Фармакокинетика препаратов эналаприла и лозартана и их активных метаболитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Суханов, Ян Владимирович

• Суханов, Ян Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Суханов, Ян Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль ренин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального давления.

1.1.1 Общая характеристика ренин-ангиотензиновой системы.

1.1.2 Общая характеристика ATI иАТ2 рецепторов.

1.2. Фармакологическое регулирование ренин-ангиотензиновой системы.

1.2.1. Общая характеристика ингибиторов АПФ.

1.2.1.1 Классификация ингибиторов АПФ.

1.2.1.2 Механизмы действия ингибиторов АПФ.

1.2.1.3 Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ.

1.2.1.4 Особенности фармакологических эффектов эналаприла.

1.2.2 Общая характеристика антагонистов AT II.

1.2.2.1 Фармакологические эффекты антагонистов ангиотензина II.

1.2.2.2 Фармакологические эффекты лозартана.

1.3. Фармакокинетика ингибиторов АПФ и антагонистов ATII.

1.3.1. Ингибиторы АПФ.

1.3.1.1 Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ.

1.3.1.2 Фармакокинетика эналаприла.

1.3.2 Антагонисты ATII рецепторов.

1.3.2.1 Сравнительная характеристика антагонистов ATII.

1.3.2.2 Фармакокинетика лозартана.

1.4. Применение ингибиторов АПФ и антагонистов AT II рецепторов в клинической практике.

1.4.1. Применение ингибиторов АПФ.

1.4.2. Применение антагонистов AT II.

1.5. Проблема выбора препарата в кардиологии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Выбор здоровых добровольцев.

2.2. Препараты, исследуемые на биоэквивалентность.

2.2.1. «Исследование биоэквивалентности Брозаара».

2.2.2. «Исследование биоэквивалентности Эналаприла-СТИ».

2.2.3. «Исследование биоэквивалентности Эналаприла-2».

2.2.4. «Исследование биоэквивалентности Эналаприла-3».

2.3. Дизайн исследования.

2.3.1. Рандомизация добровольцев.

2.3.2. Протокол проведения исследования.

2.4. Аналитические методы определения неизмененных лозартана и эналаприла и их метаболитов в плазме крови здоровых добровольцев.

2.4.1. Метод определения лозартана и его метаболита.

2.4.2. Метод определения эналаприлата с помощью иммуноферментного анализа.

2.4.3. Метод определения эналаприла и эналаприлата с помощью ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием.

2.5. Расчет фармакокинетических параметров.

2.6. Измерение гемодинамических параметров.

2.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Фармакокинетика препаратов лозартана и эналаприла.

3.1.1. Фармакокинетика препаратов эналаприла.

3.1.2. Фармакокинетика препаратов лозартана.

3.2. Фармакодинамика препаратов лозартана и эналаприла.

3.2.1. Влияние препаратов эналаприла на параметры гемодинамики.

3.2.2. Влияние препаратов лозартана на параметры гемодинамики.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетика препаратов эналаприла и лозартана и их активных метаболитов»

Актуальность. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания занимают ведущее место в общей структуре заболеваемости населения и является одной из важных причин потери трудоспособности, преждевременной инвалидизации и смерти [Оганов, 2002]. Артериальная гипертензия - самое распространенное среди сердечно-сосудистых заболеваний, которое наряду с сердечной недостаточностью представляет серьезную проблему для систем здравоохранения всего мира. По данным комитета экспертов ВОЗ, артериальная гипертензия встречается у 15-25% взрослого населения [WHO-MONICA Project, 1994], в то время как в возрасте старше 65 лет это заболевание встречается более чем в 50 % случаев [Graves, 1993]. В России артериальной гипертензией страдает около 40 % взрослого населения [Шальнова, 2003]. Одними из препаратов первого ряда при лечении артериальной гипертензии являются ингибиторы АПФ. Появившиеся уже более 20 лет назад, ингибиторы АПФ зарекомендовали себя как достаточно эффективные лекарственные средства в лечении и вторичной профилактике артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.

Лечащие врачи в настоящее время широко используют ингибиторы АПФ в своих назначениях, однако часто лечение оказывается мало эффективным из-за неправильно подобранной дозы. Помочь практикующим врачам могло бы знание фармакокинетических характеристик назначаемых ими препаратов, а также точное представление о связи концентрации препарата с его терапевтическим эффектом. Все это особенно актуально при лечении сердечнососудистых заболеваний.

Высокая востребованность инновационных лекарственных препаратов (брэндов) с доказанной клинической эффективностью приводит к появлению на мировом фармацевтическом рынке большого количества воспроизведенных препаратов (генериков), причем их доля год от года возрастает. В России доля генериков достигает 90% от общего числа представленных на рынке лекарственных средств. Такая широкая распространенность генерических препаратов определяется в основном их более низкой по сравнению с брэндами стоимостью. Макроэкономический аспект производства генериков обычно играет решающее значение в определении стратегии развития фармацевтических рынков большинства государств. Это касается и препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Среди всего спектра кардиологических препаратов одним из наиболее часто воспроизводимых лекарственных средств является эналаприл. Только в России зарегистрировано около 50 его генериков. Этот факт послужил одной из основных причин выбора препаратов эналаприла и препарата близкой группы лозартана в качестве объекта исследования. Между тем, из опыта практического применения разных препаратов эналаприла известно, что генерические препараты эналаприла обладают не одинаковой терапевтической эффективностью [Марцевич, 2003; Недогода, 2000] несмотря на то, что каждый из них был признан в свое время биоэквивалентным брэнду. Это является поводом для непрекращающихся дискуссий по поводу достаточности исследования биоэквивалентности воспроизведенных препаратов для заключения об их терапевтической эквивалентности. Решением данного вопроса могло бы послужить одновременное изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств с целью их сопоставления. Однако такие исследования проводятся редко, во-первых, из-за их сложности и высокой стоимости, а главное, они выполняются у здоровых добровольцев, для которых измерение терапевтической эффективности часто не представляется возможным.

Целью исследования было комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое изучение новых отечественных препаратов эналаприла и лозартана в сравнении с зарегистрированными в России оригинальными препаратами.

Задачи исследования

1. Изучить сравнительную фармакокинетику и биоэквивалентность новых отечественных препаратов эналаприла Эналаприл-СТИ (ЗАО «Леке», Россия), Эналаприл (ЗАО «Мир-Фарм», Россия) и Эналаприл (ЗАО «Северная Звезда», Россия) в сравнении с оригинальным препаратом Ренитек («MSD», Нидерланды) двойным слепым рандомизированным перекрестным методом у здоровых добровольцев.

2. Изучить сравнительную фармакокинетику и биоэквивалентность нового отечественного препарата лозартана Брозаар (ЗАО «Брынцалов А», Россия) в сравнении с оригинальным препаратом Козаар («MSD», Нидерланды) двойным слепым рандомизированным перекрестным методом у здоровых добровольцев.

3. Изучить влияние препаратов эналаприла и лозартана на гемодинамику здоровых добровольцев и сопоставить полученные результаты с данными фармакокинетического исследования.

4. Разработать методы определения эналаприла, лозартана и их метаболитов в плазме крови человека.

Научная новизна. Впервые изучена фармакокинетика новых отечественных препаратов Эналаприл-СТИ (ЗАО «Леке», Россия), Эналаприл (ЗАО «Мир-Фарм», Россия), Эналаприл (ЗАО «Северная Звезда», Россия) и Брозаар (ЗАО «Брынцалов А», Россия). Показано, что все изученные препараты биоэквивалентны оригинальным препаратам Ренитек и Козаар, однако средние фармакокинетические профили лозартана и его активного метаболита при приеме Брозаара ощутимо отличаются от таковых при приема Козаара.

Практическая значимость. Разработаны оригинальные методики, позволяющие определять с высокой чувствительностью и точностью концентрации эналаприла, лозартана и их активных метаболитов в биологических жидкостях человека.

Заключение о биоэквивалентности препаратов Эналаприл-СТИ (ЗАО «Леке», Россия), Эналаприл (ЗАО «Мир-Фарм», Россия), Эналаприл (ЗАО «Северная Звезда», Россия) и Брозаар (ЗАО «Брынцалов А», Россия) оригинальным препаратам позволило выпустить на отечественный фармацевтический рынок новые российские препараты, соответствующие мировым стандартам лечения и обладающие более низкой стоимостью, что делает их доступными для широкого использования населением.

Показана целесообразность комплексного фармакокинетического и фармакодинамического подхода к исследованиям биоэквивалентности в случае препаратов, для которых возможно фиксирование фармакодинамического эффекта у здоровых добровольцев.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Суханов, Ян Владимирович

Выводы.

1. Средние фармакокинетические профили и параметры, определяющие биоэквивалентность (площадь под кривой «концентрация-время» - AUC, максимальная концентрация - Стах, время достижения максимальной концентрации - Ттах, относительная скорость всасывания - Cmax/AUC, период полувыведения - Т1/2), всех изученных препаратов эналаприла достоверно не отличались от таковых для Ренитека.

2. Фармакокинетические профили лозартана и его активного метаболита при приеме Брозаара имели достоверные отличия в сравнении с Козааром, однако параметры, определяющие биоэквивалентность (площадь под кривой «концентрация-время» - AUC, максимальная концентрация - Стах, время достижения максимальной концентрации -Ттах, относительная скорость всасывания - Cmax/AUC, период полувыведения - Тш), статистически не различались.

3. Влияние изученных генерических препаратов эналаприла и лозартана на параметры гемодинамики (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений) у здоровых добровольцев сопоставимо с влиянием оригинальных препаратов.

4. Разработанные оригинальные аналитические методики позволяют определять с высокой чувствительностью и точностью концентрации эналаприла, лозартана и их активных метаболитов в биологических жидкостях человека.

Практические рекомендации.

1. Новые отечественные лекарственные препараты эналаприла могут быть рекомендованы для клинического применения в качестве альтернативной, более доступной с точки зрения фармакоэкономики терапии для лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями при условии соблюдения правил безопасного и эффективного лечения.

2. Принимая во внимание различия фармакокинетических характеристик изученных препаратов лозартана при однократном приеме, целесообразно дополнить сравнительное изучение их фармакокинетики, ограниченными клиническими исследованиями с изучением равновесной концентрации при курсовом назначении.

3. Целесообразно при клинических исследованиях новых лекарственных препаратов в тех случаях, когда это представляется возможным, использовать комплексный фармакокинетический и фармакодинамический подход.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Суханов, Ян Владимирович, 2005 год

1. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов. Хим.-фарм. ж., 1991, № 10: 16-19.

2. Белоусов Ю.Б. Дженерики мифы и реальность. - Ремедиум, 2003, № 7: 4-9.

3. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. Дженерики или бренды: pro et contra. Качественная клиническая практика, 2003, №2: 95.

4. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение клинической эквивалентности двух препаратов эналаприла у больных артериальной гипертонией. Рос. кардиол. ж., 2003, № 5: 68-71.

5. Лопатин Ю.М. Диуретики и развитие гипокалиемии у больных артериальной гипертонией: одинакова ли безопасность оригинальных и генерических препаратов? АтмосферА.- Кардиология, 2004, №3: 1-4.

6. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В., Деев А.Д., Кутишенко Н.П. Сравнительное изучение эффективности двух эналаприлов у больных мягкой и умеренной гипертонией. Каридиоваскулярная терапия и профилактика, 2003, №2: 33-38.

7. Метаболизм лекарственных препаратов. Ред. В.Г. Кукес, В.П. Фисенко., М: ПАЛЕЯ-М, 2002.

8. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М: БИНОМ-СПб.: Невский Диалек, 2002.

9. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваск. Тер. Профил., 2002, №1: 5-9.

10. Рецепторы в клинической фармакологии. Пособие для студентов медицинских ВУЗов, аспирантов и практических врачей. Ред. В.Г. Кукес, В.П. Фисенко., М: ПАЛЕЯ-М, 2002.

11. Харкевич Д.А. Фармакология. 7, Москва, «ГЭОТАР-МЕД», 2002: 335-350.

12. Шальнова С.А. Проблемы лечения артериальной гипертонии. Кардиоваск. Тер. Профил., 2003, №2(3): 10-14.

13. Azizi M., Guyene T.T., Chatellier G., Wargon M., Menard J. Additive effects of losartan and enalapril on blood pressure and plasma active renin. Hypertension, 1997, 29: 634640.

14. Azizi M., Chatellier G., Guyene T.-T., Menard J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic interaction of candesartan, cilexitil and losartan. J. Hypertens., 1999,17, 4: 561-568.

15. Balla Т., Bauka A.J., Eng S., Catt K.J. Angiotensin 2 receptor subtypes and biological responses in the adrenal cortex and medulla abstr. Mol. Pharmacol., 1991, 40: 401406.

16. Bauer J.H., Reams G.P. The angiotensin 2 type-1 receptor antagonists: a new class of antihypertensive drugs. Arch. Intern. Med., 1995, 155: 1361-1368.

17. Benovic J.L., Bouvier M., Caron M.G., Lefkowitz R.J. Regulation of adenylyl cyclase-coupled beta- adrenergic receptors. Annu. Rev. Cell Biol., 1988. 4: 405-428.

18. Bing J., Poulsen K. Effect of anti-angiotensin II on blood pressure and sensitivity to angiotensin and rennin. Acta Physiol. Scand., 1970, 78: 6-18.

19. Booz G.W., Baker K.M. Role of type 1 and type 2 angiotensin receptors in angiotensin receptors in angiotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy. Hypertension, 1996, 28: 635-640.

20. Braun-Menendez E., Fasciolo E., Leloir J.C., Munoz J.M. The substance causing renal hypertension. J. Physiol. (London), 1940, 98: 283-298.

21. Gavras H., Laragh J. H., Keenan R. Hypertension in man, exposure of the renin and sodium components using angiotensin II blockade. -Circ. Res., 1974. 34, Suppl. 1: 35-43.

22. Brunner H.R., Burnier M., Waeber B. Angiotensin II antagonists. -Clin. Exp. Hyperten., 1993,15, 6: 1221-1238.

23. Burnier M., Brunner H.R. Comparative antihypertensive effects of angiotensin II rcceptor antagonists. J. Am Soc. Nephrol., 1999,10, Suppl. 12: 278-282.

24. Cairni D.J., Chiu A.T., Duncia J.V., Price W.A., Wells G.J., Wong P.C., Johnson A.L., Wexler R.R. The discovery of a new class of highly specific nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Am. J. Hypertension, 1991, 4: 2755-2815.

25. Carini D.J., Duncia J.V. Angiotensin II receptor blocking imidazoles. Eur. Patent Application 0253310. Issued to E. I. DuPont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, DE, 1988.

26. Chen A.F., Ren J., Miao C.-Y. Nitric oxide synthase gene therapy for cardiovascular disease. Japan J. Pharmacol., 2002, 89: 327-336.

27. Chinese Cardiatic Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiatic Study (CCS-1). Lancet, 1995, 345: 686-687.

28. Chiu A.T., Herblin W.F., McCall D.E., Ardecky R.J., Carini D.J., Duncia J.V., Pease L.J., Wong P.C., Wexler R.R., Johnson A.L., Timmermans P. Identification of angiotensin II receptor subtypes. Biochem Biophys Res Commun., 1989,165: 196-203.

29. Chiu A.T., McCall D.E., Price W.A. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: VII. Cellular and biochemical pharmacology of DuP 753, an orally active antihypertensive agent. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252: 711-718.

30. Chiu A.T., Carini D.J., Johnson A.L., McCall D.E., Price W.A., M. C. Thoolen, Wong P.C., Taber R.I., W. M. Timmermans. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. II. Pharmacology of S-8308. Eur. J. Pharmacol., 1988,157: 13-21.

31. Christine I., Furtek and Man-Wai Lo. Simultaneous determination of novel angiotensin II receptor blocking agent, losartan, and its metabolite in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography. J. Chromatography, 1992; 573: 295-301.

32. Coa K.L., Wagstaff A. Losartan potassium: a review of its pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in the management of hypertension. Drugs, 1996, 5, 1: 820845.

33. Cohn J.N., Tognoni G. Effect of the angiotensin blocker valsartan on morbidity and mortality in heart failure: The Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). 73rd Sci. Ses. Amer. Heart Assoc.; Nov. 12-15, 2000; New Orleans, La.

34. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S. A comparison of enalapril with hydralasine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N. Engl. J. Med., 1991, 325: 303-310.

35. Cowie M.R. Annotated references in epidemiology. Eur. J. Heart Fail., 1999, 1: 101107.

36. Crozier I., Ikram H., Awan N. Losartan in heart failure: Hemodynamic effects and tolerability. Circulation, 1995, 91: 691-697.

37. Csajka C. Buclin T. Brunner H.R., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic profile of angiotensin II receptor antagonisis. Clin. Pharmacokinei, 1997,32: 1-29.

38. Dickstein K., Timmermans P., Segal R. Losartan: A selective angiotensin type I (ATI) receptor antagonist for the treatment of heart failure. Expert Opin Invest Drugs, 1998, 7: 1897-1914.

39. Dickstein K., Till A.E., Aarsland Т., Tjelta K., Abrahamsen A.M., Kristianson K., Gomes H.J., Gregg H., Hichens M. The pharmacokinetics of enalapril in hospitalized patients with congestive heart failure. Br. J. Pharmac., 1987,23:403-410.

40. Dickstein K. The Role of mLosartan in the Man agment of Patients with Heart Failure. -Clin. Therapeutics, 2001, 23, 9: 1456-1477.

41. Dohlman H.G., Thorner J., Caron M.G., Lefkowitz R.J. Model systems for the study of seven- transmembrane-segment receptors. Annu. Rev. Biochem., 1991, 60: 653-688.

42. Drexler H., Banhardt U., Meinertz Т., et al. Contrasting peripheral short-term and long-term effects of converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure. -Circulation, 1989, 79: 491-502.

43. Dudley D.T., Hubbell S.E., Summerfelt R.M. Characterization of angiotensin II (AT2) binding sites in R3T3 cells. Mol. Pharmacol., 1991, 40: 360-367.

44. Dudley D.T., Summerfelt R.M. Regulated expression of angiotensin II (AT2) binding sites in R3T3 cells. Regul. Rept, 1993, 44: 199-206.

45. Dzau V.J., Gibbons G.H., Pratt R.E. Molecular mechanism of vascular renin-angiotensin system in myointimal hyperplasia. Hypertension, 1991,18, Suppl. II: 100-105.

46. Dzau V.J., Horiuchi M. Differential expression of angiotensin receptor subtypes in the myocardium: a hypothesis. Eur. Heart J., 1996,17: 978-980.

47. Dzau V.J. Cardiac renin-angiotensin system: molecular and functional aspects. Amer. J. Med., 1988, 84, Suppl. ЗА: 22-27.

48. Ellis M.L., Patterson J.H. A new class of antihypertensive therapy: angiotensin II receptor antagonists. Pharmacolherapy, 1996,16, 5: 849-860.

49. Ferguson S.S., Barak L.S., Zhang J., Caron M.G. G-protein-coupled receptor regulation: role of G-protein-coupled kinases and arrestins. Can. .J Physiol. Pharmacol., 1996, 74: 1095-1110.

50. Furtek C.I., Lo M.-W. "Simultaneous determination of a novel angiotensin II receptor blocking agent, losartan, and its metabolite in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography". L.Chromatogr. 1992 - 573 - p. 295-301.

51. VI Rep. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch. Intern. Med. 1997,157: 2413-2446.

52. Goa K.L., Wagstaff A.J. Losartan potassium: a review of its pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in the management of hypertension. Drugs, 1996, 51: 820-845

53. Gohlke P., Pees C., Unger Т. AT2 receptor stimulation increases aortic cyclic GMP in SHRSP by a kinin-dependent mechanism. Hypertension, 1998, 31: 349-355.

54. Goldberg M. R., Tanaka W., Barchowsky A., Bradstreet Т. E., Crea J.M., Lo M.W., Williams E. J. M., Bjornsson T. S. Effects of losartan on blood pressure, plasma renin activity, and angiotensin II in volunteers. -Hypertension, 1993, 21: 704-713.

55. Goldenberg I., Grossman E., Jacobson K.A., Shneyvays V., Shainberg A. Angiotensin II-indused apoptosis in rat cardiomyocytes culture: a possible role ATI and AT2 receptors. -J. Hypertens., 2001,19: 1881-1889.

56. Goodfriend T.L., Elliot M.E., Catt K.J. Angiotensin receptors and their antagonists. N. Engl. J. Med., 1996,51:820-45.

57. Goodfriend T.L., Elliot M.E., Catt K.J. Angiotensin receptors and their antagonists. -Engl. J. Med., 1996,334:1649-54.

58. Gottlieb S.S., Dickstein K., Fleck E. Hemodynamic and neurohumoral effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure. Circulation, 1993,88: 1602-1609.

59. Gradman A.H., Arcuri K.E., Goldberg A.I. A randomized, placebo-controlled, doubl-blind, parallel study of various doses of losartan potassium compared with enalapril maleate in patients with essential hypertension. Hypertension, 1995, 25: 1345-50.

60. Graves E.J. National Hospital Discharge Surgery: Annual Summery, 1993. Vital Health Stat 13. 1995,121: 1-63.

61. Haberl R.L. Role of angiotensin receptor subtypes in the response of rabbit brain arterioles to angiotensin. Stroke, 1994,25: 1476-1479.

62. Brunner H. R., Nussberger J., Burnier M., Waeber B. Division of Hypertension University Hospital CHUV 1011 Lausanne. Switzerland. Clin, and Exper. Hypertension, Angiotensini antagonists, 1993,15, 6: 1221-1238.

63. Hayashida W., Horiuchi M., Dzau V.J. Intracellular third loop domain of angiotensin II type 2 receptor: role in the cellular signal transduction and functional expression. J. Biol Chem., 1996, 271: 21985-21992.

64. Hayashida W., Horiuchi M., Grandchamp J., Dzau V.J. Antagonistic action of angiotensin II type-1 and type-2 receptors on apoptosis in cultured neonatal rat ventricular myocytes. Hypertension, 1996, 28: 535.

65. Hebert Т.Е., Loisel T.P., Adam L., Ethier N., Onge S.S., Bouvier M. Functional rescue of a constitutively desensitized b2AR through receptor dimerization. Biochem. J., 1998, 330: 287-93.

66. Hein L., Barsh G.S., Pratt R.E., Dzau V.J., Kobilka B.K. Behavioural and cardiovascular effects of disrupting the angiotensin II type-2 receptor in mice. Nature, 1995, 377: 744747.

67. Herblin W.F., Chiu A.T., McCall D.E., Ardecky R.J., Carini D.J., Duncia J.V., Pease L.J., Wong P.C., Wexler R.R., Johnson A., Timmermans W. M. Angiotensin II receptor heterogeneity. Am. J. Hypertension, 1991, 4: 299S-302S.

68. Hockings N., Ajayi, Reid J.L. Age and pharmacokinetics of angiotensin converting enzyme inhibitors enalapril and enalaprilat. Br. J. Clin. Pharmac., 1986, 21: 341-348.

69. Hogarty D.C., Speakman E.A., Puig V., Phillips M.I. The role of angiotensin, AT, and AT2 receptors in the pressor, drinking and vasopressin responses to central angiotensin. -Brain Res., 1992,586: 289-294.

70. Horiuchi M., Akishita M., Dzau V.J. Molecular and cellular mechanism of angiotensin II-mediated apoptosis. Endocrine Res.(in press).

71. Horiuchi M., Yamada H., Akishita M., Ito M., Tamura K., Dzau V.J. Interferon regulatory factors regulate interleukin-IB-converting enzyme expression and apoptosis in vascular smooth muscle cells. Hypertension, 1999,33: 162-166.

72. Horiuchi M., Yamada Т., Hayashida W., Dzau V.J. Interferon regulatory factor-1 upregulates angiotensin type 2 receptor and induces apoptosis. J. Biol. Chem., 1997, 272: 11952-11958.

73. Iwai N., Inagami T. Identification of two subtypes in the rat type 1 angiotensin II receptor. FEBS Lett., 1992, 298: 257-260.

74. Iwai N., Yamano Y., Chaki S., Konishi F., Bardhan S.,Tibbetts C., Inagami T. Rat angiotensin II receptor: cDNA sequence and regulation of the gene expression. -Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991,177: 299-304.

75. Johnston C.I. Angiotensin receptor antagonists: focus on losartan. Lancet, 1995, 346: 1403-1407.

76. Kakar S.S., Sellers J.C., Devor D.C., Musgrove L.C., Neil J.D. Angiotensin II type-a receptor subtype cDNAs: differential tissue expression and hormonal regulation. -Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992,183: 1090-1096.

77. Kelly J.G., O'Malley K. Clinical pharmacokinetics of the newer ACE inhibitors. A review. Clin. Pharmacokinet., 1990,19, 3: 177-96, Review. PMID: 2203579

78. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases. Pharmacol. Rew. 2000, 52: 11-34.

79. Kim S., Yoshiyama M., Izumi Y., Kawano H., Kimoto M., Zhan Y. Effects of combination of ACE inhibitors and angiotensin receptor blocker on cardiac remodeling, cardiac function, and survival in rat heart failure. Circulation, 2001, 35: 769-774.

80. Klinger G., Jaramillo N., Ikram H., et al. Effects of losartan on exercise capacity, morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure abstract. J.Am. Coll. Cardiol., 1997,29: 205A.

81. Kubo S.H., Cody R.J. Clinical pharmacokinetics of the angiotensin converting enzyme inhibitors. A review. Clin. Pharmacokinet., 1985,10, 5:377-91. Review. PMID: 2994938

82. Kurtz T.W. False claims of blood pressure-independent protection by blocade of the renin angiotensin aldosterone system? Hypertension, 2003, 41: 193-196.

83. Lafayette R.A., Mayer G., Park S.K., Meyer T.W. 1992. Angiotehsin II receptor blockade limits glomerular injury in rats with reduced renal mass abstr.. Clin. Invest., 90:766-771.

84. Lang R.M., Elkayam U., Yellen L.G., et al. Comparative effects of losartan and enalapril on exercise capacity and clinical status in patients with heart failure. J. Am. Coil. Cardiol,. 1997,30:983-991.

85. Lankford S.M., Plummer D., Hellyers P., Christ D.D., Bai S.A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relations of losartan and exp.3174 in a porcine animal model. J. Cardiovas. Pharmacol., 1997, 30, 5: 583-590.

86. Lentz K.E., Skeggs L.T., Maesh W.H., Woods K.R., Shumway N.P. Amino acid composition of hypertensin II and its biochemical relationship to hypertensin I. J. Exp. Med., 1956, 104: 183-91.

87. Li W., Ye Y., Fu В., Wang J., Yu L., Ichiki Т., Inagami Т., Ichikawa I., Chen X. Genetic deletion of AT2 receptor antagonizes angiotensin II-induced apoptosis in fibroblasts of the mouse embryo. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998,250: 72-76.

88. Lijnen P., Petrov V. Renin-angiotensin system, hypertrophy andgene expression in cardiac myocytes. J. Mol. Cell Cardiol., 1999, 31: 949-970.

89. Linz W., Scholkens B.A. Role of bradikinin in the cardiatic effects of angiotensin-converting ensyme inhibitors. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992, 20: 83-90.

90. Liu Y.-H., Yang X.-P., Sharov V.G., Nass O., Sabbah H.N., Peterson E., Carretero O.A. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists in rats with heart failure. J. Clin. Invest, 1997, 99: 1926-1935.

91. Liu Y.-H., Yang X.-P., Sharov V.G., Nass O., Sabbah H.N., Peterson E., et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptorantagonists in rats with heart failure.- J. Clin. Invest., 1997,99: 1926-1935.

92. Lo M.-W., Wissel P.S., Bialy G.B., Furtek C.I., Farrell D.M., Hesney M., Seibold J.R. Pharmacokinetics of intravenous losartan (MK-954, DuP 753) in man abstr.. J. Hypertens., 1992,10: 133.

93. Lo M.-W., Lu H„ Farrell D.M., Bialy G.B., Ruddy M.C., Seibold J. R. Pharmacokinetics of intravenous E-3174, an active metabolite of losartan, in man abstr.. Pharmaceut. Res, 1992, 9: 308.

94. Lopez J., Lorell B.H., Ingelfmger J.R., Weinberg E.O., Schunkert H., Diamant D., Tang S.-H. Distribution and function of cardiac angiotensin ATI- and AT2-receptor subtypes in hypertrophied rat hearts. Amer. J. Physiol., 1994,36: 844-852.

95. Mazzolai L., Maillard M., Rossat J., et al. Angiotensin 2 receptor blockade in normoiensive subjects: a direct comparison of three ATi receptor antagonists. -Hypertension, 1999, 33: 850-855.

96. Meadowcroft M., Williamson К. M., Patterson J. H., Hinderliter A. L., Pieper J. A. The effects of fluvastatin, a CYP2C9 inhibitor, on losartan pharmacokinetics in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol., 1999; 39: 418-424.

97. Mimran A., Ribstein J. Angiotensin receptor blockers: pharmacology and clinical significance. J. Amer. Soc. Nephrol., 1999,10, Suppl. 12: 273-277.

98. Morsing P., Adler G., Brandl-Eliasson U., et al. Mechanistic differences of various AT2-receptor Mockers in isolated vessels of different origin. Hypertension, 1999,33: 14061413.

99. Mukoyama M., Nakajima M., Horiuchi M., Sasamura H., Pratt R.E., Dzau V.J. Expression cloning of type 2 angiotensin II receptor reveals a unique class of seven-transmembrane receptors. J. Bio.l Chem., 1993,268: 24539-24542.

100. Munger M.A., Furniss S.M. Angiotensin 2 receptor blockers: novel therapy for heart failure? Pharmacotherapy, 1996,16, 2: 59-68.

101. Murphy T.J., Alexander R.W., Griendling K.K., Runge M.S., Bernstein K.E. Isolation of a cDNA encoding the vascular type-1 angiotensin II receptor. Nature, 1991, 351: 233236.

102. Murphy T.J., Alexander W.R., Griending K.K., Runge M.S., Bernstein K.E. Isolation of a cDNA encoding the vascular type 1 angiotensin II receptor. Nature, 1991, 351: 253256.

103. Nakashima M., Uematsu Т., Kosuge K., Kanamura M. Pilot study of the uricosuric effcct of DuP 753, a new angiotensin II receptor antagonist, in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1992,42: 333-335.

104. Nio Y., Matsubara H., Murasawa S., Kanasaki M., Inada M. Regulation of gene transcription of angiotensin II receptor subtypes in myocardial infarction. J. Clin. Invest., 1995, 95:46-54.

105. Nio Y., Matsubara H., Murasawa S., Kanasaki M., Inada M. Regulation of gene transcription of angiotensin II receptor subtypes in myocardial infarction. J. Clin. Invest., 1995, 95: 46-54.

106. Page I.H., Helmer O.M. A crystalline pressor substance (angiotonin) resulting from the reaction between renin and renin activator. J. Exp. Med., 1940, 71: 29-42.

107. Pals D.T., Masucci F.D., Sipos F., Denning G.S. Jr. A specif competitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Circ. Rt., 1971, 29: 664-672.

108. Pitt В., Poole-Wilson P.A., Segal R., et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: Randomised trial—the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet, 2000, 355:1582-1587.

109. Pitt В., Poole-Wilson P.A., Segal R., et al. Losartan heart failure survival study ELITE-II abstr. Circulation, 1999,100, Suppl 1:1-782.

110. Pitt B. Evaluation of losartan in the elderly (ELITE) trial: clinical implications |editorial| -Eur.Heart J., 1997,18: 1197-1199.

111. Posternak L., Brunner H.R., Gavras H., Brunner D.B. Angiotensin II blockade in normal man: interaction of renin and sodium in maintaining blood pressure abstr. Kidney Int., 1977,11: 197-203.

112. Reid I.A. Vasoactive peptides. In: Basic and clinical pharmacology. 7th ed. Ed. B.G.Katzung. Stamford, CT: Appleton & Lange, 1998: 287-91.

113. Ribeiro W., Muscara M.N., Martins A.R., Moreno H., Mendes Jr., Mendes G.B., de Nucci G. Bioequivalence study of two enalapril maleate tablet formulations in healthy male volunteers. Eur. J. Pharmacol. 1996, 50: 399-405.

114. Rich M.Q., Konstam M.A., Pitt В., et al. Comparison of long-term losartan vs captopril therapy on healthcare resource utilization in patients with chronic heart failure—ELITE II. 73rd Sci. Ses. Amer. Heart Assoc., Nov. 12-15, 2000; New Orleans, La.

115. Sandberg K., Ji H., Clark A.J.I., Shapira H., Catt K.J. Cloning and expression of a novel angiotensin II receptor subtype. J. Biol. Chem., 1992, 267: 9455-9458.

116. Sasaki K., Yamano Y., Bardhan S., Iwai N., Murray J.J., Hasegawa M., Matsuda Y., Inagami T. Cloning and expression of a complementary DNA encoding a bovine adrenal angiotensin II type-1 receptor. Nature, 1991,351: 230-233.

117. Schaefer K.L., Porter J.A. Angiotensin II receptor antagonists: the prototype losartan. Ann. Pharmacothcr., 1996,30: 625-636.

118. Sharma D., Buyse M., Pitt В., Rucinska E.J. Metaanalysis of observed mortality data from all controlled, double-blind, multiple-dose studies of losartan in heart failure. -Amer. J. Cardiol., 2000,85: 187-192.

119. Singhivi S.M., Duchin K.L. Morrison R.A., et al. Disposition of fosinopril sodium in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 1986, 26: 156-64.

120. Singhvi M., Duchin K.L., Morrison R.A., Willard D.A., Everett D.W., Frantz M. Disposition of fosinopril sodium in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol,. 1988, 25, 1:9-15.

121. Skeggs L.T., Kahn J.R., Shumway N.P. Preparation and function of hypertensin-converting enzyme. J. Exp. Med., 1956,103: 295-299.

122. Skeggs L.T., Marsh W.H., Kahn J.R., Shumway N.P. Amino acid composition and electrophoretic properties of hypertensin I. J. Exp. Med., 1955,102: 435-440.

123. Skeggs L.T., Marsh W.H., Kahn J.R., Shumway N.P. The purification of hypertensin I. -J. Exp. Med. 1954,100: 363-70.

124. Smith R.D., Chiu A.T., Wong P.C., et al. Pharmacology of nonpeptide angiotensin П receptor antagonists. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1992,32: 135-165.

125. Song J.C., Pharm D., White C.M. Pharmacologic, Pharmacokinetic, and Therapeutic Differences Among Angiotensin II Receptor Antagonists. Pharmacotherapy, 2000, 20, 2: 130-139.

126. Stearns R.A., Miller R.R., Doss G.A., Chakravarty P.K., Rosegay A., Gatto G.J., Lee Chiu S.H. The metabolism of DuP 753, a nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, by rat, monkey and human liver slices. Drug Metab. Dispos., 1992,20: 281-287.

127. Stearns R.A., Chakravarty P.K., Chen R., Lee Chiu S.-H. Biotransformation of losartan to its active carboxylic acid metabolite in human liver microsomes. Drag Metab. Dispos., 1995,23,2: 207-215.

128. Sugaya Т., Nishimura S., Tanimoto K., Takimoto E., Yamagishi Т., Imamura K., Goto S., Imaizumi K., Hisada Y., Otsuka A., et al. Angiotensin II type la receptor deficient mice with hypotension and hyperreninemia. J. Biol. Chem.,1995, 270: 18719-18722.

129. Swedberg K., Held P., Kjekshus J., et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute miocardial infarction. Results of the Cooperative New

130. Scandinavian Enalapril Survivl Study II (Consensus II). N. Engl. J. Med., 1992, 327: 678-684.

131. Sweet C.S., Nelson E.B. How well have animal studies with losartan predicted responses in humans? J. Hypertens., 1993,11, 63-67.

132. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N. Engl. J. Med., 1987,316: 1429-1435.

133. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with redused left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1991, 325: 293-302.

134. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N. Engl. J. Med, 1992,327:685-691.

135. Till A.E., Gomes H.J., Hichens M., Bolognese J.A., et al. Pharmacokinetics of repeated single oral doses of enalapril maleate (MK-421) in normal volunteers. Biopharm. Drug Disp., 1984, 5: 273-280.

136. Timmermans P.B., Carini J.D., Chiu A.T., Duncia J.V., Price W.A., Wells G.J. The discovery of a new class of highly specific nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Amer. J. Hypertens., 1991, 4, 2755-2815.

137. Timmermans P.B., Wong P.C., Chiu A.T., et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol. Rev., 1993, 45: 205-251.

138. Tsunoda K., Abe K., Hagino Т., Omata K., Misawa S., Imai Y., Yoshinaga K. Hypotensive effect of losartan, a nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, in essential hypertension. Amer. J. Hypertens., 1993, 6: 28-32.

139. Tsuzuki S., Eguchi S., Inagami T. Inhibition of cell proliferation and activation of protein tyrosine phosphatase mediated by angiotensin II type 2 (AT2) receptor in R3T3 cells. -Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 228: 825-830.

140. Tsuzuki S., Matoba Т., Eguchi S., Inagami T. Angiotensin II type 2 receptor inhibits cell proliferation and activates tyrosine phosphatase. Hypertension, 1996. 28: 916-918.

141. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhager W.H., et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N. Engl. J. Med., 1999, 340: 677-684.

142. Turini G.A., Brunner H.R., Ferguson R.K., Rivier J.L., Gavras H. Congestive heart failure in normotensive man: haemodynamics, renin, and angiotensin II blockade. Br. Heart J., 1978,40: 1134-1142.

143. Ulm E.H., Hichens M., Gomez H.J., Till A.E., Hand E., Vassil T.C., Biollaz J., Brunner H.R., Schelling J.L. Enalapril maleate and a lysine analogue (MK-521): disposition in man. Br. J. Clin. Pharmacol., 1982,14, 3: 357-362.

144. Unger Т.Н., Gohlke P., Paul M., et al. Tissue renin-angiolensin-systems: fact or fiction? J. Cardiovasc. Pharmacol., 1991,18, Suppl. 2: 20-25.

145. Urata H., Healy В., Stewart R.W., et al. Angiotensin II-forming pathways in normal and failing human hearts. Circ. Rex., 1990, 66: 883-890.

146. Van Kesteren C.A., Van Heugten H.A., Lamers J.M., Saxena P.R., Schalekamp M.A., Danser A.H. Angiotensin II-mediated growth and antigrowth effects in cultured neonatal rat cardiac myocytes and fibroblasts. J. Mol. Cell Cardiol,. 1997, 29: 2147-2157.

147. Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels. J. Hypertens., 1999,17: 1047-1058.

148. Wang X.L., Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease. Mol. Gen. and Met., 2000, 70: 241-251.

149. Whitebread S., Mele M., Kamber В., Gasparo M. de .Preliminary biochemical characterization of two angiotensin II receptor subtypes. Biochem. Biophys. Re.s Commun., 1989,163: 284-291.

150. Whitman S.C. All of the components required for angiotensin II formation are expressed locally in human atherosclerotic lesions, including a long suspected player cathepsin G. -J. Hypertens., 2004,22: 39-42.

151. Yassar U., Tybring G., Hidestrand M., Oscarson M., Ingelman-Sundberg M., Dahl M.-L., Eliasson E. Role of CYP2C9 polymorphism in losartan oxidation. Drug. Met. Dispos., 2001; 29, 7: 1051-1056.

152. Zhi J., Moore R., Kanitra L., Mulligan Т. E. Pharmacokinetic evaluation of possible interaction between selected concominant medications and orlistat at steady state in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol.,2002; 42: 1011-1019.