Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая целесообразность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Кутишенко, Наталья Петровна

• Кутишенко, Наталья Петровна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Кутишенко, Наталья Петровна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Научная новизна

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Проблема взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии

Дженерики - способ снижения затрат на лечение

Определение дженерика и что такое дженерическая замена

Главные отличия между оригинальным препаратом и дженериком

Способы доказательства эквивалентности дженериков

Почему биоэквивалентность не всегда гарантирует терапевтическую эквивалентность

Проблемы качества дженериков

Терапевтическая эквивалентность дженерика и ее изучение

1. Определение эквивалентности дженерика по клиническим параметрам

2. Определение эквивалентности дженерика по дополнительным параметрам

3. Определение эквивалентности дженерика по показателям безопасности.

Клинические исследования с дженериками

Методические особенности исследований с дженериками

Оценка экономической целесообразности применения дженериков

1. Клинико-экономическне исследования

2. Фармакоэкономичсский анализ.

3. Методы клинико-экономического анализа

Значение приверженности лечению

Применение дженериков с целью длительной профилактики

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая целесообразность»

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) считаются основной причиной смертности практически во всех экономически развитых странах. Значительным достижением современной клинической фармакологии явилось создание лекарств, способных не просто влиять на симптомы заболевания, но и улучшать прогноз жизни больных, т.е. снижать показатели смертности за счет уменьшения вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Это положение доказано в многочисленных, контролируемых, клинических исследованиях [83, 203, 231,262].

Остается не ясным, насколько результаты крупных рандомизированных клинических исследований реально получить в обычной клинической практике. Чтобы добиться аналогичного результата, необходимо как минимум назначать те же лекарства, в тех же дозах и обеспечить такую же приверженность терапии, как и в выполненных исследованиях. Однако реально назначать те же лекарственные препараты, что и в рандомизированных клинических исследованиях, удается далеко не всегда [83]. Врач часто вынужден заменять оригинальный препарат (а только оригинальные препараты использовались в крупных клинических трайлах) его копией - дженериком или другой лекарственной формой или другим лекарственным препаратом из этого же класса.

Однако полная уверенность в том, что такие замены не отразятся на клинической эффективности и безопасности терапии отсутствует. Принято считать, что поскольку дженерик содержит такое же действующее вещество, как и оригинальный препарат, то он, при условии хорошей биодоступности, по клиническому действию не.отличается от оригинального препарата [28, 73, 218]. С другой стороны, ряд проведенных научных исследований свидетельствует о том, что даже при доказанной фармакокинетической эквивалентности оригинального препарата и дженерика в их клиническом действии могут наблюдаться существенные различия [143, 146]. Мнения исследователей относительно регистрируемых отличий в эффективности и безопасности некоторых дженериков, широко применяемых в кардиологии, таких как эналаприл, идапамид и бисопролол, принципиально различаются [78, 100, 116, 125].

Проблема взаимозаменяемости оригинальных лекарственных препаратов и их дженериков актуальна во всем мире. В 2008 г в журнале JAMA были опубликованы результаты мета-анализа, оценившего терапевтическую эквивалентность ряда оригинальных лекарственных препаратов и дженериков, использующихся в кардиологии [192]. В нашей стране данная проблема особенно актуальна, т.к. на российском рынке появилось огромное количество самых разнообразных дженериков, качество большинства которых, как считают некоторые авторы, оставляет желать лучшего [14, 15, 58, 127]. Не менее актуальна проблема взаимозаменяемости различных дженериков одного и того же лекарственного препарата, поскольку их количество может достигать нескольких десятков: около сотни для эналаприла, двадцати - для индапамида, тридцати - для амлодипина и т.д. Отсутствие стандартного подхода к оценке терапевтической эквивалентности дженерика и оригинального лекарственного препарата, во-первых, не позволяет сравнивать между собой результаты немногочисленных клинических исследований, проведенных с ними [59], во-вторых, не позволяет правильно рассчитать экономическую целесообразность назначения того или иного дженерика [155, 260], в-третьих, является причиной отсутствия столь необходимой для практического здравоохранения базы данных по эффективности и безопасности различных дженериков [127].

Цель исследования - разработать и применить на практике подходы к сравнительному изучению эффективности и безопасности близких по действию лекарственных препаратов: оригинальных препаратов и их дженериков или разных лекарственных форм одного и того же препарата с оценкой их взаимозаменяемости.

Задачи исследования:

1. Оптимизировать и применить протокол проведения клинического исследования, позволяющий на относительно небольших группах больных в течение ограниченного срока исследования сравнивать эффективность и безопасность близких по действию лекарственных препаратов: оригинальных препаратов и их дженериков, а также разных лекарственных форм одного и того же препарата.

2. Выполнить с использованием данного протокола рандомизированные клинические исследования по оценке терапевтической эквивалентности ряда антигипертензивных и гиполипидемических оригинальных препаратов и их дженериков, а также различных лекарственных форм одного и того же лекарственного препарата.

3. Сопоставить полученные данные по терапевтической эквивалентности с данными фармакокинетики изучаемых лекарственных препаратов.

4. На основании результатов исследования и полученных данных по эффективности и безопасности изучаемых лекарственных препаратов оценить возможности взаимозаменяемости оригинальных лекарственных препаратов и их дженериков, а также разных лекарственных одного и того же препарата.

5. Разработать методы, позволяющие на основании объективных данных о терапевтической эквивалентности дженерика оценить ожидаемую экономическую эффективность или целесообразность использования такой замены.

6. Внедрить в клиническую практику рекомендации по рациональной замене близких по действию кардиологических лекарственных, разработанные на основании результатов рандомизированных клинических исследований.

Научная новизна

Разработан стандартный протокол клинического исследования, позволяющий на небольших группах больных в относительно короткие сроки изучить клиническую эквивалентность и безопасность близких по действию лекарственных препаратов.

Показано, что фармакокинетическая эквивалентность не гарантирует терапевтической эквивалентности оригинального лекарственного препарата и дженерика; в ряде случаев могут наблюдаться существенные различия в эффективности и безопасности оригинального лекарственного препарата и его дженерика, несмотря на доказанную фармакокинетическую эквивалентность.

Впервые предложен метод поиска эффективных доз дженерика, оказывающих равнозначный по отношению к оригинальному препарату клинический эффект на основании зависимости «доза-эффективность.

Предложен подход оценки экономической эффективности использования дженериков, основанный на результатах рандомизированных клинических исследований по изучению терапевтической эквивалентности дженерика и оригинального препарата.

Разработаны качественные критерии определения степени соответствия по эффективности и безопасности близких по действию лекарственных препаратов.

Практическая значимость

Апробирован и внедрен для практического применения протокол рандомизированного клинического исследования по изучению взаимозаменяемости близких по действию лекарственных препаратов. Указанный протокол полностью удовлетворяет клиническим потребностям и может использоваться как стандартный при выполнении таких исследований. Предлагаемый протокол рандомизированного клинического исследования обеспечивает возможность подготовки исходных данных - результатов рандомизированного клинического исследования — для включения в единую базу данных по терапевтической эквивалентности оригинальных лекарственных препаратов и их дженериков, а также близких по действию лекарственных препаратов.

Представлены примеры, демонстрирующие различные степени терапевтической эквивалентности оригинального лекарственного препарата и его дженерика и свидетельствующие о возможности возникновения серьезных нежелательных явлений при приеме дженерика, ранее не обнаруженных при применении оригинального препарата.

Различия в терапевтической эквивалентности изучаемых оригинальных лекарственных препаратов и их дженериков являются серьезным основанием для обязательного проведения рандомизированных клинических исследований с наиболее широко используемыми дженериками с целью определения их реальной клинической эффективности и безопасности, несмотря на наличие данных по биоэквивалентности, которые отвечают современным требованиям регистрации препарата в РФ.

Полученные в результате рандомизированных кинических исследований данные дают возможность оценить фактический и спрогнозировать ожидаемый экономический эффект от применения дженерика, что дает основание для формирования суждения об экономической целесообразности такого применения.

Сформулированы основные правила, с помощью которых практический врач может оценить качество дженериков или близких по действию лекарственных препаратов и осуществлять замену препаратов на основании знаний об их конкретных клинических характеристиках.

Положения, выносимые на защиту

1. При существующих условиях регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов наличие данных о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинального препарата и дженерика не может гарантировать их полного соответствия по показателям клинической эффективности или безопасности.

2. Необходимо проведение ограниченных, но четко спланированных сравнительных клинических испытаний оригинального препарата и дженерика, главным образом, это касается наиболее часто используемых дженериков. Такие исследования должны быть максимально стандартизированы, что позволило бы сравнивать результаты разных исследований и, соответственно, сравнивать эффективность безопасность разных дженериков одного и того же оригинального препарата.

3. Сравнительные рандомизированные исследования по изучению терапевтической эквивалентности позволяют выявить различную степень соответствия как по показателям эффективности, так и безопасности терапии: от полного соответствия до неполного соответствия, когда регистрируются достоверные отличия по заранее обозначенным критериям.

4. Определение зависимости «доза-эффект» с вычислением коэффициента соответствия может использоваться для количественной оценки степени соответствия между эффективными дозами изучаемых препаратов, в первую очередь, между оригинальным препаратом и его дженериком.

5. Меньшая цена дженерика не всегда является гарантией снижения стоимости лечения. При оценке ожидаемой экономии от назначения дженерика необходимо ориентироваться на уровни показателей его реальной клинической эффективности и безопасности, которые должны быть сопоставлены с аналогичными показателями оригинального препарата.

6. Проведение клинических исследований по определению терапевтической эквивалентности близких по действию лекарственных препаратов должно стать необходимой процедурой для принятия решения- об их широком применении, а практикующему врачу должны быть доступны данные об эффективности и сопоставимости доз широко применяемых в кардиологии дженериков.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Проблема взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии

Данные доказательной медицины в кардиологии предоставляют врачу огромные возможности в отношении лечения и профилактики сердечнососудистых заболеваний. В многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрирована способность целого ряда лекарственных препаратов предупреждать возникновение осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и, в конечном счете, продлевать жизнь больных.

Необходимо отметить, что все эти результаты были получены с использованием так называемых оригинальных препаратов. Под ними понимают «впервые синтезированные и прошедшие полный цикл доклинических и клинических испытаний лекарственные препараты, активные ингредиенты которых защищены патентом- на определенный срок» [14, 165]. Практически единственным недостатком оригинальных препаратов является высокая стоимость, но именно этот недостаток существенно ограничивает возможность их широкого использования. Для нашей страны с невысокой покупательной способностью населения этот недостаток существенно сдерживает широкое внедрение методов первичной и вторичной медикаментозной профилактики сердечнососудистых заболеваний в реальную медицинскую практику.

В связи с этим следует остановиться на проблеме взаимозаменяемости лекарственных препаратов. В своей работе врачи часто вынуждены заменять один лекарственный препарат другим, допуская в принципе, что это не приведет к ухудшению результатов лечения. Такие замены можно подразделить на несколько типов:

• Замена одного препарата на другой такого же класса. При этом допускается, что все препараты внутри одного и того же класса обладают одинаковыми свойствами (класс-эффект);

• Замена одной лекарственной формы препарата на другую;

• Замена оригинального препарата на его копию (или дженерик);

• Замена одного дженерика другим дженериком.

Любая такая замена далеко не всегда обеспечивает лечение такого же качества и такой же безопасности, и, главное, далеко не всегда приводит к желаемому результату - снижению риска сердечно-сосудистых осложнений.

Наиболее важное значение из представленных вариантов имеют следующие: возможно ли заменять один препарат другим, относящимся к тому же классу лекарств, и возможно ли заменять оригинальный препарат (который стоит достаточно дорого) его копией, или дженериком [58,63,129]. Замена одного препарата другим внутри одного и того же класса иногда объясняется желанием снизить стоимость лечения, но гораздо чаще - недостаточным знанием клинических рекомендаций. Так, в качестве бета-блокатора назначают не метопролол, продемонстрировавший способность существенно снижать смертность таких больных, а другие бета-блокаторы, в частности атенолол, таких способностей не показавший [161]. В последнее время на Западе появился термин, отражающий ничем не обоснованный перенос хорошо доказанных свойств одного препарата на другой из той же группы, который мог вообще не изучаться в этом качестве. Этот термин звучит как "Me-too drugs", что можно перевести как «И мы такие же» [172, 223]. К проблеме.замены препаратов внутри одного класса многие авторы относятся крайне осторожно, справедливо полагая, что препараты, принадлежащие одному классу, могут несколько отличаться по своим фармакологическим эффектам. В связи с этим замена препаратов внутри класса нежелательна в том случае, если нет четких и убедительных научных доказательств об их сопоставимой эффективности и сопоставимой безопасности при длительном применении [172, 173, 193, 259].

Но особенно беспокоит проблема замены оригинальных препаратов дженериками, количество которых в нашей стране растет не по дням, а по часам. Деление на оригинальные и дженерические (воспроизведенные) лекарственные средства стало активно обсуждаться в последнее время в связи с широкой практикой замены оригинальных препаратов на дженерики [165]. Хорошо известно, что применение более дешевых препаратов может способствовать улучшению регулярности и длительности лечения [212, 213, 217], а это в свою очередь может повышать эффективность профилактических мероприятий по снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [164, 178, 250]. Поэтому выбор оптимального с точки зрения не только клинической, но и фармакоэкономичкеской эффективности лекарственного препарата становится, одной из важнейших медицинских и социальных задач. Даже в экономически развитых странах расходы на здравоохранение столь велики, что это заставляет правительство искать любые способы экономии денежных средств, выделяемых на здравоохранение [196, 204, 223, 261].

Дженерики - способ снижения затрат на лечение

Существенно облегчает данную проблему создание препаратов-дженериков. В настоящее время на фармацевтических рынках всех стран, без исключения, происходит заметный рост количества зарегистрированных дженериков. В 2004г. объем продаж дженериков составил в Европе 11,2 млрд долл., а по прогнозам аналитиков объем европейского рынка дженериков к 2009г. достигнет 19,7 млрд долл. Доля дженериков в общем объеме продаж в США в настоящее время составляет около 25%, а в Великобритании - до 55% [108]. На российском фармацевтическом рынке из 17 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% - дженерики, в отличие от России, в США зарегистрировано 4131 оригинальных препаратов и 8800 дженериков (т.е. 68% от общего количества зарегистрированных препаратов) [219].

Широкое распространение дженериков является требованием времени и, с одной стороны, обеспечивает доступность лекарственных средств для населения и позволяет значительно снизить расходы на лекарственные средства, достигающие в некоторых странах 30-40% от общего бюджета здравоохранения. В связи со стремлением к сокращению расходов на лекарственное обеспечение льготных категорий населения в США, Франции, Испании и других странах «популяризация» дженериков даже возведена в ранг государственной стратегии [108, 256]. По данным анализа баз медицинского страхования Medicare в настоящее время в США доля используемых дженерических препаратов составляет для бета-адреноблокаторов 86,6%, тиазидных диуретиков - 92,0%, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - 59,0%, блокаторов кальциевых каналов - 55,5%, альфа-блокаторов - 47,7% [163].

Появление на фармацевтическом рынке новых дженериков ведет к быстрому снижению стоимости последних и повышению доступности современного лечения для большего количества населения [214]. Если стоимость первого появившегося на рынке дженерика, как правило, составляет 70% от стоимости оригинального препарата, то появление новых воспроизведенных препаратов быстро снижают этот показатель до 30% [219]. Всемирная организация здравоохранения и другие международные организации, занимающиеся разработкой системы рационального использования лекарственных средств, рекомендуют странам с дефицитом бюджета здравоохранения широко использовать воспроизведенные лекарственные препараты для рационального лекарственного обеспечения [233].

Тем не менее, обращает на себя внимание тот факт, что не во всех странах Европы дженерики смогли очень быстро найти свое место на фармацевтическом рынке [175]. Возможно, это связано с тем, что дженерики, по-прежнему, воспринимаются многими врачами как лекарственные средства с сомнительными свойствами и качеством, а сам процесс перевода с оригинального препарата на дженерик небезопасным. Так, в Бельгии количество зарегистрированных дженериков минимально, скорее всего, из-за отсутствия четко обозначенных критериев биоэквивалентности, которые во многом условны, кроме того, правительство этой страны не считает, что экономическая выгода от применения дженериков будет оправданной [176, 198]. В станах Европейского Союза более быстрый рост доли дженериков на фармацевтическом рынке связан с более качественным контролем на этапе регистрации дженерика [157].

Для нашей страны проблема дженериков заключается в их избыточном количестве, поскольку нет ни механизма, ни законных оснований отказать в регистрации дженерика, если выполнены все формальные пункты, необходимые для регистрации [124]. В результате в стране имеются сотни одинаковых лекарственных средств с одинаковой химической формулой и в одинаковой лекарственной форме (лидеры эналаприл - 100, симвастатин -30, амлодипин - 20, индапамид - 20). К сожалению, никакого понятия «целесообразности» регистрации лекарственных средств не существует, как не существует правил отмены регистрации, например, не выпускаемых лекарственных средств или выпускаемых заводами с скомпрометированной репутацией, нет оговоренной процедуры прекращения регистрации для лекарственных средств, чья токсичность или иные побочные явления становятся значимыми при проведении послерегистрационного мониторинга [25].

Кроме того, многие специалисты, особенно в России, отмечают у некоторых дженериков низкое качество, недостаточную эффективность, высокую частоту побочных эффектов [14, 78, 28, 127, 59, 104, 43, 219, 153].

Определение дженерика и что такое дженерическая замена

Как это не покажется странным, но строгого определения понятия «дженерик» до сих пор не существует. В официальных документах и повседневной практике имеется несколько различных определений этого термина. Среди них наиболее известны и международно признаны два определения. Управление по контролю качества продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration — FDA) рассматривает дженерик как «препарат-аналог патентованных продуктов, продающийся под химическим или международным непатентованным названием после истечения срока патентной защиты на соответствующий защищенный патентом препарат» [244].

Европейская федерация ассоциаций фармацевтических производителей определяет дженерики как «воспроизведенные лекарственные препараты, взаимозаменяемые с их патентованными аналогами, выведенными на рынок после истечения сроков патентной защиты на патентованные бренды (оригинальные препараты)». Таким образом, под дженериком понимают воспроизведенный лекарственный препарат (т.е. копию), содержащий то же самое действующее вещество, что и оригинальный лекарственный препарат [14, 214, 244]. Совершенно очевидно, что эти определения неравнозначны и не отражают всех тех аспектов, от которых зависят качество, эффективность и безопасность дженерических препаратов.

В идеале под джнериком понимают «воспроизведенный лекарственный препарат, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с инновационным оригинальным лекарственным средством того1 же состава, • выпускаемый иным производителем, но не разработчиком оригинального препарата и без лицензии разработчика. Обычно дженерик допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, на основании оценки регистрационного досье сокращенного объема и данных биоэквивалентности» [73]. Однако сведения о терапевтической взаимозаменяемости дженерика обычно отсутствуют, поскольку сравнительное изучение терапевтических свойств дженерика не является обязательным в соответствии с существующими на сегодняшний день правилами их регистрации.

В связи с этим в отношении дженериков, когда они впервые выходят на фармацевтический рынок, полностью отсутствует любая клиническая информация. Более того, практика показывает, что результаты изучения биоэквивалентности дженериков, которые необходимо подавать при регистрации препарата, в большинстве случаев недоступны для вречей и провизоров.

Уже давно кардиологи и терапевты стали обращать внимание на различия в лечебном эффекте вследствие неэквивалентности, возможно вызванных наличием неодинаковых инертных ингредиентов и наполнителей. Существует даже термин «дженерическая замена», под которой понимают отпуск лекарственного препарата, коммерческое название которого отличается от выписанного врачом, а химический состав и дозировка действующего начала - идентична [40, 267]. В документе Всемирной Медицинской Ассамблеи делается предупреждение, что при отпуске препаратов, не полностью идентичных по химическому составу, биологическому действию или терапевтической эффективности пациент может столкнуться с неадекватным эффектом, т.е. с побочными реакциями или с недостаточной лечебной эффективностью. В этом документе обращается особое внимание на то, что государственные службы контроля должны информировать врачей о степени химической, биологической и терапевтической идентичности препаратов, выпускаемых одним или разными, производителями, а службы контроля качества, существующие на предприятиях-производителях лекарств, обязаны следить за неуклонным соответствием выпускаемых препаратов стандартам химических, биологических и терапевтических свойств.

Главные отличия между оригинальным препаратом и дженериком

Объединяет дженерик с оригинальным препаратом только одно -действующее вещество, а главное и постоянное отличие заключается только в цене лекарственного препарата [170]. Полностью согласиться с таким утверждением нельзя. Дженериковые компании выпускают лекарственный препарат по собственной технологии, поскольку фирма-разработчик оригинального препарата, как правило, указывает в патенте лишь приблизительную схему синтеза химического вещества, а секрет производства тщательно охраняет, независимо от патента, и передает его только при заключении лицензионного договора. При производстве воспроизведенных препаратов предприятия используют субстанции различного происхождения и технологии, отличающиеся от оригинальных, поэтому качество разных дженериков неодинаково. Поскольку стоимость субстанции составляет примерно половину себестоимости производства дженериков, производители часто закупают более дешевые субстанции в Китае, Индии, Вьетнаме и других странах Юго-Восточной Азии [219]. По понятным причинам, проводить регулярные инспекции на фармацевтические заводы этих стран с той же частотой, как на заводы, находящиеся в Европе или Америке, не возможно [207].

Качество субстанций может быть невысоким вследствие изменения методов синтеза, приводящих к появлению токсичных примесей и продуктов деградации. Для выявления подобных тонкостей в изменении синтеза необходимо проведение отдельной химико-аналитической экспертизы .субстанции [107].

Вспомогательные вещества (наполнители) составляют основную часть прописи лекарственного препарата, поэтому к ним применимы те же требования и критерии качества, что и к активным ингредиентам. Любое изменение в составе вспомогательных веществ может привести к отклонению биодоступности и вызвать токсические явления или аллергические реакции [73, 154].

Способы доказательства эквивалентности дженериков

Соответствие дженерика оригинальному препарату доказывают, в первую очередь, на основании фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности). Фармацевтическая эквивалентность - это эквивалентность воспроизведенного препарата по качественному и количественному составу лекарственных средств [157, 158]. Следует подчеркнуть, что фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. В соответствии с существующими требованиями содержание лекарственного средства в исследуемом препарате и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%. (как правило, изучают лишь некоторые показатели, в частности обязательно проводят пробы на растворимость in vitro).'"

Фармакокинетическая эквивалентность - это определение скорости и степени всасывания оригинального (инновационного) лекарства и дженерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма [16, 33, 113]. В то же время исследование биоэквивалентности лишь предполагает, что фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии [233]. Исследования биоэквивалентности проводят на ограниченном контингенте здоровых добровольцев (на Западе, как правило, на 24-х пациентах, в России — на 18-ти) с помощью рандомизированного перекрестного метода. В качестве показателей фармакокинетики оценивают максимальную концентрацию препарата (Стах) и время ее достижения, а также площадь под кривой «концентрация-время», так называемую AUC (area under curve). Считается, что 90% значений AUC препарата-дженерика не должны выходить за пределы 80-125% от таких же показателей для оригинального препарата, если это условие соблюдается, то делается вывод о биоэквивалентности дженерика и оригинального препарата [148, 214, 244, 139, 113]. Биоэквивалентность изучается при приеме разовых доз, при этом далеко не всегда тестируются активные метаболиты, не анализируются посторонние примеси [107].

Считается, что если средняя относительная биодоступность отвечает принятым критериям, но смещена к минимально допустимому значению, то потери в содержании препарата в крови пациента (соответственно и эффективности) могут составить около 20-30%. Отклонение средней биодоступности в сторону максимально допустимого значения также может быть связано с серьезными проблемами - в первую очередь, с частотой и тяжестью развития нежелательных побочных реакций, что очень важно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном [63, 69, 113, 245, 247].

Согласно европейскому и американскому определениям терапевтическая эквивалентность предусматривает кроме сходного фармакокинетического профиля сходную оценку фармакодинамического эффекта. Лекарственный'препарат эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же лекарственную субстанцию или лекарственное вещество и, демонстрирует ту же эффективность и безопасность, что и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены [118, 153, 258]. К сожалению, в подавляющем большинстве случаев терапевтическая тождественность дженерика в' России признается на основании сходства только фармацевтических и фармакокинетических параметров. Исследование биоэквивалентности позволяет "уровнять в правах" дорогой оригинальный фармацевтический продукт и дешевый дженерический препарат [21].

Совершенно очевидно, что реальная ситуация требует ужесточения и расширения требований к фармакокинетическим исследованиям. В настоящее время ставится вопрос об уменьшении этих различий в показателях до 10-15%, а также о повышении требований к фармакокинетическим исследованиям, включая обязательное изучение препаратов на российской популяции, определение фармакокинетических параметров при длительном применении, изучение зависимости эффекта от дозы и концентрации препарата [228, 25].

Необходимо отметить, что FDA предъявляет более жесткие требования в отношении определения фармакокинетических параметров: рекомендуется определять не менее 3 точек на восходящей части кривой и не менее 5-6 точек на нисходящей ее части [135, 169, 214, 255], что позволяет более точно оценить параметры всасывания, быстрой и медленной фазы выведения фармакологического препарата из организма. В правилах определения биоэквивалентности, разработанных FDA, большое внимание уделяется протоколу исследования. Как правило, оно проводится двойным слепым перекрестным методом парного сравнения АВ/ВА, оценка параметров проводится как при однократном введении препарата, так при его длительном применении [190].

Все сказанное свидетельствует о том, что знакомство с результатами исследований по биоэквивалентности является обязательным для клиницистов, при условии их осведомленности в отношении хотя бы базовых параметров фармакокинетики. Несмотря на то, что данные биоэквивалентности существуют практически для любого препарата-дженерика, фактически они не доступны практическим врачам.

Имеющиеся справочники по лекарственным препаратам не приводят данных ни по биоэквивалентности отдельных дженериков, ни по фармацевтическим свойствам. В этих же справочниках между разными дженериками одного и того же препарата могут выявляться различия в максимально допустимых дозировках, описании побочных действий и противопоказаний. Это создает ложное впечатление о том, что каждый из дженериков проходил отдельное клиническое испытание [69, 113].

Почему биоэквивалентность не всегда гарантирует терапевтическую эквивалентность

В том случае, когда препараты признаны биоэквивалентными, они на самом деле, не обязательно будут абсолютно идентичны и сточки зрения фармакокинетики. Существует, по крайней мере, несколько причин, вследствие которых теоретически даже при доказанной биоэквивалентности оригинального препарата и препарата-дженерика в их эквивалентности могут быть существенные различия [219, 66, 224].

• Во-первых, исследование биоэквивалентности выполняется у здоровых добровольцев, фармакокинетика препарата у которых может существенно отличаться от таковой у больных [143].

• Во-вторых, при изучении биоэквивалентности изучается действие разовых доз препаратов, при регулярном применении параметры фармакокинетики, по крайней мере, некоторых препаратов, могут существенно меняться [31, 228, 236].

• В-третьих, при изучении биоэквивалентности далеко не всегда есть возможность детектировать метаболиты лекарственных препаратов, многие из которых могут обладать собственной фармакологической активностью [36, 95,236].

• В-четвертых, при исследовании биоэквивалентности, как правило, не определяют наличие наполнителей и примесей, содержание которых может быть различным в оригинальном препарате и дженерике и которые могут (хотя и не должны) обладать собственной фармакологической активностью. Известно, что примеси могут определять некоторые побочные эффекты лекарственных препаратов [59, 107].

Нельзя не признать, что само понятие биоэквивалентости является условным, договорным, как и условны принятые критерии эквивалентности (которые периодически изменяются) [258]. На повестке дня стоит вопрос об ужесточении критериев биоэквивалентности, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами.

Известны случаи, когда даже при исследовании биоэквивалентности между оригинальным препаратом и дженериком были обнаружены достаточно существенные различия, так профили концентрации лозартана после однократного приема оригинального препарата и джененика у здоровых добровольцев существенно различались [8, 114]. Однако формальные критерии биоэквивалентности по результатам данного исследования были соблюдены, что позволило беспрепятственно зарегистрировать данный дженерик. Нельзя не согласиться и с таким фактом, что, далеко не всегда наблюдается полная зависимость между концентрацией препарата в крови и его клиническим эффектом [44, 180].

В литературе имеются сведения о том, что тождественность фармакокинетических параметров у молодых может утрачиваться в старших возрастных группах. Так, Carter и соавт. [143] сообщают, результаты сравнительного рандомизированного двойного-слепого исследования двух препаратов верапамила, проведенного у пожилых больных. При идентичности фармакокинетики оригинального верапамила и дженерика в группе молодых здоровых добровольцев, что позволило считать изучаемые препараты биоэквивалентными, концентрация дженерика в крови оказалась на 77% выше в группе пожилых больных. Клиническая неэквивалентность между препаратами нашла отражение и в безопасности лечения: частота побочных действий дженерика у больных была существенно больше, чем частота побочных действия оригинального препарата, также было отмечено существенно более частое удлинение интервала PQ у пожилых, получавших аналог верапамила по сравнению с пациентами, лечившимися оригинальным препаратом, что не могло не отразиться на безопасности проводимой терапии.

Если учет частоты и выраженности нежелательных реакций при проведении всех фаз клинических исследований оригинального лекарственного препарата является строго обязательным, то при проведении исследований по биоэквивалентности дженерика представление сведений о его безопасности не является необходимым и зависит только от желания исследователей их регистрировать [127, 129].

Таким образом, препараты могут иметь одинаковую биоэквивалентность, но при этом могут отличаться по клинической эффективности, вследствие того, что показатели концентрации одного из препаратов будут более вариабельными, чем у другого. Если при самом первом назначении оригинального препарата или дженерика это может не иметь большого значения для пациента, то при переводе с оригинального препарата на дженерик или с одного дженерика на другой пациент может заметить или ощутить различие в эффективности и/или переносимости между двумя препаратами, которое можно объяснить различной вариабельностью данных фармакокинетики [135, 169, 255].

Проблемы качества дженериков

Считается, что снижение качества лекарственных препаратов на российском рынке обусловлено большим количеством воспроизведенных препаратов (примерно до 80% фармацевтического рынка) [28]. Понятие качества дженерика, в первую очередь, подразумевает его максимальную приближенность к оригинальному препарату. Допустимые отклонения (согласно российским регулирующим правилам) в фармакологической эквивалентности достигают 5%, а в фармакокинетической эквивалентности - 20-25% в обе стороны [214]. Нетрудно подсчитать, что при замене одного дженерика на другой в процессе лечения можно столкнуться с 40% отклонением таких важных характеристик как скорость нарастания и уровень концентрации лекарства в плазме, распределения, времени его выведения из организма и т.д.

Как уже говорилось, при регистрации дженерика не требуется предоставления данных о фармакокинетических параметрах в разных возрастных группах или при длительном применении препарата, а также данных о выявлении нежелательных лекарственных явлениях. Доказательства фармакодинамической (терапевтической) эквивалентности вовсе не требуется, т.е. не требуется предоставления тех подтверждений, ради которого, собственно, и создаются дженерики. С этим трудно согласиться, поскольку воздействие препарата на организм не может определяться исключительно скоростью и объемом всасывания, временем достижения максимальный концентрации, распределением, метаболизмом и другими параметрами фармакокинетики [129].

Качество препарата, кончено же, определяется качеством субстанции [129, 96]. Исследование дженериков аторвастатина показали, что в отличие от оригинального препарата, содержащего активную молекулу в стабильной кристаллической форме, в воспроизведенных лекарственных средствах аторвастатин имеет аморфную форму. Известно, что аморфный аторвастатин значительно уступает кристаллическому по стабильности. Аморфные формы аторвастатина имеют значительно больше примесей (от 2-10%, в то время как в оригинальном препарате их менее 1%) и гораздо быстрее распадаются [14]. Можно полагать, что при таких обстоятельствах воспроизведенный препарат не окажет необходимого терапевтического действия.

Фактически практическому врачу и провизору недоступны сведения о наполнителе, содержании токсических примесей и продуктов деградации, стабильности субстанции, хотя указанные параметры могут влиять на клинический результат ничуть не меньше, чем активная субстанция лекарственного препарата. В основном за счет возникновения нежелательных побочных реакций.

Поскольку вспомогательные вещества часто составляют основную часть прописи, к ним применимы те же требования и критерии качества. В связи с большим разнообразием и использованием вспомогательных веществ установление требований к их чистоте, а также к химическим и фармацевтическим аспектам качества имеет первостепенную важность. Желательно, чтобы испытания включали определение реологических свойств, растворимость и кинетику растворения (dissolution), определение удельной поверхности, установление гранулометрической кривой и других характеристик.

Любое изменение в составе вспомогательных веществ может неблагоприятно повлиять на биодоступность и вызвать токсические явления или аллергию, имели место случаи таких отклонений и с фатальными последствиями для пациентов. В связи с этим Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала рекомендации в отношении контроля и безопасной торговли исходными материалами [264]. Сертификаты анализов и оценка поставщиков должны отвечать методическим рекомендациям Международного совета по фармацевтическим характеристикам вспомогательных веществам (IPEC) [263].

Условия производства дженериков, внедряемых на территории России, в полной мере не соответствуют международным требованиям надлежащей производственной практики (GMP) а условия производства препаратов-дженериков, импортируемых из третьих стран, практически не контролируются из-за отсутствия соответствующих законодательных и нормативных актов [207]. Все это привело к ряду негативных последствий: ухудшению качества производимых лекарственных средств, наличие случаев размещения на фармацевтическом рынке неэффективных и потенциально опасных препаратов.

Терапевтическая эквивалентность дженерика и ее изучение

Необходимость в определении терапевтической эквивалентности того или иного дженерика оригинальному препарату признается многими исследователями [59, 214, 129, 153, 209], поскольку очень часто данные, полученные при исследовании эффективности и безопасности оригинального препарата автоматически переносятся на дженерик.

В соответствии с определением ЕМЕА лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлены [158]. Как было показано ранее, существует достаточно много причин, по которым данные оригинального препарата и дженерика при сходной биоэквивлентности могут различаться. Вполне возможно, что выявленные в ряде недавних сравнительных рандомизированных исследований оригинальных препаратов и дженериков небольшие, но статистически достоверные различия в эффективности объясняются именно этим фактом [129].

Для доказательства терапевтической эквивалентности требуется проведение клинического изучения дженерика с выполнением сравнительных клинических исследований с оригинальным препаратом с целью изучения его эффективности и безопасности. Без результатов клинических исследований' дискуссия о эквивалентности возможной замены назначенного врачом препарата на дженерик несостоятельна. Даже в США, где качество препаратов, выпускаемых на фармацевтических рынок строго отслеживается Управлением по контролю качества продуктов и лекарственных средств США (FDA) и законодательство которого допускает такую замену, врачи высказывают крайнюю обеспокоенность подобным положением, справедливо полагая, что в некоторых случаях это может привести к неудаче лечения, особенно у пожилых или ослабленных пациентов [192, 146,219].

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Кутишенко, Наталья Петровна

выводы

1. Оптимальной схемой клинического испытания дженериков является сравнение его клинической эффективности и безопасности с оригинальным препаратом с использованием относительно короткого (до получения стабильного терапевтического эффекта), рандомизированного, строго регламентированного протокола с использованием перекрестного метода и с оценкой эффективности по суррогатным конечным точкам. Данный протокол позволяет проводить также сравнение различных лекарственных форм одного и того же препарата, а также близких по действию лекарственных препаратов, принадлежащих одному классу.

2. Сравнительные рандомизированные клинические исследования, выполненные с использованием унифицированного протокола, в ряде случаев продемонстрировали наличие существенных различий в клинической эффективности и безопасности оригинальных антигипертензивных и гиполипидемических препаратов и их дженериков (Энам, Симвастол). Разные дженерики антигипертензивных препаратов демонстрируют различную степень соответствия оригинальному препарату: от полного соответствия до неполного соответствия, когда регистрируются достоверные различия по заранее обозначенным критериям эффективности.

3. Наличие фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности далеко не всегда может гарантировать терапевтическую эквивалентность дженериков оригинальным препаратам. Даже при наличии доказанной биоэквивалентности для дженерика эналаприла (Энама), амлодипина (Кардилопина), фозиноприла (Фозикарда), индапамида (Индапа), симвастатина (Симвастола). были зарегистрированы различия в эффективности и/или безопасности по сравнению с оригинальным лекарственным препаратом.

4. Определение зависимости «доза - эффект» для изучаемых антигипертензивных препаратов позволяет рассчитать величину дозы, дающей равнозначный антигипертензивный эффект, и вычислить коэффициент соответствия. Для дженерика эналаприла (Энама) такой коэффициент составляет 1,5, фозиноприла (Фозикарда) - 1,3, амлодипина (Кардилопина) - 1,3, индапамида (Индапа) - 1,2. Такой подход позволяет выявить различия между оригинальным препаратом и его дженериком даже в тех случаях, когда по средним данным значимые различия в эффективности не получены.

5. Дженерики статинов могут иметь качественные отличия от оригинального препарата по влиянию на липидный спектр, в частности на показатели ХС ЛВП. Дженерик симвастатина (симвастол) достоверно отличается по влиянию на уровень ХС ЛВП от оригинального препарата: на фоне приема симвастола регистрировалось снижение показателей ХС ЛВП на 10,4%, тогда как на фоне оригинального препарата происходит повышение данной фракции холестерина. Эти отличия существенно (разница в 1,7 раз, р<0,05) отражаются на показателях индекса атерогенности.

6. При клиническом изучении ряда дженериков (в частности, препаратов симвастатина) зарегистрированы серьезные побочные действия, не описанные для оригинального препарата (обострение язвенной болезни, осложнившееся желудочно-кишечным кровотечением), что позволяет связать эти побочные действия не с основным действующим веществом, а с дополнительными компонентами лекарственного средства (изменением состава наполнителей, наличием посторонних примесей и пр.).

7. Новые лекарственные формы нифедипина (Нифекард ХЛ) и нитроглицерина (Нитроспрей) продемонстрировали достоверные отличия в клинической эффективности и безопасности по сравнению с традиционными лекарственными формами.

8. Оценка экономической целесообразности применения конкретного дженерика должна проводиться только после получения достоверных данных о его клинической эффективности и безопасности. При использовании ряда дженериков с доказанной эффективностью и безопасностью стоимость лечения может быть снижена: в 1,4 раза для Энама, в 2,9 раз для Индапа, в 1,8 раз для Кардилопина и в 1,6 раз для Фозикарда по сравнению со стоимостью оригинального препарата.

9. Выявленные существенные различия в эффективности и без опасности ряда широко используемых ДЖ диктуют необходимость создания единой базы данных о всех проведенных в России сравнительных исследованиях с дженериками. С целью упрощения выбора адекватной терапии практикующему врачу должны быть доступны данные по терапевтической эквивалентности, а также по сопоставимости доз оригинальных препаратов и широко использующихся дженериков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В условиях значительного количества зарегистрированных дженериков появилась необходимость в проведении сравнительных клинических испытаний дженериков, наиболее широко представленных на фармацевтическом рынке. Такие исследования должны проводиться только после получения реальных данных по биоэквивалентности дженерика.

2. Исследования по сравнительному изучению близких по действию лекарственных препаратов должны быть максимально стандартизированы. В сравнительных клинических исследованиях предпочтение следует отдавать протоколу с перекрестным методом исследования, при невозможности его выполнения необходимо использовать протокол с применением параллельного метода исследования. Обязательным компонентом исследований по сравнительному изучению близких по действию лекарственных препаратов должен быть контроль качества выполненной рандомизации.

3. Для получения данных об истинной сравнительной эффективности ДЖ и оригинального препарата, назначаемого в различных дозах, необходимо изучить зависимость «доза-эффект» обоих препаратов, а затем рассчитать соотношение эффективных доз дженерика и оригинального препарата.

4. При изучении дженериков статинов необходимо исследовать их влияние не только на показатели уровня ОХС и ХС ЛНП, но также и на показатели уровня ХС ЛВП с подсчетом индекса атерогенности.

5. Меньшая цена дженерика не всегда является гарантией снижения стоимости лечения. При оценке стоимости лечения дженериком и оценке ожидаемой экономии при их использовании необходимо ориентироваться на уровни показателей реальной клинической эффективности и безопасности: стоимость единицы эффекта, стоимость равнозначного эффекта, расчет зависимости «доза-эффект», затраты на лечение побочных эффектов, которые должны быть сопоставлены с уровнями указанных показателей для оригинального препарата.

6. Для получения истинного представления о переносимости и безопасности дженерика необходимо наладить систему обучения врачей правилам выявления нежелательных явлений и оценки их связи с назначением препарата (использование шкалы Наранжо).

7. Проведение клинических исследований дженериков по стандартному протоколу в целях определения их терапевтической эквивалентности оригинальному препарату должно стать необходимой процедурой, предшествующей принятию решения о широком клиническом применении дженерика.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Кутишенко, Наталья Петровна, 2009 год

1. Афанасьева JI.H., Русина A.M., Мордовии В.Ф. Оценка гипотензивной и церебропротективной эффективности Эгилока ретард у пациентов с артериальной гипертензией и хронической гипертензивной энцефалопатией. Артериальная гипертензия 2009; 1: 50-56.

2. Барт А.Г., Вербицкая Е.В., Солнцев В.Н. О состоянии дел и перспективах обучения статистическому анализу медицинских данных. Международный журнал мед практики 2006; 2: 39-42.

3. Барт Б.Я., Беневская В.Ф. Реальные возможности оптимизации лечения артериальной гипертонии в поликлинических условиях при применении Нифекарда XL. Русский медицинский журнал 2003; 9: 564-567.

4. Бащинский С.Е. Evidence-based medicine и Международный журнал медицинской практики. Международный журнал мед практики 1996; 1:6-11.

5. Бекетов А.С. Применение анализа «затраты-эффективность» для выбора препаратов из группы аналогов. Качественная клиническая практика 2002; 1: 49-52.

6. Белолипецкая В.Г., Кузнецова А.А., Суханов Я.В. и др. Новый отечественный антагонист кальция Амлорус: сравнительное фармакокинетическое исследование с Норваском. Трудный пациент 2006;3:35-38.

7. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю., Комарова В.П. «Основа фармакоэкономических исследований». Учебное пособие. Москва, июнь 2000.

8. Белоусов Ю.Б., Егорова Н.А., Сидоренко Б.А., Ивлева А.Я. и др. Клиническая фармакология, эффективность и безопасность бетаксолола. Фарматека 2005; 6: 89-96.

9. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. Дженерики и бренды: pro et contra. Качественная клиническая практика 2003; 2: 95.

10. Белоусов Ю.Б. Дженерики мифы и реалии. Ремедиум 2003; 7-8: 4-9.

11. Белолипецкая В.Г., Суханов Я.В. Фармакокинетические исследования и практическая медицина. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005; 2: 43-47.

12. Васильев А.П., Стрельцова Н.Н., Горбунова Т.Ю., Мальцева И.А. и др. Антиоксидантная и антиаритмическая активность карведилола у больных ишемической болезнью сердца, сравнение с анаприлином. Терапевтический архив 2001; 10: 65-67.

13. Васюта Е.Е., Агапова Е.Н. Роль микроциркуляторных изменений в реализации антигипертензивного действия фелодипина-ER у больных гипертонической болезнью. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; 5: 27-32.

14. Верткин A.JL, Барабашкина А.В., Ткачева О.Н., Васильева А.В. и др. Влияние небиволола на состояние сердечно-сосудистой системы при сохраняющейсяпосле родов артериальной гипертонии. Российский кардиологический журнал 2005; 2: 55-59.

15. Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики созданы друг для друга. Ремедиум 1999; 12: 30-32.

16. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М: Медиа Сфера 2001; 392 с.

17. Воробьев К.П. Формат современной журнальной публикации по результатам клинического исследования. Дизайн клинического исследования. Укр. мед. Часопис 2008; 2(64): 150 160 (http:/www.umj.com.ua/arhiv/64/2209.php;http:/www.umj.com.ua/pdf/64/ 2209.pd).

18. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., А.С. Юрьев, М.В. Сура. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи). М.: «Ньюдиамед», 2004, 404 с.

19. Воробьев А.В. Доклад о состоянии обеспечения населения лекарственными препаратами в РФ (2008 г.) издательство «Ньюдиамед», Москва 2009 г., 80 с.

20. Габинский Я.Л. Ослина В.П., Афанасьева Н.С. Плавике или зилт. Уаральский кардиологический журнал 2008; 3: 64-70.

21. Гельцер Б.И., Котельников В.Н., Варнина М.В. Осмоадалат в лечении изолированной систолической и систолодиастолической артериальной гипертонии у пожилых больных. Терапевтический архив 2000; 9: 17-20.

22. Герасимов В.Б., Лукьнов С.В. Еще раз к вопросу о дженериках. Фармацевтический вестник 2004; 18: 339.

23. Гиляревский С.Р., Орлов В.А. Использование анализа эффективности лечения для принятия клинического решения в кардиологии. Кардиология 1997; 9: 70-80.

24. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер.с англ. М: Практика 1999.

25. Голицин С.П. К проблеме использования генерических форм амиодарона в лечении больных с нарушениями ритма сердца. Развитие осложнений при назначении генерических препаратов амиодарона. Фарматека 2005; 6:58-58.

26. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. М.: ГОЭТАР-Медиа 2006; 240.

27. Гуревич К.Г., Мешковский А.П. Определение биоэквивалентности: Сравнительный подход. Российский биомедицинский журнал 2001; 2: 215-216.

28. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004, приложение.

29. Дроздецкий С.И., Каулина Е.М. Применение бета-адреноблокатора Эгилок в амбулаторном лечении артериальной гипертензии у лиц старше 55 лет. Фарматека 2005; 6: 97-100.

30. Дроздецкий С.И. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии с позиций клинической практики. Клиническая фармакология и терапия 2005; 14(3): 48-50.

31. Есенова И.И., Автандилов А.Г., Петросов C.JI. Оценка эффективности применения лизиноприла у молодых мужчин с артериальной гипертензией и алиментарным ожирением. Фарматека 2009; 4: 61-64.

32. Журавлева М.В., Желябовская С.В. Кардиостатин: новый отечественный препарат для лечения гиперхолестеринемии и профилактики атеросклеротических осложнений. Фарматека 2003; 12: 80-84.

33. Захаревич О.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Анализ минимизации затрат и «затраты-эффективность» для лечения больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Бюллетень клинико-экономического анализа 2001; 2: 47-51.

34. Заявление о генерической замене лекарственных препаратов. 41-я Всемирная Медицинская Ассамблея, Гонконг, сентябрь 1989.

35. Ильина А.Е., Барскова В.Г., Насонов Е.Л. Применение лозартана у больных подагрой. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 2:51-54.

36. Инарокова A.M., Уметов М.А., Хадзегова С.А., Вок Э.К. Использование симвастатина у больных артериальной гипертонией скомпонентами метаболического синдрома. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 6 (ч.2): 21-24.

37. Канорский С.Г., Старицкий А.Г. Развитие осложнений при назначении генерических препаратов амиодарона. Фарматека 2005; 6: 55-57.

38. Клинические испытания лекарств. К.: МОРИОН, 2002.- 352 с.

39. Корнеев Н.В., Давыдова Т.В. Функциональные нагрузочные пробы в кардиологии. Медика, 2007.

40. Красных JI.M., Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Определение относительной биодоступности и биоэквивалентности препаратов карведилола Ведикаордола и Дилатренда. Трудный пациент 2006; 10: 15-17

41. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Создание унифицированного протокола для оценки терапевтической эквивалентности дженериков и оригинальных препаратов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6(5): 172.

42. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И., Никитин Ю.П. и др. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология 2003; 5: 42- 47.

43. Леонова М.В., Захаревич О.А. Фармакоэкономическое исследование по сравнительной эффективности различных гипотензивных средств. Проблемы стандартизации в здравоохранении 2000; 4: 118.

44. Лопатин Ю.М. Диуретики и развитие гипокалиемии. Атмосфера. Кардиология. 2004; 3: 1-4.

45. Максимкина Е. Оригинальный препарат или дженерик: анализ потребительских предпочтений. Ремедиум 2000; 1: 74-75.

46. Малышев П.П., Рожкова Т.А., Каминная В.И., Кухарчук В.В. Эффективность и переносимость средних доз атомакса (аторвастатина) у пациентов с дислипидемией. Фарматека 2008; 20: 122-125.

47. Малышев П.П., Каминная В.И., Рожкова Т.А. и др. Сравнительная гиполипидемическая эффективность препаратов аторвастатина

48. Атомакс и Липримар у пациентов сгиперлипидемией. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии 2007; 3: 2-6.

49. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 4: 77-82.

50. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Как практическому врачу разобраться в многообразии дженериков. Российский кардиологический журнал 2005; 1: 67-69.

51. Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э. и др. Открытое клиническое исследование эффективности и безопасности нового дженерика симвастатина- Симвастола. Клиническая фармакология и терапия 2005; 14(3): 55-57.

52. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В. и др. Сравнительное изучение эффективности двух препаратов эналаприла малеата у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; 2: 33-37.

53. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П. Исследования биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. Российский кардиологический журнал 2005; 2: 76-78.

54. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Возможно ли в реальной клинической практике воспроизвести достижения доказательной медицины? Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 3(7): 4-7.

55. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии. Можно ли решить проблему взаимозаменяемости. Вестник Росздравнадзора 2009; 4: 48-51.

56. Марцевич С.Ю. Кутишенко Н.П. Достижение целевого уровня липидов у больных высокого сердечно-сосудистого риска: имеет ли значение выбор препарата? Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2008; 1: 83-86.

57. Марченко И.В., Чаляби Т.А., Брель У .А., Недогода С.В. Влияние различных генериков индапамида на суррогатные точки при лечении артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста. Сердце 2007; 3(6): 150-153.

58. Мелихов О.Г. Клинические исследования. Издательство «Атмосфера», Москва 2003. 200 с.

59. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. М.: МЗ РФ, 2001. 24 с.

60. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечениии. Фарматека 2003; 3:103-104

61. Надлежащая клиническая практика. Национальный стандарт Российской Федерации. ГОСТ Р 52379-2005.

62. Небиеридзе Д.В., Спасская М.Б. Антигипертензивная эффективность и влияние на метаболические факторы веро-эналаприла у больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертонией. Русский медицинский журнал 2001; 18: 770-772.

63. Небиеридзе Д.В., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В. Изучение органопротективных свойств ингибитора ангиотензин-превращающего фермента при лечении артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; 5: 33-42

64. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А., Брель У.А. Влияние различных генериков индапамида на суррогатные точки при лечении артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста. Кардиология 2005; 6: 27-30.

65. Недогода С.В., Цома В.В., Ледяева А.А. Приверженность к терапии статинами и возможность ее улучшения в условиях реальной клинической практики. Русский медицинский журнал 2009; 18: 10861089.

66. Недогода С.В., Чаляби Т.А., Цома В.В., Брель У.А. и др. Сравнительная эффективность оригинального и генерическоголозартана у больных артериальной гипертензией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6: 10-14.

67. Нестерова И.В., Лясникова Е.А., Ситникова М.Ю. Возможности и ограничения применения метопролола и небиволола в лечении нарушений ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; 1: 52-58.

68. Оганов Р.Г., Марцевич С.Ю. Лекарственная терапия сердечнососудистых заболеваний: данные доказательной медицины и реальная клиническая практика. Российский кардиологический журнал 2001; 4: 8-11.

69. Оганов Р.Г., Аронов Д.М., Бубнова М.Г. Применение статинов -парадигма профилактики и лечения атеросклеротических заболеваний (фокус на аторвастатин). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 5(6): 95-106.

70. Оганов Р.Г., Марцевич С.Ю., Егоров В.А. Лечение артериальной гипертензии: ответственный выбор врача. Врач 2006; 10: 6-10.

71. Олейников В.Э., Буданова В.А., Калюцин А.В. Лечение больных эссенциальной гипертонией I-II степени метопролола тартратом санализом вариабельности сердечного ритма. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2007; 3: 27-32.

72. Ольбинская Л.И., Урбанович Е.Г., Лишута А.С. Фармакоэкономические аспекты лечения гипертонической болезни вкардио логическом отделении терапевтического стационара. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 3: 9-12.

73. Орлова А .Я., Кулиев Б., Лахова Е.Л., Жигунова Л.В., Агеев Ф.Т. Применение блокатора кальциевых каналов фелодипина у больных артериальной гипертонией: клинические и сосудистые эффекты. Сердце 2007; 3(6): 146-148.

74. Остроумова О. Д., Бондарец О.В., Шорикова Е.Г. Лечение артериальной гипертонии: Сравнение клинической и экономической эффективности оригинальных и генерических препаратов. Системные гипертензии 2008; 4: 18-20.

75. Остроумова О.Д., Мамаев В.И. Фармакоэкономические аспекты лечения эссенциальной артериальной гипертонии. Русский медицинский журнал 2002; 9: 866-870.

76. Отраслевой стандарт ОСТ 91500.14.0001-2002 «Клинико-экономические исследования. Общие положения».

77. Перова Н.В. Поликлиническое исследование холестерин-снижающей способности и безопасности симвастатина. Лечащий врач 2008; 6: 8689.

78. Перова Н.В. Генерики статинов критерии выбора. Справочник поликлинического врача. 2008; 6: 12-14.

79. Петров В.И., Лопатин Ю.М., Недогода С.В., Сабанов А.В. Применение дженериков индапамида: клинические и фармакоэкономические аспекты. Экономический вестник фармации 2002; 6: 83-88.

80. Петров В.И., Недогода С.В., Лопатин Ю.М. и др. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика антигипертензивных препаратов. Антагонисты кальция. Экономический вестник фармации 2003; 6(64): 49-56.

81. Погосова Н.В., Колтунов И.Е., Мелик-Оганджанян, Соклова О.Ю. Приверженность лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 4: 98-102.

82. Поздняков Ю.М. Клинико-экономический анализ эффективности различных индапамидов у больных артериальной гипертонией I и II степени (ВОЗ/МОАГ, 1999 г.). Южно-Российский медицинский журнал 2004; 4: 36-38.

83. Поздняков Ю.М. Фармакоэкономические аспекты применения эналаприлов различных производителей при лечении артериальной гипертонии I и II степени (ВОЗ/МОАГ, 1999 г.). Южно-Российский медицинский журнал 2004; 5: 36-38.

84. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004, приложение, 20 с.

85. Рациональная фармакотерапия больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 4(8): 56 с.

86. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М: МедиаСфера 2006, 312 с.

87. Р.И. Ягудина, А.Ю. Куликов. Фармакоэкономика: общие сведения, методы исследования. Новая аптека 2007; 9: 73-78.

88. Ревельский И.А. Способ сравнительной физиологической оценки фармацевтических субстанций и препаратов на их основе. Вестник Росздравнадзора 2009; 4: 48-51.

89. Сбоев Г.А., Багирова В.Л., Краснюк И.И. Дженерики: требования, регистрация, использование. Ремедиум 2004; 3: 34-41. .

90. Сивков А.С, Пауков С.В., Балугян Р.Ш., Кукес В.Г. и др. Оценка фармакодинамики и клинической эффективности клопидогрела и аторвастатина у больных с острым коронарным синдромом и гиперлипидемией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8: 76-83.

91. Соколов А.В., Белоусов Ю.Б., Тиенкова И.Ф. Сравнительное фармакокинетическое исследование биоэквивалентности двух лекарственных форм метопролола. Клиническая фармакокинетика 2004; 1: 27-33.

92. ИЗ. Соколов А.В. Правила исследования биоэквивалентности лекарств. Клиническая фармакокинетика 2004; 1: 5-13.

93. Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Белолипецкии Н.А. Сравнительное изучение фармакокинетики лозартана при приеме брозаара и козаара. Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии. VI Российская конференция. М., 2005: 67-68.

94. Тарловская Е.И. Генерики в реальной клинической практике. Артериальная гипертензия 2009; 4: 512-515.

95. Фет И. От тотального контроля к взвешенному регулированию. Знакомимся с опытом США. Медицинский вестник 2003; 15(1): 19-20.

96. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. М: Медиа Сфера 1998; 352 с.

97. Хельсинская декларация Всемирной Медицинской Ассоциации (в редакции 2000 г. с разъяснениями, данными на Генеральной Ассамблее ВМА, Токио, 2004 г.

98. Хохлов А.Д., Лисенкова Л.А., Раков А.А. Анализ факторов, определяющих приверженность к антигипертензивнй терапии. Качественная клиническая практика 2003; 4: 59-66.

99. Чесникова А.И., Лаврик Е.А., Бедарева И.В., Кошенская И.Н.Оценка эффективности применения карведилола и бисопролола у больныхсердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда. Кардиоваскулярная терапия и пофилактика 2008; 7: 68-73.

100. Чесникова А.И., Стешина Т.Э., Терентьев В.П. Оценка эффективности применения амлодипина для лечения артериальной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005; 4: 29-36.

101. Шашков Г.В., Лепахин В.К., Юргель Н.В. Справочник синонимов лекарственных средств. М.: РЦ «ФАРМЕДИНФО», 2007: 512 с.

102. Шостак Н.А., Рашид М.А., Аринина Е.Е. и др. Эффективность и безопасность применения бисогаммы и конкора для лечения артериальной гипертонии у больных среднего возраста. Фарматека 2008; 12(166):81-89.

103. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю. Фармакоэкономика: общие сведения, методы исследования. Новая аптека 2007; 9: 73-78.

104. Якусевич В.В. Оценка качества препаратов-дженериков в кардиологии: реалии и возможности. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005; 1: 13-18.

105. Якусевич В.В., Можейко М.Е., Галимская Л.Ю., Каляганова И.Ю. Эффективность и безопасность эналаприла при лечении больных пожилого и старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 2: 37-41.

106. Якусевич В.В. Качественное лекарственное средство: каким оно должно быть. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2006; 4: 41-46.

107. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Amer. Coll. Cardiol. 2003; 41: 159-168.

108. Ambrosioni E, Safar M, Degaute J-P, et al. Low-dose antihypertensive therapy with 1.5 mg sustained-release indapamide: results of randomized double-blind controlled studies. European Study Group. J Hypertension 1998; 16:1677-1684.

109. Amit G, Rosen A, Wagshal AB, et al. Efficasy of substituting innovator propafenon for its generic formulation in patients with atrial fibrillation. Am Cardiol 2004; 93: 1558-1560.

110. Ames RP. A comparison of blood lipid and blood pressure responses during the treatment of systemic hypertension with indapamide and with thiazides. Am J Cardiol 1996; 77: 12B-16B.

111. Anderson S, Hauck WW. Consideration of the individual bioequivalence. J Pharmacokinet Biopharm 1990; 18: 259-273.

112. Andriollo, O., Machuron, L., Videau, J.Y. et al. Supplies for humanitarian aid and development countries: the quality of essential multisource drugs. S.T.P. Pharma Pratiques, 1998; 8: 137-155.

113. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. JAMA 2004: 292: 2227 2236.

114. Benet LZ Relevance of Pharmacokinetics in Narrow Therapeutic Index Drug. Transplantation Proceedings 1999; 31: 1642-1644.

115. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 200; 355: 1955-1964.

116. Booth N, Jula A, Aronem P. at al. Cost-effectiveness analysis of guidelines for antihypertensive care in Finland. BMS Health Services Research 2007; 7: 172-186.

117. Bulpitt CJ, Emeriau JP, Knauf H, et al. Equivalence study of antihypertensive effect of indapamide SR 1.5 mg, hydrochlorothiazide 25 mg and amlodipine 5 mg in hypertension abstract. J Hypertens 1997; 15 Suppl. 14: S130.

118. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Differences in serum concentrations of and response to generic verapamil in the elderly. Pharmacotherapy 1993; 13:359-368.

119. Chalmers I. Improving the quality and dissemination of reviews of clinical research. In: Lock S (editor). The future of medical journals. London: British Medical Association, 1991:127-146.

120. Colaizzi J.L., Lowenthal DT. Critical therapeutic categories: a contraindications to generic substitution? Clin Ther 1986; 4: 370-379.

121. Costa-Scharplatz M, Ramanathan K, Prial T. Cost-Effectiveness Analysis of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin from a Canadian Health System Perspective. Clin Ther 2008; 30: 1345-1357.

122. CPMP/EWG/QWP/1401/98 Note for guidance on the investigation on bioavailability and bioequivalence. London. CPMP/EMEA, 26 July 2001.

123. Curry CL, Robinson H, Brown R et al. Regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Results of 6 month treatment with indapamide. Am J Hypertens. 1996 Aug; 9(8): 828-832.

124. Dahlof B, Gosse P, Gueret O, et al, on behalf of the PIXEL International Coordinators and Invectigator Group. The PICXEL study benefits of Preterax on LVH reduction. J Hypertens. 2004; 22 (suppl): S410. Abstract S9.

125. Detsky AS, Sakket DL. When was a 'negative' clinical trial big enough? Arc Inter Med 1985; 145: 709-712.

126. Detsky AS, Sakket DL. Establishing therapeutic equivalency. What is a clinical significant difference? Arc Inter Med 1985; 145: 709-712.

127. Diamond BI, Albercht JW. Medical and psychiatric implications of generic drugs. Psychopathology 1987; suppl 1: 92-98.

128. Dighe SV. A Review of Safety of Generic Drugs. Transplantation Proceedings 1999; 31 (Suppl. ЗА): 23S-24S.

129. Duh M.S., Andermann F., Paradis P.E. et al. The economic consequences of generic substitution for antiepileptic drugs in 1 public payer setting: the case of lamotrigine. Dis Manag 2007; 10: 216-225.

130. Elliott WJ. Cost-effectiveness of arterial hypertension. Postgrad Med 1996; 99: 214-252.

131. EMEA revising bioequivalence guideline, SCRIP 1999; 2400: 2-18.

132. EMEA, "The Rules Governing Medicinal Products in the European Union", Volume 9.

133. Emeriau J-P, Knauf H, Pujadas JO at al. A comparison of indapamide SR 1.5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in elderly hypertensive patients: a randomized double-blind controlled study. J Hypertens 2001; 19: 343-350.

134. Enalapril. A Review. Vol.31; № 3: p. 198-248.

135. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur. Heart J. 2007; 28: 2375-2414.

136. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 23th Edition. 2003.

137. Federman AD, Halm EA, Sui AL. Use of generic cardiovascular medication by elderly Medicare beneficiates receiving generalist or cardiologist care. Med Care 2007; 45 (2): 2514-2526.

138. Fischer MA, Avorn J. Potential savings from increased use of generic drugs in the elderly. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13(4): 207-214.

139. Fischer MA, Avom J. Economic implication of evidence-based prescribing for hypertension. JAMA 2004; 291 (15): 1850-1856.

140. Flack JM, Novikov SV, Ferrario CM. Benefits of adherence to antihypertensive drug therapy. Europ Heart J 1996; 17: 16-20.

141. Fleiss J.L. A Critique of Recent Research on the two Treatment CrossOver Design. Contrilled Clinical Trials 1989; 10: 1121-1130.

142. Fonarow GC, Walden JA, Livingston N. Cost effectiveness of spesiality cate for patients with advanced Heart Failure. J Heart 15Failure 1996, 3: abstr., 149.

143. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. In vivo bioequivalence approaches, draft guidance. 1997. Available from URL: http://www.fda.gov/cder/guidelance/1716dft.pdf.

144. Ford N. Generic medicines are not substandard medicines. Lamcet 2002; 359: 1351.

145. Frick MN, McGibney D, Tyler HM, et al. A dose-response study of amlodipine in mild to moderate hypertension. J Intern Med 1989; 225: 101-105.

146. Furberg CD, Herrington DM. Are drugs within a class interchangeable? Lancet 1999; 354: 1202-1204.

147. Furberg CD, Pitt B. Are All Angiotensin-Converting Enzime Inhibitors Interchangeable. JACC 2001; 37: 1456-1460.

148. Ganther JM, Kreling DH. Consumer perceptions of risk and required cost savings for generic prescription drugs. Journal of American Pharmaceutical Assosiation 2000; 40: 378-383.

149. Garattini L. Nediosi F. A comparative analysis of generic market s in five European countries. Health Policy 2000; 51: 149-162.

150. Gawston P. Prescribing and French trainees. British Journal of General Practice2000; 50: 151.

151. Gaziano ТА, Opie LH, Weinstein M. Cardiovascular disease prevention with a multidrug regimen in the developing world: a cost-effectiveness analysis. Lancet 2006; 368: 679-686.

152. Goldman DP, Jouce GF, Zheng Y. Prescription drug cost sharing. JAMA 2007; 298(1): 61-69.

153. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens. 2000; 18: 1465-1475.

154. Gottschalk LA. Clinical relevance of the biovailability/bioequivalense. J Clin Psychiatry 1986; 47: 3-5.

155. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension -European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension . J Hypertension 2003; 21:1011-1053.

156. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25:1105-1187.

157. Guyatt G.H., Sackett D.L., Cook D.J. User's guides to the medical literature: II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid? JAMA 1993; 270: 598 -601.

158. Guyatt G.H., Sackett D.L., Cook D.J. User's guides to the medical literature: II. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring for my patients. JAMA 1994; 271: 59-63.

159. Heneghan C., Badenoch D. Evidence-based Medicine Toolkit. BMJ Books 2002; 65.

160. Holwerda N.J., Fogari R., Angeli F., et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: efficacy and safety compared with placebo and enalapril. Journal of Hypertension 1996; 14: 1147-1151.

161. Houston M., Asher J.R., Naftilan A.J., Hawkins R. G. Hypertension Institute ALLHAT clinical review: ALLHAT not all that it's cracked up to be: review of the facts and the science. The Journal of American Nutraceutical Association 2003;6:1-4.

162. Ibrahim MM, el-Boghdadly B, Zaghloul SS. Hemodynamic and 24-h blood pressure profile of amlodipine monotherapy. J Hum Hypertens 1996; 10(7): 489-494.

163. In vivo bioequivalence guidance. FDA. U.S. Pharmacopeia, 2000. 24-NF 19, National Formulary. Suppl. 1090:1-82.

164. JNC 7. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA. 2003; 289: 2560-2572.

165. Kesselheim A., Misono A., Lee J at al. Clinical equivalence of generic and brand-made drugs used in cardiovascular disease: 1 systemic rewiew and meta-analysis. JAMA 2008; 300:2514-2526.

166. Kessler DA, Rose JL, Temple RJ. at al. Therapeutic-Class Wars Drug Promotion in a Competitive Marketplace. N Engl J Med 1994;331: 13501354.

167. Kirshner B. Methodological standards for assessing therapeutics equivalence. J Clin Epidemiol 1991; 4: 839-849.

168. Lacourciere Y, Poirier L, Provencher P. Comparison of amlodipine and captopril in hypertension based on 24-hour ambulatory monitoring. J Cardiovasc Pharmacol, 1993; 22(suppl): 20-23.

169. Laguna-Goya N, Blazquez-Perez A. at al. Regulation about generic approval. Farm Hosp 2006; 30(6): 379-384.

170. Lee J.Y., Kusek JW, Greene PG. et al. Assessing medication adherence by pill count and electronic monitoring in the African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) Pilot Study. Am. J. Hypertens. 1996; 9:719-725.

171. Lemye R. Generic Drugs. Revue Medicale Bruxelles 2000; 21: A 273-275.

172. Leonetti G, Rapelli A, Salvetti A, Scapellato L. Long-term effects of indapamide: final results of two-year Italian multicenter study in systemic hypertension. Am J Cardiol. 1990 May 2; 65(17): 67H-71H.

173. Levi F, Lucchini F, Negri E, La Vecchia C. Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world. Heart 2002; 88: 119-124.

174. Liu L, Zhang Y, Liu G. et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J. Hypertens. 2005; 23: 2157-2172.

175. London G., Galvo C, Schmieder R. Antihypertensive efficacy of Indapamide SR vs candesartan and amlodipine in hypertensive patients: the X-CELLENT main study. J Hypertens 2004; 22 (suppl 2): S384.

176. Lundin D. Moral hazard in physician prescription behavior. Journal of Health Economic 2000; 19: 639-662.

177. Makuch R, Jonson M. Issues in planning and interpreting active control equivalence studies. J Clin Epidemiol 1989; 42: 503-511.

178. Mallioni J-M, Asmar R, Boutelant S. et al. Twenty-four hour antyhypertensive efficacy of indapamide 1.5 mg sustained release: results of two randomized double-blind controlled studies. J Cardiovasc Pharacol 1998; 32: 673-678.

179. Marsh DA, Noar ME. The brand name versus generic controversy: Is there a segment of the pharmaceutical industry that produces drugs of higher quality? Contemp Pharm Pract 1982; 5(2): 130-135.

180. Martsevich SY, Metelitsa VI, Rumiantsev DO. et al. Development of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris. Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.

181. Masri M. Generic in transplantation, and the international rules and regulations on their usema. Tissue Antigenes 2002, 60(6): 550-561.

182. Massel D. Similar, the same or just not different: a guide for deciding whether treatments are clinically equivalent. Can J Cardiol 1999; 15 (5): 556-562. .

183. Mathers CD, Lopez A, Stein C, at al. Death and disease burden by cause: global burden of disease estimates for 2001 by World Bank Country Groups. Working paper 18. Bethesda MD: Disease Control Priorities Project, 2005.

184. McCombs JS, Nicol MB, Newman CM, et al. The cost interrupting antihypertensive drug therapy in medical population. Med Care 1994; 32: 214-226.

185. Meredith PA, Therapeutic implication of drug "Holydays". Eur Heart J 1996;17:21-24. .

186. Meyer G.F. History and regulatory issues of generic drugs. Transplantation Proceedings 1999;31 (Suppl. 3A):10S-12S.

187. Motero Carrasco J. Ambulatory monitoring of arterial pressure in the treatment of mild-moderate arterial hypertension with lisinopril vs. enalapril. Arch Inst Cardiol Мех. 1997; 67: 29-37.

188. Murray CJL, Lauer JA, Hutubessy RC, et al. Effectiveness and costs of interventions to lower systolic blood pressure and cholesterol: a global and regional analyses on reduction of cardiovascular disease risk. Lancet 2003; 366: 1629-1681.

189. Nelson ES, Stason WB, Neutra RR. Identification of noncompliant hypertensive patient. Prev Med 1980; 504-517.

190. Okie S. Multinational Medicines Ensuring Drug Quality in an Era of Global Manufacturing. N Engl J Med 2009; 361 (8): 737-740.

191. Okie S. Multinational medicine ensuring drug quality in an era of global manufacturing. N Engl J Med 2009; 361: 737-740.

192. Ontategue-Parra S.Principal components of conducting and reporting a cost-effectiveness analysis. Cardiology management, 2008; 1: 15-16.

193. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors' Publishing House, New York, 1999: p.275.

194. Opie L., Schall R. Evidence-based evaluations of calcium channel blockers for hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 315-322.

195. Orellana C. Germany brings in generic-drug plan in a bid to cut costs. Lancet 2002; 359: 862.

196. Orellana C. Gemany's generic drugs law prompts concern among doctors. Lancet 2002;3 59: 1498.

197. Oxman A.D. Guyatt G. A consumer's guide to subgroup analyses. Ann Inter Med 1992; 116: 78-84.

198. Pereira JA, Holbrook AM, Dolovich L, et al. Are brand-name and generic warfarin interchangeable? Multiple n-of-1 randomized crossover trials. Ann Pharmacother 2005; 39:1188-1193.

199. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. High-dose atorvastatin vs usual dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437-2445.

200. Pollak PT. Altered Metabolite Concentrations with amiodarone Generic substitution Cannot Be Observed without monitoring. Can J Cardiol 2001; 17:1159-1163.

201. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Eur. Heart J 1998; 19:1434-1503.

202. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2004; 358: 1033-1041.

203. Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths. Lancet 2007; 270 (9602): 1829-39.

204. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T. et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-625.

205. Quality Assurance of Pharmaceuticals. WHO 1997: 104-162.

206. Randomized, Two-Way, Single Dose, Fasting, Comparative Bioavailability Study of Amlodipine 10 mg Tablets. Anapharm Statistical Report № 99056, 1999.

207. Rangoonwala B, Rosenthal J. Management of hypertension and its sequel with ACE inhibitors: biochemical, pharmacological and clinical aspects. Tnt J Clin Pract 1998; 52: 492-500.

208. Reffel JA, Kowey PR. Generic Antiarrhythmic Are Not Therapeutically Equivalent for the Treatment of Tachyarrhythmia. Am J Cardiol 2000; 85: 1151-1153.

209. Reiner Z, Barbic-Zagar B. Efficacy and safety of simvastatin (Vasilip) in high-risk patients with hyperlipidemia and with or without cardiovascular disease: the results of a meta-analysis. Lijec Vjesn 2005; 62.

210. Roberts SJ, Bateman DN, Smith LM. Prescribing behavior in general practice: the impact of promoting therapeutically equivalent cheaper medicines. Br J Gen Pract 1997; 47: 13-18.

211. Sackett D.L., Richardson W.S., Roasenberg W.M.C., Haynes R.B. Evidence Based Medicine: How to practice and Teach EBM. 2nd ed. Lond.: Churchill Livingstone, 2000.

212. Scaer TL, Sclar DA, Robinson LM, et al. Effect of pharmaceutical formulation for anti-hypertensive therapy on health service utilization. Clin Ther 1993; 15:715-725.

213. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the

214. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 13831389.

215. Schiavi P. Pharmacokinetics of slow and immediate release formulations of indapamide after repeated administration in healthy volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1996; Spesial Issue: 41.

216. Schroeder R, Fahey TK, Ebrahim S. How can we improve adherence in blood pressure-lowering medication in ambulatory care? Systematic review of randomized control trials. Arch Intern Med 2004; 164: 722-32.

217. Senn S. In the blood: proposed new requirements for registering generic drugs. Lancet 1998;352:85-86.

218. Senn S.J. Statistical issues in the drug development. Chichester: Wiley, 1997.

219. Senn S.J. Cross-over trials in clinical research. Chichester: Wiley, 1993.

220. Senn S. In the blood: proposed new requirements for registering generic drugs. Lancet 1998;352:85-86.

221. Sharma AM, Pischon T, Hardt S, Kunz I at al. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockades and weight gain: a systematic analysis. Hypertension 2001; 37: 250-254.

222. Sharoky M, Perkal M, Tabatznik B. at al. Comparative efficacy and bioequivalence of a brand-name and a generic triamterene-hydrochlorothiazide combination. Clin Pharm 1989; 8(7): 496-500.

223. Shrank W, Hoang T, Ettner S et al. The implications of choice. Arch Intern Med 2006; 166 (3): 332-337.

224. Simpson К., Jarvis В. Lisinopril. A review of its use in congestive heart failure. Drugs 2000;59:1149-1167.

225. Smith DH, Neutel JM, Morgenstern P. Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension. Advances in therapy 1998; 5: 229-240.

226. Sokol MC, McGuidan KA, Verbrugge RR, et al. Impact of medication adherence on hospitalization risk and healthcare cost. Med Care 2005; 43 (6): 521-530.

227. Staesssen J., Ji-Guang Wang, Thijs L. Calcium-channel blockade and cardiovascular prognosis: recent evidence from clinical outcome trials. Am J Hypertens. 2002; 15: 85S-93S.

228. Steinijans VW, Hauschke D. International harmonization of regulatory bioequivalence requirement. Clin Res Reg Affairs 1993; 10: 203-220.

229. Tcshabitscher D, Platzer P. et al. Generic drugs: quality, efficacy, safety and interchangeability. Wien Klin Wochenschr 2008; 120 (3): 63-69.

230. The rules governing medical products in the European Union. Investigation on Bioavailability and Bioequivalence. 1998; v. 3C: 231244.

231. Thomas M, Mann J. Increased thrombotic vascular events after change of statin. Lancet 1998; 352: 1830-1831.

232. Tran Y.D., Frial Т., Miller P.S. Statin's cost-effectiveness: a Canadian analysis of commonly prescribed generic and brand name statins. Can J Clin Pharmacol 2007; 14(2): e204~214.

233. Valles J-A, Barreiro M, Cereza G. et al. A prospective multicenter study of the effect of patient education on acceptability of generic prescribing in general practice. Helth Policy 2003; 00: 1-7.

234. Volpe M., Alderman M, Furberg C. et al. Beyond hypertension. Toward guide-lines for cardiovascular risk reduction. Amer. J. Hypertebsion 2004; 17: 1068-1074.

235. WHO Drug Information 1998; 12: 130-132.

236. WHO Drug Information 1998; 12: 134-135.

237. Wald NJ, Law MR. A srtrategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003; 326: 1419.

238. WHO Adherence to long-term therapies 2003; 199 p.

239. World Medical Association Statement on Generic Drug Substitution Adopted by the 41st World Medical Assembly Hong Kong, September 1989and rescinded at the WMA General Assembly, Santiago 2005.

240. Young J.D. Prescribing generic drugs. British Journal of General Practice 1994; 44: 139-140.

241. Yusuf S. Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 2002; 366: 1679-1681.

242. Yvan BL Tran, FrialT. Statin's cost-effectiveness: a Canadian analysis of commonly prescribed generic and brand name statins. Can J Clin harmacology, 2007; Vol 14(2): 205-214.

243. Zanchetti A., Jmboni S., Biagio С Di. Candesartan cilexitil and enalapril are of equivalent efficacy in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11 (supp 12): 57-59.

244. Zannad F, Bernard-Fernier MF, de La Garoullaye A. Antihypertensive efficacy and tolerability of diltiazem and enalapril, alone or in combination. PresseMed 1994; 23: 1335-1338.