischemic optic neuropathy (NAION) [Text] / H. Wilhelm, F. Beisse, K. Rüther // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 2015. - Vol. 232, № 11.

- P. 1260-1269.

178. Wong, T. Hypertensive retinopathy signs as risk indicators of cardiovascular morbidity and mortality [Text] / T. Wong, R. Mcintosh // Br. Med. Bull. - 2005. - Vol. 73-74. - P. 57-70.

179. Wong, T. Y. Hypertensive retinopathy [Text] / T. Y. Wong, P. Mitchell // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, № 22. - P. 2310-2317.

180. Wong, T. Y. The eye in hypertension [Text] / T. Y. Wong, P. Mitchell // Lancet. - 2007. - Vol. 369, № 9559. - P. 425-435.

181. X-linked retinoschisis: RS1 mutation severity and age affect the ERG phenotype in a cohort of 68 affected male subjects [Text] / K. Bowles, C. Cukras, A. Turriff [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, № 12. - P. 9250-9256.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Охранные документы на объекты интеллектуальной собственности