Коррекция морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы триметазидином и очищенной микронизированной флавоноидной фракцией при экспериментальной преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Анциферова Оксана Евгеньевна

• Анциферова Оксана Евгеньевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Анциферова Оксана Евгеньевна

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Патогенетические механизмы развития преэклампсии

1.2. Современные принципы терапии гипертензивных осложнений течения беременности

1.3. Метилдопа в фармакотерапии гипертензивных расстройств и эндотелиальной дисфункции

1.4. Очищенная микронизированная флавоноидная фракция -перспективное направление коррекции дисфункции эндотелия

1.5. Триметазидин - потенциальный эндотелиопротектор

2. Материалы и методы исследований

3. Комплексная оценка коррекции очищенной микронизированной флавоноидной фракцией морфофункциональных нарушений при ДОМД-подобной преэклампсии

4. Комплексная оценка корекции триметазидином морфофункциональных нарушений при ЛОМЛ-подобной преэклампсии

5. Влияние комбинации очищенной микронизированной флавоноидной фракцией и триметазидина при коррекции морфофункциональных нарушений при ЛОМЛ-подобной преэклампсии

6. Комплексная оценка применения комбинации метилдопы с триметазидином и очищенной микронизированной флавоноидной фракции для коррекции морфофункциональных

нарушений при ЛОМЛ-подобной преэклампсии

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГЭБ - гемато-энцефалический барьер

ДАД - диастолическое артериальное давление

еNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

ИЛ-12 - интерлейкин

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

ЛПНП - липопротеидов низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ОМФФ - очищенная микронизированная флавоноидная фракция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СЗРП - синдром задержка развития плода

СРБ - с-реактивный белок

ТБГ - трофобластический бета-1-гликопротеин

ТФР-Р - трансформирующий фактора роста Р

ЭД - эндотелиальная дисфункция

3-КАТ - 3-кетоацил-КоА тиолаза

АБМА - асимметричный диметиларгинин

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

И1Р-1а - фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа

1Ь-10 - интерлейкин

1Ь-1р - интерлейкин 1р

1Ь-4 - интерлейкин

1Ь-б - интерлейкин

iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота Ь^АМЕ - КО-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир ММР 2 - матриксная металлопротеиназа 2 типа

MMP 9 - матриксная металлопротеиназа 9 типа

NO - оксид азота

NOS - NO-синтаза

PIGF - плацентарный фактор роста

sFlt-1 - fms-подобная тирозинкиназа-1

TNF-a - фактор некроза опухоли - a

VCAM-1 - Vascular cell adhesion molecule

VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы триметазидином и очищенной микронизированной флавоноидной фракцией при экспериментальной преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Около 10% беременностей в мире сопровождается гипертензивными расстройствами, при этом от 2 до 8% приходится на преэклампсию [4, 81]. В мировой структуре материнской смертности гипертензивные расстройства заняли почетное второе место, составив по данным ВОЗ за 2014 год 14% [82]. Для России данный показатель в 2014 году был несколько выше - 15,7%, заняв в структуре причин материнской смертности четвертое место [4], а распространенность артериальной гипертензии у беременных составила от 5 до 30%. По данным Росстата, гипертензивные расстройства в период беременности, родов и послеродового периода с 2013-го по 2016 год унесли жизни 100 женщин, а их распространенность у беременных и рожениц составила 164,1 и 81,5 на 1000 родов в 2013-м и 2016 годах соответственно. Кроме того, гипертензивные состояния во время беременности приводят к развитию патологических состояний не только у женщины, но и у плода, способствуя инвалидизации матерей и детей [81].

Проблема профилактики и лечения преэклампсии, а также оценка тяжести течения и перинатальных рисков во многом обусловлена отсутствием единого мнения медицинского сообщества об ее этиологии и патогенезе, хотя изучению данного осложнения беременности посвящено огромное количество исследований по всему миру [14, 26]. При этом все чаще преэклампсия рассматривается с точки зрения эндотелиальной дисфункции с нарушением нормального функционирования тромбоцитов и трофобласта с исходом в полиорганную недостаточность [91]. На сегодняшний день причиной дисфункции эндотелия принято считать гипоксию в маточно-плацентарной системе [25]. Поврежденный эндотелий становится более чувствительным к вазоконстрикторным агентам, что приводит к генерализованному вазоспазму и гиперкоагуляции на фоне увеличенной продукции эндотелина и снижения концентрации вазорелаксирующих факторов и антиагрегантов. Так, увеличение

концентрации фактора Виллебранда (vWF) и фибронектина приводит к повышению тромбогенности эндотелия и гиперкоагуляции [31, 44], а повышение уровня эндотелина сопровождается вазоспазмом. Все это усугубляется снижением уровней оксида азота (N0) и простациклина, обладающих вазодилатирующими и антиагрегантными свойствами, а также выработкой антифосфолипидных антител, оказывающих повреждающее действие на сосудистый эндотелий [25]. О наличии эндотелиальной дисфункции говорит изменение концентрации веществ, синтезируемых эндотелием либо являющихся его частью.

Степень разработанности Одним из механизмов развития эндотелиальной дисфункции при преэклампсии является «оксидантный стресс» как результат истощения антиоксидантной системы в условиях ишемии плаценты [18]. Развивающаяся на этом фоне эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению микроциркуляции и гипоксии тканей и, как следствие, к развитию полиорганных нарушений, составляющих клинические проявления преэклампсии [122].

Несмотря на то, что исследованием преэклампсии занимаются уже не один век, до сих пор отсутствует единый взгляд на ведение пациенток с данной патологией и тактику медикаментозной терапии, а единственным общепризнанным эффективным методом лечения по сей день остается своевременное родоразрешение. Все методы медикаментозного лечения преэклампсии сводятся к следующим базовым принципам: 1) нормализация артериального давления; 2) восполнение объема циркулирующей крови; 3) нормализация системы гемостаза; 4) предотвращение дальнейшего повреждения сосудистого эндотелия [4], однако препараты, применяемые для этих целей, остаются предметом дискуссии.

Так как у женщин с преэклампсией наблюдается дефицит оксида азота, вазодилатирующих агентов и антиагрегантов, в качестве профилактики развития данного осложнения беременности было предложено использовать Ь-аргинин как субстрат синтеза N0. В рандомизированных контролируемых исследованиях было доказано, что в группе женщин с риском развития преэклампсии и уже

установленным диагнозом артериальной гипертензии Ь-аргинин способствовал уменьшению количества случаев преэклампсии и преждевременных родов по сравнению с плацебо [138].

Благодаря своей способности влиять на высвобождение оксида азота клетками эндотелия, большой интерес для лечения гипертензивных состояний у беременных имеет небиволол, получивший широкое применение для лечения артериальной гипертензии [50].

Также в ряде исследований на модели Ь-КЛМЕ-индуцированной преэклампсии у крыс были продемонстрированы протективные свойства резвератрола [16], рекомбинантного эритропоэтина [10, 13], тадалафила [11].

В некоторых исследованиях было показано положительное влияние гипоксического прекондиционирования на активацию JAK/STAT3 сигнального пути, что способствовало повышению жизнеспособности клеток трофобласта и увеличению ангиогенеза в условиях преэклампсии [87]. В этом свете заслуживает внимания группа препаратов, механизм действия которых сходен с таковым при ишемическом прекондиционировании [145]. В условиях преэклампсии фармакологическое прекондиционирование оказывает положительный эффект через К+АТФазный и КО-опосредованный механизмы.

Таким образом, в современной литературе накопилось огромное количество данных о роли различных факторов в патогенезе преэклампсии, способах ее прогнозирования, профилактики и лечения препаратами различных фармакологических групп, основное действие большинства из которых направлено на улучшение состояния и функции сосудистого эндотелия в плаценте. Однако в имеющейся литературе не найдено информации об эндотелиопротективных свойствах триметазидина (Предуктал® (Сервье)) и очищенной микронизированной флавоноидной фракции Детралекс® (Сервье)) в условиях ЛОМЛ-подобной преэклампсии. Кроме этого отсутствуют данные о влиянии описанных препаратов на экспрессию генов проангиогенных и антиангиогенных факторов, провоспалительных и противовоспалительных

цитокинов и матриксных металлопротеиназ в условии экспериментальной преэклампсии.

Цель работы: экспериментально обосновать перспективность использования препаратов очищенной микронизированной флавоноидной фракции и триметазидина при коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при преэклампсии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние очищенной микронизированной флавоноидной фракции (86 мг/кг и 260 мг/кг) на морфофункциональные нарушения при ЛОМЛ-подобной преэклампсии.

2. Исследовать эффективность триметазидина (3 мг/кг и 6 мг/кг) при коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при ЛОМЛ-подобной преэклампсии, с использованием функциональных, биохимических и морфологических критериев.

3. Провести комплексную оценку влияния комбинации триметазидина и очищенной микронизированной флавоноидной фракции на морфофункциональные нарушения сердечно-сосудистой системы при ЛОМЛ-подобной преэклампсии.

4. Исследовать положительные эффекты комбинации метилдопы и очищенной микронизированной флавоноидной фракции при коррекции морфофункциональных нарушений при ЛОМЛ-подобной преэклампсии.

5. Изучить степень коррекции морфофункциональных нарушений при ADMA-подобной преэклампсии комбинацией метилдопы с триметазидином.

Научная новизна исследования

В проведенном исследовании впервые доказаны протективные эффекты при коррекции морфофункциональных нарушений при ЛОМЛ-подобной преэклампсии очищенной микронизированной флавоноидной фракцией. Наибольшие эффекты наблюдаются при использовании исследуемого препарата с метилдопой.

Впервые на экспериментальном уровне в работе проведено обоснование перспективности нового направления в профилактике и коррекции морфофункциональных нарушений при преэклампсии препаратом с метаболическим механизмом действия - триметазидином. В работе получило экспериментальное обоснование новое направление коррекции морфофункциональных нарушений при ЛОМЛ-подобной преэклампсии, заключающееся в ограничение включения жирных кислот в метаболизм.

На основании результатов проведенного исследования сделан вывод о том, что наиболее выраженные положительные эффекты при коррекции морфофункциональных нарушений при ЛОМЛ-подобной преэклампсии наблюдаются при использовании исследуемого препарата в комбинации с препаратом, входящим в стандартную терапию гипертензивных состояний у беременных.

Впервые получены данные, свидетельствующие о более высокой эффективности препаратов: триметазидина (6 мг/кг/сут) и очищенной микронизированной флавоноидной фракции (260 мг/кг/сут) при ЛОМЛ-подобной преэклампсии в условии их сочетанного применения.

Впервые получены данные о коррегирующем влиянии описанных препаратов на экспрессию генов проангиогенных и антиангиогенных факторов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ в условии экспериментальной преэклампсии.

Новизна научных исследований подтверждена 5 патентами РФ на изобретение.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе на экспериментальном уровне обоснована перспективность использования очищенной микронизированной флавоноидной фракции и триметазидина для профилактики и коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при преэклампсии. Кроме этого, перспективным направлением может явиться использование флавоноидов природного

происхождения для коррекции морфофункциональных нарушений при преэклампсии.

Наибольший эффект проводимой терапии наблюдался при использовании исследуемых лекарственных препаратов в сочетании с препаратом, входящим с стандартную терапию гипертензивных состояний у беременных — метилдопой.

Полученные данные позволяют обосновать новое направление в создании лекарственных препаратов для профилактики и коррекции преэклампсии, механизм действия которых заключается в лимитировании использования жирных кислот в энергетическом обмене и ограничении высвобождения гуморальных факторов провоспалительного характера.

Полученные результаты исследавания создают предпосылки для проведения клинических исследований с целью получения данных о возможности профилактики и коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при преэклампсии.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология проведенного исследования основана на методических подходах научных исследований отечественных и зарубежных авторов, освещенных в литературе [8, 23].

Расчет дозирования и режимы введения фармакологических агентов основаны на эффективности в экспериментальных исследованиях, терапевтических дозах для человека c последующим перерасчетом с помощью межвидовых коэффициентов или подобраны в ходе проведения эксперимента [24].

Дизайн проведенного исследования планировался с учетом рекомендаций по проведению доклинических исследований [24] и одобрен местным этическим комитетом.

Положения, выносимые на защиту

1. Очищенная микронизированная флавоноидная фракция в дозах 86 мг/кг и 260 мг/кг оказывает выраженное положительное действие на

морфофункциональные нарушения сердечно-сосудистой системы при экспериментальной преэклампсии.

2. Использование триметазидина в дозах 3 мг/кг и 6 мг/кг оказывает протективный эффект на морфофункциональные нарушения сердечно-сосудистой системы при ADMA-подобной преэклампсии.

3. Комбинированное применение очищенной микронизированной флавоноидной фракции 260 мг/кг и триметазидина 6 мг/кг, а также их использование в сочетании с метилдопой сопровождается более выраженной положительной динамикой морфофункциональных изменений при ADMA-подобной преэклампсии, что можно объяснить более оптимальным балансом экспрессии генов проангиогенных и антиангиогенных факторов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ по сравнению с монотерапией этими препаратами.

Внедрение результатов научных исследований

На основании полученных результатов проведенной работы запланированы доклинические исследования очищенной микронизированной флавоноидной фракции и триметазидина в сочетании с препаратами стандартной терапии ADMA-eNOS-ассоциированных патологий.

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебную и научно -исследовательскую деятельность кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ», что подтверждается соответствующими актами внедрения.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности основана на достаточном количестве наблюдений в исследовании с использованием методических подходов, отвечающих задачам проводимого эксперимента.

Для всех данных была применена описательная статистика: данные проверены на нормальность распределения. Тип распределения определялся критерием Шапиро-Уилка. Данные с нормальным распределением сравнивали между собой с применением One-way ANOVA с пост-хок анализом по HSD

Тьюки. Данные с ненормальным распределением сравнивали с применением теста Крускала-Уоллеса и пост-хок анализом по методу Данна. В случае нормального распределения были подсчитаны среднее значение (M) и стандартная ошибка среднего (m). Межгрупповые различия анализировались параметрическими (t-критерий Стьюдента) или непараметрическими (U-критерий Манна-Уитни) методами, в зависимости от типа распределения.

Материалы работы доложены на VIII всероссийской научно-практической конференции «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2015), X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию биотехнологического факультета и 20-летию кафедры биологической и химической технологии «Биотехнология и биомедицинская инженерия» (Курск, 2017), Третьей университетская научной студенческая конференция «Студенческя научно-исследовательская лаборатория: итоги и перспективы» (Курск, 2018), III международной научно-практической конференции «Экспериментальные и клинические аспекты микроциркуляции и функции эндотелия» (Смоленск, 2018), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития» (Белгород, 2018), Всероссийской научно-практической конференции с международным участие «Инновационные решения в фармакологии» (Белгород, 2019).

Публикации

По теме научно-квалификационной работы опубликовано 19 работ, из них 4 в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций, и 3 в изданиях Scopus, получено 5 патентов на изобретения.

Личный вклад автора

Диссертантом под руководством научного руководителя проведены поиск и анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертационной работы. На основании чего определены и сформулированы цели и задачи работы, выдвинуты гипотезы о возможных путях фармакологической

коррекции ЛОМЛ-подобной преэклампсии с помощью очищенной микронизированной флавоноидной фракции и триметазидина. Автором составлены и разработаны план, дизайн и протолок исследования; проведены рандомизация и отбор животных.

Диссертантом совместно с научным руководителем определены значимые критерии оценки морфофункциональных нарушений при моделировании исследуемой патологии и оценки эффективности вводимых тестируемых препаратов, что отразилось в опубликованных работах; выполнена математическая и статистическая обработка полученных материалов с последующей их инкорпорацией и расшифровкой результатов. Проведенная работа отражена в написанной рукописи диссертационной работы, а также опубликованы материалы по результатам выполненнего исследования.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 48 рисунков, 21 таблицу. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 148 источников, в том числе 122 зарубежных авторов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические механизмы развития преэклампсии

Уже на протяжении многих десятилетий преэклампсия остается важной медико-социальной проблемой во всех странах мира. Материнская смертность от данного состояния в странах третьего мира достигает от 9 % до 25 % [81], а в России стабильно занимает 3-4 место [4]. Однако, несмотря на все это, точная причина развития данного осложнения беременности остается загадкой. Наиболее распространенной на сегодняшний день является плацентарная теория, согласно которой преэклампсия развивается в результате неполной инвазии трофобласта в спиральные артерии матери, что приводит к ишемии плаценты [118]. Обследование плацентарного ложа у беременных с гипертензивными расстройствами во второй половине беременности показало недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта в стенку матки, при этом спиральные артерии имели узкий просвет и сохраняли высокую чувствительность к сосудодвигательным агентам за счет сохранения эластомышечных компонентов стенки. Результатом являются отсутствие должного уровня маточно-плацентарного кровотока и ишемия ворсин [124].

В условиях нормально развивающейся беременности нидация плодного яйца в стенку матки и запуск дальнейших процессов инвазии трофобласта происходят под действием различных цитокинов, вырабатываемых в условиях локальной гипоксии тканей и способствующих неоангиогенезу и активации кровоснабжения [22]. Под действием прогестерона происходит изменение соотношения цитокинов. При этом на ранних сроках на фоне временной воспалительной реакции эндометрия повышается экспрессия провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а, но затем происходит смена цитокинового баланса в сторону иммуносупрессии с преобладанием ИЛ-4, ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста Р (ТФР-Р), подавляющих клеточный иммунитет [3]. Нарушение этих механизмов в сторону преобладания

провоспалительного статуса иммунной системы беременной ведет к развитию плацентарной недостаточности, преэклампсии и потерям беременности [28].

Современные данные патоморфологической картины плацентарной патологии свидетельствуют о нарушении равновесия между процессами деления и роста новых клеток и удаления старых и поврежденных клеток в плаценте. Хотя в отношении органов репродуктивной системы данные механизмы изучены недостаточно, предполагается, что они имеют большое значение на этапах имплантации плодного яйца, ремоделирования спиральных артерий и образования трофобласта [104]. Наибольшей выраженности процессы апоптоза достигают в третьем триместре, приводя к деградации синцития.

В случае преэклампсии уже с ранних сроков беременности наблюдается повышенное содержание провоспалительного цитокина ФНО-а в плаценте, что приводит к активации процессов апоптоза в формирующемся трофобласте и накоплению апоптозных телец, содержащих в своем составе провоспалительные агенты и антигены плода. Апоптозные тельца поглощаются макрофагами. Однако в случае их переизбытка под действием вырабатываемых макрофагами факторов происходит усиление процессов апоптоза в трофобласте и, как следствие, нарушение его инвазии в стенку матки и ишемии плаценты, которая сама по себе способствует усилению процессов апоптоза [13, 51]. Апоптозные тельца при этом начинают разрушаться через механизм вторичного некроза, что запускает системный воспалительный ответ [4, 77].

В ряде исследований было продемонстрировано увеличение экспрессии белка гена опухолевой супрессии р53 у женщин с преэклампсией. Активация белка р53 происходит в присутствии повреждения генетического аппарата клетки и сопровождается прекращением репликации ДНК и остановкой клеточного цикла, а при сильном стрессовом сигнале - запуском процессов апоптоза [51]. В плаценте экспрессия гена р53 имеется в цито- и синцитиотрофобласте, в клетках базальной пластинки и отсутствует в строме и эндотелии. Индукция апоптоза в ответ на активацию р53 в условиях гипоксии ведет к локальному снижению экспрессии УЕОБ и замедлению процессов неоангиогенеза [106].

Белок М-67 является наиболее изученным ядерным антигеном, изменение экспрессии которого коррелирует с пролиферативной активностью клеток, при этом наблюдается постепенное увеличение экспрессии в течение клеточного цикла с резким снижением после митоза. При физиологической беременности белок И-67 присутствует во всех структурах ворсинчатого хориона на всех сроках беременности [132], однако экспрессия его в третьем триместре несколько ниже по сравнению с ранними сроками беременности и полностью отсутствует в клетках синцитиотрофобласта.

Bcl-2 - белки, участвующие в регуляции процессов апоптоза и препятствующие его развитию [93]. Экспрессия Ьс1-2 присутствует в клетках трофобласта (особенно в первой половине беременности), мезенхимальной ткани ворсин и плацентарных макрофагах. На ранних стадиях формирования плаценты белковые продукты генов Ьс1-2 препятствуют запуску так называемого апоптозного каскада в клетках цитотрофобласта и слиянию их в синцитий. Однако после 32 недель беременности экспрессия Ьс1-2 снижается вместе с началом «старения» плаценты [108].

Однако несмотря на многолетние исследования, имеющиеся в литературе, данные о роли процессов апоптоза и клеточной пролиферации, а также их соотношении в развитии гипертензивных осложнений течения беременности зачастую противоречат друг другу. Так, пока одни авторы говорят об увеличении экспрессии белка И-67 в трофобласте [132], другие отмечают, что уровень экспрессии данного белка в условиях преэклампсии сопоставим с таковым при нормально протекающей беременности. Противоречивы сведения и о происходящих в плаценте процессах апоптоза. В одних исследованиях у беременных с преэклампсией наблюдалась активация процессов апоптоза в плаценте с повышением экспрессии капсазы-3 в трофобласте при сниженном или неизменном уровне ЬЫ-2 [108], в других плацентарная экспрессия маркеров антиапоптоза ЬЫ-2 и Mcl-1 была повышена на фоне снижения р53 [131], а в-третьих наблюдалась повышенная экспрессия как анти-, так и проапоптотических маркеров [117].

Далеко не последняя роль в патогенезе преэклампсии принадлежит дисбалансу проангиогенных и антиангиогенных факторов, так как ангиогенез является важным звеном для нормального течения беременности на всех этапах роста и развития плода [45]. УЕОБ и РЮБ являются важными факторами регуляции ангиогегнеза. УЕОБ и его рецепторы УЕОБК-2 участвуют развитии и дифференцировке сосудистой сети в плаценте, а также в трансформации спиральных артерий матки [57]. В условиях умеренной локальной гипоксии наблюдается повышенный синтез VEGF и увеличение экспрессии VEGFR-2, что ведет к активному образованию капиллярной сети в промежуточных ворсинах [32]. PlGF синтезируется в эндотелиоцитах и клетках цитотрофобласта, а также, предположительно, участвует в инвазии трофобласта в стенку матки. В норме уровень его постепенно увеличивается с увеличением срока беременности, достигая своего максимума к 32-й неделе, а затем начинает снижаться.

В ряде исследований было показано, что в условиях развивающейся преэклампсии уровни проангиогенных факторов PlGF и VEGF в сыворотке крови были значительно ниже по сравнению с нормально протекающей беременностью, в то время как антиангиогенный протеин йш-подобная тирозинкиназа-1(вЕ11-1) циркулировал в избытке. вЕ1М является вариантом рецептора фактора роста сосудистого эндотелия УЕОБК-1, при этом отмечено увеличение его уровня до клинических проявлений преэклампсии, что делает его возможным прогностическим фактором развития данного осложнения [144].

О роли цитокинового каскада в развитии преэклампсии свидетельствуют исследования, подтверждающие изменение соотношений между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Так, при развитии преэклампсии до 34-й недели беременности у пациенток наблюдалось повышение уровней ФНО-а, трансформирующего фактора роста Р1 и антиангиогенного протеина sFlt-1, в то время как уровни противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и факторов проангиогенеза VEGF и PlGF были снижены. Имеются данные о том, что соотношенж ТЫБ-аЛЬ-Ю и вЕ11-1/РЮР в плацентарных тканях повышаются при более ранних сроках манифестации преэклампсии [45].

Важное значение в развитии преэклампсии принадлежит повреждению сосудистого эндотелия и эпителиальной выстилки ворсин плаценты, при этом сосуды и синцитий подвержены разрушению в равной степени, в то время как строма вовлекается на более поздних стадиях. В дальнейшем локальное повреждение эндотелия перерастает в генерализованное, развиваются эндотелиальная дисфункция и синдром системного воспалительного ответа [77]. В условиях повреждения эндотелия повышается продукция вазоконстрикторов, прокоагулянтов и факторов роста, что ведет к смещению баланса в сторону тромбогенных факторов, вазоспазму и тканевой ишемии, вытекающей в полиорганную недостаточность. Активаторами эндотелия могут выступать различные вещества, в том числе цитокины, липиды и их перекиси, фрагменты ворсин, гомоцистеин [28]. Ключевое значение принадлежит «оксидативному» стрессу на фоне нарушения процессов пероксидации и антиоксидантной защиты, стартующих в плаценте, а затем приобретающих генерализованный характер [104].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Анциферова Оксана Евгеньевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акушерство : учебник / под ред. В. Е. Радзинского, А. М. Фукса. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 1040 с. : ил. - ISBN 978-5-9704-3376-8.

2. Вереина, Н. К. Роль заболеваний внутренних органов, факторов тромботического риска и состояния гемостаза в развитии осложнений беременности, ассоциированных с тромбофилией : специальность 14.01.04 «Внутренние болезни», 14.01.01 «Акушерство и гинекология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени д-ра мед. наук / Н. К. Вереина. -Челябинск, 2012. - 47 с.

3. Веропотвелян, П. Н. Цитокины в системе мать-плацента-плод при физиологическом и патологическом течении беременности / П. Н. Веропотвелян, Н. П. Веропотвелян, И. В. Гужевская // Здоровье женщины. - 2013. - № 1 (77). -С. 126-129.

4. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия : клинич. рекомендации (протокол лечения) / Л. В. Адамян, Н. В. Артымук, Н. В. Башмакова [и др.]. -Москва, 2016. - 72 с. - URL: https://belzdrav.ru/media/site_plat-form_media/2019/7/2/gipertenzivnyie-rasstroj stva-vo-vrede0e43bc06b4079313f7-fe5ec4142ea3.pdf (дата обращения 04.01.2021).

5. Голубев, И. В. Доклиническое исследование фармакологической активности инновационных пептидов, имитирующих пространственную структуру а-спирали B эритропоэтина при экспериментальной преэклампсии [Текст] : дис. ... к-та мед. наук : 14.03.06 / И. В. Голубев. - Белгород, 2020. - 145 с.

6. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности / Е. А. Трифонова, Т. В. Габидулина, Т. А. Агаркова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. - С. 8-15.

7. Гуреев, В. В. Коррекция ADMA-подобного гестоза в эксперименте с помощью ингибитора аргиназы L-норвалина и препаратов, входящих в стандартную схему лечения / В. В. Гуреев, О. С. Полянская, А. А. Должиков //

Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2012. - № 2. -С. 14-20.

8. Гуреев, В. В. Новые подходы фармакологической коррекции морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальном гестозе [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.06 / В. В. Гуреев. - Белгород, 2016. - 245 с.

9. Дроговоз, С. М. Фармакология в помощь студенту, провизору и врачу : учебник-справочник / С. М. Дроговоз, С. Ю. Штрыголь, Е. Г. Щекина ; М-во здравоохранения Украины, М-во образования и науки, молодежи и спорта Украины, Нац. фарм. ун-т ; под ред. С. М. Дроговоз. - Харьков : Титул, 2013. -900 с. - ISBN 978-617-7127-00-9.

10. Коррекция ADMA-подобного гестоза в эксперименте / В. В. Гуреев, С. А. Алехин, А. А. Должиков, А. С. Мостовой // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2012. - № 1. - С. 14-19.

11. Коррекция экспериментального гестоза тадалафилом / М. В. Покровский, В. В. Гуреев, А. А. Должиков [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 10 (129), вып. 18/2. - С. 146-151.

12. Лисицына, Н. В. Медикаментозные средства, влияющие на синтез оксида азота и их место в патогенетической терапии преэклампсии / Н.В. Лисицына // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2010. - № 10 (81), вып. 10. - С. 46-54.

13. Локтева, Т. И. Коррекция асиалированным эритропоэтином и селективными ингибиторами аргиназы II KUD-974 и KUD-259 морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальной преэклампсии [Текст] : дис. ... к-та мед. наук : 14.03.06 / Т. И. Локтева. - Белгород, 2020. - 152 с.

14. Медведь, В. И. Преэклампсия в клинике экстрагенитальной патологии / В. И. Медведь, Е. М. Дуда // Почки. - 2013. - № 3 (5). - С. 36-38.

15. Мурашко, Л. Е. Оксид азота в генезе преэклампсии / Л. Е. Мурашко // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 6. - С. 24-27.

16. Новые подходы к коррекции ADMA-подобного гестоза / В. В. Гуреев, Е. Г. Ступакова, Е. Г. Гуреева, Д. В. Гончарова // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2014. - № 11 (182), вып. 26/1. - С. 157-160.

17. Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» : приказ Минздрава России от 01.11.2012 № 572н : в ред. от 21.02.2020 № 114н // Справочная правовая система «Консультант Плюс». Разд. Законодательство. Информ. банк «Российское законодательство (Версия Проф)». - Москва, 1997-2020. - URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_144927/ (дата обращения 02.12.2020).

18. Окислительный стресс при преэклампсии и при нормальной беременности / А. М. Красный, Н. Е. Кан, В. Л. Тютюнник [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 5. - С. 90-95.

19. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, Д. Х. Хизроева [и др.] // Практическая медицина. -2012. - № 5 (60). - С. 9-21.

20. Полянская, О. С. Использование ингибитора аргиназ L-норвалина для коррекции L-NAME-индуцированного гестоза в эксперименте : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / О. С. Полянская ; Белгор. гос. нац. исслед. ун-т. -Белгород, 2013. - 129 с. : ил., табл.

21. Полянчикова, О. Л. Клинические и метаболические факторы в патогенезе задержки развития плода и выборе акушерской тактики : специальность 14.01.01 «Акушерство и гинекология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени д-ра мед. наук / О. Л. Полянчикова. - Москва, 2010. - 44 с.

22. Преэклампсия : руководство / под ред. Г. Т. Сухих, Л. Е. Мурашко. -Москва : ГЕОТАР-Медиа, 2010. - 566 с. : ил., табл. - (Б-ка врача-специалиста. Акушерство. Гинекология). - ISBN 978-5-9704-1409-5.

23. Резникова, Л. Б. Эндотелиопротекторная активность производных ГАМК при экспериментальном гестозе : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / Л. Б. Резникова ; Волгогр. гос. мед. ун-т М-ва здравоохранения РФ. -Волгоград, 2013. - 165 с. : ил., табл.

24. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Минздравсоцразвития России, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; отв. ред. А. Н. Миронов. - Москва : Гриф и К, 2012. -Ч. 1. - 944 с.

25. Свечников, П. Д. Маркеры повреждения эндотелия при беременности, осложненной гестозом : специальность 14.00.01 «Акушерство и гинекология», 14.00.16 «Патологическая физиология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. мед. наук / П. Д. Свечников. - Санкт-Петербург, 2000. - 23 с.

26. Сидорова, И. С. Артериальная гипертензия и беременность / И. С. Сидорова, Т. В. Шеманаева, О. В. Семенова // Врач-аспирант. - 2011. - Т. 47, № 4.5 (47). - С. 824-832.

27. Ступакова, Е. Г. Коррекция никорандилом и резвератролом морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальной модели преэклампсии [Текст] дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Е. Г. Ступакова. - Белгород, 2019. - 117 с.

28. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике : руководство для врачей / под ред. А. Д. Макацария. - Москва : Мед. информ. агентство, 2011. - 1056 с. : ил., табл. - ISBN 978-5-8948-1856-6.

29. Тромботические состояния в акушерской практике : пособие / Ю. Э. Доброхотова, А. А. Щеголев, В. Е. Комраков [и др.] ; под ред. Ю. Э. Доброхотовой, А. А. Щеголева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 124 с. : ил., табл. - ISBN 978-5-9704-1640-2. - (Б-ка врача-специалиста. Акушерство и гинекология. Хирургия).

30. Трухан, Д. И. Миокардиальный цитопротектор триметазидин МВ -препарат, повышающий эффективность лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца / Д. И. Трухан, Е. Л. Давыдов, А. Л. Мазуров // Медицинский совет. - 2017. - № 7. - С. 75-83.

31. Фадеева, Н. И. Фактор Виллебранда - как маркер эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с гестозом и родившихся у них новорожденных / Н. И. Фадеева, А. В. Суворова, О. М. Малюга // Сибирский медицинский журнал. - 2001. - Т. 24, № 1. - С. 28-32.

32. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы в ворсинах плаценты беременных с преэклампсией / Е. А. Дубова, К. А. Павлов, В. М. Ляпин [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154, № 12. - С. 761-765.

33. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В. А. Метельская, Н. Г. Гуманова, О. А. Литинская [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2004. - № 2. - С. 3439.

34. Хромылев, А. В. Патогенетические механизмы тромбоэмболических осложнений метаболического синдрома у беременных / А. В. Хромылев, А. Д. Макацария // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2014. - Т. 8, № 1. - С. 6873.

35. Чулков, В. С. Динамика изменений уровня гомоцистеина крови и его прогностическая значимость при различных формах артериальной гипертензии у беременных / В. С. Чулков // Современные проблемы науки и образования : электрон. науч. журн. - 2015. - № 3. - URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=19401 (дата обращения 04.01.2021).

36. Чулков, В. С. Оценка взаимосвязи генетических и приобретенных факторов с осложнениями беременности у женщин с различными формами артериальной гипертензии / В. С. Чулков, Н. К. Вереина, С. П. Синицын // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - Т. 118, № 3. - С. 76-78.

37. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // J. Hypertens. - 2013. - Vol. 31, № 7. - P. 1281-1357.

38. A comparative study of the protective effect of different phlebotonic agents on endothelial cells in hypoxia / C. Michiels, T. Arnould, A. Houbion, J. Remacle // Phlebologie. - 1991. - Vol. 44, № 3. - P. 779-786.

39. A randomized controlled trial evaluating the effects of diosmin in the treatment of radicular pain / Y. Wang, X. Fang, L. Ye [et al.]. - DOI: 10.1155/2017/6875968 // Biomed. Res. Int. - 2017. - Vol. 2017. - Art. 6875968. -URL: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2017/6875968 (date of the application 02.12.2020).

40. Agir, M. S. The effect of diosmin against liver damage caused by cadmium in rats / M. S. Agir, G. Eraslan. - DOI: 10.1111/jfbc. 12966 // J. Food Biochem. - 2019. - Vol. 43, № 9. - Art. e12966. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jfbc.12966 (date of the application 02.12.2020).

41. Akhmetzianov, R. V. Clinical efficacy of Detralex in treatment of women with pelvic varicose veins / R. V. Akhmetzianov, R. A. Bredikhin // Angiol. Sosud. Khir. - 2018. - Vol. 24, № 2. - P. 93-99.

42. Antihypertensive drugs methyldopa, labetalol, hydralazine, and clonidine improve trophoblast interaction with endothelial cellular networks in vitro / B. Xu, F. Charlton, A. Makris, A. Hennessy // J. Hypertens. - 2014. - Vol. 32, № 5. - P. 10751083.

43. Antihypertensive methyldopa, labetalol, hydralazine, and clonidine reversed tumour necrosis factor-a inhibited endothelial nitric oxide synthase expression in endothelial-trophoblast cellular networks / B. Xu, G. Bobek, A. Makris, A. Hennessy // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2017. - Vol. 44, № 3. - P. 421-427.

44. Antza, C. Hypertensive complications of pregnancy: A clinical overview / C. Antza, R. Cifkova, V. Kotsis // Metabolism. - 2018. - Vol. 86. - P. 102-111.

45. Association between placental lesions, cytokines and angiogenic factors in pregnant women with preeclampsia / I. C. Weel, R. N. Baergen, M. Romao-Veiga [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0157584 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 6. - Art. e0157584. - URL: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0157584 (date of the application 02.12.2020).

46. Bashankaev, B. N. Common sense of Diosmin administration in combined treatment of hemorrhoids / B. N. Bashankaev, S. D. Wexner, A. V. Arkharov // Khirurgiia (Mosk). - 2018. - Vol. 8, № 2. - P. 83-89.

47. Beneficial effects of different flavonoids on vascular and renal function in L-NAME hypertensive rats / M. D. Paredes, P. Romecín, N. M. Atucha [et al.]. - DOI: 10.3390/nu10040484 // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 4. - Art. 484. - URL: https://www.mdpi.com/2072-6643/10/4/484 (date of the application 02.12.2020).

48. Berkoz, M. / Diosmin suppresses the proinflammatory mediators in lipopolysaccharide-induced RAW264.7 macrophages via NF-kB and MAPKs signal pathways / M. Berkoz // Gen. Physiol. Biophys. - 2019. - Vol. 38, № 4. - P. 315-324.

49. Buckshee, K. Micronized flavonoid therapy in internal hemorrhoids of pregnancy / K. Buckshee, D. Takkar, N. Aggarwal // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 1997. -Vol. 57, № 2. - P. 145-151.

50. Carson, M. P. Hypertension and pregnancy / M. P. Carson, P.S. Gibson ; chief editor E. H. Springel ; The Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (SOGC) // Medscape / founder P. Frishauf ; Medscape, LLC. - New York, NY, 2018. -URL: https://emedicine.medscape.com/article/261435-overview (date of the application 02.12.2020).

51. Cell death mechanisms and potentially cytotoxic natural immune cells in human pregnancies complicated by preeclampsia / A. Barakonyi, E. Miko, L. Szereday [et al.] // Reprod. Sci. - 2014. - Vol. 21, № 2. - P. 155-166.

52. Central and peripheral anti-hyperalgesic effects of diosmin in a neuropathic pain model in rats / A. I. Carballo-Villalobos, M. E. González-Trujano, F. Pellicer [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2018. - Vol. 97. - P. 310-320.

53. Comparative Analysis of Urinary Total Proteins by Bicinchoninic Acid and Pyrogallol Red Molybdate Methods / P. Yalamati, A.V. Bhongir, M. Karra, S.R. Beedu // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2015. - Vol. 9, № 8. - P. 01-04.

54. Combination of repurposed drug Diosmin with Amoxicillin-Clavulanic acid causes synergistic inhibition of mycobacterial growth / A. C. Pushkaran, V. Vinod, M. Vanuopadath [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-019-43201-x // Sci. Rep. - 2019. -Vol. 9, № 1. - Art. 6800. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-019-43201-x (date of the application 02.12.2020).

55. C-Reactive protein in atherothrombosis and angiogenesis / L. Badimon, E. Peña, G. Arderiu [et al.]. - DOI: 10.3389/fimmu.2018.00430 // Front. Immunol. - 2018.

- Vol. 9. - Art. 430. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00430/full (date of the application 02.12.2020).

56. Curro, D. The role of gut microbiota in the modulation of drug action: a focus on some clinically significant issues / D. Curro // Expert Rev. Clin. Pharmacol. -2018. - Vol. 11, № 2. - P. 171-183.

57. Das, U. N. Cytokines, angiogenic, and antiangiogenic factors and bioactive lipids in preeclampsia / U. N. Das // Nutrition. - 2015. - Vol. 31, № 9. - P. 1083-1095.

58. Dietary plants for the prevention and management of kidney stones: preclinical and clinical evidence and molecular mechanisms / M. C. Nirumand, M. Hajialyani, R. Rahimi [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms19030765 // Int. J. Mol. Sci. - 2018.

- Vol. 19, № 3. - Art. 765. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/19/3Z765 (date of the application 02.12.2020).

59. Differential effects of trimetazidine on vascular smooth muscle cell and endothelial cell in response to carotid artery balloon injury in diabetic rats / J. W. Yoon, B. J. Cho, H. S. Park [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 167, № 1. - P. 126-133.

60. Diosmin for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome / T. Li, W. Zhu, G. Liu [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2020. - Vol. 149, № 2. - P. 166170.

61. Diosmin modulates the NF-kB signal transduction pathways and downregulation of various oxidative stress markers in alloxan-induced diabetic nephropathy / S. Ahmed, N. Mundhe, M. Borgohain [et al.] // Inflammation. - 2016. -Vol. 39, № 5. - P. 1783-1797.

62. Diosmin nanocrystal-loaded wafers for treatment of diabetic ulcer: in vitro and in vivo evaluation / N. M. Atia, H. A. Hazzah, P. M. Gaafar, O. Y. Abdallah // J. Pharm. Sci. - 2019. - Vol. 108, № 5. - P. 1857-1871.

63. Diosmin protects against cerebral ischemia/reperfusion injury through activating JAK2/STAT3 signal pathway in mice / X. Liu, X. Zhang, J. Zhang [et al.] // Neuroscience. - 2014. - Vol. 268. - P. 318-327.

64. Diosmin, a citrus nutrient, activates imidazoline receptors to alleviate blood glucose and lipids in type 1 -like diabetic rats / C. C. Hsu, M. H. Lin, J. T. Cheng, M. C. Wu. - DOI: 10.3390/nu9070684 // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, № 7. - Art. 684. - URL: https://www.mdpi.com/2072-6643/9/7/684 (date of the application 02.12.2020).

65. Early administration of trimetazidine attenuates diabetic cardiomyopathy in rats by alleviating fibrosis, reducing apoptosis and enhancing autophagy / L. Zhang, W. Y. Ding, Z. H. Wang [et al.]. - DOI: 10.1186/s12967-016-0849-1 // J. Transl. Med. - 2016. - Vol. 14, № 1. - Art. 109. - URL: https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-016-0849-1.

66. Effect of bioactive phytochemicals from Phlomis viscosa Poiret on wound healing / L. Yarmolinsky, A. Budovsky, L. Yarmolinsky [et al.]. - DOI: 10.3390/plants8120609 // Plants (Basel). - 2019. - Vol. 8, № 12. - Art. 609. - URL: https://www.mdpi.com/2223-7747/8A2/609/htm (date of the application 02.12.2020).

67. Effect of diosmin administration in patients with chronic venous disorders on selected factors affecting angiogenesis / M. Feldo, M. Wojciak-Kosior, I. Sowa [et al.]. - DOI: 10.3390/molecules24183316 // Molecules. - 2019. - Vol. 24, № 18. - Art. 3316. - URL: https://www.mdpi.com/1420-3049/24/18/3316/htm (date of the application 02.12.2020).

68. Effectiveness and safety of a mixture of diosmin, coumarin and arbutin (Linfadren®) in addition to conventional treatment in the management of patients with

post-trauma/surgery persistent hand edema: a randomized controlled trial / A. Cacchio, G. Di Carlo, C. Vincenza, E. De Blasis // Clin. Rehabil. - 2019. - Vol. 33, № 5. - P. 904-912.

69. Effectiveness and safety of a product containing diosmin, coumarin, and arbutin (Linfadren®) in addition to complex decongestive therapy on management of breast cancer-related lymphedema / A. Cacchio, R. Prencipe, M. Bertone [et al.] // Support Care Cancer. - 2019. - Vol. 27, № 4. - P. 1471-1480.

70. Effects of citrus flavonoids against microvascular damage induced by hypoperfusion and reperfusion in rat pial circulation / T. Mastantuono, L. Battiloro, L. Sabatino [et al.] / Microcirculation. - 2015. - Vol. 22, № 5. - P. 378-390.

71. Effects of trimetazidine on interleukin-2 and interleukin-8 concentrations in patients with coronary artery disease / A. Danikiewicz, J. Szkodzinski, B. Hudzik [et al.] // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2017. - Vol. 95, № 6. - P. 759-762.

72. Effects of trimetazidine on the Akt/eNOS signaling pathway and oxidative stress in an in vivo rat model of renal ischemia-reperfusion / A. Mahfoudh-Boussaid, K. Hadj Ayed-Tka, M. A. Zaouali [et al.] // Ren. Fail. - 2014. - Vol. 36, № 9. - P. 14361442.

73. El-Fawal, R. Diosmin and crocin alleviate nephropathy in metabolic syndrome rat model: effect on oxidative stress and low grade inflammation / R. El-Fawal, H. M. El Fayoumi, M. F. Mahmoud // Biomed. Pharmacother. - 2018. - Vol. 102. - P. 930-937.

74. El-Fawal, R. Effects of diosmin and crocin on metabolic syndrome-associated cardio-vascular complications in rats / R. El-Fawal, H. M. El Fayoumi, M. F. Mahmoud // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2019. - Vol. 392, № 12. - P. 1523-1536.

75. Endotheliotropic effects of venotonic drugs in treatment of patients with varicose veins / R. E. Kalinin, I. A. Suchkov, A. A. Kamaev [et al.] // Angiol. Sosud. Khir. - 2018. - Vol. 24, № 4. - P. 72-74.

76. Evaluation of factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase gene mutations in patients with severe pregnancy complications in northern

Finland / J. Jarvenpaa, M. Pakkila, E. R. Savolainen [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. -2006. - Vol. 62, № 1. - P. 28-32.

77. Evaluation of maternal systemic inflammatory response in preeclampsia / D. Mihu, C. Razvan, A. Malutan, C. Mihaela // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. - 2015. -Vol. 54, № 2. - P. 160-166.

78. First epidemiological data for venotonics in pregnancy from the EFEMERIS database / I. Lacroix, A.B. Beau, C. Hurault-Delarue [et al.] // Phlebology.

- 2016. - V.31, № 5. - P. 344-348.

79. Flavonoid mixture (diosmin, troxerutin, rutin, hesperidin, quercetin) in the treatment of I-III degree hemorroidal disease: a double-blind multicenter prospective comparative study / I. Corsale, P. Carrieri, J. Martellucci [et al.] // Int. J. Colorectal. Dis.

- 2018. - Vol. 33, № 11. - P. 1595-1600.

80. Gelle, P. Varices in pregnancy. Use of Daflon / P. Gelle, G. Crepin, G. Delahousse // Lille Med. - 1972. - Vol. 17, suppl. 7. - P. 1466-1468.

81. Ghulmiyyah, L. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia / L. Ghulmiyyah, B. Sibai // Semin. Perinatol. - 2012. - Vol. 36, № 1. - P. 56-59.

82. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis / L. Say, D. Chou, A. Gemmill [et al.] // The Lancet Global Health. - 2014. - Vol. 2, № 6. - P. e323-e333.

83. Hesperidin prevents nitric oxide deficiency-induced cardiovascular remodeling in rats via suppressing TGF-ß1 and MMPs protein expression / P. Maneesai, S. Bunbupha, P. Potue [et al.]. - DOI: 10.3390/nu10101549 // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 10. - Art. 1549. - URL: https://www.mdpi.com/2072-6643/10/10/1549 (date of the application 02.12.2020).

84. High fat diet-induced metabolically obese and normal weight rabbit model shows early vascular dysfunction: mechanisms involved / G. Alarcon, J. Roco, M. Medina [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2018. - Vol. 42, № 9. - P. 1535-1543.

85. Homocysteine is a marker for metabolic syndrome and atherosclerosis / B. Sreckovic, V. D. Sreckovic, I. Soldatovic [et al.] // Diabetes Metab. Syndr. - 2017. -Vol. 11, № 3. - P. 179-182.

86. HPLC characterization, acute and sub-acute toxicity evaluation of bark extract of Rhizophora mucronata in Swiss Albino mice / J. Chitra, S. A. Mohamed Yacoob, S. Senthil Kumar [et al.]. - DOI: 10.1016/j.heliyon.2019.e03108 // Heliyon. -2019. - Vol. 6, № 1. - Art. E03108. - URL: https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S2405-8440%2819%2936767-2 (date of the application 02.12.2020).

87. Hypoxia-induced activation of JAK/STAT3 signaling pathway promotes trophoblast cell viability and angiogenesis in preeclampsia / C. Xu, X. Li, P. Guo, J. Wang // Med. Sci. Monit. - 2017. - Vol. 23. - P. 4909-4917.

88. In vitro-in vivo evaluation of chitosan-PLGA nanoparticles for potentiated gastric retention and anti-ulcer activity of diosmin / W. E. Abd El Hady, E. A. Mohamed, O. A. E. Soliman, H. M. El-Sabbagh // Int. J. Nanomedicine. - 2019. - Vol. 14. - P. 7191-7213.

89. Influence of diosmin treatment on the level of oxidative stress markers in patients with chronic venous insufficiency / M. Feldo, M. Wozniak, M. Wójciak-Kosior [et al.]. - DOI: 10.1155/2018/2561705 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2018. - Vol. 2018. - Art. 2561705. - URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2018/2561705 (date of the application 02.12.2020).

90. Lakhno I.V. Pathogenetic percularities of fetal distress in pregnant women with preeclampsia. Georgian Med News. - 2013. - V.223. - 11-6.

91. Latendresse, G. The fascinating and complex role of the placenta in pregnancy and fetal well-being / G. Latendresse, S. Founds // J. Midwifery Womens Health. - 2015. - Vol. 60, № 4. - P. 360-370.

92. Lichota, A. Therapeutic potential of natural compounds in inflammation and chronic venous insufficiency / A. Lichota, L. Gwozdzinski, K. Gwozdzinski // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 176. - P. 68-91.

93. Luna-Vargas, M. P. Physiological and pharmacological control of BAK, BAX, and Beyond / M. P. Luna-Vargas, J. E. Chipuk // Trends Cell Biol. - 2016. - Vol. 26, № 12. - P. 906-917.

94. Ma, Y. Diosmin inhibits apoptosis of vascular endothelial cells in rats with traumatic deep vein thrombosis through JAK-STAT signaling pathway / Y. Ma, F. Tan, S. Yu. - DOI: 10.23736/S0031-0808.19.03718-2 // Panminerva Med. - 2019. - Sep 24. - URL: https://www.minervamedica.it/en/journals/panminerva-medica/article.php?cod=R41Y9999N00A19092403&acquista=1 (date of the application 02.12.2020).

95. Makarenko, M. V. Systemic production of cytokines and growth factors in various forms of syndrome of delayed fetal growth / M. V. Makarenko // Klin. Khir. -2014. - № 11. - P. 67-70.

96. Mansilha, A. Pathophysiological mechanisms of chronic venous disease and implications for venoactive drug therapy / A. Mansilha, J. Sousa. - DOI: 10.3390/ijms19061669 // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 6. - Art. 1669. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/19/6/1669 (date of the application 02.12.2020).

97. Maternal and neonatal markers of the homocysteine pathway and fetal growth: the generation R study / N. E Bergen, S. Schalekamp-Timmermans, V. W. V. Jaddoe [et al.] // Paediatr. Perinat. Epidemiol. - 2016. - Vol. 30, № 4. - P. 386-396.

98. Moderate effect of flavonoids on vascular and renal function in spontaneously hypertensive rats / M. D. Paredes, P. Romecin, N. M. Atucha [et al.]. -DOI: 10.3390/nu10081107 // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 8. - Art. 1107. - URL: https://www.mdpi.com/2072-6643/10/8/1107 (date of the application 02.12.2020).

99. Molecular mechanisms of the effects of the ethanolic extract of Muntingia calabura Linn. fruit on lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory mediators in macrophages / J. T. Lin, Y. Y. Chang, Y. C. Chen [et al.] // Food Funct. - 2017. - Vol. 8, № 3. - P. 1245-1253.

100. Mutter, W. P. Molecular mechanisms of preeclampsia / W. P. Mutter, S. A. Karumanchi // Microvasc. Res. - 2008. - Vol. 75, № 1. - P. 1-8.

101. New iridoid glycosides from Anarrhinum pubescens / E. Mahran, M. Hosny, A. El-Hela, A. Boroujerdi // Nat. Prod. Res. - 2019. - Vol. 33, № 21. - P. 30573064.

102. Okonko, D. O. Heart failure: mitochondrial dysfunction and oxidative stress in CHF / D. O. Okonko, A. M. Shah // Nat. Rev. Cardiol. - 2015. - Vol. 12, № 1. - P. 6-8.

103. Opposite impact of Methylene tetrahydrofolate reductase C677T and Methylene tetrahydrofolate reductase A1298C gene polymorphisms on systemic inflammation / K. Khalighi, G. Cheng, S. Mirabbasi [et al.]. - DOI: 10.1002/jcla.22401 // J. Clin. Lab. Anal. - 2018. - Vol. 32, № 5. - Art. e22401. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcla.22401 (date of the application 02.12.2020).

104. Oxidative stress and apoptosis in preeclampsia / M. Can, B. Guven, S. Bektas, I. Arikan // Tissue Cell. - 2014. - Vol. 46, № 6. - P. 477-481.

105. Oxysterols increase inflammation, lipid marker levels and reflect accelerated endothelial dysfunction in experimental animals / T. Wielkoszynski, J. Zalejska-Fiolka, J. K. Strzelczyk [et al.]. - DOI: 10.1155/2018/2784701 // Mediators Inflamm. - 2018. - Vol. 2018. - Art. 2784701. - URL: https://www.hindawi.com/journals/mi/2018/2784701 (date of the application 02.12.2020).

106. p53 functional deficiency in human colon cancer cells promotes fibroblast-mediated angiogenesis and tumor growth / Y. Hayashi, M. Tsujii, T. Kodama [et al.] // Carcinogenesis. - 2016. - Vol. 37, № 10. - P. 972-984.

107. Pentoxifylline prevents the transition from the hyperdynamic to hypodynamic response during sepsis / S. Yang, M. Zhou, D. J. Koo [et al.] // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277, № 3. - P. H1036-H1044.

108. Placental apoptosis in preeclampsia, intrauterine growth retardation, and HELLP syndrome: an immunohistochemical study with caspase-3 and bcl-2 / U. Cali, S. Cavkaytar, L. Sirvan, N. Danisman // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 40, № 1. - P. 45-48.

109. Polyphenol characterisation of Phoenix dactylifera L. (date) seeds using HPLC-mass spectrometry and its bioaccessibility using simulated in-vitro digestion/Caco-2 culture model / S. Hilary, F. A. Tomas-Barberan, J. A. Martinez-

Blazquez [et al.]. - DOI: 10.1016/j.foodchem.2019.125969 // Food Chem. - 2020. -Vol. 311. - Art. 125969. - URL: https://www.sciencedirect.com/scien-ce/article/abs/pii/S0308814619321120?via%3Dihub (date of the application 02.12.2020).

110. Profiling and comparison of the metabolites of diosmetin and diosmin in rat urine, plasma and feces using UHPLC-LTQ-Orbitrap MSn / X. Chen, L. Xu, S. Guo [et al.] // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2019. - Vol. 1124. - P. 58-71.

111. Protective effect of diosmin against diabetic neuropathy in experimental rats / D. Jain, M. K. Bansal, R. Dalvi [et al.] // J. Integr. Med. - 2014. - Vol. 12, № 1. -P. 35-41.

112. Protective effects of hesperidin and diosmin against acrylamide-induced liver, kidney, and brain oxidative damage in rats / A. E. Elhelaly, G. AlBasher, S. Alfarraj [et al.] // Environ. Sci. Pollut. Res. Int. - 2019. - Vol. 26, № 34. - P. 3515135162.

113. PSG9 stimulates increase in FoxP3+ regulatory T-Cells through the TGF-P1 pathway / K. Jones, A. Ballesteros, M. Mentink-Kane [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0158050 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 7. - Art. e0158050. -URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/jour-nal.pone.0158050 (date of the application 02.12.2020).

114. Recommendations of the Polish Gynecological Society expert panel on the use of Detramax in pregnancy / Polish Gynecological Society // Ginekol. Pol. - 2015. -Vol. 86, № 12. - P. 962-965.

115. Rehberger-Likozar, A. Influence of trimetazidine and ranolazine on endothelial function in patients with ischemic heart disease / A. Rehberger-Likozar, M. Sebestjen // Coron. Artery Dis. - 2015. - Vol. 26, № 8. - P. 651-656.

116. Rodnyansky, D. V. Diosmin-containing phlebotropic drugs in varicose eczema / D. V. Rodnyansky, A. A. Fokin // Angiol. Sosud. Khir. - 2019. - Vol. 25, № 3. - P. 88-92.

117. Roles of apolipoprotein E (ApoE) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) in inflammation and apoptosis inpreeclampsia pathogenesis and progression / L. Mao, Q. Zhou, S. Zhou [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0058168 // PLoS One. -2013. - Vol. 8, № 3. - Art. e58168. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0058168 (date of the application 02.12.2020).

118. Sava, R. I. Hypertension in pregnancy: Taking cues from pathophysiology for clinical practice / R. I. Sava, K. L. March, C. J. Pepine // Clin. Cardiol. - 2018. -Vol. 41, № 2. - P. 220-227.

119. Seely, E. W. Chronic hypertension in pregnancy / E. W. Seely, J. Ecker // Circulation. - 2014. - Vol. 129, № 11. - P. 1254-1261.

120. Sepsis-induced acute kidney injury: kidney protection effects by antioxidants / C. F. Vasco, M. Watanabe, C. D. D. Fonseca, M. F. F. Vattimo // Rev. Bras. Enferm. - 2018. - Vol. 71, № 4. - P. 1921-1927.

121. Shabani, S. Diosmin is neuroprotective in a rat model of scopolamine-induced cognitive impairment / S. Shabani, M. A. Mirshekar // Biomed. Pharmacother.

- 2018. - Vol. 108. - P. 1376-1383.

122. Shamshirsaz, A. A. Preeclampsia, hypoxia, thrombosis, and inflammation / A. A. Shamshirsaz, M. Paidas, G. Krikun. - DOI: 10.1155/2012/374047 // J. Pregnancy.

- 2012 - Vol. 2012. - Art. 374047. - URL: https://www.hindawi.com/journals/jp/2012/374047 (date of the application 02.12.2020).

123. Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy / G. Fragasso, P. M. Piatti, L. Monti, [et al.] // Am. Heart J. - 2003. - Vol. 146, № 5. - P. 854..

124. Stanek, J. Placental pathology varies in hypertensive conditions of pregnancy / J. Stanek // Virchows Arch. - 2018. - Vol. 472, № 3. - P. 415-423.

125. Steggall, A. Targeting metabolic modulation and mitochondrial dysfunction in the treatment of heart failure / A. Steggall, I. R. Mordi, C. C. Lang. -DOI: 10.3390/diseases5020014 // Diseases. - 2017. - Vol. 5, № 2. - Art. 14. - URL: https://www.mdpi.com/2079-9721/5/2/14/htm (date of the application 02.12.2020).

126. Systematic review and meta-analysis of the associations between maternal methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and preterm delivery / Q. Fang, Y. Jiang, Z. Liu [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2018. - Vol. 44, № 4. - P. 663-672.

127. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86, № 5. - P. 580-588.

128. The association of factor V G1961A (factor V Leiden), prothrombin G20210A, MTHFR C677T and PAI-1 4G/5G polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Bosnian women / A. Jusic, D. Balic, A. Avdic [et al.] // Med. Glas. (Zenica). -2018. - Vol. 15, № 2. - P. 158-163.

129. The association of the placental MTHFR 3'-UTR polymorphisms, promoter methylation, and MTHFR expression with preeclampsia / A. Mohammadpour-Gharehbagh, B. Teimoori, M. Narooei-Nejad [et al.] // J. Cell. Biochem. - 2018. - Vol. 119, № 2. - P. 1346-1354.

130. The benefits of the citrus flavonoid diosmin on human retinal pigment epithelial cells under high-glucose conditions / W. Y. Liu, S. S. Liou, T. Y. Hong, I. M. Liu. - DOI: 10.3390/molecules22122251 // Molecules. - 2017. - Vol. 22, № 12. - Art. 2251. - URL: https://www.mdpi.com/1420-3049/22/12/2251 (date of the application 02.12.2020).

131. The double life of MULE in preeclamptic and IUGR placentae / A. Rolfo, J. Garcia, T. Todros [et al.]. - DOI: 10.1038/cddis.2012.44 // Cell Death Dis. - 2012. -Vol. 3, № 5. - Art. E305. - URL: https://www.nature.com/articles/cddis201244 (date of the application 02.12.2020).

132. The expression of cell cycle related proteins PCNA, Ki67, p27 and p57 in normal and preeclamptic human placentas / G. Unek, A. Ozmen, I. Mendilcioglu [et al.] // Tissue Cell. - 2014. - Vol. 46, № 3. - P. 198-205.

133. The interest and prospects of Daflon treatment in obstetrical and gynaecological practice / P. Muller, F. Wolff, R. A. Schick, R. Szwarcberg // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. - 1973. - Vol. 68, № 5. - P. 345-349.

134. The oxidized low-density lipoproteins-glycoprotein I complex is associated with abdominal obesity in healthy middle-aged men / P. J. Kraml, P. Syrovatka, J. Potockova, M. Andel // Ann. Nutr. Metab. - 2013. - Vol. 62, № 1. - P. 713.

135. The PAI-1 4G/5G and ACE I/D polymorphisms and risk of recurrent pregnancy loss: a case-control study / J. J. Kim, Y. M. Choi, S. K. Lee [et al.]. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2014. - Vol. 72, № 6. - P. 571-576.

136. The placental bed vascular pathology revisited: a risk indicator for cardiovascular disease / I. Brosens, M. Benagiano, P. Puttemans [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2019. - Vol. 32, № 9. - P. 1556-1564.

137. The potential protective effects of diosmin on streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy in rats / T. M. Ali, O. M. Abo-Salem, B. H. El Esawy, A. El Askary // Am. J. Med. Sci. - 2020. - Vol. 359, № 1. - P. 32-41.

138. The role of L-arginine in the prevention and treatment of pre-eclampsia: a systematic review of randomised trials / T. Dorniak-Wall, R. M. Grivell, G. A. Dekker [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2014. - Vol. 28, № 4. - P. 230-235.

139. Thrombophilic mutation by women with serious pregnancy complications / B. Vavrinkova, T. Binder, I. Hadacova [et al.] // Ceska Gynekol. - 2012. - Vol. 77, № 2. - P. 171-174.

140. Trimetazidine improves exercise tolerance in patients with ischemic heart disease : A meta-analysis / Y. Zhao, L. Peng, Y. Luo [et al.] // Herz. - 2016. - Vol. 41, № 6. - P. 514-522.

141. Trimetazidine inhibits pressure overload-induced cardiac fibrosis through NADPH oxidase-ROS-CTGF pathway / X. Liu, Y. Gai, F. Liu [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol. 88, № 1. - P. 150-158.

142. Trimetazidine protects cardiomyocytes against hypoxia-induced injury through ameliorates calcium homeostasis / J. Wei, H. Xu, L. Shi [et al.] // Chem. Biol. Interact. - 2015. - Vol. 236. - P. 47-56.

143. Using phlebodia in pregnant women during preterm delivery / N. Milchev, I. Batashki, D. Markova, E. Dimitrova // Akush. Ginekol. (Sofiia). - 2008. - Vol. 47, № 5. - P. 7-9.

144. Value of second trimester maternal serum sFlt-1, PlGF and their ratio in the prediction of preeclampsia / J. Gao, J. Shen, Y. Jiang [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2014. - Vol. 49, № 1. - P. 22-25.

145. Veighey, K. Clinical applications of remote ischemic preconditioning / K. Veighey, R. J. MacAllister. - DOI: 10.1155/2012/620681 // Cardiol. Res. Pract. - 2012. - Vol. 2012, spec. is. - Art. 620681. - URL: http://www.hindawi.com/journals/crp/2012/620681 (date of the application 02.12.2020).

146. Vlk, R. Prevention of preeclampsia - review / R. Vlk, J. Matecha, V. Drochytek // Ceska Gynekol. - 2015. - Vol. 80, № 3. - P. 229-235.

147. Wojnar, W. Diosmin ameliorates the effects of oxidative stress in lenses of streptozotocin-induced type 1 diabetic rats / W. Wojnar, I. Kaczmarczyk-Sedlak, M. Zych // Pharmacol. Rep. - 2017. - Vol. 69, № 5. - P. 995-1000.

148. Zudin, A. M. The effects of diosmin and hesperidin on capillary blood flow of upper limbs in patients with secondary Raynaud's syndrome / A. M. Zudin, A. G. Gritsenko, I. T. Hadzhishvili // Khirurgiia (Mosk). - 2017. - № 5. - P. 60-66.