Коррекция экспериментальной ишемии сетчатки с использованием производных 3-гидроксипиридина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Пажинский Антон Леонидович

• Пажинский Антон Леонидович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Пажинский Антон Леонидович

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ретинальная ишемия и ее связь с цереброваскулярной и сердечно-сосудистой заболеваемостью

1.2 Эффективность применения антиоксидантов в терапии ишемических состояний сетчатки

1.3 Современные подходы к моделированию ишемических ретинопатий

1.4 Современные подходы к оценке динамики кровотока в сетчатке и хориоидее

1.5 Обоснование гипотезы более высокой эффективности применения L-этилметилгидроксипиридина малата и этилметилгидроксипиридина никотината

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Моделирование ишемии-реперфузии сетчатки

2.2 Полуколичественная оценка состояния глазного дна (офтальмоскопия)

2.3 Оценка кровообращения в сетчатке с помощью лазерной допплеровской флоуметрии

2.4 Оценка электрофизиологического состояния сетчатки с помощью электроретинографии

2.5 Оценка изменений сетчатки с помощью морфометрического исследования

2.6 Интегральный векторный анализ комплекса показателей в оценке ретинопротективных эффектов исследуемых фармакологических агентов

2.7 Количественная полимеразная цепная реакция

2.8 Дизайн исследования. Режим введения и дозы фармакологических агентов

2.9 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние L-этилметилгидроксипиридина малата/этилметилгидроксипи-ридина никотината на офтальмоскопическую картину и результаты полуколичественной оценки состояния сетчатки при коррекции ишемии-реперфузии сетчатки в эксперименте в сравнении с эмоксипином/эмоксипином и никотиновой кислотой

3.2 Влияние L-этилметилгидроксипиридина малата/этилметилгидрокси-пиридина никотината на уровень ретинального кровотока при коррекции ишемии-реперфузии сетчатки в эксперименте в сравнении с эмоксипином/эмоксипином и никотиновой кислотой

3.3 Влияние L-этилметилгидроксипиридина малата/ этилметилгидрокси-пиридина никотината на электрофизиологическое состояние сетчатки на фоне коррекции ишемии-реперфузии сетчатки в эксперименте в сравнении с эмоксипином/эмоксипином и никотиновой кислотой

3.4 Влияние L-этилметилгидроксипиридина малата/этилметилгидрокси-пиридина никотината на морфометрические показатели сетчатки на фоне коррекции ишемии-реперфузии сетчатки в эксперименте в сравнении с эмоксипином/эмоксипином и никотиновой кислотой

3.5 Интегральный векторный анализ комплекса показателей в оценке ретинопротективных эффектов L-этилметилгидроксипиридина малата/ этилметилгидроксипиридина никотината в сравнении с эмоксипином/эмоксипином и никотиновой кислотой

3.6 Влияние этилметилгидроксипиридина никотината на экспрессию генов проапоптотических факторов в сетчатке при коррекции ишемии-реперфузии сетчатки в эксперименте

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Копии патентов на изобретения

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

CCL2 - (мотив C-C) лиганд

CREB - связывающий элемент ответа цАМФ

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

HIF-1a - фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа

iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота

L-NAME - N-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир

NF-kB - ядерный фактор каппа B

NMDA - N-метил-Б-аспартат

nNOS - нейрональная синтаза оксида азота

NO - оксид азота (II)

NOS - синтаза оксида азота

VEGF - эндотелиальный фактор роста сосудов

АФК - активные формы кислорода

ВГД - внутриглазное давление

ДЗН - диск зрительного нерва

ДОКТ - допплеровская оптическая когерентная томография

ЛДВ - лазерная допплеровская велосиметрия

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

МРТ - магнитно-резонансная томография

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОКТА - оптическая когерентная томография-ангиография

ОСА - общая сонная артерия

ПИН - передняя ишемическая нейропатия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СОД - супероксиддисмутаза

ТИА - транзиторные ишемические атаки ФНО-а - фактор некроза опухоли-а ЦАС - центральная артерия сетчатки ЦВС - центральная вена сетчатки ЦНС - центральная нервная система ЭРГ - электроретинография

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция экспериментальной ишемии сетчатки с использованием производных 3-гидроксипиридина»

Актуальность исследования

Подобно церебральному инсульту, ишемия сетчатки является серьезной медицинской проблемой, встречающейся у 1 из 100 человек старше 60 лет [76]. Ишемия-реперфузия сетчатки является хорошо известным патологическим звеном, связанным с диабетической ретинопатией, гипертензивной ретинопатией, окклюзией артерий сетчатки и острой глаукомой, все из которых приводят к тяжелым нарушениям и потере зрения [6, 19, 20, 200].

Ишемия ведет к угнетению метаболических процессов в слоях сетчатки с апоптозом ретинальных клеток [5, 10, 14, 37]. Ишемически-реперфузионная травма может привести к потере зрения из-за необратимого повреждения сетчатки, особенно нейронов [119]. Во время ишемического периода кровоток в сетчатке заблокирован или снижен, вызывая дефицит кислорода и других питательных веществ и, таким образом, истощение аденозинтрифосфата, в то время как в ходе реперфузии повреждение ткани усугубляется за счет генерации активных форм кислорода (АФК) и провоспалительных медиаторов, что впоследствии приводит к окислительному стрессу и воспалению [55, 108, 143]. Повреждение нейронов сетчатки в основном приписывается окислительному стрессу, и поэтому антиоксидантное лечение считается одним из основных методов лечения повреждений ишемически-реперфузионных повреждений сетчатки [100].

Поиск новых путей достижения эффективной ретинопротекции для снижения повреждающего действия ишемии, формирующейся при различных системных заболеваниях (сахарный диабет, артериальная гипертензия и др.), является важной задачей офтальмофармакологии. В последнее время большое количество исследований было посвящено изучению различных фармакологических средств с антиоксидантной активностью для коррекции ишемического повреждения сетчатки и ретинопатии, что подчеркивает актуальность данной проблемы [25, 192].

Большое внимание уделяется изучению роли окислительного стресса, возникающего в сетчатке при ишемии. Несмотря на снижение концентрации кислорода в результате нарушения электронно-транспортной цепи митохондрий, перекись водорода образуется в значительном количестве [47]. Далее образуются вторичные радикалы, которые разрушают клеточные структуры и ферменты [149].

Производные 3-гидроксипиридина (Эмоксипин, ФГУП «Московский эндокринный завод», Москва, Россия; Мексидол, ООО «Научно-производственный комплекс «ФАРМАСОФТ», Москва, Россия) применяются в лечении ишемической оптической нейропатии. Основным эффектом Эмоксипина является прямое антирадикальное действие, за реализацию которого отвечает фармакофор 3-гидроксипиридина. Наличие в структуре 3-гидроксипиридина обеспечивает комплекс антиоксидантных и мембранотропных эффектов, а также снижение глутаматной эксайтотоксичности [9].

Этоксидол (этилметилгидроксипиридина малат) зарекомендовал себя как препарат с преобладающим противоишемическим действием. Этоксидол показал свою эффективность на моделях гемической, гипоксической, гипобарической гипоксии [34]. По литературным источникам, D-малат обладает рядом нежелательных эффектов [58, 124, 214, 243], в связи с чем рациональным явилась замена рацемической смеси этилметилгидроксипиридина малата на L-этилметилгидроксипиридина малат.

Как известно, никотинат является «поглотителем» супероксидного радикала, из которого впоследствии образуются другие радикалы, например, гидроксил, обладающие мощным деструктивным потенциалом [149], а также расширяет периферические сосуды, улучшая микроциркуляцию в периферических сосудах [22].

Исходя из вышеизложенного, перспективным явилось изучение эффективности коррекции ишемии сетчатки с использованием новых производных 3-гидроксипиридина, а именно, L-этилметилгидроксипиридина малата и этилметилгидроксипиридина никотината в эксперименте.

Степень разработанности темы

Для реализации поиска и доклинического исследования агентов фармакологической коррекции патологических состояний необходимо использование адекватных моделей in vivo. Для изучения патогенеза ишемии сетчатки разработаны животные модели путем двусторонней окклюзии общих сонных артерий (ОСА). Поскольку основной питающий сосуд сетчатки, глазная артерия, берет свое начало от одной из двух ветвей ОСА, блокада двусторонних ОСА может успешно индуцировать хроническую ишемию сетчатки в обоих глазах [74, 87, 128, 248]. Эти модели обычно ограничиваются крысами в том смысле, что у них есть полный Виллизиев круг [74, 75, 78, 248]. В настоящее время ишемия сетчатки индуцируется несколькими методами, включая лазер, вазоконстрикцию, повышение внутриглазного давления (ВГД), эмболизацию или окклюзию артерий преимущественно с помощью зажима или наложения лигатуры или с помощью окклюдера.

Для сетчатки характерны высокое потребление кислорода и чувствительность к кислородному дефициту [3, 14]. В последнее время большое количество исследований посвящено изучению различных фармакологических средств с антиоксидантной активностью для коррекции ишемических повреждений сетчатки и ретинопатий [22, 100, 159].

Сообщалось о нейропротекторном действии NeuroEPO, низкосиалированной формы эритропоэтина, на фоне окислительного стресса, вызванного эксайтотоксичностью глутамата. Было проанализировано влияние NeuroEPO на апоптоз, вызванный эксайтотоксичностью глутамата, в первичных культурах нейронов, полученных из переднего мозга эмбрионов крыс Wistar после 17 дней беременности. Эксайтотоксичность индуцировали после девяти дней культивирования in vitro путем обработки культуральной средой, содержащей 100 мкМ глутамата, в течение 15 минут. Апоптоз анализировали через 24 часа. Показано, что нейроны, обработанные глутаматом, демонстрируют потерю дендритов, которые не вступают в контакт с соседними клетками, и что NeuroEPO был способен сохранять морфологические характеристики контроля. Изображения

иммуноцитохимии показывают, что глутамат вызывает гибель клеток, и этого частично избегают, когда в культуральную среду добавляется №игоЕРО. Была проанализирована активация внутренних апоптотических путей. Снижение отношения Вс1-2/Вах, увеличение высвобождения цитохрома С, а также экспрессии и активности каспазы-3, наблюдаемой в клетках, обработанных глутаматом, были восстановлены с помощью №ишЕРО. Результаты этого исследования показывают, что №ишЕРО защищает кортикальные нейроны от глутамат-индуцированного апоптоза посредством активации Вс1-2 и ингибирует глутамат-индуцированную активацию каспазы-3 [154].

Ранее в НИИ Фармакологии живых систем был предложен способ профилактики ишемической нейропатии зрительного нерва карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте. Фармакологическую коррекцию патологии проводят путем введения карбамилированного дарбэпоэтина подкожно в область холки в дозе 300 мкг/кг массы крысы 1 раз в 3 дня. Введение осущестляют в 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 сут эксперимента. Профилактику ишемической нейропатии подтверждают результатами офтальмоскопии, лазер-Допплер флоуметрии и электроретинографии. Предлагаемый способ позволяет эффективно проводить профилактику ишемической нейропатии зрительного нерва, что подтверждается высокими значениями уровня ретинальной микроциркуляции и восстановлением электрофизиологической активности сетчатки [26].

Было показано, что каннабиноидная система и рецепторы ТЯР могут быть потенциальными мишенями для изучения нейропротекции в моделях ишемии сетчатки. Предполагается, что метаботропные каннабиноидные рецепторы CB1R и CB2R не влияют на гибель клеток сетчатки при ранней ишемии, но, вероятно, играют важную роль в более поздние фазы. ТЯРА1, по-видимому, является ключевым элементом для индуцирования гибели клеток сетчатки. Поэтому участие ТЯРА1 в клеточной гибели, индуцированной ишемией, и последствия ее торможения в нейропротекции должны быть дополнительно изучены [68].

Исследовано влияние молсидомина на ишемическое-реперфузионное повреждение сетчатки на кроликах. Были измерены уровни малонового

диальдегида, глутатиона, супероксиддисмутаз (СОД), глутатионпероксидазы и каталазы. В группах с введением молсидомина количество окрашенных каспазой-3 клеток в ганглионарном слое было меньше по сравнению с моделью. Уровень малонового диальдегида в группе с моделью был статистически выше, чем в группе здоровых кроликов, и молсидомин значительно снижал уровни малонового диальдегида по сравнению с группой без лечения. Было показано, что молсидомин защищает сетчатку от ишемического-реперфузионного повреждения, усиливая антиоксидантные эффекты и ингибируя апоптоз клеток сетчатки [102].

Эмоксипин (метилэтилпиридинол), производное 3-гидроксипиридина, является антигипоксантом, антиоксидантом и ангиопротектором и применяется для терапии внутриглазных кровоизлеяний, повышения устойчивости тканей глаза к ишемии [100].

Известно, что в цикле трикарбоновых кислот участвует L-малат. D-изомер может снижать количество образуемой энергии при конкурировании с L-малатом за энзим. Наличие таких «ловушек» может увеличивать токсичность и снижать терапевтическую широту. Помимо этого, правовращающий малат обладает рядом доказанных нежелательных эффектов [134, 243].

По литературным данным, никотинат является прямым антиоксидантом супероксидного радикала, из которого впоследствии образуются другие радикалы, такие как гидроксил, обладающие мощным деструктивным потенциалом против клеточных структур и ферментов [166], а также никотинат расширяет периферические сосуды, улучшая микроциркуляцию в сосудах сетчатки [188].

Никотинамид предлагает уникальную перспективу в качестве цитопротектора, поскольку он может способствовать выживанию клеток против окислительного стресса не только во время процессов старения [117, 181], но и во время метаболической дисфункции [184]. Никотинамид использует пути mTOR таким образом, что он может предотвратить гибель клеток миокарда во время гипоксии через контроль mTOR и аутофагии. Через активацию аутофагии, связанный с mTOR путь АМРК может увеличить базальную активность аутофагии, чтобы предотвратить клеточный апоптоз во время сахарного диабета [186].

В настоящей работе проведено изучение ретинопротективных свойств на модели ишемии-реперфузии сетчатки следующих субстанций, производных 3-гидроксипиридина: L-этилметилгидроксипиридина малата (АО «ВНЦ БАВ», Россия) и этилметилгидроксипиридина никотината (АО «ВНЦ БАВ», Россия).

Цель работы: оценка эффективности фармакологической коррекции ишемически-реперфузионных повреждений сетчатки новыми производными 3-гидроксипиридина в экспериментальном исследовании.

Задачи исследования:

1. Изучить протективное действие L-этилметилгидроксипиридина малата в дозе 4 мг/кг в сравнении с эмоксипином в эквимолярной дозе 2 мг/кг при парабульбарном введении с применением выбранных критериев: интегральной полуколичественной оценки состояния глазного дна, уровня микрокровотока в сетчатке, электрофизиологического состояния сетчатки, морфометрических показателей слоев сетчатки на модели ретинальной ишемии-реперфузии.

2. Исследовать ретинопротективное действие L-этилметилгидроксипиридина малата в дозе 25 мг/кг на модели ретинальной ишемии-реперфузии в сравнении с эмоксипином в эквимолярной дозе 12,5 мг/кг при внутримышечном введении с применением выбранных критериев.

3. Исследовать ретинопротективное действие этилметилгидроксипиридина никотината в дозе 3,8 мг/кг на модели ретинальной ишемии-реперфузии в сравнении с эмоксипином в эквимолярной дозе 2 мг/кг при парабульбарном введении с применением выбранных критериев.

4. Исследовать ретинопротективное действие этилметилгидроксипиридина никотината в дозе 3,8 мг/кг на модели ретинальной ишемии-реперфузии в сравнении с никотиновой кислотой в эквимолярной дозе 2 мг/кг при парабульбарном введении с применением выбранных критериев.

5. Исследовать ретинопротективное действие этилметилгидроксипиридина никотината в дозе 23,8 мг/кг на модели ретинальной ишемии-реперфузии в

сравнении с эмоксипином в эквимолярной дозе 12,5 мг/кг при внутримышечном введении с применением выбранных критериев.

6. Исследовать ретинопротективное действие этилметилгидроксипиридина никотината в дозе 23,8 мг/кг на модели ретинальной ишемии-реперфузии в сравнении с никотиновой кислотой в эквимолярной дозе 12,5 мг/кг при внутримышечном введении с применением выбранных критериев.

7. Определить влияние этилметилгидроксипиридина никотината на экспрессию генов проапоптотических факторов в сетчатке при коррекции ишемии-реперфузии сетчатки.

Научная новизна

Впервые показана ретинопротективная эффективность новых производных 3-гидроксипиридина, а именно, L-этилметилгидроксипиридина малата и этилметилгидроксипиридина никотината при парабульбарном (п/б) и внутримышечном (в/м) введении на модели ишемии-реперфузии сетчатки у лабораторных крыс.

Впервые показано, что при п/б введении этилметилгидроксипиридина никотинат в дозе 3,8 мг/кг и в/м введении в дозе 23,8 мг/кг является перспективным средством фармакологической коррекции ишемических повреждений сетчатки с предполагаемым механизмом действия, направленным на ингибирование апоптоза в сетчатке, а также улучшение ретинальной микроциркуляции за счет расширения периферических артерий.

Впервые показано влияние этилметилгидроксипиридина никотината на экспрессию генов проапоптотических факторов в сетчатке (Caspase 3, ОТ-кВ р65, р53) при коррекции экспериментальной ретинальной ишемии-реперфузии.

Показана большая эффективность изученных субстанций в эквимолярных дозах в сравнении с референтными препаратами, используемыми в офтальмологической практике (эмоксипин, никотиновая кислота) на модели ишемии-реперфузии сетчатки на лабораторных крысах.

Получено 2 патента на изобретения РФ по результатам проведенных исследований (Приложение).

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе показана большая эффективность изученных субстанций в эквимолярных дозах в сравнении с референтными препаратами, используемыми в офтальмологической практике (эмоксипин, никотиновая кислота) на модели ишемии-реперфузии сетчатки на лабораторных крысах, что выражается в нормализации картины глазного дна, улучшении ретинального кровотока, функционального состояния сетчатки, положительной динамике морфометрических изменений в ретинальных слоях.

Методология и методы исследования

Методология настоящей работы основана на подходах, освещенных в отечественных и зарубежных научных литературных источниках [15, 23, 39, 49, 88, 142, 192, 255]. Расчет доз и режимы введения фармакологически активных субстанций основаны на эффективности в экспериментальных исследованиях, терапевтических дозах для человека c последующим перерасчетом с помощью межвидовых коэффициентов или подобраны в ходе проведения эксперимента [32, 33].

Положения, выносимые на защиту:

1. Парабульбарное и внутримышечное введение L-этилметилгидроксипиридина малата/этилметилгидроксипиридина никотината оказывает протективное действие на модели ишемии-реперфузии сетчатки по результатам интегральной полуколичественной оценки состояния глазного дна и лазерной допплеровской флоуметрии, превосходящее эмоксипин/эмоксипин и никотиновую кислоту в эквимолярных дозах при парабульбарном и внутримышечном введении соответственно.

2. Парабульбарное и внутримышечное введение L-этилметилгидроксипиридина малата/этилметилгидроксипиридина никотината улучшает электрофизиологическое состояние сетчатки лабораторных крыс и обладает протективным действием на модели ишемии-реперфузии сетчатки,

выражающееся в положительной динамике морфометрических показателей ретинальных слоев, превосходящее препараты сравнения эквимолярных дозах при парабульбарном и внутримышечном введении соответственно.

3. Положительная динамика экспрессии генов Caspase 3, p65, p53 в сетчатке на модели ишемии-реперфузии сетчатки у крыс Wistar наиболее выражена у этилметилгидроксипиридина никотината в дозе 23,8 мг/кг при внутримышечном пути введения.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности обусловлена достаточным количеством наблюдений в эксперименте и применением методического блока, отвечающего задачам исследования.

Для всех данных использована описательная статистика: данные проверены на нормальность распределения. Тип распределения определялся критерием Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения были подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (т). Межгрупповые различия анализировались параметрическими (-критерий Стьюдента) или непараметрическими (^критерий Манна-Уитни) методами, в зависимости от типа распределения. Статистический анализ выполнен с помощью программного обеспечения Statistica 10.0.

Материалы работы представлены на X всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию биотехнологического факультета и 20-летию кафедры биологической и химической технологии (Курск, 2017), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 5 лет пассионарного развития» (Белгород, 2017), V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития» (Белгород, 2018), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные решения в фармакологии» (Белгород, 2020).

Внедрение результатов научных исследований

Планируется проведение доклинического изучения коррекции ишемии сетчатки у крыс готовой лекарственной формы L-этилметилгидроксипиридина малата, а также этилметилгидроксипиридина никотината.

Материалы диссертационной работы получены в рамках совместной работы по Гранту региональных властей от 01.10.2019 г. .№42 «Разработка инновационных путей фармакологической профилактики и коррекции ишемии сетчатки как основы для снижения показателей инвалидности от социально значимых заболеваний в Белгородской области».

Полученные результаты диссертационного исследования, подтверждающие наличие ретинопротективных свойств L-этилметилгидроксипиридина малата и этилметилгидроксипиридина никотината, используются в научно-исследовательской деятельности НИИ Фармакологии живых систем, а также в учебно-методической и научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и клинической фармакологии Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Публикации

По теме исследования опубликовано 15 печатных работ, из них 2 - в изданиях, входящих в Перечень РФ рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций, 4 статьи в изданиях, входящих в базы данных Scopus и Web of Science. По результатам исследования получено 2 патента на изобретения РФ (Приложение).

Личный вклад автора

Автору, под руководством научного руководителя, принадлежит основная роль при определении направления исследования, постановке цели и поиске путей её достижения. Автором проведен анализ отечественных и зарубежных источников по теме работы, произведен отбор и рандомизация лабораторных животных по

группам, выполнен набор экспериментального материала с последующей систематизацией, интерпретацией, статистической обработкой и описанием полученных результатов, написана рукопись диссертационной работы, а также опубликованы материалы по выполненной работе. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования. При непосредственном участии автора было выполнено: выведение животных из эксперимента с оценкой офтальмоскопических и регистрацией электрофизиологических показателей on-line с помощью программного комплекса AcqKnowledge 4.2, забор тканей и органов для морфологического исследования, морфометрические исследования.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы, включающего 255 источников, из них 39 отечественных и 216 зарубежных авторов. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 21 рисунок.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ретинальная ишемия и ее связь с цереброваскулярной и сердечнососудистой заболеваемостью

Сетчатка предлагает уникальное, неинвазивное и легкодоступное окно для изучения микрососудистой этиологии цереброваскулярных заболеваний. Сетчатка, являясь продолжением центральной нервной системы (ЦНС), представляет собой идеальную модельную систему не только для изучения патофизиологии ишемии, гипоксии, но и для оценки различных терапевтических стратегий на животных моделях, которые также можно экстраполировать на головной мозг [209]. Клинические наблюдения за характерными особенностями глазного дна привели к выявлению ранних индикаторов разнообразных долгосрочных состояний, таких как сахарный диабет [163], инсульт [207], гипертоническая болезнь [252] и другие сердечно-сосудистые заболевания [138]. Считается, что кровеносные сосуды сетчатки могут предсказать нейрососудистые заболевания, в частности, потому что они являются частью сосудистой системы мозга, одинаково реагируют на стресс и заболевание [208]. Кроме того, слой ганглионарных клеток сетчатки проецирует аксоны через зрительный нерв в мозг, и, следовательно, нейродегенеративные заболевания могут иметь проявления на сетчатке [130, 141]. Кровоснабжение глаза обеспечивается глазной артерией; кровь стекает из глаза в кавернозный синус, который также получает кровь из поверхностных кортикальных вен; ликвор заполняет субарахноидальное пространство, которое окружает мозг и простирается вокруг зрительного нерва [112].

Для поддержания метаболизма в сетчатке существует двойное кровоснабжение: хориоидальное кровообращение для внешней части сетчатки и хориоидальных тканей, а также ретинальное кровообращение для внутренней части сетчатки. Сосудистая сеть сетчатки имеет барьерную функцию, аналогичную мозговой и почечной сосудистой системе. Артериолы снабжают кровью поверхностную капиллярную сеть в слое нервных волокон и более глубокое

капиллярное сплетение на уровне внутреннего ядерного слоя. Сосудистая сеть хориоидеи имеет дольчатую фенестрированную капиллярную систему, пополняющую питательные вещества внешней сетчатки, включая фоторецепторы. Фоторецепторы, будучи метаболически активными, нуждаются в высоком кровотоке, чтобы обеспечить адекватную поддержку. Было проведено и в настоящее время продолжается большое количество исследований по изучению динамики кровотока сетчатки и хориоидеи [183, 215].

Структурные изменения в сосудистой сети сетчатки являются маркерами сопутствующих изменений в микрососудистой системе головного мозга. Дисфункция гематоретинального и гематоэнцефалического барьеров может играть центральную роль в развитии микроангиопатии сетчатки и головного мозга [141, 205]. Растущее количество доказательств подтверждает, что традиционные показатели повреждения микрососудов сетчатки (такие как изменения калибра сосудов) независимо связаны с цереброваскулярными ишемическими заболеваниями, инцидентным или распространенным инсультом, субклиническим инфарктом головного мозга, лакунарным инфарктом, гиперинтенсивностью белого вещества и летальностью, связанной с инсультом [54, 102, 153, 187, 201, 202, 210].

Раннее выявление церебральных микрососудистых изменений имеет решающее значение для предотвращения дальнейшего цереброваскулярного повреждения. Однако самая ранняя микрососудистая патология головного мозга предшествует обнаруживаемым на МРТ изменениям. Таким образом, важно определить предикторы развития заболеваний мелких сосудов головного мозга до выявления аномалий головного мозга на МРТ. Как указано в позиционном документе STRIVE, обычная МРТ может показать различные формы поражения мелких сосудов головного мозга: чаще всего симптоматические мелкие подкорковые инфаркты, субклинические лакуны, гиперинтенсивность белого вещества и церебральные микрокровоизлияния [155]. Микрососудистое русло сетчатки отражает мелкие сосуды головного мозга по анатомическим особенностям и физиологии [12, 193]. Признаки гипертонии и диабета на сетчатке связаны с инсультом, независимо от артериального давления и других факторов

риска [161, 207]. Аналогичным образом, признаки сетчатки связаны с [201] и могут прогнозировать субклиническую микрососудистую патологию головного мозга как промежуточный шаг к клиническому цереброваскулярному заболеванию.

Лейкоареоз и тихие лакунарные инфаркты - это две разновидности субклинической микрососудистой патологии головного мозга, которые имеют общие патологические особенности и факторы риска [173]. Оба предсказывают клинический инсульт, деменцию и худший прогноз после инфаркта мозга [220]. Однако эти два результата визуализации не всегда четко различаются, особенно когда лейкоареоз или гиперинтенсивность белого вещества находится в областях, типичных для лакунарных инфарктов, таких как базальные ганглии и таламус [203]. Что еще более важно, поскольку у них обоих схожая патофизиология, отдельный анализ гиперинтенсивности белого вещества и лакунарных инфарктов ненадлежащим образом ограничивает возможности исследования по выявлению статистически значимых взаимосвязей «воздействие-результат» при микрососудистых заболеваниях головного мозга [206].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пажинский Антон Леонидович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия : руководство / Г. Г. Автандилов. - Москва : Медицина, 1990. - 383 с. : ил. - ISBN 5-225-00753-8.

2. Антиоксиданты в повышении детоксикационной способности организма / А. П. Власов, С. К. Гашимова, С. В. Абрамова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2. - Ст. 294. - URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=12390 (дата публикации: 18.03.2014).

3. Астахов, Ю. С. Глазо-орбитальный пульс и клиническое значение его исследования : специальность 14.00.08 «Глазные болезни» : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук / Ю. С. Астахов ; Военно-мед. акад. им. С. М. Кирова. - Ленинград, 1990. - 47 с.

4. Бокерия, Л. А. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов»: ишемическое прекондиционирование, фармакологическое прекондиционирование, кардиоцитопротекция средствами для анестезии, «оглушенный» миокард, гибернированный миокард / Л. А. Бокерия, И. Н. Чичерин. - Москва : НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2007. - 300 c. - ISBN 978-5-79820184-6.

5. Ванин, А. Ф. Патогенетические принципы терапии ишемии сетчатки при некоторой сосудистой патологии глазного дна на основе изучения роли оксида азота / А. Ф. Ванин, М. М. Архипова // Вестник офтальмологии. - 2001. - № 1. - С. 51-53.

6. Васюта, В. А. Вивчення впливу супутньо! соматично! патологи на розвиток атрофп зорових нервiв / В. А. Васюта // Лшарська справа. - 2015. - № 7-8 (1136). - С. 109-112.

7. Влияние антиоксидантного препарата этоксидола на электрохимическое восстановление цитохромов Р450 3А4, 2С9, 2D6 / В. Г. Кукес, В. В. Шумянцева, Т. В. Булко, А. И. Арчаков // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. - 2013. - № 3. - С. 7-13.

8. Влияние этоксидола на некоторые показатели функциональной активности и липидного обмена эритроцитов при эндотоксикозе / А. П. Власов, Г. А. Дроздова, В. Ф. Мустяца [и др.] // Вестник РУДН. Сер. Медицина. - 2010. -№ 3. - С. 46-52.

9. Воронина, Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов / Т.А. Воронина // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 12. - С. 86-90.

10. Елисеева, Т. О. Применение вазоактивных препаратов в лечении ишемических заболеваний сетчатки / Т. О. Елисеева, Н. А. Бишеле // Русский медицинский журнал. Сер. Офтальмология, педиатрия. - 2000. - № 1. - С. 16-18.

11. Изучение кардиопротективной активности производного 3-оксипиридина / В. А. Рагулина, М. В. Корокин, М. В. Покровский [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2011. - № 3. - Ст. 118. -URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=1173 (дата обращения: 07.03.2021).

12. Изучение протективных свойств эритропоэтина и никорандила на модели ишемии-реперфузии сетчатки / А. С. Шабельникова, А. С. Кашуба, А. А. Пересыпкина, В. М. Покровский // Современные наукоемкие технологии. - 2014. -№ 10. - С. 76-77.

13. Кацнельсон, Л. А. Сосудистые заболевания глаз / Л. А. Кацнельсон, Т. И. Форофонова, А. Я. Бунин. - Москва : Медицина, 1990. - 268 с. - ISBN 5-225-019676.

14. Клинико-фармакологические аспекты применения антиоксидантных лекарственных средств / О. А. Горошко, В. Г. Кукес, А. Б. Прокофьев [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. -№ 4-5. - С. 905-912.

15. Константинова, Т. С. Протекторная и нейротоксическая роль оксида азота в моделях зрительных патологий : специальность 03.00.02 «Биофизика» : автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. биол. наук / Т. С.

Константинова ; РАН, Ин-т биохим. физики им. Н. М. Эмануэля. - Москва, 2009. -26 с.

16. Коррекция гипертензивной нейроретинопатии производным диметиламиноэтанола 7-16 в эксперименте / А. А. Пересыпкина, М. В. Покровский [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2018. - Т. 25, № 1. - С. 103107.

17. Коррекция экспериментальной ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу миноксидилом, силденафилом / А. А. Пересыпкина, В. О. Губарева, Е. А Левкова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2017. - № 1. - С. 109-115.

18. Кукес, В. Г. Оценка эффективности антиоксидантного действия при применении лекарственного средства этилметилгидроксипиридина малата (этоксидола) / В. Г. Кукес, В. А. Горошко // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. - 2013. - № 4. - С. 26-28.

19. Левкова, Е. А. Коррекция ишемических повреждений сетчатки с использованием неселективных агонистов имидазолиновых рецепторов в эксперименте : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / Е. А. Левкова. - Белгород, 2020. - 134 с.

20. Неотложная офтальмология : учебное пособие для студентов мед. вузов, обучающихся по спец. 040100 «Лечебное дело» / под ред. Е. А. Егорова. - 2-е изд., испр. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 182 с. - ISBN 5-9704-0084-Х.

21. Нероев, В. В. Ишемия сетчатки и оксид азота / В. В. Нероев, М. М. Архипова // Вестник РАМН. - 2003. - № 5. - С. 37-40.

22. Новиков, В. Е. Фармакология производных 3-оксипиридина / В. Е. Новиков, С. О. Лосенкова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 2-14.

23. Офтальмология : нац. руководство / Общерос. обществ. орг. «Ассоциация врачей-офтальмологов» [и др.] ; под ред. С. Э. Аветисова, Е. А. Егорова, Л. К.

Мошетовой [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. -899 с. - ISBN 978-5-9704-4449-8.

24. Офтальмология : нац. руководство / Ассоц. мед. обществ по качеству, О-во офтальмологов России, Межрегион. ассоц. врачей-офтальмологов России ; под ред. С. Э. Аветисова, Е. А. Егорова, Л. К. Мошетовой [и др.]. - Краткое изд. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 735 с. - ISBN 978-5-9704-2892-4.

25. Патент 2663643 Российская Федерация : МПК G09B 23/28 (2006.01), A61K 31/045 (2006.01), A61P 27/02 (2006.01). Способ коррекции ишемической нейропатии зрительного нерва производным диметиламиноэтанола 7-16 в эксперименте : № 2017133744 : заявл. 28.09.2017 : опубл. 07.08.2018 / А. А. Пересыпкина, М. В. Покровский, А. Л. Пажинский [и др.] ; патентообладатель ФГАОУ ВО «Белгор. гос. нац. исслед. ун-т» (НИУ «БелГУ»). - Бюл. № 22.

26. Патент № 2643579 Российская Федерация, МПК G09B 23/28 (2006.01), A61F 9/00 (2006.01), A61K 38/16 (2006.01), A61P 27/02 (2006.01). Способ профилактики ишемической нейропатии зрительного нерва карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте : № 2017110481 : заявл. 29.03.2017 : опубл. 02.02.2018 / А. А. Пересыпкина, М. В. Покровский, Е. А Левкова [и др.] ; заявитель и патентообладатель НИУ «БелГУ». - Бюл. № 4. - 9 с.

27. Патофизиология : курс лекций : учебное пособие для студентов мед. вузов / П. Ф. Литвицкий, Н. И. Лосев, В. А. Войнов [и др.] ; под ред. П. Ф. Литвицкого. -Москва : Медицина, 1995. - 751 с. : ил. - (Учебная лит. для студентов мед. ин-тов). - ISBN 5-225-00948-4.

28. Пересыпкина, А. А. Пути фармакологической коррекции повреждений сетчатки в эксперименте : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени доктора биол. наук / А. А. Пересыпкина ; Белгор. гос. нац. исслед. ун-т. - Белгород, 2018. - 282 с.

29. Покровская, Т. Г. Комбинированная фармакологическая коррекция метаболического пути L-аргинин/NO при моделировании дефицита оксида азота : специальность 14.00.25 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация

на соискание ученой степени доктора мед. наук / Т. Г. Покровская. - Курск, 2008.

- 409 с. : ил.

30. Производные 3-гидроксипиридина в коррекции функциональной активности нейтрофилов при остром токсическом поражении печени / В. А. Рагулина, Е. А. Орлова, Е. В. Авдеева, А. И. Конопля // Int. J. Immunorehabilitation.

- 2010. - Т. 12, № 2. - С. 231b.

31. Рагулина, В. А. Эндотелиопротективные икардиопротективные эффекты некоторых производных 3-гидроксипиридина при моделировании эндотоксин-индуцированной модели эндотелиальной дисфункции / В. А. Рагулина // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. -№ 6-1. - С. 70-73.

32. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 c. - ISBN: 978-5-8125-1466-3.

33. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учебное пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина Шико, 2005. - 826 с. -ISBN 5-225-04219-8.

34. Сернов, Л. Н. Новый отечественный антиоксидант второго поколения / Л. Н. Сернов // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. - 2013.

- № 3. - С. 4-6.

35. Сравнительное исследование морфофункциональных нарушений при моделировании ADMA-подобной преэклампсии и гипоперфузии в плаценте / О. Е. Анциферова, Т. И. Локтева, А. А. Должиков [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 4. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25080 (дата публикации: 25.08.2016).

36. Темная, И. С. Влияние препарата этилметилгидроксипиридина малата на агрегацию тромбоцитов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) / И. С. Темная, Е. Ю. Демченкова // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. - 2013. - № 3. - С. 37-38.

37. Угнетение синтеза кальпаина с помощью ингибитора E-64d в сетчатке глаза, подвергнутой ишемии/реперфузии / Zhiqing Chen, Ke Yao, Wen Xu, W.U. Renyi // Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42, № 2. - С. 258-264.

38. Худяков, А. Ю. Сравнительный анализ результатов хирургического лечения тромбоза ветви центральной вены сетчатки в зависимости от срока проведения операции / А. Ю. Худяков, Е. Л. Сорокин // Современные технологии в офтальмологии. - 2014. - № 2. - С. 67-69.

39. Шабельникова, А. С. Коррекция ишемических повреждений сетчатки с использованием дистантного и фармакологического прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. биол. наук / А. С. Шабельникова ; Белгор. гос. нац. исслед. у-т. - Белгород, 2016. -141 с.

40. A comparison of strain-related susceptibility in two murine recovery models of global cerebral ischemia / J. C. Wellons, H. Sheng, D. T. Laskowitz [et al.] // Brain Res. - 2000. - Vol. 868, № 1. - P. 14-21.

41. A model of retinal ischemia-reperfusion injury in rats by subconjunctival injection of endothelin-1 / K. Masuzawa, S. Jesmin, S. Maeda [et al.] // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2006. - Vol. 231, № 6. - P. 1085-1089.

42. A mouse model of retinal hypoperfusion injury induced by unilateral common carotid artery occlusion / D. Lee, H. Kang, K. Y. Yoo [et al.]. - DOI: 10.1016/j.exer.2020.108275 // Exp. Eye Res. - 2020. - Vol. 201. - Art. 108275. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00144835203053397via%3Dihub (date of the application: 27.02.2021).

43. A pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor prevents retinal cell death and improves energy metabolism in rat retinas after ischemia/reperfusion injury / K. Sato, S.

Mochida, D. Tomimoto [et al.]. - DOI 10.1016/j.exer.2020.107997 // Exp. Eye Res. -2020. - Vol. 193. - Art. 107997. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014483519307821 (date of the application: 27.02.2021).

44. ACS67, a hydrogen sulfide-releasing derivative of latanoprost acid, attenuates retinal ischemia and oxidative stress to RGC-5 cells in culture / N. N. Osborne, D. Ji, A. S. Abdul Majid [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. -Vol. 51, № 1. - P. 284-294.

45. Activation inhibitors of nuclear factor kappa B protect neurons against the NMDA-induced damage in the rat retina / K Sakamoto, T. Okuwaki, H. Ushikubo [et al.] // J. Pharmacol. Sci. - 2017. - Vol. 135, № 2. - P. 72-80.

46. Activation of autophagy in a rat model of retinal ischemia following high intraocular pressure / A. Piras, D. Gianetto, D. Conte [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0022514 // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 7. - Art. e22514. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0022514 (date of the application: 27.02.2021).

47. Aly, H. A. A. Cytotoxicity and mitochondrial dysfunction of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in isolated rat hepatocytes / H. A. A. Aly, O. Domenech // Toxicol. Lett. - 2009. - Vol. 191, № 1. - P. 79-87.

48. Angiography and multifocal electroretinography show that blood supply to the pig retina may be both ipsilateral and contralateral / H. Moren, B. Gesslein, P. Undren [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54, № 9. - P. 6112-6117.

49. Animal models for retinal diseases / ed. by I.-H. Pang, A. F. Clark. - Dordrecht [u.a.] : Humana Press, 2010. - 229 p. : ill. - (Neuromethods ; 46).

50. Animal models used to simulate retinal artery occlusion: a comprehensive review / N. Vestergaard, L. J. Cehofski, B. Honore'[et al.] // Transl. Vis. Sci. Technol. -2019. - Vol. 8, № 4. - Art. 23. - URL: https://tvst.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2748648&resultClick=1 (date of the application: 9.03.2021).

51. Antigens associated with specific retinal cells are affected by ischaemia caused by raised intraocular pressure: effect of glutamate antagonists / N. N. Osborne, A. K. Larsen // Neurochem. Int. - 1996. - Vol. 29, № 3. - P. 263-270.

52. Assessment of retinal and choroidal blood flow changes using laser Doppler flowmetry in rats / S. Hetu, M. Pouliot, G. Cordahi [et al.] // Curr. Eye Res. - 2013. -Vol. 38, № 1. - P. 158-167.

53. Associations between retinal microvascular changes and dementia, cognitive functioning, and brain imaging abnormalities: a systematic review / S. M. Heringa, W. H. Bouvy, E. van den Berg [et al.] // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 2013. - Vol. 33, № 7. - P. 983-995.

54. Associations of retinal microvascular signs and intracranial large artery disease / D. A. De Silva, J. J. Manzano, F. P. Woon [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 42, № 3. - P. 812-814.

55. ATP-dependent potassium channels are implicated in simvastatin pretreatment-induced inhibition of apoptotic cell death after renal ischemia/reperfusion injury / K. Dowlatshahi, M. Ajami, H. Pazoki-Toroudi, S. J. Hajimiresmaiel // Med. J. Islam. Repub. Iran. - 2015. - Vol. 29. - Art. 191. - URL: http://mjiri.iums.ac.ir/article-1-2749-en.pdf (date of the application: 27.02.2021).

56. Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease / S. A. Susin, N. Zamzami, M. Castedo [et al.] // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 184, № 4. - P. 1331-1341.

57. Behrens-Baumann, W. Pathogenesis of Purtscher's retinopathy : an experimental study / W. Behrens-Baumann, G. Scheurer, H. Schroer // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 230, № 3. - P. 286-291.

58. Bernstein, L. H. Studies on the mechanism of the malate dehydrogenase reaction / L. H. Bernstein, J. Everse // J. Biol. Chem. - 1978. - Vol. 253, № 24. - P. 87028707.

59. Blood flow in the human iris measured by laser Doppler flowmetry / S. R. Chamot, A. M. Movaffaghy, B. L. Petrig, C. E. Riva // Microvasc. Res. - 1999. - Vol. 57, № 2. - P. 153-161.

60. Bone-marrow mesenchymal stem-cell administration significantly improves outcome after retinal ischemia in rats / B. Mathew, J. N. Poston, J. C. Dreixler [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 255, № 8. - P. 1581-1592.

61. Bonner, R. F. Principles of laser-Doppler flowmetry / R. F. Bonner, R. Nossal // Laser-Doppler Blood Flowmetry / eds.: A. P. Shepherd, P. A. Oberg. - Boston, MA, 1990. - Chapt. 2. - P. 17-45.

62. Bouskela, E. Microvascular reactivity after ischemia/reperfusion in the hamster cheek pouch: beneficial effects of different oral doses of S-5682 (Daflon 500 mg) / E. Bouskela, F. Z. Cyrino, L. Lerond // Angiology. - 1997. - Vol. 48, № 1. - P. 33-37.

63. Brandli, A. Using the electroretinogram to assess function in the rodent retina and the protective effects of remote limb ischemic preconditioning / A. Brandli, J. Stone // J. Vis. Exp. - 2015. - Vol. 100. - Art. e52658. - URL: https://www.jove.com/video/52658/using-electroretinogram-to-assess-function-rodent-retina-protective (date of the application: 27.02.2021).

64. Braun, R. D. Retinal oxygen tension and the electroretinogram during arterial occlusion in the cat / R. D. Braun, R. A. Linsenmeier // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1995. - Vol. 36, № 3. - P. 523-541.

65. Buchi, E. R. Pressure-induced retinal ischemia in rats: an experimental model for quantitative study / E. R. Buchi, I. Suivaizdis, J. Fu // Ophthalmologica. - 1991. -Vol. 203, № 3. - P. 138-147.

66. Caffeic acid phenethyl ester protects 661W cells from H2O2-mediated cell death and enhances electroretinography response in dim-reared albino rats / H. Chen, J.-T. A. Tran, R. E. Anderson, Md. N. A. Mandal // Mol. Vis. - 2012. - Vol. 18. - P. 1325-1338.

67. Calculation of central retinal artery diameters from non-invasive ocular haemodynamic measurements in type 1 diabetes patients / B. Pemp, A. P. Cherecheanu, G. Garhofer, L. Schmetterer // Acta Ophthalmol. - 2013. - Vol. 91, № 5. - P. e348-e352.

68. Cannabinoid receptors and TRPA1 on neuroprotection in a model of retinal ischemia / D. S. M. Araujo, V. S. Miya-Coreixas, P. Pandolfo, K. C. Calaza // Exp. Eye Res. - 2017. - Vol. 154. - P. 116-125.

69. Cao, G. Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: structure-activity relationships / G. Cao, E. Sofic, R. L. Prior // Free Radic. Biol. Med. - 1997. - Vol. 22, № 5. - P. 749-760.

70. Cardiac fibroblasts are essential for the adaptive response of the murine heart to pressure overload / N. Takeda, I. Manabe, Y. Uchino [et al.] // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120, № 1. - P. 254-265.

71. Chemokine mediated monocyte trafficking into the retina: role of inflammation in alteration of the blood-retinal barrier in diabetic retinopathy / S. Rangasamy, P. G. McGuire, C. Franco Nitta [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0108508 // PLoS One. -2014. - Vol. 9, № 10. - Art. e108508. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0108508 (date of the application: 27.02.2021).

72. Cheung, N. Diabetic retinopathy / N. Cheung, P. Mitchell, T. Y. Wong // Lancet. - 2010. - Vol. 376, № 9735. - P. 124-136.

73. Choroidal blood flow in the foveal region of the human ocular fundus / C. E. Riva, S. D. Cranstoun, J. E. Grunwald, B. L. Petrig // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1994. - Vol. 35, № 13. - P. 4273-4281.

74. Chronic bilateral common carotid artery occlusion: a model for ocular ischemic syndrome in the rat / D. Lavinsky, N. Sarmento Arterni, M. Achaval, C. A. Netto // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 244, № 2. - P. 199-204.

75. Chronic cerebral hypoperfusion: loss of pupillary reflex, visual impairment and retinal neurodegeneration / C. M. Davidson, B. A. Pappas, W. D. Stevens [et al.] // Brain Res. - 2000. - Vol. 859, № 1. - P. 96-103.

76. Colucciello, M. Retinal vascular disease in hypertension. Risk factor modification optimizes vision outcomes / M. Colucciello // Postgrad. Med. - 2005. - Vol. 117, № 6. - P. 33-38; 41-42.

77. Comparison of choroidal and optic nerve head blood flow regulation during changes in ocular perfusion pressure / D. Schmidl, A. Boltz, S. Kaya [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53, № 8. - P. 4337-4346.

78. Complex neurodegeneration in retina following moderate ischemia induced by bilateral common carotid artery occlusion in Wistar rats / H. Yamamoto, R. Schmidt-Kastner, D. I. Hamasaki [et al.] // Exp. Eye Res. - 2006. - Vol. 82, № 5. - P. 767-779.

79. Continuous measurement of tissue blood flow by laser-Doppler spectroscopy / M. D. Stern, D. L. Lappe, P. D. Bowen [et al.] // Am. J. Physiol. - 1977. - Vol. 232, № 4. - P. H441-H448.

80. Correlation between spectral domain optical coherence tomography findings and fluorescein angiography patterns in diabetic macular edema / L. Yeung, V. C. Lima, P. Garcia [et al.] // Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116, № 6. - P. 1158-1167.

81. Creel, D. J. Electroretinograms / D. J. Creel // Handb. Clin. Neurol. - 2019. -Vol. 160. - P. 481-493.

82. Curcumin modulates the NMDA receptor subunit composition through a mechanism involving CaMKII and Ser/Thr protein phosphatases / C. Mallozzi, M. Parravano, L. Gaddini [et al.] // Cell Mol. Neurobiol. - 2018. - Vol. 38, № 6. - P. 13151320.

83. Curcumin protects retinal pigment epithelial cells against oxidative stress via induction of heme oxygenase-1 expression and reduction of reactive oxygen / J. M. Woo, D. Y. Shin, S. J. Lee [et al.] // Mol. Vis. - 2012. - Vol. 18. - P. 901-908.

84. Cytidine 5'-Diphosphocholine (Citicoline) in glaucoma: rationale of its use, current evidence and future perspectives / G. Roberti, L. Tanga, M. Michelessi [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16, № 12. - P. 28401-28417.

85. D'Ignazio, L. Hypoxia induced NF-kB / L. D'Ignazio, S. Rocha // Cells. -2016. - Vol. 5, № 1. - Art. 10. - URL: https://www.mdpi.com/2073-4409/5/1/10/htm (date of the application: 9.03.2021).

86. Deletion of nampt in projection neurons of adult mice leads to motor dysfunction, neurodegeneration, and death / X. Wang, Q. Zhang, R. Bao [et al.] // Cell. Rep. - 2017. - Vol. 20, № 9. - P. 2184-2200.

87. Differences of brain pathological changes and cognitive function after bilateral common carotid artery occlusion between Sprague-Dawley and Wistar rats / W. Sun, Y.

Geng, Y. T. Chen [et al.] // Sheng Li Xue Bao = Acta Physiol. Sin. - 2019. - Vol. 71, № 5. - P. 705-716.

88. Differential progression of structural and functional alterations in distinct retinal ganglion cell types in a mouse model of glaucoma / L. Della Santina, D. M. Inman, C. B. Lupien [et al.] // J. Neurosci. - 2013. - Vol. 33, № 44. - P. 17444-17457.

89. Diosmin ameliorates intestinal injury induced by hepatic ischemia reperfusion in rats / Y. Tanrikulu, K. Kismet, S. Serin Kilicoglu [et al.] // Bratisl. Lek. Listy. - 2011.

- Vol. 112, № 10. - P. 545-551.

90. Diosmin protects rat retina from ischemia/reperfusion injury / N. Tong, Z Zhang, Y. Gong [et al.] // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 28, № 5. - 459-466.

91. Dirnagl, U. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view / U. Dirnagl, C. Iadecola, M. A. Moskowitz // Trends Neurosci. - 1999. - Vol. 22, № 9. - P. 391-397.

92. Distinguishing diabetic macular edema from capillary nonperfusion using optical coherence tomography angiography / T. E. de Carlo, A. T. Chin, T. Joseph [et al.] // Ophthalmic Surg. Lasers Imaging Retina. - 2016. - Vol. 47, № 2. - P. 108-114.

93. Doppler optical coherence tomography / R. A. Leitgeb, R. M. Werkmeister, C. Blatter, L. Schmetterer // Prog. Retin. Eye Res. - 2014. - Vol. 41, № 100. - P. 26-43.

94. Early lipoic acid intake protects retina of diabetic mice / S. Johnsen-Soriano, M. Garcia-Pous, E. Arnal, [et al.] // Free Radic. Research. - 2008. - Vol. 42, № 7. - P. 613-617.

95. Early retinal inflammatory biomarkers in the middle cerebral artery occlusion model of ischemic stroke / R. M. Ritzel, S. J. Pan, R. Verma [et al.] // Mol. Vis. - 2016.

- Vol. 22. - P. 575-588.

96. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial / A. C. Keech, P. Mitchell, P. A. Summanen [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 370, № 9600. - P. 1687-1697.

97. Effect of magnesium acetyltaurate and taurine on endothelin1-induced retinal nitrosative stress in rats / N. N. Nor Arfuzir, R. Agarwal, I. Iezhitsa [et al.] // Curr. Eye Res. - 2018. - Vol. 43, № 8. - P. 1032-1040.

98. Effect of sevoflurane preconditioning on light-induced retinal damage in diabetic rats / D. A. Iliescu, A. Ciubotaru, M. A. Ghi|ä [et al.] // Rom. J. Ophthalmol. -2018. - Vol. 62, № 1. - P. 24-33.

99. Effects of Daflon on oxidative stress induced by hindlimb ischemia/reperfusion / A. Unlu, N. Sucu, L. Tamer [et al.] // Pharmacol. Res. - 2003. - Vol. 48, № 1. - P. IIIS.

100. Effects of hydroxypyridine derivatives mexidol and emoxypin on the reparative processes in rabbit eye on the models of corneal epithelial defect and conjunctival ischemia / N. B. Chesnokova, O. V. Beznos, T. A. Pavlenko [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2015. - Vol. 158, № 3. - P. 346-348.

101. Effects of ischemia-reperfusion on physiological properties of Müller glial cells in the porcine retina / A. Wurm, I. Iandiev, S. Uhlmann [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, № 6. - P. 3360-3367.

102. Effects of molsidomine on retinal ischemia/reperfusion injury in rabbits / N. Polat, M. A. Ozer, H. Parlakpinar [et al.] // Biotech. Histochem. - 2018. - Vol. 93, № 3. - P. 188-197.

103. Elevated erythropoietin in vitreous with ischemic retinal diseases / Y. Inomata, A. Hirata, E. Takahashi [et al.] // Neuroreport. - 2004. - Vol. 15, № 5. - P. 877879.

104. Endogenous VEGF is required for visual function: evidence for a survival role on müller cells and photoreceptors / M. Saint-Geniez, A. S. Maharaj, T. E. Walshe [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0003554 // PLoS One. - 2008. - Vol. 3, № 11. - Art. e3554. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0003554 (date of the application: 27.02.2021).

105. Endothelin-1-mediated retinal artery vasospasm and the rabbit electroretinogram / T. A. Ciulla, B. S. Pawlyk, A. Harris [et al.] // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 16, № 4. - P. 393-398.

106. Endovascular coiling of the ophthalmic artery in pigs to induce retinal ischemia / H. Moren, B. Gesslein, P. Undren [et al. ] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2011. - Vol. 52, № 7. - P. 4880-4885.

107. EPO reduces reactive gliosis and stimulates neurotrophin expression in Muller cells / L. M. Hu, Y. Luo, J. Zhang [et al.] // Front. Biosci. (Elite ed.). - 2011. - Vol. 3, № 4. -P. 1541-1555.

108. Ezra-Elia, R. Functional and structural evaluation of sildenafil in a rat model of acute retinal ischemia/reperfusion injury / R. Ezra-Elia, G. Alegro da Silva, D. S. Zanoni // Curr. Eye Res. - 2017. - Vol. 42, № 3. - P. 452-461.

109. Fahrenthold, B. K. Assessment of intrinsic and extrinsic signaling pathway in excitotoxic retinal ganglion cell death / B. K. Fahrenthold, K. A. Fernandes, R. T. Libby.

- DOI: 10.1038/s41598-018-22848-y // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - Art. 4641. -URL: https://www.nature.com/articles/s41598-018-22848-y (date of the application: 27.02.2021).

110. Fercher, A. F. Flow visualization by means of single-exposure speckle photography / A. F. Fercher, J. D. Briers // Optics Communications. - 1981. - Vol. 37, № 5. - P. 326-330.

111. Fewer functional deficits and reduced cell death after Ranibizumab treatment in a retinal ischemia model / M. Palmhof, S. Lohmann, D. Schulte [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms19061636 // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 6. - Art. E1636. - URL: http://www.mdpi.com/1422-0067/19/6A636/htm (date of the application: 27.02.2021).

112. Fleischman, D. Anatomy and physiology of the cerebrospinal fluid / D. Fleischman, J. Berdahl // Ocular fluid dynamics / eds.: G. Guidoboni, A. Harris, R. Sacco.

- New York, NY, 2019. - P. 435-450.

113. Flower, R. W. The effect of hyperbaric oxygenation on retinal ischemia / R. W. Flower, A. Patz // Invest. Ophthalmol. - 1971. - Vol. 10, № 8. - P. 605-616.

114. Functional and morphologic study of retinal hypoperfusion injury induced by bilateral common carotid artery occlusion in rats / Y. Qin, M. Ji, T. Deng [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-018-36400-5 // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9. - Art. 80. - URL:

https://www.nature.com/articles/s41598-018-36400-5 (date of the application: 27.02.2021).

115. Garcia, J. P. Jr. Retinal blood flow in the normal human eye using the canon laser blood flowmeter / J. P. Garcia Jr, P. T. Garcia, R. B. Rosen // Ophthalmic. Res. -2002. - Vol. 34, № 5. - P. 295-299.

116. Harris, N. R. Intravital video microscopy measurements of retinal blood flow in mice / N. R. Harris, M. N. Watts, W. Leskova. - DOI: 10.3791/51110 // J. Vis. Exp. -2013. - Vol. 82. - Art. 51110. - URL: https://www.jove.com/t/51110/intravital-video-microscopy-measurements-of-retinal-blood-flow-in-mice (date of the application: 27.02.2021).

117. Hayreh, S. S. Serotonin-induced constriction of ocular arteries in atherosclerotic monkeys. Implications for ischemic disorders of the retina and optic nerve head / S. S. Hayreh, D. J. Piegors, D. D. Heistad // Arch. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 115, № 2. - P. 220-228.

118. Heidelberg retinal flowmetry: factors affecting blood flow measurement / L. Kagemann, A. Harris, H. S. Chung [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 1998. - Vol. 82, № 2. - P. 131-136.

119. Hobson, M. J. Ischemia-reperfusion injury / M. J. Hobson, B. Zingarelli // Pediatric critical care medicine / eds.: D. S. Wheeler, H. R. Wong, T. P. Shanley. -London, 2014. - P. 251-268.

120. Hyperoxia promotes electroretinogram recovery after retinal artery occlusion in cats / G. Birol, E. Budzynski, N. D. Wangsa-Wirawan, R. A. Linsenmeier // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - Vol. 45, № 10. - P. 3690-3696.

121. Hypobaric hypoxia reduces the amplitude of oscillatory potentials in the human ERG / M. Janaky, A. Grosz, E. Toth [et al.] // Doc. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 114, № 1. - P. 45-51.

122. Hypoxia response and VEGF-A expression in human proximal tubular epithelial cells in stable and progressive renal disease / M. Rudnicki, P. Perco, J. Enrich [et al.] // Lab. Invest. - 2009. - Vol. 89, № 3. - P. 337-346.

123. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is involved in the regulation of hypoxia-stimulated expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2) and MCP-5 (Ccl12) in astrocytes / J. Mojsilovic-Petrovic, D. Callaghan, H. Cui [et al.]. -DOI: 10.1186/1742-2094-4-1 // J. Neuroinflammation. - 2007. - Vol. 4. - Art. 12. - URL: https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/1742-2094-4-12.pdf (date of the application: 9.03.2021).

124. Identification and pharmacological characterization of succinate receptor agonists / P. Geubelle, J. Gilissen, S. Dilly [et al.]. // Br. J. Pharmacol. - 2017. - Vol. 174, № 9. - P. 796-808.

125. Increase in choroidal blood flow in rabbits with endothelin-1 induced transient complete obstruction of retinal vessels / T. Sato, K. Takei, T. Nonoyama [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1995. - Vol. 233, № 7. - P. 425-429.

126. Individual and temporal variability of the retina after chronic bilateral common carotid artery occlusion (BCCAO) / S. Crespo-Garcia, N. Reichhart, S. Skosyrski [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0193961 // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 3. - Art. e0193961. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0193961 (date of the application: 27.02.2021).

127. Involvement of the MEK-ERK/p38-CREB/c-fos signaling pathway in Kir channel inhibition-induced rat retinal Müller cell gliosis / F. Gao, F. Li, Y. Miao [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-017-01557-y // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - Art. 1480. -URL: https://www.nature.com/articles/s41598-017-01557-y (date of the application: 27.02.2021).

128. Ischemia-induced spreading depolarization in the retina / A. I. Srienc, K. R. Biesecker, A. M. Shimoda [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2016. - Vol. 36, № 9. - P. 1579-1591.

129. Ischemia-reperfusion injury induces occludin phosphorylation/ubiquitination and retinal vascular permeability in a VEGFR-2-dependent manner / A. Muthusamy, C. M. Lin, S. Shanmugam [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2014. - Vol. 34, № 3. -P. 522-1531.

130. Ischemic optic neuropathy as a model of neurodegenerative disorder: a review of pathogenic mechanism of axonal degeneration and the role of neuroprotection / S. Khalilpour, S. Latifi, G. Behnammanesh [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2017. - Vol. 375. - P. 430-441.

131. Jardeleza, M. S. Review of anti-VEGF therapy in proliferative diabetic retinopathy / M. S. Jardeleza, J. W. Miller // Semin Ophthalmol. - 2009. - Vol. 24, № 2. - P. 87-92.

132. Karsten, W. E. Tartrate dehydrogenase catalyzes the stepwise oxidative decarboxylation of D-malate with both NAD and thio-NAD / W. E. Karsten, P. A. Tipton, P. F. Cook // Biochemistry. - 2002. - Vol. 41, № 40. - P. 12193-12199.

133. Koss, M. C. Analysis of blood flow in the long posterior ciliary artery of the cat / M. C. Koss // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999 - Vol. 40, № 3. - P. 800-804.

134. Kragh-Hansen, U. The use of a potential-sensitive cyanine dye for studying ion-dependent electrogenic renal transport of organic solutes. Uptake of L-malate and D-malate by luminal-membrane vesicles / U. Kragh-Hansen, K. E. J0rgensen, M. I. Sheikh // Biochem. J. - 1982. - Vol. 208, № 2. - P. 369-376.

135. Kwong Kwong, J. M. Animal models of retinal ischemia / J. M. Kwong Kwong, J. Caprioli // Animal models for retinal diseases / eds.: I.-H. Pang, A. F. Clark. -Dordrecht [u.a.], 2010. - P. 19-206. - (Neuromethods ; 46).

136. Laser Doppler flowmetry in the optic nerve / C. E. Riva, S. Harino, B. L. Petrig, R. D. Shonat // Exp. Eye Res. - 1992. - Vol. 55, № 3. - P. 499-506.

137. Lei, B. The contributions of voltage- and time-dependent potassium conductances to the electroretinogram in rabbits / B. Lei, I. Perlman // Vis. Neurosci. -1999. - Vol. 16, № 4. - P. 743-754.

138. Liew, G. Retinal vascular signs: a window to the heart? / G. Liew, J. J. Wang // Rev. Esp. Cardiol. - 2011. - Vol. 64, № 6. - P. 515-521.

139. Lin, W. Autophagy: a role in the apoptosis, survival, inflammation, and development of the retina / W. Lin, G. Xu // Ophthalmic. Res. - 2019. - Vol. 61, № 2. -P. 65-72.

140. Lo, E. H. Mechanisms, challenges and opportunities in stroke / E. H. Lo, T. Dalkara, M. A. Moskowitz // Nat. Rev. Neurosci. - 2003. - Vol. 4, № 5. - P. 399-415.

141. London, A. The retina as a window to the brain-from eye research to CNS disorders / A. London, I. Benhar, M. Schwartz // Nat. Rev. Neurol. - 2013. - Vol. 9, № 1. - p. 44-53.

142. Lott, M. N. Bevacizumab in inflammatory eye disease / M. N. Lott, J. C. Schiffman, J. L. Davis // Am. J Ophthalmol. - 2009. - Vol. 148, № 5. - P. 711-717.e2.

143. Low-dose minocycline mediated neuroprotection on retinal ischemia-reperfusion injury of mice / R. Huang, S. Liang, L. Fang [et al.] // Mol. Vis. - 2018. -Vol. 24. - P. 367-378.

144. Majid, A. S. Sulphur antioxidants inhibit oxidative stress induced retinal ganglion cell death by scavenging reactive oxygen species but influence nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 signalling pathway differently / A. S Majid, Z. Q. Yin, D. Ji // Biol. Pharm. Bull. - 2013. - Vol. 36, № 7. - P. 1095-10110.

145. Marginal protection of retinal cells by bisperoxovanadium: appropriate therapy in the model of retinal ischemia? / M. Glaser, M. Palmhof, D. Schulte [et al.] // Ophthalmologe. - 2019. - Vol. 116, № 2. - P. 152-163.

146. Matsumoto, C. S. High correlation of scotopic and photopic electroretinogram components with severity of central retinal artery occlusion / C. S. Matsumoto, K. Shinoda, K. Nakatsuka // Clin. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 5. - P. 15-21.

147. Mattson, M. P. Apoptotic and antiapoptotic mechanisms in stroke / M. P. Mattson, C. Culmsee, Z. F. Yu // Cell Tissue Res. - 2000. - Vol. 301, № 1. - P. 173-187.

148. MFN2 couples glutamate excitotoxicity and mitochondrial dysfunction in motor neurons / W. Wang, F. Zhang, L. Li [et al.] // J. Biol. Chem. - 2015. - Vol. 290, № 1. - P. 168-182.

149. Mitochondrial fission and fusion / M. V. Patrushev, I. O. Mazunin, E. N. Vinogradova, P. A. Kamenski // Biochemistry (Mosc). - 2015. - Vol. 80, № 11. - P. 1457-1464.

150. Monocyte chemoattractant protein 1, intercellular adhesion molecule 1, and vascular cell adhesion molecule 1 in exudative age-related macular degeneration / J. B.

Jonas, Y. Tao, M. Neumaier, P. Findeisen // Arch. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 128, № 10. - P. 1281-1286.

151. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2) in diabetic retinopathy: latest evidence and clinical considerations / Y. Taghavi, G. Hassanshahi, N. G. Kounis [et al.] // J. Cell. Commun. Signal. - 2019. - Vol. 13, № 4. - P. 451-462.

152. Monocyte infiltration rather than microglia proliferation dominates the early immune response to rapid photoreceptor degeneration / S. J. Karlen, E. B. Miller, X. Wang [et al.]. - DOI: 10.1186/s12974-018-1365-4 // J. Neuroinflammation. - 2018. -Vol. 15, № 1. - Art. 344. - URL: https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-018-1365-4 (date of the application: 27.02.2021).

153. Moss, H. E. Retinal vascular changes are a marker for cerebral vascular diseases / H. E. Moss. - DOI: 10.1007/s11910-015-0561-1 // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2015. - Vol. 15, № 7. - Art. 40. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s11910-015-0561-1 (date of the application: 27.02.2021).

154. NeuroEPO preserves neurons from glutamate-induced excitotoxicity / F. Garzón, D. Coimbra, A. Parcerisas [et al.] // J. Alzheimers Dis. - 2018. - Vol. 65, № 4.

- p. 1469-1483.

155. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration / J. M. Wardlaw, E. E. Smith, G. J. Biessels [et al.] // Lancet Neurol. - 2013. - Vol. 12, № 8. - P. 822-838.

156. Neuronal protective role of PBEF in a mouse model of cerebral ischemia / W. Zhang, Y. Xie, T. Wang [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2010. - Vol. 30, № 12.

- P. 1962-1971.

157. Neuroprotective effect of magnesium acetyltaurate against NMDA-induced excitotoxicity in rat retina / L. Lambuk, A. J. Jafri, N. N. Arfuzir [et al.] // Neurotox Res.

- 2017. - Vol. 31, № 1. - P. 31-45.

158. Neuroprotective effects of bis(7)-tacrine in a rat model of pressure-induced retinal ischemia / J. B. Li, Z. G. Lu, L. Xu [et al.] // Cell Biochem. Biophys. - 2014. -Vol. 68, № 2. - P. 275-282.

159. Neuroprotective effects of EpoL against oxidative stress induced by soluble oligomers of Ap peptide / C. Castillo, C. Fernandez-Mendivil, I. Buendia [et al.]. - DOI: 10.1016/j.redox.2019.101187 // Redox Biol. - 2019. - Vol. 24. - Art. 101187. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231719301648?via%3Dihub (date of the application: 27.02.2021).

160. Neurotrophin receptors TrkA and TrkC cause neuronal death whereas TrkB does not / V. Nikoletopoulou, H. Lickert, J. M. Frade [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 467, № 7311. - P. 59-63.

161. New conceptson the central regulation of blood pressure. Alpha 2-adreno-ceptors and «imidazoline receptors» / P. Bousquet, J. Feldman, E. Tibirica [et al.] // Am. J. Med. - 1989. - Vol. 87, № 3C. - P. 10S-13S.

162. New devices for retinal imaging and functional evaluation / A. E. Elsner, D.U. Bartsch, J. J. Weiter, M. E. Hartnett // Practical atlas of retinal disease and therapy / ed. by W. R. Freeman. - 2nd ed. - Philadelphia, 1998. - P. 19-56.

163. New parametric imaging method with fluorescein angiograms for detecting areas of capillary nonperfusion / Y. J. Kim, C. B. Jeong, J. M. Hwang [et al.] // Healthc. Inform. Res. - 2014. - Vol. 20, № 3. - P. 191-198.

164. Niacin in the central nervous system: an update of biological aspects and clinical applications / V. Gasperi, M. Sibilano, I. Savini, M. V. Catani. - DOI: 10.3390/ijms20040974 // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 4. - Art. 974. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/4/974 (date of the application: 27.02.2021).

165. Novais, E. A. Optical coherence tomography angiography of retinal vein occlusion / E. A. Novais, N. K. Waheed // Dev. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 56. - P. 132138.

166. Novikov, V. E. Promising directions of search for antihypoxants and targets of their action / V. E. Novikov, O. S. Levchenkova // Eksp. Klin. Farm. - 2013. - Vol. 76, № 5. - P. 37-47.

167. Occlusion of retinal vessels using targeted delivery of a platelet aggregating agent / Y. Ogura, T. Guran, K. Takahashi, R. Zeimer // Br. J. Ophthalmol. - 1993. - Vol. 77, № 4. - P. 233-237.

168. Ocular blood flow measurements in healthy white subjects using laser speckle flowgraphy / N. Luft, P. A. Wozniak, G. C. Aschinger [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0168190 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 12. - Art. e0168190. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0168190 (date of the application: 27.02.2021).

169. Ophthalmic artery blood flow in patients with internal carotid artery occlusion / T. Yamamoto, K. Mori, T. Yasuhara [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 88, № 4. - P. 505-508.

170. Optical coherence tomography angiography of asymptomatic neovascularization in intermediate age-related macular degeneration / L. Roisman, Q. Zhang, R. K. Wang [et al.] // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123, № 6. - P. 1309-1319.

171. Optical coherence tomography angiography of diabetic retinopathy in human subjects / D. R. Matsunaga, J. J. Yi, L. O. De Koo [et al.] // Ophthalmic Surg. Lasers Imaging Retina. - 2015. - Vol. 46, № 8. - P. 796-805.

172. Optical coherence tomography angiography: a comprehensive review of current methods and clinical applications / A. H. Kashani, C. L. Chen, J. K. Gahm [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2017. - Vol. 60. - P. 66-100.

173. Pantoni, L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges / L. Pantoni // Lancet Neurol. - 2010. - Vol. 9, № 7. - P. 689-701.

174. Pathophysiology of primary open-angle glaucoma from a neuroinflammatory and neurotoxicity perspective: a review of the literature / K. Evangelho, M. Mogilevskaya, M. Losada-Barragan, J. K. Vargas-Sanchez // Int. Ophthalmol. - 2019. -Vol. 39, № 1. - P. 259-271.

175. Pericyte contraction induced by oxidative-nitrative stress impairs capillary reflow despite successful opening of an occluded cerebral artery / M. Yemisci, Y. Gursoy-Ozdemir, A. Vural [et al.] // Nat. Med. - 2009. - Vol. 15, № 9. - P. 1031-1037.

176. Pericytes as inducers of rapid, matrix Metalloproteinase-9-dependent capillary damage during ischemia / R. G. Underly, M. Levy, D. A. Hartmann [et al.] // J. Neurosci. - 2017. - Vol. 37, № 1. - P. 129-140.

177. Peripapillary retinal nerve fiber layer vascular microcirculation in eyes with glaucoma and single-hemifield visual field loss / C. L. Chen, K. D. Bojikian, J. C. Wen [et al.] // JAMA Ophthalmol. - 2017. - Vol. 135, № 5. - P. 461-468.

178. Pharmacological preconditioning by recombinant erythropoietin - a new way of treatment of retinal ischemia/reperfusion / A. S. Shabelnikova, A. A. Peresypkina, M. V. Pokrovskii [et al.] // International Journal of Pharmacy & Technology. - 2016. -Vol. 8, № 4. - P. 26889-26896.

179. Photopic negative response reflects severity of ocular circulatory damage after central retinal artery occlusion / C. S. Matsumoto, K. Shinoda, K. Yamada, K. Nakatsuka // Ophthalmologica. - 2009. - Vol. 223, № 6. - P. 362-369.

180. Pomegranate protective effect on experimental ischemia/reperfusion retinal injury in rats (histological and biochemical study) / H. E. Hashem, M. R. Abd El-Haleem, M. G. Amer [et al.] // Ultrastruct. Pathol. - 2017. - Vol. 41, № 5. - P. 346-357.

181. Postischemic reperfusion in the eyes of young and aged rats / M. Ishihara, T. Nakano, E. Ohama, Y. Kawai // Jpn. J. Physiol. - 2000. - Vol. 50, № 1. - P. 125-132.

182. Post-ischemic treatment with azithromycin protects ganglion cells against retinal ischemia/reperfusion injury in the rat / G. P. Varano, V. Parisi, A. Adornetto [et al.] // Mol. Vis. - 2017. - Vol. 23. - P. 911-921.

183. Pournaras, C. J. Retinal blood flow evaluation / C. J. Pournaras, C. E. Riva // Ophthalmologica. - 2013. - Vol. 229, № 2. - P. 61-74.

184. Pre-treatment with vinpocetine protects against retinal ischemia / L. Nivison-Smith, P. Khoo, M. L. Acosta [et al.] // Exp. Eye Res. - 2017. - Vol. 154. - P. 126-138.

185. Principle, validity, and reliability of scanning laser Doppler flowmetry / G. Michelson, B. Schmauss, M. J. Langhans [et al.] // J. Glaucoma. - 1996. - Vol. 5, № 2. -P. 99-105.

186. Protection of retinal ganglion cells and retinal vasculature by Lycium barbarum polysaccharides in a mouse model of acute ocular hypertension / X. S. Mi, Q.

Feng, A. C. Lo [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0045469 // PLoS One. - 2012. -Vol. 7, № 10. - Art. e45469. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0045469 (date of the application: 27.02.2021).

187. Quantitative retinal venular caliber and risk of cardiovascular disease in older persons: the cardiovascular health study / T. Y. Wong, A. Kamineni, R. Klein [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166, № 21. - P. 2388-2394.

188. Rao, K. R. Massive perfusion with vasodilators for ischaemic retinopathy and optic nerve diseases - a new approach / K. R. Rao, S. V. Mahesh, P. N. Rao // Indian J. Ophthalmol. - 1987. - Vol. 35, № 5-6. - P. 91-93.

189. Real-time measurement of human optic nerve head and choroid circulation, using the laser speckle phenomenon / Y. Tamaki, M. Araie, K. Tomita [et al.] // Jpn. J. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 41, № 1. - P. 49-54.

190. Recombinant tissue plasminogen activator to lyse experimentally induced retinal arterial thrombi / A. K. Vine, P. T. Maguire, C. Martonyi, M. C. Kincaid // Am. J. Ophthalmol. - 1988. - Vol. 105, № 3. - P. 266-270.

191. Regulation of excitatory amino acid transmission in the retina: studies on neuroprotection / C. A. Opere, S. Heruye, Y. F. Njie-Mbye [et al.] // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2018. - Vol. 34, № 1-2. - P. 107-118.

192. Resveratrol ameliorates retinal ischemia/reperfusion injury in C57BL/6J mice via downregulation of Caspase-3 / H. Seong, J. Ryu, W. S. Yoo [et al.] // Curr. Eye Res. - 2017. - Vol. 42, № 12. - P. 1650-1658.

193. Retinal arterial changes correlate with cerebral small-vessel disease / V. I. Kwa, J. J. van der Sande, J. Stam [et al.] ; Amsterdam Vascular Medicine Group // Neurology. - 2002. - Vol. 59, № 10. - P. 1536-1540.

194. Retinal arterial occlusion leads to acidosis in the cat / G. Birol, E. Budzynski, N. D. Wangsa-Wirawan, R. A. Linsenmeier // Exp. Eye Res. - 2005. - Vol. 80, № 4. - P. 527-533.

195. Retinal artery air embolism in dogs: fluorescein angiographic evaluation of effects of hypotension and hemodilution / K. Soga, H. Fujita, T. Andoh, F. Okumura // Anesth. Analg. - 1999. - Vol. 88, № 5. - P. 1004-1010.

196. Retinal blood flow in healthy young subjects / G. Garhofer, R. Werkmeister, N. Dragostinoff, L. Schmetterer // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53, № 2.

- P. 698-703.

197. Retinal gene expression after central retinal artery ligation: effects of ischemia and reperfusion / S. S. Prasad, L. Kojic, Y. H. Wen [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.

- 2010. - Vol. 51, № 12. - P. 6207-6219.

198. Retinal imaging as a source of biomarkers for diagnosis, characterization and prognosis of chronic illness or long-term conditions / T. J. MacGillivray, E. Trucco, J. R. Cameron [et al.]. - DOI: 10.1259/bjr.20130832 // Br. J. Radiol. - 2014. - Vol. 87, № 1040. - Art. 20130832. - URL: https://www.birpublications.org/doi/pdf/10.1259/bjr.20130832 (date of the application: 9.03.2021).

199. Retinal ischemia induces alpha-SMA-mediated capillary pericyte contraction coincident with perivascular glycogen depletion / L. Alarcon-Martinez, S. Yilmaz-Ozcan, M. Yemisci [et al.]. - DOI: 10.1186/s40478-019-0761-z // Acta Neuropathol. Commun.

- 2019. - Vol. 7, № 1. - Art. 134. - URL: https://actaneurocomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40478-019-0761-z (date of the application: 27.02.2021).

200. Retinal ischemia: mechanisms of damage and potential therapeutic strategies / N. N. Osborne, R. J. Casson, J. P. Wood [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2004. - Vol. 23, № 1. - P. 91-147.

201. Retinal microvascular abnormalities and MRI-defined subclinical cerebral infarction: the atherosclerosis risk in communities study / L. S. Cooper, T. Y. Wong, R. Klein [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37, № 1. - P. 82-86.

202. Retinal microvascular abnormalities and risk of lacunar stroke: atherosclerosis risk in communities study / H. Yatsuya, A. R. Folsom, T. Y. Wong, [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 41, № 7. - P. 1349-1355.

203. Retinal microvascular abnormalities and subclinical magnetic resonance imaging brain infarct: a prospective study / N. Cheung, T. Mosley, A. Islam [et al.] // Brain. - 2010. - Vol. 133, pt. 7. - P. 1987-1993.

204. Retinal microvascular abnormalities and their relationship with hypertension, cardiovascular disease, and mortality / T. Y. Wong, R. Klein, B. E. Klein [et al.] // Surv. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 46, № 1. - P. 59-80.

205. Retinal microvascular abnormalities as surrogate markers of cerebrovascular ischemic disease: a meta-analysis / O. M. Dumitrascu, B. M. Demaerschalk, C. Valencia Sanchez [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2018. - Vol. 27, № 7. - P. 1960-1968.

206. Retinal microvascular abnormalities predict progression of brain microvascular disease: an atherosclerosis risk in communities magnetic resonance imaging study / T. C. Hanff, A. R. Sharrett, T. H. Mosley [et al.] // Stroke. - 2014. - Vol. 45, № 4. - P. 1012-1017.

207. Retinal signs and stroke: revisiting the link between the eye and brain / M. L. Baker, P. J. Hand, J. J. Wang, T. Y. Wong // Stroke. - 2008. - Vol. 39, № 4. - P. 13711379.

208. Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures / N. Patton, T. Aslam, T. Macgillivray [et al.] // J. Anat. - 2005. - Vol. 206, № 4. - P. 319-348.

209. Retinal vessel diameters and cerebral small vessel disease: the Rotterdam Scan Study / M. K. Ikram, F. J. De Jong, E. J. Van Dijk [et al.] // Brain. - 2006. - Vol. 129, pt. 1. - P. 182-188.

210. Retinal vessel diameters and risk of stroke: the Rotterdam study / M. K. Ikram, F. J. de Jong, M. J. Bos [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol. 66, № 9. - P. 1339-1343.

211. RI in central retinal artery as assessed by CDI does not correspond to retinal vascular resistance / E. Polska, K. Kircher, P. Ehrlich [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2001. - Vol. 280, № 4. - P. H1442-H1447.

212. Riva, C. Laser Doppler measurements of blood flow in capillary tubes and retinal arteries / C. Riva, B. Ross, G. B. Benedek // Invest. Ophthalmol. - 1972. - Vol. 11, № 11. - P. 936-944.

213. Riva, C. E. Ocular blood flow assessment using continuous laser Doppler flowmetry / C. E. Riva, M. Geiser, B. L. Petrig // Acta Ophthalmol. - 2010. - Vol. 88, №№ 6. - P. 622-629.

214. Rognstad, R. Gluconeogenesis in the kidney cortex. Effects of D-malate and amino-oxyacetate / R. Rognstad, J. Katz // Biochem. J. - 1970. - Vol. 116, №2 3. - P. 483491.

215. Schmetterer, L. How can blood flow be measured? / L. Schmetterer, G. Garhofer // Surv. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 52, № 6, suppl. - P. S134-S138.

216. Schroer, H. Vascular occlusion of the retina - an experimental model. II. Platelet aggregates / H. Schroer, G. Scheurer, W. Behrens-Baumann // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 230, № 3. - P. 281-285.

217. Selective neuronal cell death in retinal degenerative diseases / K. Sakamoto, A. Mori, K. Ishii, T. Nakahara // Nihon Yakurigaku Zasshi. - 2018. - Vol. 152, № 2. -P. 58-63.

218. Shabelnikova, A. S. Correction of ischemic damage to the retina on application of pharmacological preconditioning of recombinant erythropoietin / A. S. Shabelnikova // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2016. -Vol. 2, № 2 (3). - P. 67-90.

219. Shi, X. Pathophysiology of the cochlear intrastrial fluid-blood barrier (review) / X. Shi // Hear. Res. - 2016. - Vol. 338. - P. 52-63.

220. Silent brain infarcts: a systematic review / S. E. Vermeer, W. T. Longstreth Jr., P. J. Koudstaal // Lancet Neurol. - 2007. - Vol. 6, № 7. - P. 611-619.

221. Simultaneous determination of diosmin and diosmetin in human plasma by ion trap liquid chromatography-atmospheric pressure chemical ionization tandem mass spectrometry: application to a clinical pharmacokinetic study / M. A. Campanero, M. Escolar, G. Perez [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2010. - Vol. 51, № 4. - P. 875881.

222. Siskova, A. The effects of hyperoxia, hypoxia, and ischemia/reperfusion on the activity of cytochrome oxidase from the rat retina / A. Siskova, J. Wilhelm // Physiol. Res. - 2001. - Vol. 50, № 3. - P. 267-273.

223. Slow regulated release of H2S inhibits oxidative stress induced cell death by influencing certain key signaling molecules / A. S. Majid, A. M. Majid, Z. Q. Yin, D. Ji // Neurochem. Res. - 2013. - Vol. 38, № 7. - P. 1375-1393.

224. Spaide, R. F. Image artifacts in optical coherence tomography angiography / R. F. Spaide, J. G. Fujimoto, N. K. Waheed // Retina. - 2015. - Vol. 35, № 11. - P. 21632180.

225. Spaide, R. F. Retinal vascular layers imaged by fluorescein angiography and optical coherence tomography angiography / R. F. Spaide, J. M. Klancnik Jr, M. J. Cooney // JAMA Ophthalmol. - 2015. - Vol. 133, № 1. - P. 45-50.

226. Spectral-domain optical coherence tomography angiography of choroidal neovascularization / T. E. de Carlo, M. A. Bonini Filho, A. T. Chin [et al.] // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122, № 6. - P. 1228-1238.

227. Stem, M. S. Neurodegeneration in the pathogenesis of diabetic retinopathy: molecular mechanisms and therapeutic implications / M. S. Stem, T. W. Gardner // Curr. Med. Chem. - 2013. - Vol. 20, № 26. - P. 3241-3250.

228. Structural and functional MRI reveals multiple retinal layers / H. Cheng, G. Nair, T. A. Walker [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, № 46. - P. 17525-17530.

229. Tetramethylpyrazine nitrone protects retinal ganglion cells against N-methyl-d-aspartate-induced excitotoxicity / X. Luo, Y. Yu, Z. Xiang [et al.] // J. Neurochem. -2017. - Vol. 141, № 3. - P. 373-386.

230. The application of optical coherence tomography angiography in uveitis and inflammatory eye diseases / F. Pichi, D. Sarraf, S. Arepalli [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2017. - Vol. 59. - P. 178-201.

231. The effect of diosmin hesperidin on intestinal ischaemia-reperfusion injury / M. Pehlivan, S. M. Hazinedaroglu, H. A. Kayaoglu [et al.] // Acta Chir. Belg. - 2004. -Vol. 104, № 6. - P. 715-718.

232. The porcine retinal vasculature accessed using an endovascular approach: a new experimental model for retinal ischemia / H. Moren, P. Undren, B. Gesslein [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50, № 11. - P. 5504-5510.

233. The role of neuronal and endothelial nitric oxide synthase in retinal excitotoxicity / C. K. Vorwerk, B. T. Hyman, J. W. Miller [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1997. - Vol. 38, № 10. - P. 2038-2044.

234. Therapeutic hypercapnia improves functional recovery and attenuates injury via antiapoptotic mechanisms in a rat focal cerebral ischemia/reperfusion model / T. Tao, Y. Liu, J. Zhang [et. al.] // Brain. Res. - 2013. - Vol. 1533. - P. 52-62.

235. Tinjust, D. Neuroretinal function during mild systemic hypoxia / D. Tinjust, H. Kergoat, J. V. Lovasik // Aviat. Space Environ. Med. - 2002. - Vol. 73, № 12. - P. 1189-1194.

236. Toll-like receptor 4 mediates the inflammatory responses and matrix protein re-modeling in remote non-ischemic myocardium in a mouse model of myocardial ischemia and reperfusion / Y. Zhai, L. Ao, J. C. Cleveland [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0121853 // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 3. - Art. e0121853. -URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0121853 (date of the application: 27.02.2021).

237. Total retinal blood flow in a nonhuman primate optic nerve transection model using dual-beam bidirectional Doppler FD-OCT and microsphere method / R. Told, L. Wang, G. Cull [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2016. - Vol. 57, № 3. - P. 14321440.

238. Total retinal volumetric blood flow rate in diabetic patients with poor glycemic control / J. E. Grunwald, C. E. Riva, J. Baine, A. J. Brucker // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1992. - Vol. 33, № 2. - P. 356-363.

239. Treatment with citicoline eye drops enhances retinal function and neural conduction along the visual pathways in open angle glaucoma / V. Parisi, M. Centofanti, L. Ziccardi [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 253, № 8. - P. 1327-1340.

240. Ubiquinol promotes retinal ganglion cell survival and blocks the apoptotic pathway in ischemic retinal degeneration / W. K. Ju, M. S. Shim, K. Y. Kim [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2018. - Vol. 503, № 4. - P. 2639-2645.

241. Understanding mechanisms of pressure-induced optic nerve damage / J. C. Morrison, E. C. Johnson, W. Cepurna, L. Jia // Prog. Retin. Eye Res. - 2005. - Vol. 24, № 2. - P. 217-240.

242. Use of OCTA, FA, and ultra-widefield imaging in quantifying retinal ischemia: a review / C. Or, A. S. Sabrosa, O. Sorour [et al.] // Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila). - 2018. - Vol. 7, № 1. - P. 46-51.

243. Uwai, Y. D-Malate decreases renal content of a-ketoglutarate, a driving force of organic anion transporters OAT1 and OAT3, resulting in inhibited tubular secretion of phenolsulfonphthalein, in rats / Y. Uwai, T. Kawasaki, T. Nabekura // Biopharm. Drug Dispos. - 2017. - Vol. 38, № 8. - P. 479-485.

244. Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema / Q. D. Nguyen, S. Tatlipinar, S. M. Shah [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2006. -Vol. 142, № 6. - P. 961-969.

245. Vascular endothelial growth factor-A is a survival factor for retinal neurons and a critical neuroprotectant during the adaptive response to ischemic injury / K. Nishijima, Y. S. Ng, L. Zhong [et al.] // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol. 171, № 1. - P. 5367.

246. Vascular occlusion of the retina: an experimental model. I. Leukocyte aggregates / G. Scheurer, G. Praetorius, B. Damerau, W. Behrens-Baumann // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 230, № 3. - P. 275-280.

247. VEGF-B is a potent antioxidant / P. Arjunan, X. Lin, Z. Tang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2018. - Vol. 115, № 41. - P. 10351-10356.

248. Venkat, P. Models and mechanisms of vascular dementia / P. Venkat, M. Chopp, J. Chen // Exp. Neurol. - 2015. - Vol. 272. - P. 97-108.

249. Vinpocetine inhibits amyloid-beta induced activation of NF-kB, NLRP3 inflammasome and cytokine production in retinal pigment epithelial cells / R. T. Liu, A. Wang, E. To [et al.] // Exp. Eye Res. - 2014. - Vol. 127. - P. 49-58.

250. Vinpocetine modulates metabolic activity and function during retinal ischemia / L. Nivison-Smith, B. J. O'Brien, M. Truong [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2015. - Vol. 308, № 9. - P. 737-749.

251. Wilson, R. S. Bilateral retinal artery and choriocapillaris occlusion following the injection of long-acting corticosteroid suspensions in combination with other drugs: II. Animal experimental studies / R. S. Wilson, R. N. McGrew, H. J. White // Ophthalmology. - 1978. - Vol. 85, № 9. - P. 975-985.

252. Wong, T. Y. The eye in hypertension / T. Y. Wong, P. Mitchell // Lancet. -2007. - Vol. 369, № 9559. - P. 425-435.

253. Yang, T. NAD metabolism and sirtuins: metabolic regulation of protein deacetylation in stress and toxicity / T. Yang, A. A. Sauve // AAPS Journal. - 2006. -Vol. 8, № 4. - P. E632-E643.

254. Yang, Y. NAD(+) metabolism: bioenergetics, signaling and manipulation for therapy / Y. Yang, A. A. Sauve // Biochim. Biophys. Acta. - 2016. - Vol. 1864, № 12. -P. 1787-1800.

255. a-Melanocyte-stimulating hormone prevents glutamate excitotoxicity in developing chicken retina via MC4R-mediated down-regulation of microRNA-194 / Y. Zhang, Q. Bo, W. Wu [et al.] // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - Art. 15812. - URL: https://www.nature.com/articles/srep15812.pdf (date of the application: 9.03.2021).

142

ПРИЛОЖЕНИЕ А Копии патентов на изобретения

РТСШЙ(ОЖА$Е «ДШРАЩШШ

российская федерация

федеральная служба по интеллектуальной собственности

9 RU 1 2 663 643 13 С1

(51) МПК

G09B 23/28 (2006.01) А61К 31/045 (2006.01) А61Р 27/02 (2006.01)

(52) СПК

G09B 23/28 (2006.01) А61К 31/045 (2006.01)

(|2) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: действует (последнее изменение статуса: 26.03.2021) Пошлина: учтена за 4 год с 29.09.2020 по 28.09.2021

(21)(22) Заявка: 2017133744. 28.09.2017

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

28.09.2017

Дата регистрации:

07.08.2018

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 28.09.2017

(45) Опубликовано: 07.08.2018 Бюл. № 22

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2491066 С2, 27.08.2013. RU 2331414 С1, 20.08.2008. RU 2444378 С1, 10.03.2012. US 7547434 В2, 16.06.2009. МАРЧУК Г. С. и др. Экспериментальная туннельная к-омпрессионно-ишемнческая нейропатия и разработка метода ее лечения. Вертеброневрологии, 1992, N 2, с. 73. BLIN О et al. Effects of dimethylaminoethanol pyroglutamate (DMAE p-Glu) against memory deficits induced by scopolamine: evidence from preclinical and clinical studies. Psychopharmacology (Berl). 2009 Dec;207(2):201-12. MALANCA G et al. New insights on dimethylaminoethanol (DMAE) features as a free radical scavenger. Drug Metab Lett. 2012 Mar;6(l):54-9.

Адрес для переписки:

308015, Белгородская обл., г. Белгород, ул. Победы, 85, НИУ "БелГУ", ОИС, Цуриковой Н.Д.

(72) Автор(ы):

Пересынкина Анна Александровна (Ии), Покровский Михаил Владимирович (1*и), Пажинский Антон Леонидович (ИЧ), Покровская Татьяна Григорьевна (ЯУ), Победа Анна Сергеевна (1*11), Бесхмелышцына Евгения Александровна (яи),

Кочкарова Индира Султановна (1Ш), Костина Дарья Александровна (ИУ), Скачилова София Яковлевна (1*11), Пасенов Константин Николаевич (1*1)'), Анциферов Олег Владимирович (1*1.1), Ермакова Галина Александровна (1*11)

(73) Патентообладатель(и):

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") (1*11)

(54) Способ коррекции ишемической нейропагии зрительного нерва производным диметиламиноэтанола 7-16 в эксперименте

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и офтальмологии, и может быть использовано для лечения ишемической нейропатии зрительного нерва. Для этого проводят моделирование патологии путем ежедневного внутрибрюшинного введения лабораторным крысам-самцам линии \Vistar неселективного ингибитора МО-синтаз Ы-нитро-Ь-аргинин-метилового эфира в дозе 12,5 мг/кг массы крысы в течение 28 суток. На 26 сутки эксперимента дополнительно проводят однократное повышение внутриглазного давления до 110 мм рт.ст. в течение 5 мин путем применения механического давления на переднюю камеру глаза. Коррекцию индуцированной таким образом патологии

российская федерация

(19)

RU (1 2 643 579 С1

(13)

(51) МПК

С,09В 23/28 (2006.01) A61F 9/00 12006.0П АЫК 3S/16 (2006.011 Л61Р 27/02 (2006.01)

(52) СПК

G09B 23/28 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА A61F 9/00 (2006.01)

ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСЙб/Л: 38/16 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: действует (последнее изменение статуса: 11.01.2021) Пошлина: учтена за 4 год с 30.03.2020 по 29.03.2021

(21)(22) Заявка: 2017110481. 29.03.2017

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

29.03.2017

Дата регистрации:

02.02.2018

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 29.03.2017

(45) Опубликовано: 02.02.2018 Бюл. № 4

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2539629 С1, 20.01.2015. RU 2575773 С2, 20.02.2016. KG 1260 С1, 30.06.2010. ЕА 22418 В1, 30.12.2015. САМСОНОВА К.И. и др. Эффективность карбамилированного дарбэпоэтина (CdEPO) при экспериментальной ишемии головного мозга. Современное решение актуальных научных проблем медицины, Материалы конференции, 15-16 марта 2017 г., Н. Новгород, с. 197. KERTMEN Н et al. The comparative effects of recombinant human erythropoietin and darbepoetin-alpha on cerebral vasospasm following experimental subarachnoid hemorrhage in the rabbit. Acta Neurochir (Wien), 2014 May;156(5):951-62. RAMIREZ R et al. Carbamylated darbepoetin derivative prevents endothelial progenitor cell damage with no effect on angiogenesis. .1 Mol Cell Cardiol. 2009 Dec; 47(6): 781-8.

Адрес для переписки:

308015, Белгородская обл., г. Белгород, ул. Победы, 85, НИУ "БелГУ", ОИС, Цуриковой Н.Д.

(72) Автор(ы):

Пересынкина Анна Александровна (К1), Покровский Михаил Владимирович (К11), Левкова Елена Александровна Губарева Виктория Олеговна ^11), Покровская Татьяна Григорьевна (Н11), Шабелышкова Анна Сергеевна (Ки), Никитина Владислава Александровна

ти),

Кочкарова Индира Султановна (К1 ), Шарапов Михаил Валерьевич (Ии), Пажинскпй Антон Леонидович (Ии), Колеспиченко Павел Дмитриевич (1^1)), Лвтипа Татьяна Валерьевна (1Ш)

(73) Патентообладатель(и):

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") ^и)

(54) Способ профилактики ишсмичсской нейропатии зрительного нерва карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и офтальмологии, и может быть использовано для профилактики ишемической нейропатии зрительного нерва. Способ включает моделирование ишемической нейропатии зрительного нерва путём ежедневного внутрибрюшинного введения лабораторным крысам-самцам линии \Vistar М-нитро-Ь-аргинин-метилового