Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев и больных артериальной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Белолипецкий, Никита Александрович

• Белолипецкий, Никита Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Белолипецкий, Никита Александрович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Роль ионов кальция в регулировании артериального давления.

1.2. Фармакологическая регуляция артериального давления с помощью воздействия на кальциевые каналы.

1.3. Характеристика амлодипина.

1.4.Клиническое применение дигидропиридиновых антагонистов кальция.

1.5. Обоснованность выбора препарата

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев и больных артериальной гипертензией»

Актуальность проблемы. Одной из главных причин потери трудоспособности, преждевременной инвалидизации и смерти в настоящее время являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), занимающие первое место в структуре заболеваемости населения [24]. Одним из самых распространенных в клинической практике сердечно-сосудистых заболеваний является артериальная гипертензия (АГ). По данным комитета экспертов ВОЗ, артериальная гипертензия встречается у 15 — 25 % взрослого населения [79], частота ее увеличивается с возрастом и регистрируется более чем у 50% людей старше 65 лет [45]. Почти у половины (40 %) взрослого населения России отмечаются повышенные значения АД или артериальная гипертензия [33]. Для лечения артериальной гипертензии используют 5 основных групп препаратов, антагонисты кальция являются одной из наиболее востребованных групп препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Среди антагонистов кальция на сегодняшний день одно из важнейших мест занимает Амлодипин - антагонист кальция из подгруппы дигидропиридинов. В механизме действия дигидропиридиновых антагонистов кальция основной является способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция - верапамила и дилтиазема — дигидропиридиновые антагонисты кальция лишь в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения.

От других антагонистов кальция амлодипин отличается очень длительным периодом полувыведения (35-45 ч) и способностью поддерживать постоянный уровень концентрации в крови. Препарат медленно абсорбируется, пик концентрации достигается через 6-12 ч.

Длительный период полувыведения обеспечивает значительную продолжительность действия препарата, она может достигать двух суток и более [36]. Способность препарата длительно поддерживать равномерную концентрацию в крови значительно уменьшает вероятность возникновения побочных эффектов, характерных для короткодействующих антагонистов кальция. По продолжительности и равномерности эффекта амлодипин превосходит другие антагонисты кальция пролонгированного действия.

Фармакокинетика и фармакодинамика оригинального препарата амлодипина изучена достаточно подробно. Но зарубежные препараты дороги и доступны не всем нуждающимся в них пациентам. Отечественные препараты-генерики существенно дешевле, но данные по их фармакокинетике, как правило, отсутствуют в свободном доступе, а это, в свою очередь, не позволяет врачам быть уверенными в правильности назначаемых доз и режима приема препарата, поэтому биоэквивалентность оригинального и генерических препаратов, необходимая для регистрации генерика, нуждается в клинических подтверждениях эффективности и безопасности нового препарата. Кроме того, даже для зарубежных препаратов вопрос о корреляции концентрации препарата в крови с наблюдаемым эффектом остается недостаточно изученным. Выполнение комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования новых отечественных препаратов амлодипина, которое помогло бы решить названные проблемы, представляется, таким образом, весьма актуальным.

Цель работы — изучить фармакокинетику и фармакодинамику новых отечественных препаратов амлодипина в сравнении с зарегистрированным в России оригинальным препаратом у здоровых добровольцев и больных АГ и сопоставить результаты изучения биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности.

Задачи исследования

1. Сопоставить результаты комплексного клинического, фармакодинамического и фармакокинетического изучения препаратов амлодипина у здоровых добровольцев (биоэквивалентность) и больных АГ.

2. Оценить диапазон отклонения параметров биоэквивалентности, при котором сохраняется терапевтическая эквивалентность.

3. Изучить у здоровых добровольцев фармакокинетику и фармакодинамику (влияние на параметры гемодинамики) при применении новых отечественных препаратов Амлодипин (ЗАО «ФП Оболенское», Россия), Амлодипин (ЗАО «ЗиО Здоровье», Россия), Амлодипин (ОАО «Щелковский витаминный завод», Россия) и Амлорус (ОАО Синтез, Россия) в сравнении с зарегестрированным в России оригинальным препаратом - таблетками Норваск («Pfizer», США).

4. Провести клиническое изучение у больных АГ при регулярном приеме в сравнении с Норваском в комплексе с мониторингом концентраций.

Научная новизна. Впервые с помощью двойного слепого рандомизированного метода по перекрестной схеме изучена фармакокинетика и фармакодинамика • новых отечественных препаратов амлодипина 4-х российских производителей у здоровых добровольцев и у больных АГ в сравнении с оригинальным препаратом Норваск®. Впервые на примере новых отечественных генериков амлодипина показано отсутствие различий фармакокинетики исследуемых препаратов у здоровых добровольцев и у больных АГ.

Разработан методический подход для комплексного изучения генерических препаратов, включающий исследование фармакокинетической эквивалентности у здоровых добровольцев с контролем фармакодинамического эффекта, оценку фармакодинамической эквивалентности у пациентов под контролем концентрации и сопоставление результатов изучения фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности.

Практическая значимость.

Новый методический подход по комплексному исследованию фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности позволил объективно оценить действие нового отечественного генерика амлодипина, показать его фармакокинетическую и клиническую эквивалентность оригинальному препарату, выявить его реальные фармакоэкономические преимущества.

Полученные данные позволяют определить место новых отечественных генериков- амлодипина в терапии АГ и рекомендовать их для клинического применения в качестве альтернативной терапии больных ССЗ, более доступной с точки зрения фармакоэкономики. По данным исследований биоэквивалентности новые отечественные препараты амлодипина прошли регистрацию и разрешены для применения в широкой медицинской практике на территории РФ.

Результаты комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования у здоровых добровольцев и больных АГ позволяют оценить прогностическую значимость исследований биоэквивалентности препаратов амлодипина для клинической практики и создать ориентиры для практического врача при выборе других генериков амлодипина.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Белолипецкий, Никита Александрович

Выводы

1. Для препаратов амлодипина колебание параметров, характеризующих биоэквивалентность, в диапазоне 5% от идеальной биодоступности (100%) не сопровождается изменением клинической эффективности препарата, что позволяет в указанных пределах экстраполировать данные исследований биоэквивалентности на ожидаемый терапевтический эффект.

2. Целесообразно продолжение изучения терапевтической эквивалентности (с контролем концентраций) генерических препаратов амлодипина при уровне биодоступности по отношению к Норваску® < 95% и > 105%.

3. У здоровых добровольцев фармакокинетические профили и параметры 4 изученных новых отечественных препаратов амлодипина достоверно не отличались от таковых для Норваска®.

4. Новый отечественный препарат амлодипина Амлорус эквивалентен с точки зрения эффективности и безопасности Норваску® при применении у больных с артериальной гипертензией I и II степени, при этом экономический эффект от применения Амлоруса по сравнению с Норваском® > 200%.

Практические рекомендации

1. Новые отечественные препараты амлодипина могут быть рекомендованы для клинического применения в качестве альтернативной, более доступной терапии для лечения больных ССЗ.

2. При изучении новых генерических препаратов целесообразно использовать комплексный фармакокинетический и фармакодинамический подход, продолжая исследование биоэквивалентности ограниченным клиническим исследованием у больных с соответствующей патологией в тех же условиях с регистрацией эффекта по суррогатным точкам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Белолипецкий, Никита Александрович, 2009 год

1. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. "Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов". Хим.-Фарм. журнал.-1991- 10 -с. 16

2. Бондарева И.Б. "Статистический анализ данных исследований биоэквивалентности". Клиническая фармакокинетика. — 2004 1 — с. 14-22

3. Вышинская И.Д., Патарая С.А., Преображенский Д.В., Скорик А.В. Антагонист кальция 3 поколения амлодипин: особенности клинической фармакологии и терапевтическое применение. Русский Медицинский Журнал. 29 мая 2008 г, том 16, № 11: стр

4. Галанова А.С., Осия А.О., Шилов A.M. Патофизиологические аспекты блокаторов кальциевых каналов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Русский Медицинский Журнал №20, 2007.

5. Дмитриев В.А. Биоэквивалентность как регуляторный механизм на фармрынках государств СНГ. Межгосударственная комиссия СНГ, ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, Москва, 16 апреля 2007г.

6. Дрожжин А.П. Генерики гарантия терапевтической эквивалентности? Проблемы взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Доклад.

7. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца: Современное состояние вопроса . Кардиология. 2000; №10:52-55с.

8. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. Москва. 2004.

9. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального индапамида и индапамида-дженерика у больных артериальной гипертонией с помощью рандомизированного перекрестного исследования. РФК 2007; 2:26-30

10. Лопатин Ю.М. Диуретики и развитие гипокалиемии у больных артериальной гипертонией: одинакова ли безопасность оригинальных и генерических препаратов? Атмосфера. Кардиология 2004;3:1-4.

11. Марцевич С.Ю. Роль антагонистов кальция в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Русский Медицинский Журнал. 2003; Т. 11, №9

12. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция из группы дигидропиридинов: что может дать применение этих препаратов и как реально мы ими лечим. Москва. 2005

13. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция: Эффективность и безопасность применения при сердечно-сосудистых заболеваниях. Москва. 2003

14. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Выбора лекарственного препарата в кардиологии. На что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 4: 77-82.

15. Метелица В.И. СПРАВОЧНИК по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. Издание второе:2002. 108-134

16. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении. Фарматека 2003; 3:103-104.

17. Морозова Т. Е., Захарова В. Л. Место амлодипина в кардиологической практике. Лечащий Врач. 2008; 02: 14-17

18. Нургожин Т. Время быть здоровым: Биоэквивалентность и качество препаратов-генериков. www.zplus.kz/Newsletter/nl3(16)rus/ Article3.htm 31.10.2003.

19. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", №1, 2002 стр.5-9

20. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин-антагонист кальция третьего поколения. Кардиология 1998; №2: 66 -с. 73.

21. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. Москва — 2004

22. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии; № 1-2: приложение. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии, с 22-52

23. Румянцев Д.О. Фармакокинетика верапамила и нифедипина у больных хронической ишемической болезнью сердца. Диссертация: 1987.

24. Сидоренко Б.А, Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. М., 1997.

25. Суханов Я.В. Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование препаратов лозартана. Диссертация. 2004

26. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Сравнение эффективности и переносимости оригинального и дженерического симвастатина у пациентов с гиперлипидемией и выским риском осложнений ишемической болезни сердца. РФК 2008; 5: 21-27

27. Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Марцевич С.Ю. Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинального препарата бисопролола и его генерика у больных артериальной гипертонией 1-2 степени. РФК 2007,3:15-21

28. Шальнова С.А. Проблемы лечение артериальной гипертонии. "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", №3, 2003 стр. 17-21

29. Шостак Н. А., Рашид М. А., Аринина Е. Е., Румянцев О. Н. Эффективность и безопасность применения Бисогаммы и Конкора для лечения артериальной гипертензии у больных среднего возраста Фарматека : медицинский журнал. 2008. N 12 . С. 81-89.

30. Abernethy D.R. The pharmacokinetic profile of amiodipine . Amer. Heart .J. 1989; Vol 118:1100-1103P.

31. Amiodipine Official FDA information, http://www.drugs.com/pro/amlodipine.html

32. Barnett AH. (2006). Preventing Renal Complications in diabetic patients: The Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril (DETAIL) study 1. Acta Diabetol 2005; 42 (Suppl 1): S42-S49. RT

33. Bean B.P. Classes of calcium channels in vertebrate cells. Ann Rev Physiol 1989; 51: 367-3.

34. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists" Collaboration. Effects of different blood —pressure — lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively — designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-1535. MA.

35. Boden W.E., Korr K.S., Bough E.W. Nifedipine-induced hypotension and myocardial ischemia in refractory angina pectoris. JAMA 1985; 253: 11311135.

36. Brewster L, van Montfrans G, Kleijnen J. Implications of the final results of life, AASK and ALLHAT for antihypertensive treatment in black people: a Cochrane systematic review. Journal of Hypertension 2003:21 Suppl:S120.

37. Brewster LM, van Montfrans GA, Kleijnen J. Systematic review: antihypertensive drug therapy in black patients. Ann Intern Med 2004;141:614-27. MA.

38. Bulpitt C. Hypertension in the Elderly. C.Rajkumar, N.Beckett. Clinician's manual. London, 1999.

39. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Differences in serum concentrations of and response to generic verapamil in the elderly. Pharmacotherapy 1993; 13: 359-68.

40. Catterall W.A. Structure and function of voltage-sensitive ion channels. Science 1988; 242: 50-60.

41. Coetzee W.A. Channel-mediated calcium current in thr heart. In LH Opie ed. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. 2nd ed. Boston, Dordrecht, London: Kluwer Acad. Publishers: 1990.

42. Deanfield J., Detry J.M., Lichtlen P.R. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind circadian anti-ischemia program in Europe (CAPE Trial). J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 24: 1460-1467.

43. EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v.3C, 1998, pp. 231-244

44. Epstein M. Role of a third generation calcium antagonists in the management of hypertension. Drugs, 1999; 57 (suppl. 1): 1-10.

45. Estrada T.N., Soglietti H., Dimarco M. et al. Anti-ischemic properties of amlodipine, a new calcium antagonist, in patients with severe coronary artery disease:a prospectiv trial. Postgrad. Med. J. 1991; Vol. 67 (Suppl 15) : S52-S53P.

46. Faulkner J.K., Hayden M.L., Chasseaud L.F. et al. Absorption of amlodipine unaffected by food : solid dose equivalent to solution dos. Arzneimittel -Forsch. 1989 ; Bd 39: 700-80IP.

47. Faulkner J.K., Mc Gibney D., Chasseaua L.F. et al. The pharmacokinetics of amlodipine in healthy volunteers after single intraveinous and oral doses and after 14 repeated oral doses given once daily . Brit. J . clin . Pharmacol. 1986; Vol.22: 21-25P.

48. FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000

49. Ferrari R. Major difference among three classes of calcium antagonists. Eur I Cardiol, 1997; 18 (suppl): A56-A70.

50. Frishman WH. Current status of calcium channel blockers.Curr Probl Cardiol. 1994; 19: 637-688.

51. Grossman E., Messerli F.H. Calcium antagonists. Progress in Cardiovascular. Dis 2004; vol. 47, No 1: 34-57.

52. HariaM., Wagstaff A.T. Amlodipine. Drugs. 1995;Vol 50,№3: 567-584P.

53. Hermsmeyer K, Mishra S, Miyagama K, Minshall R. Physiologic relevance of T-type calcium-ion channels: potential indications for T-type calcium antagonists. Clin Ther 1997; 19: Suppl A, 18-26.

54. How to develop and implement a national drug policy. Second edition. World Health Organization, Geneva, 2001.

55. Jorgensen В., Thaulow E. Effects of amlodipine on ischemia after percutaneuos transluminal coronary angioplasty: Secondary results of the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis (CAPARES) study. Amer. Heart J., 2003; 145: 1030—1035.

56. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. Et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022-2031.

57. Katz A.M. Cardiac ion channels. N Engl I Med 1993; 328: 1244-1251P.

58. Katz A.M. Protein families that mediated Ca 2+ signaling in the cardiovascular system. Am I Cardiol 1996; 78 (suppl 9A): 2-6:

59. Kim J., Cho J., Jung H., Lim K., Chung J., Yu K., Jang I., Shin S. Pharmacokinetics of a new amlodipine formulation: Bioequivalent and not affected by CYP3A5 genotype. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2005) 77, P78-P78

60. Kim, Kyoung-Ah; Park, Pil-Whan; Park, Ji-Young. Effect of ABCB1 (MDR1) haplotypes derived from G2677T/C3435T on the pharmacokinetics of amlodipine in healthy subjects. British Journal of Clinical Pharmacology. 63(1): January 2007; 53-58.

61. Kleinbloesem C.H., Van Brummelen P., Danhof M., Faber H., Urquhart J., Breimer D.D. Rate of increase in the plasma concentration of nifedipine as a major determinant of its hemodynamic effects in humans. Clin. Pharmacol. Ther. 1987; 41: 26 30.

62. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003 Jul; 115(1): 41-46.

63. Kungys G., Naujoks H., Wanner C. Pharmacokinetics of amlodipine in hypertensive patients undergoing haemodialysis // Eur. J. Clin. Pharmacol., 59, 2003,291-5.

64. Kuulasmaa К, Sans S, Molarius A, Koivisto A-M, Moltchanov V for the WHO MONICA Project. Participation rate and the quality of sampling frame in the first and second risk factor surveys of the WHO MONICA Project. MONICA Memo 259A, 1994;

65. Luksa J., Josik Dj., Kremser M., Kopitar Z., Milutinovic S. "Pharmacokinetic behaviour of R-(±) and S-(-) amlodipine after single enantiomer administration". J. Chromatogr. В.: 703 (1997) 185-193

66. Murdoch D., Heel R.C. Amlodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs 1991; Vol 47: 478-505P.

67. Nayler W.G. Amlodipine. Berlin 1995.—pp. 1-273.

68. New EU Directive 2004/27/EC: Art. 10.1

69. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217-2226.

70. Opie LH et al. International Society and Federation of Cardiology : Working Group on Classification of Calcium Antagonists for Cadiovascuilar Disease. Am J Cardiol, 1987,60 :630-632.

71. Pilot Procurement Project for Quality and Sourcing (Pre-qualification) of HIV/AIDS drugs. WHO Drug Information 2002; 16(1 ):31-2.

72. Pitt B. Diversity of calcium antagonists. Clinical Therapeutics. 1997; 19 Suppl. A: 3 17.

73. Reid J. L., Meredith P.A., Donnelly R., Elliot H.L. Pharmacokinetics of calcium antagonists. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988; Vol 12(Suppl.7) : S22-S26P.

74. Reuter H. et al. Properties of single calcium channel in cardiac cell culture. Nature, 1982, v. 297 p. 501-540.

75. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart // J. Physiol. Lond. 1882; 4: 29-42.

76. Simon A., Gariepy J., Moyse D., Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001;103:2949-2954. CT.

77. Stopher D.A., Beresford A.P., Macrae P.V. et al. The metabolism and pharmacokinetics of amiodipine in humans and animals . J. cardiovasc. Pharmecol. 1988; Vol.12, Suppl.7: S55-S59P.

78. Striessnig J,Glossman H, Catterall WA. Identification of a phenylalkylamine binding region within the al subunit of skeletal muscle Ca 2+ channels Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 9108-9112.

79. Subramanian B. Long-term therapy of angina with calcium antagonists. Cardiovasc. Rev. Rep. 1983; 4: 493-497.

80. Sun J. X., Cipriano A., Chan K. and John V. A. Pharmacokinetic interaction study between benazepril and amiodipine in healthy subjects. European Journal of Clinical Pharmacology. Volume 47, Number 3 . 1994. pages 285-289

81. Tatar S., Atmaca S. "Determination of amiodipine in human plasma by. high-performance liquid chromatography with fluorescence detection". J. Chromatogr. В.: 758 (2001) 305-310

82. Terpstra WF, May JF, Smit AJ, Graeff PA, Meyboom-de Jong B, Crijns HJ. Effects of amiodipine and lisinopril on intima-media thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the EL VERA trial). J Hypertens. 2004; 22: 1309-1316. RT.

83. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-2997.

84. Toyo-Oka Т., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers. -Blood Pressure, 1996; 5: 206-208.

85. Varadi G., Mori I. Mikala G., Schwartz A. Molecular determinants of Ca2+ channel function and drug action. Trends pharmacol sci 1995; 16: 4349.

86. Vincent J., Harris S. I., Foulds G., Dogolo L. C., Willavize S. and Friedman H. L. Lack of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine. Br. J. Clin. Pharmacol. 2000; 50: 455-463

87. Waters D. Proischemic complications of dihydropyridine calcium channel blockers. Circulation 1991; 84: 2598-2600.

88. Williams D.M., Cubeddu L. Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers . J. clin. Pharmacol. 1988; Vol.28: 990-994P.

89. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palu C, Hansson L, Magnani B, Rahn KH, Reid J, RodicioJ, Safar M, Eckes L, Rizzini P. European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators.