Доклиническое исследование фармакологической активности инновационных пептидов, имитирующих пространственную структуру α-спирали B эритропоэтина при экспериментальной преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Голубев Иван Владимирович

• Голубев Иван Владимирович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Голубев Иван Владимирович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Анатомические и физиологические изменения в организме во время беременности

1.2 Гипертонические расстройства во время беременности

1.3 Нарушение функции тромбоцитов при преэкламсии

1.4 Современные подходы к профилактике возникновения преэклампсии

и ее терапии

1.5 Перспективы использования короткоцепочных пептидов, имитирующих а-спираль В эритропоэтина, для коррекции морфофункциональных нарушений при преэклампсии

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3 ВЛИЯНИЕ КОРОТКОЦЕПОЧНОГО ПЕПТИДА, ИМИТИРУЮЩЕГО А-СПИРАЛЬ В ЭРИТРОПОЭТИНА, НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ

4 СКРИНИНГ ИННОВАЦИОННЫХ ПЕПТИДОВ, ИМИТИРУЮЩИХ А-СПИРАЛЬ В ЭРИТРОПОЭТИНА, НА ОСНОВЕ ИХ ЦИТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ И ВЛИЯНИЯ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА

5 ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДОВ, ИМИТИРУЮЩИХ А-СПИРАЛЬ В ЭРИТРОПОЭТИНА, НА РАЗВИТИЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ

6 ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДА Р-АВ4 В СОЧЕТАНИИ С МЕТИЛДОПОЙ НА РАЗВИТИЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

122

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертензия АХ - ацетилхолин

ДАД - диастолическое артериальное давление

К+АТф-каналы - АТФ-зависимые калиевые каналы

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ПЕд - перфузионные единицы

САД - среднее артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

цГМФ - циклический гуанозин-монофосфат

EPo - рекомбинантный эритропоэтин

ET-1 - эндотелин-1

ADMA - асимметричный диметиларгинин

AsEPo - асиалированный эритропоэтин

DDAh - диметиламиногидролаза

еNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

L-NAME - NG-нитро-L-аргинин метиловый эфир

L-NMMA - монометиларгинин

NO - оксид азота

TNF-а - фактор некроза опухоли

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Доклиническое исследование фармакологической активности инновационных пептидов, имитирующих пространственную структуру α-спирали B эритропоэтина при экспериментальной преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Преэклампсия является грозным осложнением второй половины беременности [127, 160]. Ежегодно в мире умирает 50000 женщин от преэклампсии и ее осложнений [163]. По данным различных авторов, она поражает от 2% до 10% всех беременностей [125, 155, 173]. У 0,03-0,055% она переходит в эклампсию [83]. После кровотечения она занимает ведущее место в структуре материнской и детской заболеваемости и смертности в развитых, развивающихся странах [100, 158] и, особенно, в странах с низким доходом [83]. В последних на преэклампсию приходится 40% случаев материнской смертности [83]. В развитых странах на долю преэклампсии приходится около 16-18% случаев материнской и до 40% случаев внутриутробной гибели плода и перинатальной смертности [104]. У женщин с преэклампсией частота осложнений может достигать 22% [173]. Преэклампсия является основной причиной преждевременных родов, задержки внутриутробного развития плода, а также перинатальной смертности [114]. Так, у здоровых женщин вероятность преждевременных родов составляет 7,2%, у беременных с гипертонией этот риск повышается до 12,5%, у женщин с преэклампсией достигает 39,2% [173].

Так как осложнения преэклапсии вызывают нарушения психосоматического и физического развития недоношенных детей, так же как и риск развития у них соматических заболеваний в будущем, и значительно снижают качество дальнейшей жизни самой женщины (сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, сахарный диабет), то данная проблема определяется как приоритетная в социальном и медицинском аспекте [172].

Точный патогенез этого заболевания пока не известен и будет еще долгое время предметом дискуссий и больших научных исследований. Однако проведенный анализ уже сейчас позволяет говорить об определенных закономерностях при возникновении преэклампсии [100]. Поскольку данное заболевание возникает при появлении плаценты и устраняется при ее

исчезновении, то логично предположить, что патогенез или хотя бы какие-то его моменты должны быть связаны с самой плацентой [114]. Основные патогенетические события можно разделить на два этапа. Большинство авторов придерживаются мнения о том, что пусковым механизмом этой патологии является нарушение плацентации из-за неадекватной инвазии трофобласта в спиральные артерии матки [104]. Это приводит к нарушению микроциркуляции в плаценте и ишемии трофобласта [104, 125]. В ответ на ишемию происходит выделение большого количества гуморальных факторов, оказывающих выраженное влияние на сосудистый тонус. Поэтому одной из попыток ранней диагностики преэклампсии является определение этих факторов: PlGF, PlGF, sFlt-1, sEng, PAPP-A и др. [104, 125].

Следующим этапом в патогенезе преэклампсии является системное нарушение тонуса эндотелия вследствие дисбаланса ангиогенных факторов, которое приводит к полиорганной недостаточности. Кроме этого нужно отметить, что существуют факторы, которые увеличивают риск развития преэклампсии: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (молодой возраст матери, первая беременность, бесплодие, повторный брак, преэклампсия в анамнезе, многоплодная беременность, пол плода, предшествующие аборты), сопутствующая патология (диабет, артериальная гипертензия, антифосфолипидный синдром, аутоиммунные заболевания, тромбофилия, почечная недостаточность, ожирение и другие) [125, 163].

Несмотря на все достижения современной медицины, единственным гарантированным методом лечения преэклампсии является родоразрешение вне зависимости от срока беременности [74, 114]. В последнее время ведутся активные исследования о внедрении в терапию и профилактику преэклампсии лекарственных препаратов, улучшающих функцию эндотелия [55, 152]. Результаты в этом направлении еще достаточно скромны, а доказательная база в процессе создания, но перспективность данного метода очевидна [55, 152]. Еще одним направлением профилактики и лечения преэклампсии может быть внедрение в практику препаратов с антиишемической и антигипоксической

активностью. Предпосылкой к этому служит то, что первоначальной фазой преэклампсии является критическая ишемия плаценты при том, что питание плода может быть вполне достаточным. Несмотря на это, целенаправленных лечебных мероприятий, за исключением использования реолитиков, для снижения ишемических явлений при преэклампсии не проводится [74]. Эти обстоятельства, а также данные об эффективности рекомбинантного эритропоэтина и его производных в условии экспериментальной преэклампсии послужили предпосылками к проведению данного исследования.

Степень разработанности

Преэклампсия является сложным мультифакториальным заболеванием и традиционно характеризуется сочетанным проявлением отеков, гипертонии и протеинурии. Объяснение патогенетических событий в современном представлении насчитывает более 30 теорий возникновения и развития преэклампсии. Одним из пусковых механизмов является неправильная плацентация вследствие нарушения инвазии трофобласта во время беременности, что приводит к плацентарной ишемии [159]. Плацентарная ишемия, в свою очередь, является причиной развития хронического воспаления у матери, которое в значительной степени способствует таким патологическим процессам, как повышение среднего артериального давления, дисфункция эндотелия, вызванная антиангиогенными факторами, активированными провоспалительными клетками, секретирующими аутоантитела и провоспалительные цитокины, оксидативный стресс.

Хотя конкретные механизмы, ведущие к развитию преэклампсии, еще предстоит выяснить, известно, что изменения в плацентарной системе вследствие нарушения инвазии трофобласта потенциально играют важную роль в патофизиологии этого заболевания [124, 170].

Несмотря на большое количество исследований, посвященных профилактике и терапии преэклампсии, и значительное внимание, уделяемое данной проблеме, результаты медикаментозного лечения по-прежнему остаются

неудовлетворительными. Стратегии профилактики возникновения преэклампсии широко изучались в течение последних 30 лет. До настоящего времени ни одна не была доказана однозначно эффективной для устранения факторов риска развития преэклампсии.

В настоящее время единственным радикальным способом лечения преэклампсии является родоразрешение. Остальные методы лечения направлены на коррекцию состояния матери, что, в свою очередь, способствует улучшению внутриутробного состояния плода. Они включают профилактику судорожного синдрома, гипотензивную терапию, коррекцию нарушений водно-солевого баланса и системы гемостаза. Другие направления терапии пока не дают ожидаемого результата.

В недавнем метаанализе совокупных данных из 45 рандомизированных исследований были представлены данные о применении аспирина — отмечено лишь умеренное снижение преэклампсии, когда аспирин в низких дозах был начат после 16 недель беременности, более значительный эффект был достигнут, когда прием аспирина в низких дозах был начат до 16 недель беременности — возникновение тяжелой преэклампсии и задержки роста плода [164]. В других данных, объединенных из 31 рандомизированного исследования, положительные эффекты аспирина в низких дозах были постоянными, независимо от того, было ли начато лечение до 16 недель беременности или позднее [22].

Проводимые экспериментальные исследования показали высокую эффективность применения с целью коррекции морфофункциональных изменений при преэклампсии фармакологических агентов природного происхождения, таких как резвератрол [9, 106] и детралекс [46]. Исходя и основных положений преэклампсии, одним из перспективных направлений создания новых лекарственных препаратов для лечения и профилактики преэклампсии является применение средств, обладающих противоишемической и цитопротективной активностью. В экспериментальных исследованиях рекомбинантный эритропоэтин продемонстрировал выраженные эффекты при коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при

экспериментальной преэклампсии [4, 7]. Однако наличие у него нежелательного эритропоэтического и проагрегантного эффектов при ишемических явлениях ограничивает варьирование его доз [81, 133]. Логичным продолжением этого направления явилось экспериментальное исследование производных рекомбинантного эритропоэтина, не обладающих эритропоэтической активностью. В качестве таких производных использовались асилированный эритропоэтин и карбамилированный дарбэпоэтин. В условии экспериментальной преэклампсии оба фармакологических агента улучшали функцию эндотелия, повышали микроциркуляцию в плаценте и снижали ишемическое повреждение плаценты [128]. Однако нужно признать, что и данные производные обладают большой массой, что не является оптимальным свойством с учетом прохождения молекулы через тканевые барьеры.

Принципиально новый подход может заключаться в поиске низкомолекулярных пептидных производных EPO, которые обладают антиапоптотической активностью и свободно проникают через биологические барьеры. Первым таким производным является 11-аминокислотный пептид pHBSP [PubChem CID: 91810664], представляющий собой аминокислотную цепочку Pyr-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (QEQLERALNSS) и обладающий избирательным сродством к гетеродимерному комплексу EPOR/CD131 [156]. Для устранения этого недостатка и возможно проведение работы по поиску путей модификации базисной молекулы.

Для решения этой задачи в рамках гранта № 05.605.21.0191 от 19.11.2019 с участием научной группы А. Титце (University of Gothenburg) были получены 6 модификаций исходного полипептида с лабораторными шифрами P-aB1 — P-aB6, путем присоединения полипептидных мотивов RGD (Arg-Gly-Asp), KGD (Lys-Gly-Asp) и PGP (Pro-Gly-Pro). С учетом данных обстоятельств и была сформулирована основная цель выполненной работы.

Цель работы: доклиническое изучение инновационных пептидов, имитирующих пространственную структуру a-спирали B эритропоэтина, при экспериментальной преэклампсии.

Задачи исследования

1. Изучить фармакологическую активность исходного 11-аминокислотного пептида, имитирующего пространственную структуру а-спирали B эритропоэтина (pHBSP) при экспериментальной преэклампсии.

2. Провести исследование влияния инновационных пептидов, имитирующих а-спираль B эритропоэтина, на тромбообразование и агрегационную способность тромбоцитов.

3. Оценить цитопротективную активность инновационных пептидов, имитирующих а-спираль B эритропоэтина, in vitro на культуре клеток HUVEC.

4. Провести исследование протективных свойст инновационных пептидов, имитирующих а-спираль B эритропоэтина, при экспериментальной преэклампсии и выбрать соединение-лидер.

5. Провести изучение фармакологической активности соединения-лидера при экспериментальной преэклампсии и при его сочетанном использовании с метилдопой.

Научная новизна исследования

В проведенном диссертационном исследовании впервые получены данные о выраженной фармакологической активности пептидов, имитирующих а-спираль B эритропоэтина (pHBSP), при коррекции, морфофункциональных изменений при экспериментальной преэклампсии.

Результаты проведенного эксперимента впервые продемонстрировали, что инновационные пептиды, имитирующие а-спираль B эритропоэтина, полученные в результате присоединения к исходному соединению ((Pyr/Gln)-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser) трипептидных мотивов Arg-Gly-Asp и Lys-Gly-Asp, обладают выраженными антитромботическими и антиагрегантными свойствами. При этом нужно отметить, что на высоком уровне сохраняется их цитопротективная активность, изученная на культуре клеток эндотелиоцитов человека в условиях моделирования оксидативного стресса.

Последующие исследования, проведенные в условии экспериментальной преэклампсии, продемонстрировали высокую эффективность инновационных пептидов, имитирующих а-спираль В эритропоэтина, при коррекции морфофункциональных нарушений, выражающуюся в снижении артериального давления, улучшении функции эндотелия, повышении уровня микроциркуляции в плаценте и снижении выраженности морфологических изменений ишемического генеза.

В работе впервые продемонстрировано, что использование наиболее активного инновационного пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, Р-аВ4 в комбинации с метилдопой приводит к усилению положительных эффектов при коррекции морфофункциональных нарушений при экспериментальной преэклампсии.

Новизна научных исследований подтверждена пятью патентами РФ на изобретения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования на экспериментальном уровне позволяют обосновать эффективность короткоцепочных пептидов, имитирующих а-спираль В эритропоэтина, при коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы, возникающих при экспериментальной преэклампсии. Отличительным моментом является подтверждение предположения о возможности изменения фармакодинамических свойств пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, при присоединении к нему трипептидных мотивов. Наличие у полученных инновационных пептидов, имитирующих а-спираль В эритропоэтина, антитромботической и антикоагуляционной активности предопределяет перспективность дальнейшего проведения исследований по оптимизации терапии преэклампсии с использованием препаратов с направленной активностью в отношении коррекции дисфункции эндотелия и активации естественных механизмов цитопротекции для уменьшения ишемических явлений в плаценте. Усиление положительных эффектов исследуемого соединения-лидера

— инновационного пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, под лабораторным шифром P-аB4 при использовании в комбинации с метилдопой свидетельствует о перспективности предложенного направления в комплексной терапии коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при преэклампсии.

На основании результатов проведенного исследования запланированы доклинические исследования токсикологической безопасности инновационного пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, P-aB4 для обоснования возможности последующей разработки готовой лекарственной формы, проведения всех регламентированных в РФ фармацевтических, фармакологических исследований и планирования клинического исследования.

Методология и методы диссертационного исследования

В проведенном исследовании использованы методологические подходы, которые логически обоснованы особенностями патогенетически протекающих событий, а выбранные критерии для оценки морфофункциональных нарушений, возникающих при экспериментальной преэклампсии, широко используются отечественными и зарубежными авторами.

Исследуемые инновационные пептиды, имитирующие а-спираль В эритропоэтина, и другие фармакологические агенты использовались в дозах, которые определялись на основании результатов ранее проведенных исследований или рассчитаны с учетом доз, предназначенных для человека и межвидового коэффициента.

Планирование диссертационного исследования, его цели, задачи и дизайн производились с учетом существующих рекомендаций по проведению доклинических исследований и одобрены на заседании Биоэтической комиссии НИИ фармакологии живых систем НИУ «БелГУ».

Положения, выносимые на защиту

1. 11-аминокислотный пептид, имитирующий пространственную структуру а-спирали В эритропоэтина (рИВБР), обладает выраженными эндотелиопротективными свойствами при моделировании экспериментальной преэклампсии.

2. Присоединение к рИВБР трипептидных мотивов Arg-Gly-Asp и ЬуБ-01у-ЛБр приводит к появлению у инновационных пептидов, имитирующих а-спираль В эритропоэтина, антитромботических и антиагрегантных свойств при сохранении на высоком уровне их цитопротективной активности.

3. В условии экспериментальной преэклампсии среди исследуемых инновационных пептидов, имитирующих а-спираль В эритропоэтина, наиболее выраженные протективные свойства проявляет соединение с лабораторным шифром Р-аВ4. При комбинированном использовани Р-аВ4 с метилдопой наблюдается усиление протективных эффектов.

Внедрение результатов научных исследований

С учетом результатов диссертационного исследования ведется работа по разработке готовой лекарственной формы, запланированы доклинические исследования токсикологической безопасности инновационного пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, Р-аВ4, а также исследования его тератогенных, канцерогенных и эмбриотоксических свойств.

Результаты исследования используются в научно-исследовательской работе НИИ фармакологии живых систем Белгородского государственного национального исследовательского университета, в учебных программах кафедр фармакологии и акушерства и гинекологии ФПО Курского государственного медицинского университета, а также кафедры фармакологии и клинической фармакологии Белгородского государственного национального

исследовательского университета.

Диссертационное исследование выполнено при поддержке Министерства науки и высшего образования в рамках реализации ФЦП «Исследования и

разработки» (соглашение о субсидии № 05.605.21.0191, уникальный идентификатор соглашения RFMEFI60519X0191).

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности основана на дизайне исследования, составленном в соответствии с поставленными задачами, использовании статистически оправданного количества наблюдений в эксперименте, а также применении методических подходов для оценки выбранных критериев, соответствующих цели проводимого эксперимента.

Статистическую обработку проводили с использованием программной среды вычислений R. Характер распределения признаков в статистической выборке определяли с помощью критерия Шапиро -Уилка и критерия Шпигельхальтера (библиотека normtest), оценку равенства дисперсий - с помощью критерия Левене (библиотека lawstat). В зависимости от типа распределения признаков и равенства дисперсий значимость полученных результатов оценивали с применением параметрического (ANOVA) или непараметрического (критерий Краскела-Уоллиса) однофакторного дисперсионного анализа, а в качестве post-hoc анализа для выявления различий при межгрупповых сравнениях использовали непарный t-критерий Стьюдента или критерий Манна-Уитни, соответственно, с поправкой Бенджамини-Хохберга на множественную проверку гипотез. Результаты считали достоверными при p<0,05.

Материалы работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития» (Белгород, 2018), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные решения в фармакологии» (Белгород, 2019), XXVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2020).

По теме проведенного исследования опубликовано 12 печатных работ, из них 3 в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций, 2 в

изданиях, цитируемых в Scopus, отражающих полностью содержание исследования и 5 патентов РФ на изобретения.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль при определении основной идеи проводимого исследования, формировании его цели и поиске путей ее достижения. Автор лично провел анализ находящихся в свободном доступе отечественных и зарубежных источников по теме выполняемой диссертации. На основании анализа литературных источников было предложено обоснование эффективности 11-членного пептида, имитирующего а-спираль B эритропоэтина, для коррекции морфофункциональных изменений при экспериментальной преэклампсии. Предложено обоснование того, что модификация исходного пептида даст возможность придать инновационным пептидам, имитирующим а-спираль B эритропоэтина, более оптимальные фармакодинамические свойства. Автор принимал непосредственное участие на всех этапах исследования, что также свидетельствует о неоспоримости ведущей роли автора в представленной работе.

Автором лично разработан протокол и дизайн исследований, вошедших в публикации, в которых изложены основные результаты проведенного исследования. На основании известных патогенетических механизмов и клинических данных были выбраны основные критерии для оценки возникающих морфофункциональных изменений при моделировании исследуемой патологии, а также при оценке положительных эффектов исследуемых автором фармакологических агентов. Введение препаратов животным, рандомизация, оценка общего состояния животных после карантина, моделирование патологии, проведение функциональных проб, забор биологического материала для биохимического и морфологического исследований, статистическая обработка полученных данных, анализ полученных данных, их интерпретация, обобщение, выявление наиболее ярких закономерностей и представление полученных результатов происходило при непосредственном участии автора.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы, включающего 177 источников, из них 12 отечественных и 165 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 35 рисунков.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Анатомические и физиологические изменения в организме во время

беременности

Во время беременности организм претерпевает значительные анатомические и физиологические изменения, чтобы вырастить и адаптировать развивающийся плод. Эти изменения начинаются с момента зачатия и неизменно затрагивают в той или иной степени каждую систему органов. Для большинства женщин, у которых беременность протекает нормально, эти изменения после родоразрешения проходят с минимальными остаточными эффектами.

Адаптивные изменения сердечно-сосудистой системы характеризуются увеличением просвета сосудов, сердечного выброса и частоты сердечных сокращений с заметным снижением резистентности стенок сосудов. Эти изменения у беременных носят глубокий характер и начинаются на ранних сроках беременности, так, к 8 неделям беременности сердечный выброс увеличивается уже приблизительно на 20% и продолжает расти в соответствии со сроком гестации. Главную роль в данном изменении играет периферическая вазодилатация [1]. Это обусловлено эндотелий-зависимыми факторами, включая синтез оксида азота, который активируется эстрадиолом и простагландинами (PGI2), способствующими увеличению просвета сосудов. Периферическая вазодилатация приводит к падению системной сосудистой резистентности на 25-30%, и, чтобы компенсировать потери, сердечный выброс увеличивается примерно на 40% во время беременности. Это достигается преимущественно за счет увеличения ударного объема, но также в меньшей степени и за счет увеличения частоты сердечных сокращений. Максимального уровня сердечный выброс достигает примерно к 20-28 недели беременности [56].

Увеличение ударного объема возможно из-за раннего увеличения мышечной массы желудочковой стенки и конечного диастолического объема, наблюдаемого во время беременности. Сердце физиологически расширено, а

сократимость миокарда повышена. Артериальное давление снижается в первом и втором триместрах, но повышается до исходных значений в третьем триместре. Сниженный сердечный выброс неизбежно приводит к уменьшению маточного кровотока и, следовательно, к снижению плацентарной перфузии, что, в свою очередь, может привести к необратимым изменениям в развитии и жизнедеятельности плода [92].

Хотя и объем крови, и ударный объем увеличиваются во время беременности, давление в легочных капиллярах и центральное венозное давление значительно не увеличивается. Легочное сосудистое сопротивление, как и системное сосудистое сопротивление, значительно снижается при нормальной беременности. Несмотря на то что давление легочного капиллярного клина не увеличивается, коллоидно-осмотическое давление в сыворотке крови снижается на 10-15%. Градиент коллоидно-осмотического давления / клиновидного давления в легочных капиллярах снижается примерно на 30%, что делает беременных женщин особенно восприимчивыми к отеку легких. Риск развития отека легких будет увеличиваться, если имеет место увеличение преднагрузки сердца (например, инфузия жидкости), или увеличение проницаемости капилляров легких (например, при преэклампсии), или и то, и другое [92].

Роды связаны с дальнейшим увеличением сердечного выброса (на 15% в первом периоде и на 50% — во втором) [56]. Сокращения матки приводят к аутотрансфузии 300-500 мл крови обратно в кровоток, а также симпатическая реакция на боль и тревогу еще больше повышает частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Сердечный выброс увеличивается между сокращениями, но больше во время сокращений.

После родов происходит немедленное увеличение сердечного выброса из-за облегчения обструкции нижней полой вены и сокращения матки, которая опорожняет кровь в системный кровоток. Сердечный выброс увеличивается на 60-80%, после чего происходит быстрое снижение до исходных значений (до момента родов) в течение примерно одного часа после родов. Перенос жидкости

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Голубев Иван Владимирович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акушерство : национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 1080 с. - (Национальные руководства).

2. Воронков, А. В. Эндотелиальная дисфункция и пути ее фармакологической коррекции : дис. ... д-ра мед. наук / А. В. Воронков. -Волгоград, 2011. - 296 с.

3. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения). - Москва, 2016. - URL: http://www.consultant.ru/document/cons doc LAW 319532/8daf42a3b4fd3c9c59c83f 434cc1dbbb9ef2b737/

4. Гуреев, В. В. Новые подходы фармакологической коррекции морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальном гестозе : дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.06 / В. В. Гуреев. -Белгород, 2016. - 245 с.

5. Изучение эффективности производных эритропоэтина при коррекции нарушений при преэклампсии в эксперименте / А. В. Юракова, Т. И. Локтева, С. Л. Кузнецов [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2019. - № 3 (71). - С. 78-82.

6. Карамышева, В. И. Влияние производных гамк на кровоснабжение маточно-плацентарного комплекса в условиях нормы и экспериментального гестоза : дис. ... канд. мед. наук / В. И. Карамышева. - Волгоград, 2014. - 164 с.

7. Коррекция ADMA-подобного гестоза в эксперименте / В. В. Гуреев, С. А. Алёхин, А. А. Должиков, А. С. Мостовой // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2012. - № 1. - С. 14-19.

8. Метельская, В. А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции сосудистого эндотелия / В. А. Метельская, Н. Г.

Гуманова, О. А. Литинская // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 9. - С. 86.

9. Новые подходы к коррекции ADMA-подобного гестоза / В. В. Гуреев, Е. Г. Ступакова, Е. Г. Гуреева, Д. В. Гончарова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. -2014. - Т. 26, № 11-1. - С. 157-160.

10. Письмо Минздрава России от 07.06.2016 N 15-4/10/2-3483 «О направлении клинических рекомендаций "Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия"» : утв. Российским обществом акушеров-гинекологов 16.05.2016. - URL: https://sudact.ru/law/pismo-minzdrava-rossii-ot-07062016-n-15-4102-3483/.

11. Результаты конфиденциального аудита материнской смертности в Российской Федерации В 2014 году : методическое письмо МЗ РФ от 09.10.2015 15-4/10/2-5993 / Министерство здравоохранения Российской Федерации. -Москва, 2015 - 50 с.

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

13. "Angiotensin II memory" contributes to the development of hypertension and vascular injury via activation of NADPH oxidase / W. J. Li, Y. Liu, J. J. Wang [et al.] // Life sciences. - 2016. - Vol. 149. - P. 18-24.

14. [Stability of prolin-containing peptides in biological media] / K. V. Shevchenko, I. Y. Nagaev, L. A. Andreeva [et al.] // Biomeditsinskaia khimiia. -2019. - Vol. 65, № 3. - P. 180-201. - URL: https://doi.org/10.18097/PBMC20196503180.

15. A new mitochondrial pool of cyclin E, regulated by Drp1, is linked to cell-density-dependent cell proliferation / D. J. Parker, A. Iyer, S. Shah [et al.] // Journal of cell science. - 2015. - Vol. 128, Iss. 22. - P. 4171-4182. - URL: https://doi.org/10.1242/jcs.172429.

16. A Nonhematopoietic Erythropoietin Analogue, ARA 290, Inhibits Macrophage Activation and Prevents Damage to Transplanted Islets / M. Watanabe, T. Lundgren, Y. Saito [et al.] // Transplantation. - 2016. - Vol. 100, Iss. 3. - P. 554-562. -URL: https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001026.

17. Activation of the EPOR-P common receptor complex by cibinetide ameliorates impaired wound healing in mice with genetic diabetes / A. Bitto, N. Irrera, G. Pizzino [et al.] //Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease. - 2018. -Vol. 1864, Iss. 2. - P. 632-639. - URL: https://doi.org/10.1016Zj.bbadis.2017.12.006.

18. Adhering Maternal Platelets can Contribute to the Cytokine and Chemokine Cocktail Released by Human First Trimester Villous Placenta / A. Blaschitz, M. Siwetz, P. Schlenke, M. Gauster // Placenta. - 2015. - Vol. 36, Iss. 11. -P. 333-1336. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4688944/.

19. Anatomical and physiological alterations of pregnancy / J. M. Kazma, J. van den Anker, K. Allegaert [et al.] // Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics. - 2020. - 6 February. - Advance online publication. https://doi.org/10.1007/s10928-020-09677-1.

20. Angiotensin-I-Converting Enzyme (ACE)-Inhibitory Peptides from Plants / C. Daskaya-Dikmen, A. Yucetepe, F. Karbancioglu-Guler [et al.] // Nutrients. - 2017. -Vol. 9, Iss. 4. - Article 316. - URL: https://doi.org/10.3390/nu9040316.

21. Antioxidant ameliorating effects against H2O2-induced cytotoxicity in primary endometrial cells / F. Zal, F. Khademi, R. Taheri, Z. Mostafavi-Pour // Toxicol Mech Methods. - 2018. - Vol. 28, Iss. 2. - P. 122-129. doi:10.1080/15376516.2017.1372540.

22. Antiplatelet therapy before or after 16 weeks' gestation for preventing preeclampsia: an individual participant data meta-analysis / S. Meher, L. Duley, K. Hunter, L. Askie // American journal of obstetrics and gynecology. - 2017. - Vol. 216, Iss. 2. - P. 121-128.e2.

23. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes / M. Brines, A. N. Dunne, M. van Velzen [et al.] // Molecular medicine (Cambridge,

Mass.). - 2015. - Vol. 20, Iss. 1. - P. 658-666. - URL: https://doi.org/10.2119/molmed.2014.00215.

24. ARA290, a Specific Agonist of Erythropoietin/CD131 Heteroreceptor, Improves Circulating Endothelial Progenitors' Angiogenic Potential and Homing Ability / G. Hache, P. Garrigue, Y. Bennis [et al.] // Shock (Augusta, Ga.). -

2016. - Vol. 46, Iss. 4. - P. 390-397. - URL: https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000606.

25. ARA290, a Specific Agonist of Erythropoietin/CD131 Heteroreceptor, Improves Circulating Endothelial Progenitors' Angiogenic Potential and Homing Ability / G. Hache, P. Garrigue, Y. Bennis [et al.] // Shock (Augusta, Ga.). - 2016. -Vol. 46, Iss. 4. - P. 390-397. - URL: https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000606.

26. Aspirin and P2Y12 Inhibitors in Platelet-Mediated Activation of Neutrophils and Monocytes / W. C. Schrottmaier, J. B. Kral, S. Badrnya, A. Assinger // Thrombosis and haemostasis. - 2015. - Vol. 114, Iss. 3. - P. 478-489.

27. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia / D. L. Rolnik, D. Wright, L. C. Poon [et al.] // The New England journal of medicine. -

2017. - Vol. 377, Iss. 7. - P. 613-622.

28. Association of Apolipoprotein E gene polymorphism with Preeclampsia: a meta-analysis / M. Abyadeh, F. Heydarinejad, M. Khakpash [et al.] // Hypertension in pregnancy. - 2020. - Vol. 39, Iss. 2. - P. 196-202.

29. Association of Foxp3 and TGF-ß1 Polymorphisms with Pre-Eclampsia Risk in Chinese Women / J. Chen, W. Tan, D. Wang [et al.] // Genetic testing and molecular biomarkers. - 2019. - Vol. 23, No. 3. - P. 180-187.

30. Associations of macro and micronutrients and antioxidants intakes with preeclampsia: A case-control study in Jordanian pregnant women / H. Yusuf, H. S. Subih, B. S. Obeidat, G. Sharkas // Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases : NMCD. - 2019. - Vol. 29, Iss. 5. - P. 458-466.

31. Atkins, C. Managing fatigue in sarcoidosis - A systematic review of the evidence / C. Atkins, A. M. Wilson // Chronic respiratory disease. - 2017. - Vol. 14, Iss. 2. - P. 161-173. - URL: https://doi.org/10.1177/1479972316661926.

32. Autophagy and Akt in the protective effect of erythropoietin helix B surface peptide against hepatic ischaemia/reperfusion injury in mice / R. Tan, H. Tian, B. Yang [et al.] // Scientific reports. - 2018. - Vol. 8, Iss. 1. - Article 14703. -https://doi.org/10.1038/s41598-018-33028-3.

33. Blockade of endogenous angiotensin II type I receptor agonistic autoantibody activity improves mitochondrial reactive oxygen species and hypertension in a rat model of preeclampsia / V. R. Vaka, M. W. Cunningham, E. Deer [et al.] // American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. -2020. - Vol. 318, Iss. 2. - P. R256-R262.

34. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems / G. J. Hofmeyr, T. A. Lawrie, A. N. Atallah, M. R. Torloni // The Cochrane database of systematic reviews. - 2018. - Vol. 2008, Iss. 10. -Article CD001059. - URL: https://doi.org/10.1002/14651858.CD001059.pub5.

35. Chandhok, G. Structure, function, and regulation of mitofusin-2 in health and disease / G. Chandhok, M. Lazarou, B. Neumann // Biological reviews of the Cambridge Philosophical Society. - 2018. - Vol. 93, Iss. 2. - P. 933-949. - URL: https://doi.org/10.1111/brv.12378.

36. Cibinetide dampens innate immune cell functions thus ameliorating the course of experimental colitis / M. Nairz, D. Haschka, S. Dichtl [et al.] // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7, Iss. 1. - P. 13012. - URL: https://doi.org/10.1038/s41598-017-13046-3.

37. Cibinetide Improves Corneal Nerve Fiber Abundance in Patients With Sarcoidosis-Associated Small Nerve Fiber Loss and Neuropathic Pain / D. A. Culver, A. Dahan, D. Bajorunas [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2017. - Vol. 58, Iss. 6. - P. BI052-BI060. - URL: https://doi.org/10.1167/iovs.16-21291.

38. Cibinetide Improves Corneal Nerve Fiber Abundance in Patients With Sarcoidosis-Associated Small Nerve Fiber Loss and Neuropathic Pain / D. A. Culver, A. Dahan, D. Bajorunas [et al.] //Investigative ophthalmology & visual science. -2017. - Vol. 58, Iss. 6. - P. BI052-BI060. - URL: https://doi.org/10.1167/iovs.16-21291.

39. Circulating NT-proBNP but not soluble corin levels were associated with preeclampsia in pregnancy-associated hypertension / M. Kumari, T. Kovach, B. Sheehy [et al.] // Clinical biochemistry. - 2019. - Vol. 67, May. - P. 12-15.

40. Clark, N. C. Novel Regulators of Hemodynamics in the Pregnant Uterus / N. C. Clark, C. A. Pru, J. K. Pru // Progress in molecular biology and translational science. - 2017. - Vol. 145. - P. 181-216.

41. Classic and Global Hemostasis Testing in Pregnancy and during Pregnancy Complications / F. I. Ataullakhanov, E. M. Koltsova, A. N. Balandina [et al.] // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2016. - Vol. 42, Iss. 7. - P. 696-716.

42. Co-delivery of a growth factor and a tissue-protective molecule using elastin biopolymers accelerates wound healing in diabetic mice / J. Devalliere, K. Dooley, Y. Hu [et al.] // Biomaterials. - 2017. - Vol. 141. - P. 149-160. - URL: https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2017.06.043.

43. Cold acclimation enhances UCP1 content, lipolysis, and triacylglycerol resynthesis, but not mitochondrial uncoupling and fat oxidation, in rat white adipocytes / D. M. Sepa-Kishi, S. Jani, D. Da Eira, R. B. Ceddia // American journal of physiology. Cell physiology. - 2019. - Vol. 316, Iss. 3. - P. C365-C376. - URL: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00122.2018.

44. Comparative Analysis of Urinary Total Proteins by Bicinchoninic Acid and Pyrogallol Red Molybdate Methods / P. Yalamati, A. V. Bhongir, M. Karra, S. R. Beedu // Journal of clinical and diagnostic research : JCDR. - 2015. - Vol. 9, Iss. 8. - P. BC01-BC4. - URL: https://doi.org/10.7860/JCDR/2015/13543.6313.

45. Comparison of Mean Platelet Volume (MPV) and sFlt-1/PlGF Ratio as Predictive Markers for Preeclampsia / K. Mayer-Pickel, C. Stern, K. Eberhard [et al.] // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. - 2019. - July 9, [Online ahead of print]. - P. 1-8. - URL: https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1638356.

46. Comprehensive assessment of using micronised purified flavonoid fraction in the correction of disorders associated with ADMA-like preeclampsia in experiment / O. E. Antsiferova, V. V. Gureev, A. V. Gureeva [et al.] // Research Results in

Biomedicine. - 2020. - Vol. 6, Iss. 1. - P. 78-93. - URL: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-1-0-7.

47. Correction of morphofunctional disorders of the cardiovascular system with asialized erythropoietin and arginase II selective inhibitors KUD 974 and KUD 259 in experimental preeclampsia / T. I. Lokteva, I. S. Rozhkov, V. V. Gureev [et al.] // Research Results in Pharmacology. - 2020. - Vol. 6, № 1. - P. 29-40.

48. Critical time window of fenvalerate-induced fetal intrauterine growth restriction in mice / C. Guo, Y. Yang, M. X. Shi [et al.] // Ecotoxicology and environmental safety. - 2019. - Vol. 172. - P. 186-193.

49. Cyclic helix B peptide ameliorates acute myocardial infarction in mice by inhibiting apoptosis and inflammatory responses / C. Yang, C. Zhang, J. Jia [et al.] // Cell death discovery. - 2019. - Vol. 5. - Article 78. - 10 p. -https://doi.org/10.1038/s41420-019-0161-y.

50. Cytoprotective and cytotoxic effects of curcumin: dual action on H2O2-induced oxidative cell damage in NG108-15 cells // P. Mahakunakorn, M. Tohda, Y. Murakami et all. // Biol Pharm Bull. - 2003. - Vol. 26, Iss. 5. - P. 725-728. doi:10.1248/bpb.26.725.

51. Differences of glycocalyx composition in the structural elements of placenta in preeclampsia / G. T. Sukhikh, M. M. Ziganshina, N. V. Nizyaeva [et al.] // Placenta. - 2016. - Vol. 43. - P. 69-76.

52. Dumont, F. Non-erythropoietic tissue-protective peptides derived from erythropoietin: W02009094172 / F. Dumont, P. Bischoff // Expert opinion on therapeutic patents. - 2010. - Vol. 20, Iss. 5. - P. 715-723. - URL: https://doi.org/10.1517/13543771003627464.

53. Effect of a New Synthetic Peptide Preparation ACTH15-18PGP on the Hemostasis System in Rats / T. A. Shubina, T. Y. Obergan, L. A. Lyapina [et al.] // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2019. - Vol. 168, No. 2. - P. 250253. - URL: https://doi.org/10.1007/s10517-019-04685-9.

54. Effect of high dose folic acid supplementation in pregnancy on preeclampsia (FACT): double blind, phase III, randomised controlled, international,

multicentre trial. FACT Collaborating Group / S. W. Wen, R. R. White, N. Rybak [et al.] // BMJ. - 2018. - Vol. 362. - Article k3478. - URL: https://doi.org/10.1136/bmj.k3478.

55. Efficacy of L-arginine for preventing preeclampsia in high risk pregnancies: a double-blind randomized clinical trial / E. E. Camarena Pulido, L. García Benavides, J. G. Panduro Barón [et al.] // Hypertens Pregnancy. - 2016. - Vol. 35, Iss. 2. - P. 217-225.

56. Emmanuel, Y. Heart disease in pregnancy / Y. Emmanuel, S. A. Thorne // Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology. - 2015. - Vol. 29, Iss. 5. -P. 579-597.

57. Endothelial Cell Metabolism / G. Eelen, P. de Zeeuw, L. Treps [et al.] // Physiological reviews. - 2018. - Vol. 98, Iss. 1. - P. 3-58. - URL: https://doi.org/10.1152/physrev.00001.2017.

58. Endothelial cell senescence in aging-related vascular dysfunction / G. Jia, A. R. Aroor, C. Jia, J. R. Sowers // Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease. - 2019. - Vol. 1865, Iss. 7. - P. 1802-1809. - URL: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2018.08.008.

59. EPO Derivative ARA290 Attenuates Early Renal Allograft Injury in Rats by Targeting NF-kB Pathway / L. Yan, H. Zhang, S. Gao [et al.] //Transplantation proceedings. - 2018. - Vol. 50, Iss. 5. - P. 1575-1582. - URL: https://doi. org/10.1016/j .transproceed.2018.03.015.

60. Establishment of Apo E-knockout mouse model of preeclampsia and relevant mechanisms / W. Sun, B. Cui, F. Hong, Y. Xu // Experimental and therapeutic medicine. - 2016. - Vol. 12, Iss. 4. - P. 2634-2638.

61. Evaluation of maternal systemic inflammatory response in preeclampsia / D. Mihn, C. Razvun, A. Malutun, C. Michaela // Taiwanese journal of obstetrics & gynecology. - 2015. - Vol. 54. - P. 160-166.

62. Flierl, U. Modulation of Platelet and Monocyte Function by the Chemokine Fractalkine (CX3 CL1) in Cardiovascular Disease / U. Flierl, J. Bauersachs, A. Schafer

// European journal of clinical investigation. - 2015. - Vol. 45, Iss. 6. - P. 624-633. -URL: https://doi.org/10.1111/eci.12443.

63. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: Long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin / M. Collino, C. Thiemermann, A. Cerami, M. Brines // Pharmacology & therapeutics. - 2015. - Vol. 151. - P. 32-40. - URL: https ://doi. org/10.1016/j .pharmthera.2015.02.005.

64. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: Long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin / M. Collino, C. Thiemermann, A. Cerami, M. Brines //Pharmacology & therapeutics. - 2015. - Vol. 151, - P. 32-40. - URL: https ://doi. org/10.1016/j .pharmthera.2015.02.005.

65. Gardiner, C. Impact of Haemostatic Mechanisms on Pathophysiology of Preeclampsia / C. Gardiner, M. Vatish // Thrombosis research. - 2017. - Vol. 151, Suppl. 1. - P. S48-S52.

66. Granger, J. P. The endothelin system: a critical player in the pathophysiology of preeclampsia / J. P. Granger, F. T. Spradley, B. A. Bakrania // Current hypertension reports. - 2018. - Vol. 20, Iss. 4. - Article 32. - URL: https://doi.org/10.1007/s11906-018-0828-4.

67. Haematological problems in obstetrics / M. Rodger, D. Sheppard, E. Gandara, A. Tinmouth // Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology. -2015. - Vol. 29, Iss. 5. - P. 671-684.

68. Harihana, N. Pathophysiology of hypertension in preeclampsia / N. Harihana, A. Shoemker, S. Wagner // Clinical Practice. - 2016. - Vol. 13, No.2. - P. 33-37.

69. Helix B surface peptide attenuates diabetic cardiomyopathy via AMPK-dependent autophagy / C. Lin, M. Zhang, Y. Zhang [et al.] //Biochemical and biophysical research communications. - 2017. - Vol. 482, Iss. 4. - P. 665-671. https://doi. org/10.1016/j .bbrc.2016.11.091.

70. Helix B Surface Peptide Protects against Acute Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury via the RISK and SAFE Pathways in a Mouse Model / P. Liu, W. You, L. Lin [et al.] // Cardiology. - 2016. - Vol. 134, Iss. 2. - P. 109-117. - URL: https://doi.org/10.1159/000443680.

71. Helix B Surface Peptide Protects Cardiomyocytes Against Hypoxia/Reoxygenation-induced Apoptosis Through Mitochondrial Pathways / P. Liu, Y. Lin, X. Tang [et al.] // Journal of cardiovascular pharmacology. - 2016. - Vol. 67, Iss. 5. - P. 418-426. - URL: https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000000367.

72. Hormone concentrations throughout uncomplicated pregnancies: a longitudinal study / H. Schock, A. Zeleniuch-Jacquotte, E. Lundin [et al.] // BMC pregnancy and childbirth. - 2016. - Vol. 16, Iss. 1. - Article 146. - 11 p. - URL: https://doi.org/10.1186/s12884-016-0937-5.

73. Hyaluronic acid in vascular and immune homeostasis during normal pregnancy and preeclampsia / M. M. Ziganshina, S. V. Pavlovich, N. V. Bovin, G. T. Sukhikh // Acta Naturae. - 2016. - Vol. 8, № 3. - P. 59-71.

74. Hypertensive disorders in pregnancy: 2019 National guideline / J. Moodley, P. Soma-Pillay, E. Buchmann, R. C. Pattinson // South African medical journal = Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde. - 2019. - Vol. 109, No. 9. - Article 12723. - URL: http://www.samj.org.za/index.php/samj/article/view/12723.

75. Hypoxia-independent up regulation of placental hypoxia inducible Factor-1a gene expression contributes to the pathogenesis of preeclampsia / T. Iriyama, W. Wang, N. F. Parchim [et al.] // Hypertension. - 2015. - Vol. 65, Iss. 6. - P. 13071315.

76. Identifying immune mechanisms mediating the hypertension during preeclampsia / B. LaMarca, D. C. Cornelius, A. C. Harmon [et al.] // American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. - 2016. - Vol. 311, Iss. 1. - P. R1-R9. - URL: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00052.2016.

77. Immunohistochemical localization of heme oxygenase-1 and bilirubin/biopyrrin of heme metabolites as antioxidants in human placenta with

preeclampsia / M. Miya, A. Okamoto, T. Nikaido [et al.] // Hypertension in pregnancy.

- 2020. - Vol. 39, Iss. 1. - P. 33-42.

78. Improvement of Islet Allograft Function Using Cibinetide, an Innate Repair Receptor Ligand / M. Yao, M. Watanabe, S. Sun [et al.] // Transplantation. - 2020. -April 24, [published online ahead of print]. - URL: https://doi.org/10.1097/TP.0000000000003284.

79. In Vitro Cytoprotection of Resveratrol against H2O2-Induced Oxidative Stress and Injury in Astrocytes / Guoqiang Xing, Osarieme Evbuomwan, Zhaozhang Li, Pushpa Sharma // Journal of Behavior Therapy and Mental Health. - 2016. - Vol. 1, Iss. 1.- P. 49-57.

80. Is low-dose aspirin therapy to prevent preeclampsia more efficacious in non-obese women or when initiated early in pregnancy? / J. A. Cantu, V. R. Jauk, J. Owen [et al.] // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. - 2015. - Vol. 28, Iss. 10. - P. 1128-1132.

81. Ischemic preconditioning improved renal ischemia/reperfusion injury and hyperglycemia / J. R. Li, Y. C. Ou, C. C. Wu [et al.] // IUBMB life. - 2019. - Vol. 71, Iss. 3. - P. 321-329. - URL: https://doi.org/10.1002/iub.1972.

82. Kapitsinou, P. P. Molecular mechanisms of ischemic preconditioning in the kidney / P. P. Kapitsinou, V. H. Haase // American journal of physiology. Renal physiology. - 2015. - Vol. 309, Iss. 10. - P. 821-834.

83. Knowledge, Perception and Management of Preeclampsia among Health Care Providers in a Maternity Hospital / T. Olaoye, O. O. Oyerinde, O. J. Elebuji, O. Ologun // International journal of MCH and AIDS. - 2019. - Vol. 8, Iss. 2. - P. 80-88.

- URL: https://doi.org/10.21106/ijma.275.

84. Kohli, S. Placental Hemostasis and Sterile Inflammation: New Insights into Gestational Vascular Disease / S. Kohli, B. Isermann // Thrombosis research. - 2017. -Vol. 151, Suppl. 1. - S30-S33.

85. Kuo, Y.-J. From Discovery of Snake Venom Disintegrins to A Safer Therapeutic Antithrombotic Agent / Y.-J. Kuo, C.-H. Chung, T.-F. Huang // Toxins

(Basel). - 2019. - Vol. 11, Iss. 7. - Article 372. - URL: https://doi.org/10.3390/toxins11070372.

86. Lack of Thromboxane Synthase Prevents Hypertension and Fetal Growth Restriction after High Salt Treatment during Pregnancy / C. H. Pai, C. T. Yen, C. P. Chen [et al.] // PloS one. - 2016. - Vol. 11, Iss. 3. - e0151617. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0151617.

87. Levin, G. The adrenal cortex: Physiology and diseases in human pregnancy / G. Levin, U. Elchalal, A. Rottenstreich // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2019. - Vol. 240. - P. 139-143.

88. L-NAME-induced Preeclampsia: correction of functional disorders of the hemostasis system with Resveratrol and Nicorandil / E. G. Stupakova, G. A. Lazareva, V. V. Gureev [et al.] // Research Results in Pharmacology. - 2019. - Vol. 5, No. 2. - P. 1-12. - URL: https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.5.35316.

89. Low soluble syndecan-1 precedes preeclampsia / R. E. Gandley, A. Althouse, A. Jeyabalan [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, Iss. 6. - Article e0157608. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157608.

90. Martín-Fernández, B. Mitochondria and oxidative stress in heart aging / B. Martín-Fernández, R. Gredilla // Age (Dordrecht, Netherlands). - 2016. - Vol. 38, Iss. 4. - P. 225-238. - URL: https://doi.org/10.1007/s11357-016-9933-y.

91. Maternal Cardiac Function after Normal Delivery, Preeclampsia, and Eclampsia: A Prospective Study / E. Timokhina, T. Kuzmina, A. Strizhakov [et al.] // Journal of pregnancy. - 2019. - Vol. 2019, Article ID 9795765, 8 pages. - URL: https://doi.org/10.1155/2019/9795765.

92. Maternal Cardiovascular Function in Normal Pregnancy: Evidence of Maladaptation to Chronic Volume Overload / K. Melchiorre, R. Sharma, A. Khalil, B. Thilaganathan // Hypertension. - 2016. - Vol. 67, No. 4. - P. 754-762. - URL: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSI0NAHA.115.06667.

93. Maternal Extracellular Vesicles and Platelets Promote Preeclampsia Via Inflammasome Activation in Trophoblasts / S. Kohli, S. Ranjan, J. Hoffmann [et al.] //

Blood. - 2016. - Vol. 128, Iss. 17. - P. 2153-2164. - URL: https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-705434.

94. Meher, S. Garlic for preventing pre-eclampsia and its complications / S. Meher, L. Duley // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2006. - Vol. 2006, Iss. 3. - Article CD006065.

95. Mitochondria in the Pulmonary Vasculature in Health and Disease: Oxygen-Sensing, Metabolism, and Dynamics / A. Dasgupta, D. Wu, L. Tian [et al.] // Comprehensive Physiology. - 2020. - Vol. 10, Iss. 2. - P. 713-765. - URL: https://doi.org/10.1002/cphy.c190027.

96. Mitochondrial signaling in the vascular endothelium: beyond reactive oxygen species / A. O. Kadlec, A. M. Beyer, K. Ait-Aissa, D. D. Gutterman // Basic research in cardiology. - 2016. - Vol. 111, Iss. 3. - Article 26. - URL: https://doi.org/10.1007/s00395-016-0546-5.

97. Modification of endothelial nitric oxide synthase by 4-oxo-2(E)-nonenal(ONE) in preeclamptic placentas / P. Guerby, A. Swiader, O. Tasta [et al.] // Free radical biology & medicine. - 2019. - Vol. 141. - P. 416-425.

98. Mousa, A. Macronutrient and Micronutrient Intake during Pregnancy: An Overview of Recent Evidence / A. Mousa, A. Naqash, S. Lim // Nutrients. - 2019. -Vol. 11, Iss. 2. - Article 443. - URL: https://doi.org/10.3390/nu11020443.

99. Neuroprotection with an erythropoietin mimetic peptide (pHBSP) in a model of mild traumatic brain injury complicated by hemorrhagic shock / C. S. Robertson, L. Cherian, M. Shah [et al.] //Journal of neurotrauma. - 2012. - Vol. 29, Iss. 6. - P. 1156-1166. - URL: https://doi.org/10.1089/neu.2011.1827.

100. Nitric Oxide in the Prevention of Pre-eclampsia (NOPE): A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial Assessing the Efficacy of Isosorbide Mononitrate in the Prevention of Pre-eclampsia in High-Risk Women / G. Ponmozhi, A. Keepanasseril, J. Mathaiyan, K. Manikandan // Journal of obstetrics and gynaecology of India. - 2019. - Vol. 69, Suppl. 2. - P. 103-110. - URL: https://doi.org/10.1007/s13224-018-1100-1.

101. Noncanonical mitochondrial unfolded protein response impairs placental oxidative phosphorylation in early-onset preeclampsia / H. W. Yung, F. Colleoni, E. Dommett [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2019. - Vol. 116, No. 36. - P. 18109-18118. - URL: https://doi.org/10.1073/pnas.1907548116.

102. Non-erythropoietic erythropoietin-derived peptide protects mice from systemic lupus erythematosus / B. Huang, J. Jiang, B. Luo [et al.] // Journal of cellular and molecular medicine. - 2018. - Vol. 22, Iss. 7. - P. 3330-3339. - URL: https://doi.org/10.1111/jcmm.13608.

103. Non-erythropoietic erythropoietin-derived peptide protects mice from systemic lupus erythematosus / B. Huang, J. Jiang, B. Luo [et al.] // Journal of cellular and molecular medicine. - 2018. - Vol. 22, Iss. 7. - P. 3330-3339. - URL: https://doi.org/10.1111/jcmm.13608.

104. Non-obstetric complications in preeclampsia / K. Pankiewicz, E. Szczerba, T. Maciejewski, A. Fijalkowska // Przeglad menopauzalny = Menopause review. -2019. - Vol. 18, Iss. 2. - P. 99-109. - URL: https://doi.org/10.5114/pm.2019.85785.

105. Omega-3 fatty acid addition during pregnancy / P. Middleton, J. C. Gomersall, J. F. Gould [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews. - 2018. - Vol. 11, Iss. 11. - Article CD003402. - URL: https://doi.org/10.1002/14651858.CD003402.pub3.

106. Oral antioxidant therapy for prevention and treatment of preeclampsia: Meta-analysis of randomized controlled trials / M. B. Tenório, R. C. Ferreira, F. A. Moura [et al.] // Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases : NMCD. - 2018. -Vol. 28, Iss. 9. - P. 865-876.

107. Pathophysiology and Current Clinical Management of Preeclampsia / L. M. Amaral, K. Wallace, M. Owens, B. LaMarca // Current hypertension reports. -2017. - Vol. 19, Iss. 8. - Article 61. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5916784/.

108. Peculiarities of the Expression of TLR4 and Inhibitor of TLR-Cascade Tollip in the Placenta in Earlyand Late-Onset Preeclampsia / N. V. Nizyaeva, G. V.

Kulikova, M. N. Nagovitsyna, A. I. Shchegolev // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2019. - Vol. 166, Iss. 4. - P. 507-511.

109. Peña-Blanco, A. Bax, Bak and beyond -mitochondrial performance in apoptosis / A. Peña-Blanco, A. J. García-Sáez // The FEBS journal. - 2018. - Vol. 285, Iss. 3. - P. 416-431. - URL: https://doi.org/10.1111/febs.14186.

110. Perinatal and hemodynamic evaluation of sildenafil citrate for preeclampsia treatment: a randomized controlled trial / A. Trapani Jr., L. F. Goncalves, T. F. Trapani [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 2016. - Vol. 128, Iss, 2. - P. 253-259.

111. Perinatal outcomes after hypertensive disorders in pregnancy in a Low resource setting / J. L. Browne, K. M. Vissers, E. Antwi [et al.] // Tropical medicine & international health : TM & IH. - 2015. - Vol. 20, Iss. 12. - P. 1778-1786.

112. PGC-1a, Inflammation, and Oxidative Stress: An Integrative View in Metabolism / S. Rius-Pérez, I. Torres-Cuevas, I. Millán [et al.] // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2020. - Vol. 2020. - Article 1452696. -https://doi.org/10.1155/2020/1452696.

113. Physiologische Veränderungen in der Schwangerschaft [Physiological changes during pregnancy] / L. M. Kohlhepp, G. Hollerich, L. Vo [et al.] // Der Anaesthesist. - 2018. - Vol. 67 (5). - P. 383-396.

114. Placental endothelial nitric oxide synthase expression and role of oxidative stress in susceptibility to preeclampsia in Pakistani women / G. Shaheen, S. Jahan, Q. U. Ain [et al.] // Molecular genetics & genomic medicine. - 2020. - Vol. 8, Iss. 1. -Article e1019. - URL: https://doi.org/10.1002/mgg3.1019.

115. Placental expression of heparin sulfate 3-0-sufotransferase-3A1 in normotensive and pre-eclamptic pregnancies / F. Amraoui, H. Hassani-Lahsinoui, S. Bonssata [et al.] // Placenta. - 2015. - Vol. 36, Iss. 11. - P. 1218-1224.

116. Platelet Counts in Women with Normal Pregnancies: A Systematic Review / J. A. Reese, J. D. Peck, J. J. McIntosh [et al.] // American journal of hematology. -2017. - Vol. 92. - P. 1224-1232. - URL: https://doi.org/10.1002/ajh.24829.

117. Platelet function in preeclampsia - a systematic review and meta-analysis / C. Jakobsen, J. B. Larsen, J. Fuglsang, A. M. Hvas // Platelets. - 2019. - Vol. 30, Iss. 5. - P. 549-562.

118. Platelet Function in Preeclampsia - a Systematic Review and Meta-Analysis / C. Jakobsen, J. B. Larsen, J. Fuglsang, A. M. Hvas // Platelets. - 2019. -Vol. 30, Iss. 5. - P. 549-562. - URL: https://doi.org/10.1080/09537104.2019.1595561.

119. Platelet Sequestration and Consumption in the Placental Intervillous Space Contribute to Lower Platelet Counts during Pregnancy / J. A. Reese, J. D. Peck, Z. Yu [et al.] // American journal of hematology. - 2019. - Vol. 94, Iss. 1. - P. E8-E11. -URL: https://doi.org/10.1002/ajh.25321.

120. Platelet-Derived Soluble Factors Induce Human Extravillous Trophoblast Migration and Differentiation: Platelets are a Possible Regulator of Trophoblast Infiltration into Maternal Spiral Arteries / Y. Sato, H. Fujiwara, B. X. Zeng [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106, Iss. 2. - P. 428-435. - URL: https://doi.org/10.1182/blood-2005-02-0491.

121. Platelets / ed. A. D. Michelson. - 3rd ed. - London, UK: Academic Press, Elsevier, 2013. - 1398 p.

122. Potential influence of the corpus luteum on circulating reproductive and volume regulatory hormones, angiogenic and immunoregulatory factors in pregnant women / K. P. Conrad, G. M. Graham, Y. Y. Chi [et al.] // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. - 2019. - Vol. 317, Iss. 4. - P. E677-E685.

123. Preeclampsia Diagnosis and Treatment Options: A Review of Published Economic Assessments / N. Zakiyah, M. J. Postma, P. N. Baker, A. D. van Asselt // PharmacoEconomics. - 2015. - Vol. 33, Iss. 10. - P. 1069-1082.

124. Preeclampsia: a defect in decidualization is associated with deficiency of Annexin A2 / T. Garrido-Gomez, A. Quiñonero, F. Domínguez [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2020. - Vol. 222, Iss. 4. - P. 376.e1-376.e17.

125. Preeclampsia: Maternal Systemic Vascular Disorder Caused by Generalized Endothelial Dysfunction Due to Placental Antiangiogenic Factors / T. Tomimatsu, K. Mimura, S. Matsuzaki [et al.] // International journal of molecular

sciences. - 2019. - Vol. 20, Iss. 17. - Article E4246. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms20174246.

126. Preeclampsia: Novel Mechanisms and Potential Therapeutic Approaches / Z. Armaly, J. E. Jadaon, A. Jabbour, Z. A. Abassi // Frontiers in physiology. - 2018. -Vol. 9. - Article 973. - URL: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00973.

127. Preeclampsia: pathogenesis and mechanisms based therapeutic approaches / Z. Armaly, M. Zaher, S. Knaneh, Z. Abassi // Harefuah. - 2019. - Vol. 158, Iss. 11. -P. 742-747.

128. Pregnancy outcome after TNF-a inhibitor therapy during the first trimester: a prospective multicentre cohort study / C. Weber-Schoendorfer, M. Oppermann, E. Wacker [et al.] // British journal of clinical pharmacology. - 2015. - Vol. 80, Iss. 4. -P. 727-739. - https://doi.org/10.1111/bcp.12642.

129. Pregnancy-Related Acute Kidney Injury in Preeclampsia: Risk Factors and Renal Outcomes / F. I. Conti-Ramsden, H. L. Nathan, A. De Greeff [et al.] // Hypertension. - 2019. - Vol. 74, No. 5. - P. 1144-1151. - URL: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA. 119.13089.

130. Profound Decrease in Glomerular Arginine Transport by CAT (Cationic Amino Acid Transporter)-1 Contributes to the FLT-1 (FMS-Like Tyrosine Kinase 1) Induced Preeclampsia in the Pregnant Mice / M. Shashar, A. Zubkov, T. Chernichovski [et al.] // Hypertension. - 2019. - Vol. 73, Iss. 4. - P. 878-884. - URL: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA. 118.12372.

131. Prophylactic treatment for preeclampsia in high risk teenage primigravida with nitric oxide donors: a pilot study / M. Abdelrazik, S. El-Berry, M. Abosereah [et al.] // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. - 2016. - Vol. 29, Iss. 16. - P. 2617-2620.

132. Protective effects of di- and tri-peptides containing proline, glycine, and leucine on liver enzymology and histopathology of diabetic mice / M. Mesgari-Abbasi, H. Valizadeh, N. Mirzakhani, T. Vahdatpour // Archives of physiology and biochemistry. - 2019. - Advance online publication: 9 September. - P. 1-10. - URL: https://doi.org/10.1080/13813455.2019.1662453.

133. Recombinant asialoerythropoetin protects HL-1 cardiomyocytes from injury via suppression of Mstl activation / F. S. Kittur, Y. Lin, E. Arthur [et al.] // Biochemistry and biophysics reports. - 2019. - Vol. 17. - P. 157-168. - URL: https://doi. org/10.1016/j .bbrep.2019.01.004.

134. Reference intervals for biochemical, haemostatic and haematological parameters in healthy Chinese women during early and late pregnancy / Y. Jin, J. Lu, H. Jin [et al.] // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2018. - Vol. 56, Iss. 6. - P. 973-979.

135. Regulation of Placental Extravillous Trophoblasts by the Maternal Uterine Environment / J. Pollheimer, S. Vondra, J. Baltayeva [et al.] // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - Article 2597. - URL: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02597.

136. Regulation of the complement system and immunological tolerance in pregnancy / L. Teirilâ, J. Heikkinen-Eloranta, J. Kotimaa [et al.] // Seminars in immunology. - 2019. - Vol. 45, October. - Article 101337. - URL: https://doi.org/10.1016/jsmim.2019.101337.

137. Reichard, A. The role of mitochondria in angiogenesis / A. Reichard, K. Asosingh // Molecular biology reports. - 2019. - Vol. 46, Iss. 1. - P. 1393-1400. -URL: https://doi.org/10.1007/s11033-018-4488-x.

138. Relaxin and extracellular matrix remodeling: Mechanisms and signaling pathways / H. H. Ng, M. Shen, C. S. Samuel [et al.] // Molecular and cellular endocrinology. - 2019. - Vol. 487. - P. 59-65.

139. Renal physiology and fluid and electrolyte disorders in pregnancy / M. Belzile, A. Pouliot, A. Cumyn, A. M. Côté // Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology. - 2019. - Vol. 57. - P. 1-14.

140. Renin-Angiotensin-Aldosterone Profiles in Pregnant Women With Chronic Hypertension / L. Malha, C. P. Sison, G. Helseth [et al.] // Hypertension. - 2018. - Vol. 72, Iss. 2. - P. 417-424. - URL: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSI0NAHA. 118.10854.

141. Renoprotection and Mechanisms of Erythropoietin and Its Derivatives Helix B Surface Peptide in Kidney Injuries / Y. Zhang, W. Chen, Y. Wu, B. Yang

//Current protein & peptide science. - 2017. - Vol. 18, Iss. 12. - P. 1183-1190. -https://doi.org/10.2174/1389203717666160909144436.

142. Rethinking Endothelial Dysfunction as a Crucial Target in Fighting Heart Failure / C. Premer, A. J. Kanelidis, J. M. Hare, I. H. Schulman // Mayo Clinic proceedings. Innovations, quality & outcomes. - 2019. - Vol. 3, Iss. 1. - P. 1-13. -URL: https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2018.12.006.

143. Risk of pre-eclampsia in women taking metformin: a systematic review and meta-analysis / A. Alqudah, M. C. McKinley, R. McNally [et al.] // Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. - 2018. - Vol. 35, Iss. 21. - P. 160-172.

144. Role for the thromboxane A2 receptor P-isoform in the pathogenesis of intrauterine growth restriction / K. L. Powell, V. Stevens, D. H. Upton [et al.] // Scientific reports. - 2016. - Iss. 6. - Article number 28811. - URL: https://doi.org/10.1038/srep28811.

145. Role of soluble endoglin in BMP9 signaling / A. Lawera, Z. Tong, M. Thorikay [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2019. - Vol. 116, no. 36. -P. 17800-17808. - URL: https://doi.org/10.1073/pnas.1816661116.

146. Salazar, G. NADPH Oxidases and Mitochondria in Vascular Senescence / G. Salazar // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, Iss. 5. -Article 1327. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms19051327.

147. Sapra, A. Diabetes Mellitus / A. Sapra, P. Bhandari. - Florida : StatPearls Publishing, 2020. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551501/.

148. Severe Hypertensive Disorders of Pregnancy in Eastern Ethiopia: Comparing the Original WHO and Adapted sub-Saharan African Maternal Near-Miss Criteria / A. K. Tura, S. Scherjon, J. Stekelenburg [et al.] // International journal of women's health. - 2020. - Vol. 2020, No. 12, - P. 255-263. - URL: https://doi.org/10.2147/IJWH.S240355.

149. Single-cell reconstruction of the early maternal-fetal interface in humans / R. Vento-Tormo, M. Efremova, R. A. Botting [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 563, No. 7731. - P. 347-353.

150. Specific features of TLR4 expression in structural elements of placenta in patients with preeclampsia / G. V. Kulikova, N. V. Nizyaeva, M. N. Nagovitsina [et al.] // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2016. - Vol. 160, Iss. 5. - P. 718721. - URL: https://doi.org/10.1007/s10517-016-3259-8.

151. Staff, A. C. The two-stage placental model of preeclampsia: An update / A. C. Staff // Journal of reproductive immunology. - 2019. - Vol. 134-135. - P. 1-10.

152. Sutton, E. F. Nitric oxide signaling in pregnancy and preeclampsia / E. F. Sutton, M. Gemmel, R. W. Powers // Nitric oxide : biology and chemistry. - 2020. -Vol. 95, 1 February. - P. 55-62.

153. Syncytiotrophoblast Extracellular Vesicles from Pre-Eclampsia Placentas Differentially Affect Platelet Function / D. S. Tannetta, K. Hunt, C. I. Jones, [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, Iss. 11. - Art. e0142538. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0142538.

154. Synthesis of sFlt-1 by Platelet-Monocyte Aggregates Contributes to the Pathogenesis of Preeclampsia / H. D. Major, R. A. Campbell, R. M. Silver [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2014. - Vol. 210, Iss. 6. - P. 547.e1-547.e7. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4041388/.

155. Systolic Hypertension, Preeclampsia-Related Mortality, and Stroke In California / F. H. Messerli, L. Raio, M. Baumann [et al.] // Obstetrics and gynecology. -2019. - Vol. 134, Iss. 4. - P. 880. - URL: https://doi.org/10.1097/A0G.0000000000003493.

156. Tailored anti-TNF therapy during pregnancy in patients with IBD: maternal and fetal safety / A. de Lima, Z. Zelinkova, C. van der Ent [et al.] // Gut. - 2016. - Vol. 65, Iss. 8. - P. 1261-1268. - URL: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309321.

157. Telomere and its role in the aging pathways: telomere shortening, cell senescence and mitochondria dysfunction / Y. Zhu, X. Liu, X. Ding [et al.] // Biogerontology. - 2019. - Vol. 20, Iss. 1. - P. 1-16. - URL: https://doi.org/10.1007/s10522-018-9769-1.

158. Temporal Trends of Hospitalization, Mortality, and Financial Impact Related to Preeclampsia with Severe Features in Hawai'i and the United States / J. H.

Lee, G. Zhang, S. Harvey, K. Nakagawa // Hawai'i journal of health & social welfare. -2019. - Vol. 78, Iss. 8. - P. 252-257.

159. The Differential Expression of ERAP1/ERAP2 and Immune Cell Activation in Pre-eclampsia / K. Seamon, L. O. Kurlak, M. Warthan [et al.] // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol. 11. - Article 396. - URL: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00396.

160. The maternal and perinatal implications of hypertensive disorders of pregnancy in a multiple pregnancy cohort / D. Hayes-Ryan, S. Meaney, A. Hodnett [et al.] // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 2020. - Vol. 99, Iss. 4. - P. 5255336.

161. The prevalence of regulatory T and dendritic cells is altered in peripheral blood of women with pre-eclampsia / J. Li, L. Huang, S. Wang, Z. Zhang // Pregnancy hypertension. - 2019. - Vol. 17. - P. 233-240.

162. The Protective Effects of Helix B Surface Peptide on Experimental Acute Liver Injury Induced by Carbon Tetrachloride / S. Wu, C. Yang, N. Xu [et al.] //Digestive diseases and sciences. - 2017. - Vol. 62, Iss. 6. - P. 1537-1549. - URL: https://doi.org/10.1007/s10620-017-4553-7.

163. The relationship between body mass index and preeclampsia: A systematic review and meta-analysis / M. Motedayen, M. Rafiei, M. Rezaei Tavirani [et al.] // International journal of reproductive biomedicine (Yazd, Iran). - 2019. - Vol. 17, Iss. 7. - P. 463-472. - URL: https://doi.org/10.18502/ijrm.v17i7.4857.

164. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis / S. Roberge, K. Nicolaides, S. Demers [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2017. - Vol. 216, Iss. 2. - P. 110-20.e6.

165. The Role of Headache in the Classification and Management of Hypertensive Disorders in Pregnancy / J. D. Sperling, J. D. Dahlke, W. J. Huber, B. M. Sibai // Obstetrics and gynecology. - 2015. - Vol. 126, Iss. 2. - P. 297-302.

166. The role of mitochondria in NLRP3 inflammasome activation / Q. Liu, D. Zhang, D. Hu [et al.] // Molecular immunology. - 2018. - Vol. 103. - P. 115-124. -URL: https://doi.org/10.1016/j.molimm.2018.09.010.

167. The Role of Vitamin D in Fertility and during Pregnancy and Lactation: A Review of Clinical Data / S. Pilz, A. Zittermann, R. Obeid [et al.] // International journal of environmental research and public health. - 2018. - Vol. 15, Iss. 10. - Article 2241. - https://doi.org/10.3390/ijerph15102241.

168. The vasoreparative potential of endothelial colony-forming cells in the ischemic retina is enhanced by cibinetide, a non-hematopoietic erythropoietin mimetic / O. E. O'Leary, P. Canning, E. Reid [et al.] //Experimental eye research. - 2019. -Vol. 182. - P. 144-155. - URL: https://doi.org/10.1016Zj.exer.2019.03.001.

169. TNF-Alpha Alters the Inflammatory Secretion Profile of Human First Trimester Placenta / M. Siwetz, A. Blaschitz, A. El-Heliebi [et al.] // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. - 2016. - Vol. 96, Iss. 4. -P. 428-438. - URL: https://doi.org/10.1038/labinvest.2015.159.

170. Tong, M. Immunology of the Placenta / M. Tong, V. M. Abrahams // Obstetrics and gynecology clinics of North America. - 2020. - Vol. 47, Iss. 1. - P. 4963.

171. Trimucrin, an Arg-Gly-Asp containing disintegrin, attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in murine by inhibiting platelet function / Hung Y.C., Y. J. Kuo, S. S. Huang, T. F. Huang // European journal of pharmacology. -2017. -Vol. 813. -P. 24-32.

172. Turbeville, H. R. Preeclampsia beyond pregnancy: long-term consequences for mother and child / H. R. Turbeville, J. M. Sasser // American journal of physiology. Renal physiology. - 2020. - Vol. 318, Iss. 6. - P. F1315-F1326. - URL: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00071.2020.

173. Un Nisa, S. Maternal and Fetal Outcomes of Pregnancy-related Hypertensive Disorders in a Tertiary Care Hospital in Sukkur, Pakistan / S. Un Nisa, A. A. Shaikh, R. Kumar // Cureus. - 2019. - Vol. 11, Iss. - Art. e5507. - URL: https://doi.org/10.7759/cureus.5507.

174. Vitamin D and inflammatory cytokines in healthy and preeclamptic pregnancies / D. Barrera, L. Diaz, N. Noyola-Martinez, A. Halhali // Nutrients. - 2015. - Vol. 7, Iss. 8. - P. 6465-6490.

175. Vitamin D3 alters TOLL-like receptor 4 signaling in monocytes of pregnant women at risk of preeclampsia / L. Qian, H. Wang, F. Wu [et al.] // International journal of clinical and experimental medicine. - 2015. - Vol. 8, Iss. 10. -P. 18041-18049. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4694299/.

176. Wada, J. Mitochondrial Dynamics and Mitochondrial Dysfunction in Diabetes / J. Wada, A. Nakatsuka // Acta medica Okayama. - 2016. - Vol. 70, Iss. 3. -P. 151-158. - URL: https://doi.org/10.18926/AM0/54413.

177. Zhang, C. From Erythropoietin to Its Peptide Derivatives: Smaller but Stronger / C. Zhang, C. Yang, T. Zhu // Current protein & peptide science. - 2017. -Vol. 18, Iss. 12. - P. 1191-1194. -https://doi.org/10.2174/1389203717666160909130006.

БЛАГОДАРНОСТИ

Благодарим руководство НИУ «БелГУ» в лице ректора, доктора политических наук, профессора Оега Николаевича Полухина за предоставленную возможность выполнить научную работу.

Хочу выразить сердечную благодарность моим глубокоуважаемым учителям - доктору медицинских наук, доценту Гурееву Владимиру Владимировичу и доктору медицинских наук, профессору Затолокиной Марии Алексеевне за внимание и постоянную помощь в работе над диссертацией.

Выражаем глубокую признательность заведующей клинико-диагностической лабораторией ОБУЗ «Курская городская клиническая больница № 4» И.Ю. Ухановой за предоставленную возможность проведения биохимических исследований.

Благодарим коллективы НИИ Фармакологии живых систем и кафедры фармакологии и клинической фармакологии НИУ «БелГУ» за теплое отношение и дружескую помощь в ходе выполнения работы.