Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты). тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Савельева, Марина Ивановна

• Савельева, Марина Ивановна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Савельева, Марина Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология депрессивных расстройств.

1.2. Роль моноаминовой системы в развитии депрессивных расстройств.

1.3. Фармакологическое регулирование моноаминовой системы.

1.3.1. Общая характеристика антидепрессантов.

1.3.2. Механизмы действия антидепрессантов.

1.4. Фармакокинетика антидепрессантов.

1.4.1. Общая фармакокинетическая характеристика антидепрессантов.

1.4.2. Значение метаболизма антидепрессантов.

1.4.3.Система биотрансформации человека и животных на примере цитохрома Р-450.

1.4.4. Изменения фармакокинетики вследствие особенностей биотрансформации антидепрессантов.

1.4.5.Фармакогенетика биотрансформации антидепрессантов.

1.4.6. Фармакогенетические исследования изофермента цитохорома Р-450 2D6 (CYP2D6).

1.4.6.1. Общая характеристика изофермента цитохрома Р-450 2D6 (CYP2D6).

1.4.6.2. Полиморфизм гена CYP2D6.

1.4.6.3. Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику JIC.

1.5. Клиническое применение антидепрессантов.

1.5.1. Показания и противопоказания.

1.5.2. Принципы выбора антидепрессантов и их доз.

1.6. Обзор сравнительных исследований антидепрессантов.

1.6.1. Амитриптилин — эталонный представитель группы ТЦА.

1.6.2. Флуоксетин — родоначальник группы СИОЗС.

1.7. Аффективные расстройства в общемедицинской практике.

1.7.1. Эпидемиология депрессивных расстройств.

1.7.2. Систематика и диагностика депрессивных расстройств.

1.7.3. Фармакотерапия депрессивных расстройств.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Схема проведения исследований.

2.2. Выбор испытуемых.

2.2.1. Выбор животных для фармакокинетических исследований.

2.2.2. Выбор здоровых добровольцев для фармакокинетических исследований.

2.2.3. Выбор пациентов для клинических исследований.

2.3. Препараты, исследуемые на фармакокинетические показатели и клиническую эффективность.

2.4. Дизайн исследований.

2.4.1. Дизайн фармакокинетических исследований.

2.4.1.1. Рандомизация животных.

2.4.1.2. Рандомизация здоровых добровольцев.

2.4.2. Протокол проведения фармакокинетических исследований у добровольцев.

2.4.3. Дизайн клинических исследований.

2.5. Аналитические методы определения неизмененных испытуемых препаратов в плазме крови собак и здоровых добровольцев.

2.5.1. Метод определения амитриптилина в плазме крови.

2.5.2. Метод определения флуоксетина в плазме крови.

2.5.3. Методика определения азафена в плазме крови.

2.6. Расчет фармакокинетических параметров.

2.7. Аналитические методы определения полиморфизма гена CYP2D6.

2.8. Аналитические методы определения полиморфизма гена MDR1.

2.9. Методы оценки параметров психического статуса.

2.10. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЩЕМЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ.

3.1. Скрининг-анкетирование по выявлению риска депрессивных расстройств у соматических больных.

3.2. Диагностика депрессивных расстройств у соматических больных с выявленным риском по результатам анкетирования.

3.3. Результаты терапии антидепрессантами.

3.3.1. Анализ отказов от терапии антидепрессантами.

3.3.2. Анализ результатов терапии антидепрессантами.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ.

4.1. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия).

4.2. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ», Россия).

4.3. Данные клинической эффективности и безопасности препарата

Флуоксетина (ФГУП НК НИХФИ, Россия).

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

5.1. Фармакокинетика амитриптилина.

5.1.1. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у собак.

5.1.2. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у собак.

5.1.3. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у здоровых добровольцев.

5.1.4. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у здоровых добровольцев.

5.1.5. Относительная био доступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у собак.

5.1.6. Относительная био доступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у здоровых добровольцев.

5.2. Фармакокинетика флуоксетина.

5.2.1. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак.

5.2.2. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у собак.

5.2.3. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев.

5.2.4. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у здоровых добровольцев.

5.2.5. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак.

5.2.6. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев.

5.3. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров амитриптилина и флуоксетина, полученных у собак и здоровых добровольцев.

5.3.1. Сопоставление фармакокинетики амитриптилина.

5.3.2. Сопоставление фармакокинетики флуоксетина.

5.4. Фармакокинетика азафена.

5.4.1. Фармакокинетика препарата Азафен (ФГУП "ЦХЛС-ВНИХФИ", Россия) у пациентов ОМП с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести.

5.4.2. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров азафеиа, полученных у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести.

Глава 6. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ИЗОФЕРМЕНТА ЦИТОХРОМА Р-450 2D6 (CYP2D6) И ГЛИКОПРОТЕИНА-Р.

6.1. Изучение активности CYP2D6, оцененной по фармакокинетике амитриптилина, у носителей аллельного варианта CYP2D6*4.

6.2. Изучение ассоциаций между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6*4 и MDR1 и наличием хронического депрессивного расстройства.

6.3. Оценка роли полиморфизма генов CYP2D6*4 и MDR1 в развитии НЛР, выявляемых в психиатрической практике.

6.4. Изучение частот аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6*4 и MDR1 у здоровых добровольцев различных этнических групп (русских Московского региона и казахов).

6.5. Алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от носительства аллельного варианта CYP2D6*4 и

MDR1.

ГЛАВА 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ О НЕОБХОДИМОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ПРОГРАММ ПО ДЕПРЕССИЯМ В ОБЩЕМЕДИЦИНСКОЙ

ПРАКТИКЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты).»

Актуальность темы. Депрессия широко распространена в общей популяции, в особенности в общемедицинской практике [Regier D.A. et al., 2001; Краснов В.Н., 2006]. При этом только в 10-30% случаев депрессивные расстройства распознаются врачами общей практики, что приводит к утяжелению соматического заболевания и способствует хронизации депрессии [Kessler R.C. et al., 2001; Краснов В.Н., 2006].

Лечение депрессивных расстройств в общемедицинской практике, в отличие от психиатрии, требует принципиально другого терапевтического подхода, заключающегося в выборе наиболее безопасных антидепрессантов с минимальным риском лекарственных взаимодействий и гибком подходе к режимам их дозирования. Решение этой глобальной задачи невозможно без комплексного исследования фармакокинетики, фармакогенетики и фармакодинамики антидепрессантов у пациентов с депрессивными расстройствами в общемедицинской практике в сочетании со стандартной терапией соматических заболеваний.

Открытие новых антидепрессантов не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств [Александровский Ю.А., 2004; Мосолов С.Н., 2004], поэтому актуальность синтеза новых отечественных генерических препаратов, в частности амитриптилина и флуоксетина, не вызывает сомнений в том числе из-за экономической целесообразности. Кроме того, создание отечественных препаратов как новых, так и генериков, важно и с точки зрения изучения их метаболизма. Зная чем метаболизируется антидепрессант, можно избежать развития выраженных НЛР и НЛВ (Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2007).

Самой сложной задачей на стадии доклинических исследований при решении вопроса о безопасности нового или воспроизведенного ЛС является экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментах на животных. При этом существующие закономерности в фармакокинетических процессах необходимо рассматривать и клиницистам, т.к. проблемы проведения исследований у добровольцев кроме безопасности включают в себя и этичность подобного рода исследований [Березовская И.В., Иванова В.М. 2004; Гуськова Т.А., 2004; Фисенко В.П., Аксенова О.Г., Дрожжин А.П., 2002]. Кроме того, важен выбор вида животных, используемых в эксперименте, который должен основываться на сходстве фармакокинетических процессов, связанных, в частности, с наличием ферментов биотрансформации JIC [Ларина С.Н., Чебышев Н.В., 2007]. Исследования, направленные на поиск данного сходства, дают возможность моделирования процессов метаболизма человека у животных, что способствует созданию новой системы для открытия и усовершенствования ЛС [Каркищенко Н.Н., 2004; Murphy Р J., 2008].

Установлено, что полиморфизм CYP2D6 ответственен за 25% НЛР антидепрессантов [Ginsburg GS, 2001; Баранов B.C., 2004; Сычев Д.А., 2006]. Тем не менее, до настоящего времени недостаточно изучено значение полиморфизма CYP2D6 и гликопротеина-Р как для оптимизации фармакотерапии антидепрессантами, так и для уменьшения выраженности НЛР, что особенно значимо при назначении нескольких ЛС из разных групп, например, при сочетании аффективной и соматической патологии.

Кроме того, с учетом многонациональности нашей страны, необходимым является определение частот аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 в различных этнических группах, которые варьируют от 0% до 50%, особенно когда принадлежат к разным расам [Ozawa S., 2004]. Также необходимо доказать отсутствие взаимосвязей между носительством аллельных вариантов данных генов и наличием заболеваний, в частности, хронических депрессивных расстройств, при которых чаще всего и существует необходимость проведения фармакогенетических исследований.

Цель исследования

Разработать подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств в общей и психиатрической практике с учетом комплексного анализа проблемных аспектов фармакотерапии и уровня знаний врачей по вопросам рационального использования антидепрессантов, опираясь на данные по клинической фармакологии антидепрессантов, включающие особенности фармакокинетических и фармакодинамических параметров, результаты фармакогенетических исследований и сведения об этнических различиях в активности ферментов биотрансформации и транспортеров данных препаратов.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность депрессивных расстройств в общемедицинской практике и их связь с разновидностями соматической патологии.

2. Оценить уровень знаний врачей-терапевтов по вопросам рациональной фармакотерапии депрессий.

3. Сравнить подходы к терапии депрессивных расстройств в общей и психиатрической практике, оценив их эффективность и безопасность.

4. Изучить особенности фармакодинамики оригинального отечественного антидепрессанта пипофезина (азафена), а так же отечественных препаратов-генериков амитриптилина и флуоксетина при их использовании в клинической практике.

5. Оценить влияние генетически детерминированного снижения активности изофермента CYP2D6 на фармакокинетику амитриптилина у здоровых добровольцев.

6. Изучить ассоциации между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 и наличием хронического депрессивного расстройства у пациентов психиатрической практики.

7. Исследовать связь частоты HJTP антидепрессантов с носительством аллельных вариантов гена CYP2D6 фермента биотрансформации CYP2D6 и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 транспортера Л С гликопротеина-Р.

8. Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6 и MDR1 у здоровых лиц этнических групп: русских Московского региона и казахов.

9. Провести сравнительный анализ показателей фармакокинетики, полученных в экспериментальных (у животных) и клинических (у человека) исследованиях амитриптилина, флуоксетина и азафена.

Научная новизна Впервые сопоставлены фармакокинетические параметры отечественных антидепрессантов-генериков амитриптилина и флуоксетина, как в эксперименте у собак, так и у здоровых добровольцев, а также оригинального отечественного антидепрессанта азафена в эксперименте у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести.

Впервые доказана возможность прогнозирования уровня концентрации амитриптилина, флуоксетина и азафена у человека на основе данных концентраций, полученных у экспериментальных животных.

Изучены особенности влияния аллельного варианта CYP2D6*4 на фармакоки нетику амитриптилина у здоровых добровольцев с европеоидным расовым генотипом активности CYP2D6.

Впервые доказано отсутствие ассоциации между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 гена изофермента CYP2D6 и генотипа ТТ гена MDR1 транспортера JIC гликопротеина-Р и наличием хронического депрессивного расстройства.

Впервые изучено распределение активности CYP2D6 по аллельному варианту CYP2D6*4 у пациентов с хроническими депрессивными расстройствами в психиатрической практике.

Установлено, что пациенты с хроническими депрессивными расстройствами, являющиеся носителями аллельного варианта CYP2D6*4, чаще получают более низкие дозы амитриптилина (менее 150 мг/сутки) по сравнению с пациентами, не несущими данный аллельный вариант.

Изучено распределение активности гликопротеина-Р по наличию генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 у пациентов с хроническими депрессивными расстройствами в психиатрической практике.

Впервые сопоставлены частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам CYP2D6*4, полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей русских Московского региона и этнических казахов.

Практическая значимость Наличие терапевтической эквивалентности и отсутствие статистически значимых различий в фармакокинетических параметрах отечественных антидепрессантов-генериков, а именно амитриптилина и флуоксетина, в сравнении с зарубежными оригинальными препаратами, позволяет более широко использовать отечественные аналоги в клинической практике.

На этапе проведения доклинических исследований показана возможность прогнозирования уровня концентрации новых антидепрессантов-генериков амитриптилина и флуоксетина, а также азафена в плазме крови человека по данным, полученным, на экспериментальных животных (амитриптилина и флуоксетина — на собаках, азафена - на кроликах).

Для снижения риска развития HJIP у пациентов различного соматического профиля (ИБС, АГ, ХОБЛ, БА, РА, ОАО, ЯБ, СД) с наличием депрессии и у депрессивных пациентов психиатрического профиля с или без сопутствующих соматических заболеваний показана необходимость предварительного фармакогенетического исследования изоферментов CYP2D6 и гликопротеина-Р.

Разработаны методические пособия для студентов и врачей общемедицинской практики, повышающие их квалификацию в области оптимизации лечения депрессии как отягощающего синдрома при соматических заболеваниях.

Внедрение в практику. Полученные данные экспериментальной и клинической фармакокинетики представлены в научных отчетах ФГУ НЦ ЭСМП, что послужило основой разработки «Методических указаний по проведению клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств» МЗ РФ.

Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований CYP2D6 и гликопротеина-Р, алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от результатов фармакогенетических исследований изоферментов CYP2D6 и гликопротеина-Р у больных с депрессивными расстройствами внедрены в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Росздравнадзора, Г КБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.

Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке учебно-методического пособия по клинической фармакологии «Клинико-фармакологические подходы к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных лекарственных средств» (2006), методического пособия по клинической фармакологии для самостоятельной работы студентов (сборник клинических задач) «Оценка нежелательных реакций лекарственных средств в клинической практике» (2008), учебника для студентов медицинских вузов «Клиническая фармакология» (2008), руководства «Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты» (2009).

Положения, выносимые на защиту

1. Объективно выявленный низкий уровень знаний врачей общемедицинской практики по оптимальной фармакологической коррекции депрессивного синдрома требует широкого распространения сформулированных рекомендаций.

2. Отечественные антидепрессанты-генерики амитриптилин и флуоксетин по фармакокинетическим параметрам и относительной биодоступности не отличаются от оригинальных зарубежных препаратов, а также имеют сходную клиническую эффективность и безопасность. Фармакокинетика отечественного оригинального трициклического антидепрессанта азафена отличается от фармакокинетики амитриптилина в сторону, определяющую большую скорость всасывания и меньшее среднее время удержания в организме.

3. Для повышения эффективности и безопасности лечения депрессивных расстройств перед началом терапии необходимо проведение тестирования аллельного варианта CYP2D6*4 гена изофермента CYP2D6 и генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р. '

4. При проведении доклинических исследований новых и генерических антидепрессантов (азафена, амитриптилина и флуоксетина) существует возможность прогнозирования уровня концентрации, а для амитриптилина и флуоксетина и относительной биодоступности у человека на основе результатов, полученных у экспериментальных животных.

Личный вклад соискателя

Скрининг-анкетирование пациентов по выявлению риска депрессивных расстройств проводилось лично соискателем на базе ГКБ №23 им. «Медсантруд» г.Москвы (глав, врач - профессор Хрупкин В.И.). Отбор пациентов с хроническими депрессивными расстройствами - сотрудниками ФГУ «ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Росздравнадзора: канд. мед. наук Канаевой Л.С., Алдушиным А.А., Вазагаевой Т.И., Захаровой К.В.

Выбор испытуемых (здоровых добровольцев, пациентов с депрессией), забор крови для определения фармакокинетики изучаемых ЛС выполнялись Кокиным И.В. Определение амитриптилина и флуоксетина в плазме крови собак и здоровых добровольцев и расчет фармакокинетических параметров проводились в лаборатории филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН совместно с док. мед. наук Гнеушевым Е.Т. Определение азафена в плазме крови кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами и расчет фармакокинетических параметров проводились совместно с док. фарм. наук Чистяковым В.В. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики был осуществлен совместно с док. фарм. наук Кондратенко С.Н.

Фармакогенетические исследования проводились в фармакогенетической лаборатории ИКФ НЦ ЭСМП Росздравнадзора канд. биол. наук Игнатьевым И.В. Исследования фармакокинетики амитриптилина в зависимости от результатов фармагенетического тестирования здоровых добровольцев по аллельным вариантам CYP 2D6 проводились совместно с док. мед. наук Сычевым Д.А. и под руководством док. фарм. наук Раменской Г.В.

Анонимное анкетирование врачей-терапевтов Сибирского региона РФ проводилось совместно с док. мед. наук Корнетовым Н.А., центральных регионов РФ — совместно с канд. мед. наук Яльцевой Н.В.

Планирование и дизайн исследования, контроль за отбором материалов исследования, контроль за ведением документации исследования, верификация диагноза, определение клинической эффективности и безопасности изучаемых JIC, обобщение полученных результатов, статистическая обработка данных, разработка методологических подходов к применению фармакогенетического тестирования по изоферменту CYP2D6 и гликопротеину-Р с определением их активности, иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно.

Всем участникам совместных исследований автор выражает искреннюю и глубокую благодарность.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на VI-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 1999 г.); на Ш-м Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 23-27 сентября 2007 г.); на V-ой Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 12 октября

2007 г.); на 1-ой Международной on line конференции (Стамбул, 10-11 мая

2008 г.); на Х1-м Международном конгрессе МОО «Общество фармакоэкономических исследований» (Москва, 17 декабря 2008 г.); на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (05 марта 2009 г.).

Связь задач исследований с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова в рамках комплексной темы «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований», номер государственной регистрации 01.2.00606352.

Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 24 печатные работы: в том числе 11 в журналах, аккредитованных ВАК; 2 Методических пособия с грифом УМО; 1 Методическое руководство; 2 главы Учебника по клинической фармакологии для медицинских и фармацевтических ВУЗов; 2 главы Руководства по клинической фармакокинетике.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5-и глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа изложена на 324 страницах основного (машинописного) текста диссертации, содержит 60 таблиц, 58 рисунков. Список литературы включает 87 источников отечественной и 187 источников зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Савельева, Марина Ивановна

выводы

1. Частота депрессивных расстройств в общей медицинской практике достигает 54,5% (при заболеваниях сердечнососудистой системы (33,1%), болезнях костно-мышечной системы (29,0%), болезнях органов дыхания (15,7%) и пищеварения (12,5%)). Почти половина (47,0%) соматогенных депрессий укладываются в рамки расстройств адаптации (по МКБ-10) с привязанностью психопатологической симптоматики к больному органу.

2. Результаты фармакотерапии больных депрессиями, находящихся в ведении общей практики и специализированной психиатрической практики имеют как явные сходства, так и существенные различия. Среди первых выделяются близкие показатели эффективности (81,6% и 90,3%, соответственно) и безопасности (56,7% и 51,1%, соответственно), а также высокая частота дозозависимости нежелательных лекарственных реакций (наблюдающихся в 80% случаев). Ко вторым относится применение более высоких доз антидепрессантов у психиатрических больных в связи с л большей частотой у них тяжелых депрессий (59% vs 21%, % =8,322, р=0,004).

3. Отечественные генерики амитриптилин (производства "АЛСИ' Фарма", ФГУП "Московский эндокринный завод") и флуоксетин (ЗАО "БИОКОМ" и ФГУП НК НИХФИ) по основным фармакокинетическим параметрам, по терапевтической эффективности и по безопасности достоверно не отличаются от соответствующих зарубежных оригинальных препаратов (у амитриптилина: эффективность составила 81%, холинолитические, адреноблокирующие и антигистаминные эффекты отмечались у всех пациентов, а хорошая переносимость - только в 29% случаев; у флуоксетина: эффективность - 90%, отсутствие НЛР - у 62,7% пациентов и хорошая переносимость - у 76% пациентов).

4. У здоровых добровольцев полиморфизм гена, кодирующего изофермент CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*4), проявляется снижением активности этого изофермента, что приводит к уменьшению скорости биотрансформации и возрастанию фармакокинетических параметров амитриптилина - Стах в 2 раза, Ттах в 1,9 раза и AUC в 1,5 раза.

5. Не обнаружено ассоциаций между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 (р=0,98) и MDR1 (р=0,985) и развитием хронического депрессивного расстройства.

6. У больных с хроническими депрессивными расстройствами выявлена достоверная связь развития выраженных НЛР семи изучавшихся антидепрессантов с носительством аллельного варианта CYP2D6*4 генотипа изофермента CYP2D6 (28% vs 72%, х2=5,039, р=0,0248). У больных с хроническими депрессивными расстройствами выявлена достоверная связь развития выраженных НЛР девяти изучавшихся антидепрессантов с носительством генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Тгена MDR1 гликопротеина-Р (25% vs 57%, ^=3,979, р=0,0461).

7. У здоровых добровольцев среди представителей русской этнической группы Московского региона аллельный вариант CYP2D6*4 встречается в 3,6 раза чаще, чем у этнических казахов; частота аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей этих двух этнических групп не различается.

8. Между плазменными концентрациями антидепрессантов у собак и практически здоровых людей имеется положительная линейная корреляция (i~0,6831, р<0,006 для амитриптилина и г=0,9587, р<0,001 для флуоксетина). Полученные данные позволяют предложить собак в качестве экспериментальной модели для прогнозирования плазменных концентраций амитриптилина и флуоксетина у человека, а также для изучения относительной биодоступности воспроизведенных препаратов амитриптилина и флуоксетина.

9. Между плазменными концентрациями трициклического антидепрессанта без холинолитической активности пипофезина (азафена) у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами выявлена в интервале времени 2-8 ч после приема препарата сильная положительная линейная связь (r=0,9857, р<0,005). 10. Скрининг-анкетирование врачей общей практики выявило низкий уровень их знаний в области диагностики и рациональной фармакотерапии депрессий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку между рядом отечественных генериков амитриптилина и флуоксетина, с одной стороны, и оригинальными зарубежными антидепрессантами амитриптилином и флуоксетином, с другой, у больных с расстройствами депрессивного спектра эндогенного или экзогенного характера не обнаружены достоверные различия по основным фармакокинетическим параметрам, по терапевтической эффективности и по безопасности, то рекомендуется в клинической практике шире использовать указанные отечественные препараты, что целесообразно в первую очередь с точки зрения фармакоэкономики.

2. Учитывая собственные данные о практически полном совпадении относительной биодоступности амитриптилина и флуоксетина у собак и добровольцев, а также доказанную возможность прогнозирования уровней концентрации антидепрессантов у человека, рекомендуется предложить регламентирующим органам рассмотреть вопрос по поводу возможности восстановления разрешения в определенных случаях изучать фармакокинетические параметры новых препаратов и лекарственных форм этих веществ в эксперименте на собаках, что обеспечит повышение безопасности исследований и сократит финансовые затраты.

3. Перед назначением амитриптилина и флуоксетина, принимая во внимание принадлежность пациента к определенной расовой группе, для определения оптимальных начальной и поддерживающей доз рекомендуется проводить типирование генов, кодирующих изофермент CYP2D6 (для выявления аллельного варианта CYP2D6*4) и транспортер гликопротеин-Р (для установления генотипа ТТ гена MDR1); такие полиморфизмы повышают риск развития нежелательных лекарственных реакций, а своевременная диагностика генетических особенностей позволяет повысить безопасность антидепрессантной терапии.

4. В связи с низким уровнем знаний врачей общей практики по клинической фармакологии антидепрессантов и использованием этих средств в терапии депрессий рекомендуется в программах обучения студентов и последипломного образования врачей, включая повышение квалификации на рабочих местах, с помощью разработанных методических пособий усилить освещение клинико-фармакологических подходов к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных препаратов, оптимизации диагностики и терапии депрессивных состояний как существенно отягощающего фактора соматической патологии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Савельева, Марина Ивановна, 2009 год

1. Агафонов А.А., Пиотровский В.К.//Хим.-фарм. журнал. М.-1991. -№10.- с.6-19.

2. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства: Руководство для врачей, М. Медицина.- 1993.- с.225-237.

3. Александровский Ю.А. с соавт. Методические рекомендации по изучению пограничных нервно-психических расстройств. М.- 1986, с.64-66.

4. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Дмитриев А.С., Серебрякова Т.В., Шентякова И.В. Опыт применения Леривона в России. Клинические и фармакоэпидемиологические аспекты. //Новые лекарственные препараты. М.- 1993.- 2.- с. 1-10.

5. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. Москва «Зевс», Ростов-на-Дону «Феникс».- 1997. с. 351-366.

6. Александровский Ю.А. Психические расстройства в общемедицинской практике и их лечение. Москва. ГЭОТАР-МЕД.-2004.- с.155-172.

7. Андреева Н.И. Отечественные антидепрессанты. //Химико-фармацевтический журнал.- 2000.- Т.34, №5.- с. 16-20.

8. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М., 1980.- 197 с.

9. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука.- 1975. -327 с.

10. Ю.Балашов A.M. Перспективы генетики и фармакогенетики впсихиатрии (часть 2). //Психиатрия и психофармакотерапия .- 2006.-Т.8, №6.- с.4-9.

11. П.Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакторным заболеваниям. //Медицинская генетика. -2004.- Т.З, №3.- с. 102-112.

12. Березанцев А.Ю. Теоретические и практические аспекты соматоформных расстройств и психосоматики (сообщение 1). //Российский психиатрический журнал- 2001- №5.- с. 4-10.

13. Березовская И.В., Иванова В.М. //Клинические исследования лекарственных средств в России, 2004. -№ 3 — 4, с. 16 — 24.

14. Бондарева И.Б., Буданов С.В., Бунятян Н.Д. и др. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. /Методические указания. Москва,- 2008,- с.18-21.

15. Бочков Н.П. //Клинические исследования лекарственных средств в России. 2002; №2. - с. 4-6.

16. Вейн А. М. Отчет о результатах несравнительного исследования эффективности флуоксетина у больных психовегетативными расстройствами и хроническими болевыми синдромами. — М. Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова (рукопись), 17 с.

17. Вейн A.M., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б. Панические атаки. СПб.- ИММ.- 1997.- с.276-294.

18. Вертоградова О.П., Крыжановская В.В. В кн. Вопросы клиники и современной терапии психических заболеваний. М.- 1971.- с. 451454.

19. Вовин Р. Я., Иванов М. В., Мазо Г. Э., Акименко М. А., Бочаров А. В., Штемберг К. С. Сравнительная эффективностьприменения серотонинергических антидепрессантов в лечении депрессии. //Социальная и клиническая психиатрия.- 1995.- № 1.-с. 72-79.

20. Вознесенская Т.Г. Хроническая боль и депрессия. //Трудный пациент 2004; 2: 40-43.

21. Воробьева О.В. Клинические особенности депрессии в общемедицинской практике (по результатам программы «КОМПАС»). //Ж-л CONSILIUM-MEDICUM, Неврология, том 06/N2/2004 (сайт журнала).

22. Гаврилова С.И., Гехт А.Б., Гофман А.Г. и др. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России / Под ред. С.Н: Мосолова.- М.: Бином, 2004.- 304 с.

23. Гиндинин В.Я. Соматогенные и соматоформные психические расстройства: справочник. К., 1997 -104 с.

24. Гиндинин В .Я., Гурьева В.А. Личностная патология. М.: Триада-Х., 1999,266 с.

25. Гиндикин В. Я., Омаров Т. 3., Чомахидзе Ш. В. Соматизированные психические расстройства по материалам диспансеризации сотрудников крупного промышленного предприятия. //Журнал неврологии и психиатрии.- 1996.- № 6.- с. 54-58.

26. Гращенков Н.И. с соавт. Справочник невропатолога и психиатра. М. 1965.- с.316-317.

27. Гуськова Т.А. //Клинические исследования лекарственных средств в России, М.-2004.-№ 3-4, с.8 15.

28. Депрессии и тревожные расстройства. М., Медикография.-1994.-т.16, вып. 56.- № 1.- 64 с.

29. Десятников В.Ф., Сорокина Т.Т. Скрытая депрессия в практике врача. Минск, 1981,240 с.

30. Дмитриева Т.Б. с соавт., Клиническая психиатрия. Глава 17. Психосоматические расстройства и расстройства, связанные с действием психогенных факторов. М.-1998, с.251-261.

31. Дробижев М.Ю. Психиатрия и психофармакотерапия. //Распространенность психических расстройств в общемедицинской сети и потребность в психофармакотерапии. М. 2002, т.4, № 5.

32. Ильин В. И. Практические аспекты проблемы соматопсихических взаимосвязей. В кн.: Нарушения нервной системы и психической деятельности при соматических заболеваниях. М., 1979, с. 160—162.

33. Карвасарский Б. Д. Соматические расстройства психогенной этиологии. В кн.: Неврозы. Гл.III. М.1980.- с.58-115.

34. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева JI.A. Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону. Феникс. 2001. 383 с.

35. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. М.: Изд-во ВПК, 2004.- 608 с.

36. Козырев В. Н., Смулевич А. В., Индикт С. Г. Опыт организации психиатрической помощи в условиях территориальной поликлиники. В кн.: Нарушения нервной системы и психической деятельности при соматических заболеваниях. М. 1979. -с. 191—195.

37. Коркина М.В., Лакосина Н.Д., Личко А.Е. Психиатрия. Учебник. М., Медицина, 1995, стр.501-512.

38. Краснов В.Н. Организационная модель помощи лицам, страдающим депрессиями, в условиях территориальной поликлиники. /Методические рекомендации. М., Минздрав России. 2000, 20 с.

39. Краснов В.Н., Довженко Т.В., Емельянова И.Н. и др. Сочетание депрессивных и сердечно-сосудистых расстройств в практике врача территориальной поликлиники. /Пособие для врачей. М.- 2006.- 19 с.

40. Крылов А.А., Крылова Г.С. Неврозы в современной клинике внутренних болезней. //Клиническая Медицина. 1998.- №9. — с.60-63.

41. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Гасанов Н.А. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе. //Клиническая медицина.-2007. -Том 85, №2.- с.58-63.

42. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. /Руководство для врачей. М. ГЭОТАР-Медиа, 2008, 293 с.

43. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. Москва: Медицина, 1981.-342 с.

44. Ларина С.Н., Чебышев Н.В. // Биомедицина.- 2007.- №6.- с.48-56.

45. Ласков Б.И., Лобзин B.C. и др. Физиогенные и психогенные астении. Курск-1981, с. 114-116.

46. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. — Москва: Медицина, 1984.- 160 с.

47. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врача.- М.: Медицина, 1990.- с. 176-187

48. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю., Макарова С.И., Коваленко С.П. Фармакогенетика и современная медицина. //Вестник РАМН.- М.- 2004; 10: с. 40-45.

49. Марилов В.В., Коркина М.В., Есаулов В.И. Личностные особенности и характер психических нарушений при синдроме раздражения толстой кишки. //Социальная и клиническая психиатрия.- М.- 2000,-т.10.-№4.-с.21-27.

50. Материалы сайтов: «Психиатрия», «Научный центр психического здоровья РАМН».

51. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Часть 1. Т.1. М. Медицина, 1987, с. 97-98.

52. Михайлов Б.В., Сарвир И.А., Чугунов В.В., Мирошниченко Н.В. Генеалогия, механизмы формирования, клиника и современные принципы терапии соматоформных расстройств. //Медицинские исследования. М.- 2001, т.1, вып.1, с.36-38.

53. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., МИА.- 1995.- 566 с.

54. Невзорова Т. А. Новые лекарственные препараты. //Экспресс информация. М.- 1974.- № 1.- с.37-38.

55. Нурмухаметов Р. Лечение депрессивных расстройств. //Медицинский вестник Украины. К. 2002.- № 1-4, с.12-16.57.0динак М. М., Литвинцев С. В., Вознюк И. А. Опыт применения антидепрессантов в неврологии и психиатрии. СПб.- ВМА.- 2000.24 с.

56. Петровский Б.В. с соавт. Энциклопедический словарь медицинских терминов. М- 1982, т.1, стр.109.

57. Петрюк П.Т., Якущенко И.А. Психосоматические расстройства: вопросы дефиниции и классификации. //Вестник Ассоциации Украины. К. -2003, с. 133-140.

58. Пилягина Г.Я. Психические расстройства. //Доктор.- 2002.- №6.-с.17-21.

59. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы. //Аптека. -2006. -№5 (526).

60. Подымов В.К., Чичерина Л.А. Изучение распределения азафена по органам и тканям в динамике при помощи непосредственной флюориметрии. //Фармакология и токсикология.- 1975.- т. 38.- № 3.-с. 352-353.

61. Приказ Минздрава РФ от 22 октября 2003 г. N 494 "О совершенствовании деятельности врачей клинических фармакологов".http://www.pharmvestnik.ru/issues/0320/documents/032017.html

62. Рожнов В.Е. с соавт. Руководство по психотерапии. М.- 1979.- с.526-528.

63. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. Москва: МИА, 2004. -303 с.

64. Синюхин В.Н. Всасывание- и распределение по органам- нового антидепрессанта азафена. //Фармакология и токсикология.- 1973.- т. 36.-№4.- с. 409-411.

65. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. — Киев: Здоровье, 1981. -200 с.

66. Случевский Ф. И. и др. Эмоциональные состояния как характеристики реакций. /В кн.: Проблемы синдромообразования в психиатрической клинике. JL- 1987- с. 31-37.

67. Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П. Некоторые актуальные проблемы клинической психофармакологии //Журнал невропатологии и психиатрии. 1983.- № 9. - с. 1345-1351.

68. Смулевич А. Б. Депрессии в общемедицинской практике. М., Берег.-2000.- 160 с.

69. Смулевич А.Б., Сыркин A.JI. Психокардиодогия. Москва, МИА.-2005,- с.456-534.

70. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства. //Психиатрия и психофармакотерапия.- 2002.- №2.- с.35-40.

71. Смулевич А.Б., Иванов С.В. Терапия психосоматических расстройств. Клинические эффекты эглонила (сульпирида). //Психиатрия и психофармакотерапия.- 2000.- №3.- с.6-8.

72. Смулевич А.Б. Пограничная психическая патология в общемедицинской практике. М. Русский врач.- 2000.- с.78-105.

73. Смулевич А.Б. Психосоматическая медицина. //Психические расстройства в общей медицине.- 2007; 1: с.3-10.

74. Сыропятов О.Г., Дегтярева И.И. с соавт. Диагностика и лечение больных с психическими расстройствами в практике врача-интерниста. Роль эглонила. //Укр.Мед.часопик.-2002.- №5.- с.50-58.

75. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Гасанов Н.А., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеровлекарственных средств: дань моде или прикладное направление. //Тихоокеанский медицинский журнал. — 2006.- №4.- с.21-26.

76. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Учебное пособие./ Под ред. Кукеса В.Г., Бочкова Н.П. М. ГЭОТ АР-Медиа, 2007, 245 с.

77. Табачников С.И., Титиеский С.В. Психосоматические расстройства и постчернобыльский синдром. //Доктор. 2002, №6, с. 14-16.

78. Тополянский В.Д., Струковская М.В. Психосоматические расстройства. М. Медицина, 1986, 384 с.

79. Трифонов Б. А. О патоморфозе соматических психических заболеваний. /В кн.: Нарушения нервной системы и психической деятельности при соматических заболеваниях. М., 1979, с. 361—365.

80. Фисенко В.П., Аксенова О.Г., Дрожжин А.П. //Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств.- 2002.- Т. 9.- № 1.- с. 3 4.

81. Хайс Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций Новосибирск. Новосиб. гос. ун-т.- 2003. -208 с.

82. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. с соавт. Концепция соматизации. История и современное состояние. //Социальная и клиническая психиатрия. 2000.- т. 10- №4.- с.81-97.

83. Чуприков А.П., Пилягина Г.Я. Депрессии в общеврачебной практике. //Диагностика. -1998.- №1.- с.28-34.

84. Шхвацабая И. К., Аронов Д. М., Зайцев В. П. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца. М., 1978.-75 с.

85. Яраш O.K. Современная фармакотерапия депрессивных состояний. //Новая медицина.- 2003.- №3.- с.29-32.

86. Adams R.D., .Victor М. Principles of Neurology.-New York: McGrow-Hill, 3d ed., 1995.

87. Alexander F. Psychosomatische Medizin.- Berlin-New York: De Gruyter, 1950.-2 Aufl.

88. Altamura A.C., Moro A.R., and Percudani M.: Clinical pharmacokinetics of fluoxetine. //Clin. Pharmacokinet. 1994; 26:201 214.

89. A1-Windi A. Depression in general practice. //Nord J Psychiatry 2005; 59: 272-7.

90. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders (DSM III). 3d ed. — Washington, 1997.

91. Ansseau M. et al. Controlled comparison of nefazodone and amtriptyline in major depressive inpatients. //Psychophrmacology-Berl. 1994 Jun:115 (1-2): 254-60.

92. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств./ Перевод с англ. под редакцией Мосолова С.Н./ Москва, БИНОМ, 2006. с.89-181.

93. Arranz MJ, Collier D, Kerwin RW. Pharmacogenetics for the individualization of psychiatric treatment. //Am J Pharmacogenomics 2001;1:3-10.

94. Asanuma-M et all. SA case of progressive supernuclear palsy showing marked improvements of frontal hypoperfusion, as well as parkinsonism with amitriptyline. //Rinsho-Shinkegaku 1993 Mar 33(3) 317-21

95. Balram C, Sharma A, Sivathasan C, Lee EJ. Frequency of C3435T single nucleotide MDR1 genetic polymorphism in an Asian population:phenotypic-genotypic correlates. //Br J Clin Pharmacol. 2003 Jul;56(l):78-83.

96. Bakish-Det all. A double-blind placebo-controlled^ comparsion of moclobemide and amitriptyline in the treatment of depression. //San-J-Psychiatry 1992 Sep 37 Suppl 1: 12-7

97. Beasley- CM Jr et all. Fluoxetine versus amitriptyline in the treatment of major depression: a multicentre trial. //Int- Clin-Psychopharmacol. 1993 Fall 8(3): 143-9

98. BertilssonL, Lou YQ, Du YL, Liu Y, Kuang TY, Liao XM, et al. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylations of debrisoquin and S-mephenytoin. //Clin Pharmacol Ther 1992; 51:388-97.

99. Bertilsson L, Kalow W. Why are diazepam metabolism and polymorphic S-mephenytoin hydroxylation associated with each other in white and Korean populations but not in Chinese populations? //Clin Pharmacol Ther 1993;53:608-9.

100. Bertilsson L, Dahl ML, Dalen P, Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs.// Br J Clin Pharmacol 2002;53:111-122.

101. Bignamini-A et al. A double-blind multicentre study of paroxetine and amitriptyline in depressed outpatients. //Int- Clin- Psychopharmacol. 1992 Jun 6 Suppl 4: 37-41.

102. Bland JM, Altaian DJ. Statistics Notes: The odds ratio. //BMJ. 2000; 320:1468.

103. Браунвальда E., Иссельбахера К. Дж., Петерсдорфа Р. Г. и др. Внутренние болезни Кн. 1. М.- Медицина.- 1993.- 558 с.

104. Brinkmann U, Roots I, Eichelbaum M. Pharmacogenetics of the human drug-transporter gene MDR1: impact of polymorphisms on pharmacotherapy. //Drug Discov Today 2001; 6:835-9.

105. Bondy В. Общие генетические факторы риска психических и-соматических заболеваний (расширенный вариант) //Dialogues Clin. Neuroscience 2003; 5: 129-138:

106. Бройтигам В., Кристиан П., фон Рад М. Психосоматическая медицина/ Перевод с нем. М.,: Гэотар-Медицина, 1999,- 376 с.

107. Borys, D. J., Setzer, S. С, Ling, L. J., et al. Acute fluoxetine overdose: a report of 234 cases. //American Journal of Emergency Medicine, 1992,10, 115-120.

108. Boyer, R, Danion, J. M., Bisserbe, J. C., et al Clinical and economic comparison of sertraline and fluoxetine in the treatment of depression: A 6-month double-blind study in a primary-care setting in France. UPharmacoeconomics, 1998,13, 157-169.

109. British Medical Association & Royal Pharmaceutical Society British National Formulary. London & Wallingford: British Medical Journal & Pharmaceutical Press, 2000.

110. Budowle В., Baechtel F.S. Modifications to improve the effectiveness of restriction fragment length polymorphism // Appl. Electrophor. 1990. - Vol. 1.,- P. 181-187.

111. Cascorbi I, Gerloff T, Johne A, Meisel C, Hoffmeyer S, Schwab M, et al. Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in white subjects. //Clin Pharmacol Ther 2001;69:169-174.

112. Chapman DP, Perry GS, Strine TW. The vital link between chronic disease and depressive disorders. //Prev Chronic Dis 2005; 2: 14.

113. Chou WH, Yan FX, de Leon J, Barnhill J, Rogers T, Cronin M. Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness //J Clin Psychopharmacol 2000;20:246-251.

114. Clark R. Subjective stress and coping resdercis interact to predict blood pressure reactivity in black colege students //November 2003; 63: 239-247.

115. Claxton, A. J., Chawla, A. J. & Kennedy, S. Absenteeism among employees treated for depression. 11 Journal of Occupational and Environmental Medicine, 1999, 41, 605-611.

116. Claxton, A. J., Li, Z. & McKendrick, J. Selective serotonin reuptake inhibitor treatment in the UK: risk of relapse or recurrence of depression. //British Journal of Psychiatry, 2000, 177, 163-168.

117. Cohn-CK et al. Double-Blind, multicentre comparsion of sertraline and amitriptyline in eldery depressed patients.// J-Clin-Psychiatry. 1990 Dec 51 SupplB: 28-33

118. Coutts R.T., Bach M.V., Baker G.B. // Metabolism of amitriptyline with CYP2D6 expressed in a human cell line. //Xenobiotica; 1997, Vol. 27(1) -P.33-47.

119. Davidson JR. et all. Predicting response to amitriptyline in posttraumatic stress disorder. //Am-J-Psychiatry 1993 Jul 150(7): 1024-9

120. Dechant, K. L. & Clissold S. R. Paroxetine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depressive illness. //Drugs, 1991, 41, 225-253.

121. Diehe L. W. Psychopharmakoterapie larviertes depressiver Zustand-sbilder in der internistischen Praxis. //Internist (Berl), 1974, Bd. 15, H 5, s. 248—253.

122. Duikova-GM et all. Treatment of autonomic crises (attacks of panic). //Zh-Nevropatol-Psikhiatr- Im- S- S- Korsakova. 1991 91(5): 3-5

123. Eaton W W, Armenian H, Gallo J et al. Depression and risk for onset of type II diabetes. A prospective population-based study. //Diabetes Care 1996: 19 (10): 1097-102.

124. Edwards, J. G. & Anderson, I. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors. IIDrugs, 1999; 57, 507-533.

125. Edwards, J. G. Edwards, J. G., Inman, W. H. W., Wilton L., et al Drug safety monitoring of 12692 patients treated with fluoxetine. HHuman Psychopharmacology, 1997; 12, 127—137.

126. Evans-L et all. An Australian multicentre study of moclobemide versus amitriptyline in the treatment of depression. Aust-N-Z-J-Psychiatry 1992 Sep; 26(3): 454-8

127. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects. IIN Engl J Med. 2003 Feb 6; 348(6):538-49.

128. Fava, M., Rosenbaum, J., Judge, R., et al. Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depression: long-term changes in weight. I/European Neuropsychopharmacology, 1998, 8 (Suppl. 2), p.204-210.

129. Fava M. Somatic symptoms, depression and antidepressant treatment. //Clin. Psychiatry 2002; 63: 305-7.

130. Fisher L, Chesla CF, Nullan JT et al. Contributors to depression in Latino and European-American patients with type 2 diabetes.// Diabetes Care 2001;24:1751-7.

131. Fruech FW. Education in pharmacogenomics: closing the gap between possibility and realility. http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm.

132. Fuller R.W. and Wong D.T.: Serotonin re-uptake blocker in vitro and in vivo.// J. Clin. Psychopharmacol. 7:365—435 (1987).

133. Fuller R.W. Serotonin uptake inhibitor // Prog. Drug Res.- 1995.-№45.- p. 167-204.

134. Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? //Pharmacogenet Genomics. 2005 May; 15(5):365-9.

135. Gary TL, Crum RM, Cooper-Patrick L et al Depressive symptoms and metabolic control in African-Americans with type 2 diabetes. //Diabet Care 2000; 23(1): 23-9.

136. Гельдер M., Гэт Д., Мейо P. Оксфордское руководство по психиатрии. /Перевод с англ. Киев: Сфера, 1997.-t.2- 435 с.

137. Ghahramani P., Ellis S.W., Lennard M.S., Ramsay L.E., Tucker G.T. Cytochromes P450 mediating the N-demethylation of amitriptyline. //Br. J. Clin. Pharmacol. 1997, Vol. 43(2)-P. 137-144.

138. Ginsburg G.S., McCarthy JJ. Personalized medicine: revolutionizing drug discovery and patient care. //Trends Biotechnol. 2001 Dec; 19 (12): 491-6.

139. Glassman, A. H. Citalopram toxicity. //Lancet, 1997; 350, 818.

140. Goldstein, D. J. & Sundell, K. A review of the safety of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy. HHuman Psychopharmacology, 1999; 14, 319—324.

141. Goodnick-PJ et all. Psychotropic treatment of chronic fatique syndrome and related disorders.// J-Clin-Psychiatry. 1993 Jan 54(1): 1320

142. Goodnick, P. J. & Goldstein, B. J. Selective serotonin reuptake inhibitors in affective disorders. I. Basic pharmacology. IIJournal of Psychopharmacology, 1998a; 12, S5-S20.

143. Goodnick, P. J. & Goldstein, B. J. Selective serotonin reuptakeinhibitors in affective disorders. II. Efficacy and' quality of life. I I Journal of Psychopharmacology, 1998Z>;12, S21-S54.

144. Goodman & Gilman's The Pharmacological basis of therapeutics. Ninth Edition. McGraw-Hill. New York. 2002. / Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Перевод с англ. / Изд. Практика, Москва, 2006. с.241-254.

145. Granados D, Lefranc A, Reiter R, Gremy I, Spira A. Disability-adjusted life years: an instrument' for defining public health» priorities? //Rev Epidemiol Sante Publique. 2005; 53: 111-25.

146. Gregor, K. J.f, ©verhage, J. M., Coons, S. J., et al. Selective serotonin reuptake inhibitor dose titration in the naturalistic setting. I I Clinical Therapeutics, 1994; 16, 306-315.

147. Griese EU, Zanger UM, Brudermanns U, Gaedigk A, Mikus G, Morike K, et al. Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo' catalytic function of CYP2D6 in a German population.// Pharmacogenetics 1998; 8:15-26.

148. Guelfi-JD. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus reference antidepressants. //BR- J- Psychiatry- Suppl. 1992 Feb(15): 72-5

149. Guidance for industry. Drug metabolism interaction studies in the drug development process: studies in vitro. FDA. April 1997.

150. Guidance-for industry. In vivo drug metabolism / drug interaction studies- study design; data analysis, and recommendations dosing and labeling. FDA. November 1999.

151. Guidance for industry. Pharmacogenomics data submissions. FDA. March 2005.

152. Hamilton, M. A rating scale for depression. I I Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, I960, 23, 56-62.

153. Helmchen H. Gestuften Vorgehen bei Resistenz gegen Antidepressiva-Therapie. In: Muller HJ (ed) Therapieresistenz under Antidepressiva-Behandlung. 1990. New York, 237-250.

154. Henry, J. A. Overdose and safety with fluvoxamine. I I International Clinical Psychopharmacology, 1991, 6 (Suppl. 3), 41-45.

155. Henry, J. A., Alexander, C. A. & Sener, E. K. Relative mortality from overdose of antidepressants. IIBritish Medical Journal, 1995, 310, 221-224.

156. Huang SM. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposure-response: what needs to be done. http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm.

157. Huang J, Chuang SK, Cheng CL, Lai ML. Pharmacokinetics of metoprolol enantiomers in Chinese subjects of major CYP2D6 genotypes. //Clin Pharmacol Ther. 1999 Apr; 65(4):402-7.

158. Huang CW, Lai ML, Lin MS, Lee HL, Huang JD. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes. //J Chin Med Assoc. 2003 Jan; 66(l):57-62.

159. Hubain -PP et all. Alprazolam and amitriptyline in the treatment of major depressive disorder a double-blind clinical and sleep EEG study. //J- Affect- Disord. 1990 Jan 18(1): 67-73.

160. Hutchinson-DR et all. Paroxetine in the treatment of eldery depressed patients in general practice: a double-blind comparsion withamitriptyline. //Int- Clin- Psychopharmacol. 1992 Jim 6 Suppl 4: 43-51.

161. Hylan, T. R., Dossenbach, M., Meneades, L., et al. Antidepressant use in the psychiatrist setting in Austria: a comparison of citalopram, fluoxetine, and paroxetine. 11 Journal of Serotonin Research, 1998, 4, 295303.

162. Hylan, T. R., Meneades, L., Crown, W. H., et a. SSRI antidepressant use patterns and their relation to clinical global impression scores: a, naturalistic study. I I Journal of Affective Disorders, 1999, 52, 111-119.

163. Idle J. R., Mahgoub, A., Lancaster R., Smith R. L.: Hypotensive response to debrisoquine and hydroxylation phenotype.// Life Sci. -1978. -22: 979-984,.

164. Ieiri I, Takane H, Otsubo K. The MDR1 (ABCB1) gene polymorphism and its clinical implications.// Clin Pharmacokinet. 2004; 43(9):553-76.

165. Invernizzi G. et al. The efficacy and safety of tianeptine in the treatment of depressive disorder: results of a controlled double-blind multicentre study vs. amtriptyline. //Neuropsychobiology. 1994: 30 (2-3): 85-93.

166. Isacsson, G. & Bergman, U. Risks with citalopram in perspective.// Lancet, 1996, 348, 1033.

167. Johnson JA, Burlew BS. Metoprolol metabolism via cytochrome P4502D6 in ethnic populations.// Drug Metab Dispos. 1996 Mar;24(3):350-5.

168. Jurima-Romet M, Foster ВС, Casley WL, Rode A, Vloshinsky P, Huang HS, Geertsen S. CYP2D6-related oxidation polymorphism in a Canadian Inuit population. //Can J Physiol Pharmacol. 1997 Mar ;75(3):165-72.

169. Kalow W. Pharmacogenomics: historical perspective and current status. Methods Mol Biol. 2005; 311:3-16.n J

170. Kaplan HI, Sadock BJ. Poacket handbook of clinical psychiatry. 2 edition. / Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. /Перевод с англ. доп. под редакцией Дмитриевой Т.Б./ ГЭОТАР-МЕДИЦИНА, Москва, 1998. с.411-425.

171. Keegan-D et all. A comparsion of fluoxetine and amitriptyline in the treatment of major depression. //Int- Clin- Psychophannacol. 1991 Summer 6(2): 117-24

172. Keller R. Somatization. Theories and Research //J. Nerv. Ment. Dis. 1990. -Vol.3.- p.150-178.

173. Kewal J.Personalized Medicine //Current Opinion in Molecular Therapeutics. Basel: Current Drugs. 2002. Vol. 4 (6). P. 548-558 http://www.genomica.net/FARMACI/Genaissance.htm.

174. Kim RB. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers. //Drug Metab Rev 2002;34:47-54.

175. Kim RB, Leake BF, Choo EF, Dresser GK, Kubba SV, Schwarz UI, et al. Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and Native Americans. //Clin Pharmacol Ther 2001;70:189-99.

176. Kirchheiner J, Fuhr U, Brockmoller J. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations—ready for clinical practice? //Nat Rev Drug Discov. 2005 Aug; 4(8):639-47.

177. Kirchheiner J, Brosen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, et al. CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosages. //Acta Psychiatr Scand 2001;104:173-192.

178. Klein-Schwartz, W. & Anderson B. Analysis of sertraline-only overdoses. I I American Journal of Emergency Medicine, 1996, 14, 456458.

179. Koski A, Sistonen J, Ojanpera I, Gergov M, Vuori E, Sajantila A. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite ratios in a series of medicolegal autopsies.// Forensic Sci Int. 2005 JuM4.

180. Kovacs M, Но V, Pollock MH. Criterion and predictive validity of the diagnosis of adjustment disoder:a prospective study of youths with new-onset insulin-dependent diabetes mellitus. //Am J Psychiat 1995; 152: 523-8.

181. Koytchev R, Aiken RG, Vlahov V, Kirkov V, Kaneva R, Thyroff-Friesinger U, Rehak E. Influence of the cytochrome P4502D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-release metoprolol. //Eur J Clin Pharmacol. 1998 Aug; 54(6):469-74.

182. Lapierre-YD. Controlling acute episodes of depression. //Int- Clin-Psychopharmacol. 1991 Dec 6 Suppl 2: 23-35

183. Lapierre -YD et all. Alprazolam and in the treatment of moderate depression. //Int.- Clin- Psychopharmacol. 1994 Spring 9(1): 41-5

184. Lawrenson, R. A., Tyrer, E, Newson, R. В., et al. The treatment of depression in UK general practice: selective serotonin reuptake inhibitorsand tricyclic antidepressants compared. I I Journal of Affective Disorders, 2000. 59, 149-157.

185. Lennard, M. S.; Ramsey, L. E.; Silas, J. H.; Tucker, G. Т.; Woods, H. F.: Protecting the poor metaboliser: clinical consequences of genetic polymorphism of drug oxidation.// Pharm. Int. 4: 61-65, 1983.

186. Lennard, M. S.; Silas, J. H.; Freestone, S.; Ramsay, L. E.; Tucker, G. Т.; Woods, H. F. : Oxidation phenotype—a major determinant of metoprolol metabolism and response. //New Eng. J. Med. 307: 15581560, 1982.

187. Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J., Tarbit M.H., Goldfard P.S. Cytochrome P450 Substrate Specificities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries.// Drug metabolism and drug interactions. 1999. V. 15, 1:1-51.

188. Lindpaintner K. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. //Methods Mol Med. 2004;108:235-260.

189. Lopez Ibor I. Masked depression. Stuttgart-Vienna, 1973.-p.97-112.

190. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. /Перевод с англ. М. -Медицина. -1993. Т.1.- с. 208-215.

191. Mackay, F. J., Dunn, N. R., Wilton, L.V., et al. A comparison if fluvoxamine, fluoxetine, sertraline and paroxetine examined by observational cohort studies.// Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 1997. 6, 235-246.

192. Mackay, F. J., Dunn, N. R., Martin, R. M., et al. Newer antidepressants: a comparison of tolerability in general practice. I I British Journal of General Practice, 1999, 48, 892-896.

193. Mason-BJ et al. Amoxapine versus amtriptyline for continuation therapy of depression. //J.Clin- Psychopharmacol.1990 Oct. 10(5) :33 8-43

194. Marzolini, Paus, Buclin, Kim. Polymorphisms in human MDRl (P-glycoprotein): Recent advances and clinical, relevance. //Clin Pharmacol; Ther 2004; 75:1.

195. Max-MB et all. Effects of desipramine, amitriptyline and fluoxetine on pain in, diabetic neuropathy.// N- Engl -J- Med. 1992 May 7 326(19): 1250-6

196. McLeod HL, Evans WE. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy.// Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41:101-121.

197. Metabolic Drug Interactions/editors Levy R.H., Thummmel K.E., Trager W.F., Hansten P.D., Eichelbaum M. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2000:- 793 p.

198. Moller- HJ et all. Double-blind multicentre study of paroxetine and amitriptyline in depressed; inpatients. //Pharmacopsychiatry 1993 May 26(3): 75-84.

199. Nakamura T, Sakaeda T, Horinouchi M, Tamura . T, Aoyama N, Shirakawa T, Matsuo.M, Kasuga M, Okumura K. Effect of the mutation

200. С3435Т) at exon 26 of the MDR1 gene on expression level of MDR1 messenger ribonucleic acid in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects. // Clin Pharmacol Ther. 2002 Apr; 71(4): p.297-303.

201. Nappi- G et all. A new 5-HT2 antagonist (ritanserin) in the treatment of chronic headache with depression. A double-blind study versus amitriptyline. //Headache. 1990 Jun 30 (7): 439-44.

202. Nebert D.W., Adesnik M. and Coon M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. //DNA 1987, 6:1-11.

203. Neeleman J., Ormel J., Bift R.V. The distribution of psychiatric and somatic ill health: associations with personality and'socioeconomic status. //Psychosom Med 2001; 63: 239-247.

204. Nemeroff, С. В., Ninan, R Т., BaUenger, J., et al. Double-blind multicenter comparison of fluvoxamine versus sertraline in the treatment of depressed outpatients. IIDepression, 1995, 3, 163—169.

205. Newburn-GM et all. A double-blind trial of moclobemide versus amitriptyline in the treament of depressive disorders. //Aust- N- Z- J-Psychiatry 1990 Dec 24(4): 475-9

206. Nomenclature for human cytochrome P-450 alleles. Available at http://www.imm.ki.se/CYP alleles/.

207. Ohmori O., Suzuki Т., Kojima H., Shinkai Т., Terao Т., Mita Т., Abe К.// Tardive dyskinesia and debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D6) genotype in Japanese schizophrenics.// Schizophr. Res.; 1998, Vol. 32(2) -P.107-113.

208. Olesen O.V., Linnet К. // Metabolism of the tricyclic antidepressant amitriptyline by cDNA-expressed human cytochrome P450 enzymes. //Pharmacology; 1997, Vol. 55(5)-P.235-243.

209. Ostrum, M., Eriksson, A., Thorson, J., et al. Fatal overdose with citalopram. IILancet, 1996, 348, 339-340.

210. Pardal-Refoyo-JL et all. Trial of amitriptyline versus flunarizine as treatment of vestibular diseases. A preliminary study. //Acta-Otorrinolaringol- Esp. 1991 Nov-Dec 42(6): 433-7

211. Pardal-Refoyo-Jl. Vestibular symptomatology and response to treatment with heterocyclic drugs. //An- Otorrinolaringol- Ibero- Am. 1992 19(6): 515-25

212. Personne, M., Sjoberg, G. & Persson, H. Citalopram overdose — review of cases treated in Swedish hospitals. I I Journal of Toxicology and Clinical Toxicology, 1997, 35, 237-240.

213. Pfaffenrath -V. et all. Efficacy and tolerability of amitriptylineoxide in the treatment of chronic tension-type headache: a multi-centre controlled study. //Cephalalgia. 1994 Apr 14(2): 149-55

214. Pharmacogenomics/ edited by Rothstein M.A. Willy-liss. New Jersey. 2003.368 р.

215. Procyshyn RM, Pande S, Tse G. New-onset diabetes mellitus associated with quetiapine. //Can J Psychiat 2000; 45: 668-9.

216. Rampello L. et al. Comparative effects of amtriptyline and amineptine in patients affected anxious depression. //Neuropsychobiology. 1995,31 (3): 130-4

217. Rau T, Wohileben G, Wuttke H, Thuerauf N, Lunkenheimer J, Lanczik M, et al. CYP2D6 genotype: impact on adverse effects and nonresponse during treatment with antidepressants—a pilot study. //Clin Pharmacol Ther 2004; 75:386-93.

218. Rau T, Heide R, Bergmann K, Wuttke H, Werner U, Feifel N, Eschenhagen T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprololmetabolism persists during long-term treatment.// Pharmacogenetics. 2002 Aug; 12(6):465-72.

219. Rowland M, Tozer TN. Multiple dose regimens. In Clinical pharmacokinetics, concepts and implications, eds Rowland M and Tozer TN. Williams & Wilkins, Baltimore (MD) 1995, 83-105.

220. Reimherr-FW et all. Antidepressant efficacy of sertraline: a double-blind, placebo- and amitriptyline- controlled, multicentre comparsion study in outpatients with major depression. //J-Clin-Psychiatry. 1990 Dec 51 Suppl В: 18-27

221. Rief W., Hiller W. Somatisierungstoerung und Hypochondrie.-Goettingen-Bern-Toronto-Seattle: Hogrefe, Verlag fur Psychologie, 1990.

222. Rosenbaum, J. E, Fava, M., Hoog, S. L., et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial. IIBiological Psychiatry, 1998. 44, 77-87.

223. Russell, J. M., Berndt, E. R., Miceli, R., et al. Course and cost of treatment for depression with fluoxetine, paroxetine, and sertraline. I I American Journal ofManaged Care, 1999, 5, 597—606.

224. Sadeque, Wandel, He, Shah, Wood. Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. //Clin Pharmacol Ther 2000; 68:231-9.

225. Sakaeda T, Nakamura T, Okumura K. Pharmacogenetics of drug transporters and its impact on the pharmacotherapy. //Curr Top Med Chem. 2004; 4(13):1385-98.

226. Sartorius N. Эпидемиология депрессий. //Хроника ВОЗ, 1976, 30, 3, с. 123—127.

227. Sclar, D. A., Robison, L. M., Skaer, T. L., et al. Antidepressantpharmacotherapy: economic evaluation of fluoxetine, paroxetine and sertraline in a health maintenance organization. !I Journal of International Medical Research, 1995. 23,395-412.

228. Sclar, D. A., Skaer, T. L., Robison, L. M., et al. Economic appraisal of citalopram in the management of single-episode depression. IIJournal of Clinical Psychopharmacology, 1999,19, 47S-54S.

229. Schwab, Eichelbaum, Fromm. GENETIC POLYMORPHISMS OF THE HUMAN MDR1 DRUG TRANSPORTER. //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. 43:285-307.

230. Silber BM in «Pharmacogenomics», Ed. Kalow W., Meyer U., Tyndale R.F. New York, NY, USA: Marcel Dekker, 2001.

231. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии.-1984.-248 с.

232. Steen VM, Andreassen OA, Daly AK, Tefre T, Borresen AL, Idle JR, et al. Detection of the poor metabolizer-associated CYP2D6 gene deletion allele by long-PCR technology. //Pharmacogenetics 1995; 5:215223.

233. Stoica- E et all. The influence of amitriptyline and flunarizine on catecholamine response to light in patients with migraine. //Rom-J-Neurol-Psychiatry 1993 Jan-Mar 31(1): 11-9

234. Stuppaeck -CH et al. A multicentre double-blind trial of paroxetine versus amitriptyline in depressed inpatients. //J-Clin-Psychopharmacol. 1994 Aug. 14(4): 241-6.

235. Szewczuk-Boguslawska M, Grzesiak M, Beszlej JA, Kiejna A. Assessment of CYP2D6 activity as a form of optimizing antidepressant therapy. //Psychiatr Pol. 2004 Nov-Dec; 38(6): 1093-104.

236. Taghavi-E. Premenstrual syndrome in three generations responds to antidepressants. //Aust- N- Z- J- Psychiatry 1990 Jun 24(2): 276-9

237. Teicher, M. H., Glod, C. & Cole, J. O. Emergence of intensesuicidal preoccupation during fluoxetine treatment. IIAmerican Journal of Psychiatry, 1990. 147, 207-210.

238. Thorn CF, Klein ТЕ, Altaian RB. PharmGKB: The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base. //Methods Mol Biol. 2005; 311:179-92.

239. Topic E., Stefanovic M., Ivanisevic A.M., Blazinic F., Culav J., Skocilic Z. // CYP2D6 genotyping in patients on psychoactive drug therapy. // Clin. Chem. Lab. Med.; 2000, Vol.38(9)-P.921-927

240. TucKer GT, Houstjn JB, Huang SM. Optimizing drug development: to asses' drug metabolism / tranporter interaction potential- toward a consensus. //Clinical pharmacology and therapeuticus. 2001; v. 70; №2.

241. Tyrer S.P. Learned pain behaviour. //Br Med J 1986; 292: 1-2.

242. Watson-CP et al. Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind crossover trial. //Pain 1992 Jan 48(1): 29-36.

243. Weber W.W. Pharmacogenetics. Oxford: Oxford University Press, 1997.

244. Wilton, L. V., Pearce, G. L., Martin, R. M., et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England. I I British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 1998, 105, 882-889.

245. Wirsching M., Stierlin H. Krankheit und Familie.- Stuttgart: Kleff-Gotta, 1992.

246. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. //N Engl J Med 2003; 348:529-537.

247. Wolfrum-C et all. Moclobemide versus amitriptyline in the treatment of depression: two small double- blind multicentre studies in Belgium. //Acta- Psychiatr- Scand- Suppl. 1990 360: 52-3

248. Wood AJJ, Zhou HH. Ethnic differences in drug disposition and responsiveness. //Clin Pharmacokinet 1991; 20:350-73.

249. WoolfT.F. Handbook of drug metabolism. 1999. 153-169.

250. Wrodycka B, Chmielewski H, Gruszczynski W, Zytkowski A, Chudzik W. Masked (atypical) depression in patients with back pain syndrome in outpatient neurological care. // Pol Merkur Lekarski 2006; 21: 38-40.

251. Wuttke H, Rau T, Heide R, Bergmann K, Bohm M, Weil J, Werner D, Eschenhagen T. Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects. //Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct; 72 (4):429-37.

252. Yoshida, K., Smith, B. & Kumar, R. C. Psychotropic drugs in mother's milk: a comprehensive review of assay methods, pharmacokinetics and of safety in breast-feeding. //Journal of Psychopharmacology, 1999, 13, 64-80.

253. Yoon YR, Cha IJ, Shon JH, Kim KA, Cha YN, Jang IJ, Park CW, Shin SG, Flockhart DA, Shin JG. Relationship of paroxetine disposition to metoprolol metabolic ratio and CYP2D6*10 genotype of Korean subjects. //Clin Pharmacol Ther. 2000 May; 67(5):567-76.

254. Yu A, Kneller BM, Rettie AE, Haining RL. Expression, purification, biochemical characterization, and comparative function of human cytochrome P450 2D6*1, 2D6*2, 2D6*10, and 2D6*17 allelic isoforms. //J Pharmacol Exp Ther 2002; 303:1291-1300.

255. Zanger UM, Fischer J, Raimundo S, Stuven T, Evert BO, Schwab M, et al. Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6. //Pharmacogenetics 2001; 11:573-585.

256. Zustman P.J., Anderson R.J. Et al. Depression and poor glycemie control: a meta-analytic review of the literature. //Diabet Care. 2000. 23(7): 934-42.