ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРЕПАРАТОВ РИБАВИРИНА МЕТОДОМ ВЭЖХ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук АЗЗАМ, НИСРИН -

• АЗЗАМ, НИСРИН -
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук АЗЗАМ, НИСРИН -

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Клиническая фармакология рибавирина. \

1.2. Фармакокинетика препаратов рибавирина.

1.3. Доклинические исследования рибавирина.

1.4. Теоретические основы разработки метода ВЭЖХ.

1.5. Современное состояние определения антиоксидантной активности лекарственных препаратов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 2. Количественный анализ рибавирина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

ГЛАВА 3. Фармакокинетика и относительная био доступность рибавирина после однократного перорального применения таблеток Рибавирин российского производства у добровольцев.

3.1. ^

Тактика исследования.

3.2. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов.

3.3. Фармакокинетические параметры рибавирина у испытуемых после однократного применения 400мг таблеток Рибавирин. ^

ГЛАВА 4. Фармакокинетика и относительная биодоступность рибавирина после однократного перорального применения капсул Рибавирина российского производства у добровольцев.

4.1. т

Тактика исследования.

4.2. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов.

4.3. Фармакокинетические параметры рибавирина у добровольцев после однократного применения 400мг капсул рибавирина.

ГЛАВА 5. Сравнение фармакокинетических параметров при применении разных лекарственных форм рибавирина у добровольцев.

ГЛАВА 6. Оценка рибавирина по суммарной антиоксидантной активности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРЕПАРАТОВ РИБАВИРИНА МЕТОДОМ ВЭЖХ»

Актуальность темы.

В настоящее время рост заболеваемости ВИЧ-инфекции и гепатита С в мире является актуальной проблемой. Коинфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) достаточно распространена, главным образом потому, что вирусы имеют общие пути передачи (18,22,45). Высокая потребность в противовирусных препаратах, таких как рибавирин, повлияла на появление на фармацевтическом рынке воспроизведенных лекарственных средств. Появление в клинической практике эффективных и доступных лекарственных средств возможно осуществить с помощью генериков, то есть препаратов, содержащих одно и то же лекарственное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное лекарственное средство, но выпускаемыми на разных производствах. Доступность генерических лекарственных средств связана с упрощенной процедурой регистрации лекарственного средства, за счет отсутствия проведения ряда исследований, включая широкомасштабные клинические исследования. Оценка биоэквивалентности или фармакокинетической эквивалентности лекарственных средств, в настоящее время считается основным видом медико-биологического контроля качества генериковых препаратов. Эти исследования предполагают, что биоэквивалентные оригиналу генериковые препараты обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества. Большинство исследований биоэквивалентности проводится с участием здоровых людей (2,10).

В связи с предстоящим внедрением таблеток лекарственных средств-генериков рибавирина в лечебную практику представляется актуальным изучение их фармакокинетики и относительной биодоступности, для чего необходима постановка воспроизводимой, чувствительной методики определения рибавирина в биологических жидкостях.

Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Цель исследования: изучить фармакокинетику препаратов рибавирина в различных твердых дозированных формах. Задачи исследования:

1. Исследовать хроматографическое поведение рибавирина методом ВЭЖХ, подобрать адекватные условия хроматографического анализа рибавирина в растворах и плазме крови.

2. Определить фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального приема таблеток Рибавирина различных производителей.

3. Определить фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального приема капсул Арвирон.

4. Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Рибавирин и препарата Ребетол.

5. Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Арвирон и Ребетол.

6. Оценить относительную биодоступность генерических препаратов рибавирина.

7. Сопоставить фармакокинетические параметры рибавирина, получаемые при сравнении разных лекарственных форм рибавирина, в виде таблеток и капсул.

8. Изучить антиоксидантную активность рибавирина.

Научная новизна.

Подобраны условия для определения рибавирина в плазме крови методом ВЭЖХ.

Впервые изучены фармакокинетические параметры и1 биоэквивалентность пероральных форм рибавирина — Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон.

Впервые проведен сравнительный анализ фармакокинетических показателей при исследовании биоэквивалентности препаратов рибавирина двух лекарственных форм-таблеток и капсул.

Впервые показано, что рибавирин обладает низкой антиоксидантной активностью по сравнению с антиоксидантными препаратами Мексидол и Гипоксен.

Практическая значимость.

На основании результатов изучения хроматографического поведения рибавирина выбраны оптимальные условия количественного определения рибавирина в плазме крови методом ВЭЖХ.

Определены значения основных фармакокинетических параметров рибавирина после однократного приема генерических таблеток Рибавирин Российского производства и капсул Арвирон. Для решения вопроса о разрешении медицинского применения препаратов Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон показана их биоэквивалентность по отношению к препарату Ребетол.

Внедрение в практику.

Методика анализа рибавирина в плазме крови внедрена в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ Биомедицинских технологий РАМН и Институте клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора.

По результатам изучения фармакокинетики и биоэквивалентности таблеток Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон по сравнению с препаратом Ребетол составлены итоговые отчеты, представленные на утверждение в Росздравнадзор, с целью разрешения медицинского применения препаратов Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА имени И.М.Сеченова, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, Филиала «Клиническая фармакология» НЦ Биомедицинских технологий РАМН.

Связь исследования с проблемным планом.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер государственной регистрации - 01.206.110468).

Публикация результатов исследования.

По результатам исследований опубликовано 7 печатных работ (4 из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ по фармацевтическим наукам).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Методика количественного определения рибавирина в растворах и плазме крови.

2. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности таблеток Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»).

3. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности таблеток Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма»).

4. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности капсул Арвирон.

5. Сравнение фармакокинетических параметров рибавирина при применении препарата в виде таблеток и капсул.

6. Сравнение антиоксидантной активности Рибавирина с антиоксидантными препаратами Мексидол и Гипоксен.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 125 названия (15 из которых российские). Работа иллюстрирована 16 рисунками и 28 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», АЗЗАМ, НИСРИН -

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Предложена методика количественного определения рибавирина в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием. В качестве экстрагента предложен хлороформ.

2. Определены фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального применения 400 мг рибавирина в виде таблеток Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн») у людей (Сшах = 625,3+201,3 нг/мл, Тшах =1,6+0,3 ч, АИОМ = 7258,2+1617,8 нг*ч/мл).

3. Определены фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального применения 400 мг рибавирина в виде таблеток Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») у людей (Сшах = 654,7±245,3 нг/мл, Тшах=1,4±0,5 ч, АиС0-1 = 7892,7±2668,1 нг*ч/мл).

4. Определены фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального применения 200 мг рибавирина в виде капсул Арвирон у людей (Стах= 650,2+261,1 нг/мл, Ттах =1,4+0,3 ч, АиСОИ: = 7461,2 +.2585,2 нг*ч/мл).

5. Проведено сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Рибавирин и Ребетол. Не выявлено статистически достоверных различий в процессе всасывания (как по полноте, так и по скорости) рибавирина у людей после приема таблеток Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн») и капсул Ребетол.

6. Проведено сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Рибавирин и Ребетол. Не выявлено статистически достоверных различий в процессе всасывания (как по полноте, так и по скорости) рибавирина у людей после приема таблеток Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Ребетол.

7. Проведено сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Арвирон и Ребетол. Не выявлено статистически достоверных различий в процессе всасывания (как по полноте, так и по скорости) рибавирина после приема капсул Арвирон и Ребетол.

8. Среднее значение относительной биодоступности препарата Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн») по отношению к препарату Ребетол составило 0,98 + 0,15. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,00 + 0,24. Среднее значение относительной биодоступности препарата Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») по отношению к препарату Ребетол составило 1,03 + 0,16. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,00 + 0,20. Среднее значение относительной биодоступности препарата Арвирон по отношению к препарату Ребетол составило 1,01 + 0,15. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,00 + 0,13.

9. При сопоставлении полученных результатов динамики концентрации рибавирина у людей после приема изучаемых препаратов в виде капсул и таблеток отмечено, что профиль концентрации рибавирина и фармакокинетические параметры статистически достоверно не различаются.

10.Величина антиоксидантной активности препарата Рибавирин составляет 0,47 мг/г, Мексидол 825,84 мг/г, Гипоксен 42,90 мг/г, из чего следует, что Рибавирин не оказывает антиоксидантного эффекта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук АЗЗАМ, НИСРИН -, 2009 год

1. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-IND-оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Химико-фармакологический журнал. 1991. № 10. С. 16-19.

2. Березовская И.В., Иванова В.М. Актуальные проблемы безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов // Клинические исследования лекарственных средств в России. -2004.-№3-4. С. 16-23.

3. Бурлакова Е.Б., Губарева А.Е., Архипова Г.В., Рогинский В.А. Модуляция перекисного окисления липидов биогенным аминами в модельных системах//Вопр. мед. химии.-1992.~№2.-С. 17-20

4. Государственная фармакопея СССР. Х1-е изд. - Вып. 1,2. -М. Медицина, 1987.

5. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС.- М.: Изд-во инст. Биомедицинской химии РАМН.-1995.- 270 с.

6. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2003, Т.66, №4, с.66-70.

7. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Менщиков Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. -М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001.-343 с.

8. Машковский А. П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов//Фарматека.— 1998.— № 3.— С. 3-7.

9. Методические указания МЗиСР РФ «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств». М.:, 2004.

10. Скакун Н.П., Олейник А.Н., Цилюрик И.Т. и др. / Эффективность антиоксидантов при поражении печени четыреххлористым углеродом // Тез. докл. I Всесоюзн. конф. «Биоантиоксидант», 1618 мая 1983 г., Черноголовка. 1983. - С. 131-132.

11. Стыскин E.JL, Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.:Химия, 1986. -312с.

12. Шкарина Е.И. Изучение антиоксидантных свойств препаратов на основе лекарственного растительного сырья, автореф. дисс. . канд. фарм. наук.- М.-2001.-28 с.

13. Яшин А.Я., Яшин Я.И. Новый прибор для определения антиоксидантной активности пищевых продуктов, биологически активных добавок, растительных лекарственных экстрактов инапитков // Приборы и автоматизация, 2004, № 11, с. 45-48.

14. Allory Y, Charlotte F., Benhamou Y. et al. Impact of human immunodeficiency virus infection on the histological features of chronic hepatitis C: a case-control study The MULTIVIRC Group. Hum.Pathol. 2000, 31(1): 69-74.

15. Andreone P, Gramenzi A, Cursaro C, et al. Interferonalpha plus ribavirin in chronic hepatitis Cresistant to previous interferon alpha course. J Hepatol. 1999;30:788-793.

16. Barbaro G., DiLorenza G., Asti A. et al. Hepatocellular mitochondrial alterations in patients with chronic hepatitis C: ultrastructural and biochemical finding. Am. J.Gastroenterol. 1999, 94:2198-2205.

17. Barbaro G, Di Lorenzo G, Belloni G, et al. Interferon alpha-2b and ribavirin in combination for patients with chronic hepatitis С who failed to respond to, or relapsed after, interferon alpha therapy. Am J Med. 1999;107:112-118.

18. Barbaro G, Di Lorenzo G, Soldini M, et al. Interferon alpha 2b and ribavirin in combination for chronic hepatitis patients not responding to interferon alpha alone. Am J Gastroenterol. 1998;93: 2445-2451.

19. Bell H, Helium K, Harthug S, Myrvang B, et al. Treatment with interferon-alpha2a alone or interferonalpha2a plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С previously treated with interferon-alpha2a. Scand J Gastroenterol. 1999;34:194-198.

20. Bellobuono A, Mondazzi L, Tempini S, Silini E, Vicari F, Ideo G. Ribavirin and interferon-alpha combination therapy vs interferon-alphaalone in the retreatment of chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 1997; 4:185-191.

21. Benhamou Y, . Bochet M., DiMartino V. et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The MULITIRC Group. Hepatology 1999, 30:1054-1058.

22. Bica I., McGovern R. et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin.Infect.Dis. 2001, 32:492-497.

23. Bonacini M., Govindarajan S., Bland M. et al. Patients co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus demonstrate higher levels of hepatic HCV RNA. J.Viral.Hepat. 1999, 6(3): 203-208.

24. Bradbury, M. W. B. 1993. Anatomy and physiology of cerebrospinal fluid, p. 19-47. In P. H. Schurr, and G. E. Polkey (ed.), Hydrocephalus. Oxford University Press, Oxford, United Kingdom.

25. Brillianti S., Foli M., Di Thomaso M. et al. Pilot study of triple antiviral therapy for chronic hepatitis C in interferon non-responders. Ital.J.Gastroenterol.Hepatol. 1999, 31:130-134.

26. Brillanti S, Garson J, Foli M, Whitby K, Deaville R, Masci C. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfaresistant chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1994; 107:812-817.

27. Brillanti S, Miglioli M, Barbara L. Combination antiviral therapy with ribavirin and interferon alfa in interferon alfa relapsers and non-responders. J Hepatol. 1995;23(suppl 2):S13-S16.

28. Buckley R, Solsky J, Thakrar B. Drug Safety Abbreviated Report Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP). Research Report 1017396, October 07, 2004

29. Catlin, D. H., R. A. Smith, and A. I. Samuels. 1980. 14Cribavirin: distribution and pharmacokinetics studies in rats,baboons and man, p. 83-98.

30. Chang, C. H., K. Y. Chen, M. Y. Lai, and K. A. Chan. 2002. Metaanalysis: ribavirin-induced haemolytic anaemia in patients with chronic hepatitis C. Aliment. Pharmacol. Ther. 16:1623-1632.

31. Chamot E., Hirschel B., Wintsch J. et al. Loss of antibodies against hepatitis C virus in HIV-seropositive intravenous drug users. AIDS. 1990,4:1275-1277.

32. Cheng S.J., Bonis PA., Lau J. et al. Interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis C who did not respond to previous interferon therapy: a meta-analysis of controlled and uncontrolled trials. Hepatology2001, 33:231-240.

33. Crotty, S., D. Maag, J. J. Arnold, W. Zhong, J. Y. Lau, Z. Hong, R. Andino, and C. E. Cameron. 2000. The broad-spectrum antiviral ribonucleoside ribavirin is an RNA virus mutagen. Nat. Med. 6:13751379.

34. Crowe S.M., Carlin J.B., Stewart R.I. et al. Predictive value of CD4 lymphocyte numbers for the development of opportunistic infections and malignancies in HIV-infected persons. J.Acquir.Immun.Defic.Syndr. 1991, 4:770-776.

35. Cutler, R. W., P. L. Page, J. Galicich, and G. V. Waiters. 1968. Formation and absorption of cerebrospinal fluid in man. Brain 91:707720.

36. Daar E.S., Lynn H., Donfield S. et al. Hepatitis C virus load in associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs. J.Infect.Dis. 2001, 183:589-595.

37. Darby S.C., Ewart D.W., Glangrande PL. et al. Mortality from liver cancer and liver disease in hemophilic men and boys in UK given blood products contaminated with hepatitis C. UK Hemophilia Center Director's Organization. Lancet. 1997, 350:1425-1431.

38. Dieterich D.T. Hepatitis C virus and human immunodeficiency virus: clinical issues in co-infection. Am J.Med. 1999, 107:799-849.

39. Eyater M., Diamondstone L., Lien J. et al. Natural history of hepatitis C virus infections in multitransfused hemophiliacs: effect of coinfection with HIV. J.AIDS. Hum.Retrovir. 1993, 6:602-610.

40. Fainboim H., Gonzalez J., Fassio E. et al. Prevalence of hepatitis viruses in an anti human immunodeficiency virus-positive population from Argentina. A multicenter study. J.Viral.Hepat. 1999, 6(l):53-57.

41. Ferrara, E. A., J. S. Oishi, R. W. Wannemacher, Jr., and E. L. Stephen. 1981. Plasma isappearance, urine excretion, and tissue distribution of ribavirin in rats and Rhesus monkeys. Antimicrob. Agents Chemother. 19:1042-1049.

42. Ferm VH, Willhite CC, et al.Teratogenic effects of ribavirin on hamster and rat embryos. Teratology 1978; 17: 93-102

43. Gelfand, E. W., D. McCurdy, C. P. Rao, and P. J. Middleton. 1983. Ribavirin treatment of viral pneumonitis in severe combined immunodeficiency disease. Lancet ii:732-733.

44. Glue P.The clinical pharmacology of ribavirin. Semin Liver Disease1999; (19) Suppl. 1: 17-24

45. Greub G., Ledergerber B., Battegay M. et al. Clinical progression, survival and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus co-infection: the Swiss HIV Cohort Study. Lancet .1997, 356:1800-1805.

46. Haydon G.H., Flegg P.J., Blair C.S. et al. The impact of chronic hepatitis C virus infection on HIV disease and progression in intravenous drug users. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 1998, 10(6):485-489.

47. Henry H. Balfour. Antiviral Drugs N Engl J Med 340:1255, April 22, 199

48. Ishii, T., M. Hosoya, S. Mori, S. Shigeta, and H. Suzuki. 1996. Effective ribavirin concentration in hamster brain for antiviral chemotherapy for subacute sclerosing panencephalitis. Antimicrob. Agents Chemother. 40:241-243.

49. Jadidi S Safety Review of the HALT-C Lead-in Phase Drug Safety Report No 1028425, 16 January 2008:

50. John M., Flexman J., French M.A. Hepatitis C virus-associated hepatitis following treatment of HIV-infected patients with HIV protease inhibitors: an immune restoration disease? AIDS. 1998, 12(17):2289-2293.

51. Johnson EM. The effects of ribavirin on development and reproduction: a critical review of published and unpublished studies in experimental animals. J Am Coll Toxicol 1990; 9: 551-561

52. Kinberg-Calhoun J.Integrated Summary of Safety information for the combination of peginterferon alfa-2a and ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Research Report 1006977, June 07, 2002

53. Knight, V., H. W. McClung, S. Z. Wilson, B. K. Waters, J. M. Quarles, R. W. Cameron, S. E. Greggs, J. M. Zerwas, and R. B. Couch. 1981. Ribavirin small-particle aerosol treatment of influenza. Lancet ii:945-949.

54. Kochhar DM, Penner JD, et al Embryotoxic, teratogenic, and metabolic effects of ribavirin in mice.Toxicol Appl Pharmacol 1980;52:99-112

55. Japour AJ, Lertora JJ, Mehan PM, et al. A phase I study of safety, pharmacokinetics and antiviral activity of combination didanosine and ribavirin in patients with HTV-1 disease. J AIDS and Human Retrovirology 1996; 13 235-246

56. Landau A., Batisse D., Van HuyenJ.P. et al. Efficacy and safety of combination therapy with interferon alpha 2b and ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. A1DS.2000, 14:839-844.

57. Levine BS, Tomlinson MJ, et al. Onset and reversibility of ribavirin-induced testicular toxicity in mice. Toxic Substances J 1994; 13: 171186

58. Lau C Drug Safety Abbreviated Report: Psychotic Disorder and Hallucinations. Research Report 1020133, October 14, 2005

59. Lesens 0., Deschenes M., Steben M. et al. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection. J.Infect.Dis. 1999, 179:1254-1258.

60. Margolis G, Kilham L. Cerebellar, epidermal, and dental defects induced by ribavirin in perinatal hamsters and rats. Exp Mol Pathol 1978; 29: 44-54

61. MelvinD.C., LeeJ.K., BelseyE. et al. The impact of co-infection with hepatitis C virus and HIVon the tolerability of antiretroviral therapy AIDS.2000, 14:463-465.

62. Milella M, Santantonio T, Pietromatera G, et al. Retreatment of non-responder or relapser chronic hepatitis C patients with interferon plus ribavirin vs. interferon alone. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999; 31:211-215.

63. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel Statement: anagement of hepatitis C. Hepatology. 1997;26(suppl 1):2S-10S.

64. Neumann A., Lam N., Dahari H. et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferonalpha therapy. Science. 1998, 282:103-107.

65. OcKenga J., Tillmann H., Trautwein C. et al. Hepatitis B and C in HIV-infected patients. Prevalence and prognostic value. J.Hepatol. 1997, 27:18-24.

66. Quaranta J.E., Delaney S.R., Alleman S. et al. Prevalence of antibody to hepatitis C virus (HCV) in HIV-1-infected patients (Nice SEROCO Cohort). J.Med.Viral. 1994, 42:29-32.

67. Pol S, Couzigou P, Bourliere M, et al. A randomized trial of ribavirin and interferon-alfa vs. interferonalfa alone in patients with chronic hepatitis C who were non-responders to a previous treatment. J Hepatol. 1999;31:1-7.

68. Piroth L., Duong M., Quantin C. et al. Does hepatitis C virus co-infection accelerate clinical and immunological evolution of HIV-infected patients? AIDS. 1998, 12:381-388:

69. Rodriguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J., Soriano V. Hepatotoxicity after introduction of highly active antiretro viral therapy. AIDS. 1998, 12:1256.

70. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. Morb Mortal Wkly Rep. 1998;47 (RR19):l-39.

71. Romeo R., Rumi M.G., Donate M.E. et al. Hepatitis C is more severe in drug users with human immunodeficiency virus infection. J.Viral.Hepat. 2000, 7:297-301.

72. Puig-Basagoiti R, Cabana M., Guilera M. et al. Prevalence and route oftransmission of infection with a novel DNA virus (TTV), hepatitis C virus and hepatitis G virus in patients infected with HIV. J.Acquir.Immune.Defic.Syndr. 2000, 23(l):89-94.

73. Sabin C.A., Telfer P., Phillips A.N. et al. The association between hepatitis C virus genotype and human immunodeficiency virus disease progression in a cohort of hemophilic men. J.Infect.Dis. 1997, 175:164168.

74. Salmeron J, Ruiz-Extremera A, Torres C, et al. Interferon versus ribavirin plus interferon in chronic hepatitis C previously resistant to interferon. Liver. 1999; 19:275-280.

75. Scotto G, Fazio V, Tantimonaco G. Pilot study of a short course of ribavirin and alpha interferon in the treatment of chronic active hepatitis C not responding to alpha-interferon alone. Ital J Gastroenterol. 1996; 28:505-511.

76. Sim SM, Hoggard PG, Sales SD, et al. Effect of ribavirin on zidovudine efficacy and toxicity in vitro: a concentration-dependent interaction. AIDS Res Human Retrovir 1998; 14(18); 1661-1667

77. Soriano V, Bravo R., Garcia-Samaniego J. et al. CD4+ lymphocytopenia in HIV-infected patients ongoing interferon therapy for chronic hepatitis C. AIDS. 1994, 8:1621-1622,

78. Soriano V., Bravo R., Garcia-Samaniego J. et al. Relapses of chronic hepatitis C in HIV-infected who responded to interferon therapy. AIDS. 1997, 11:400-401.

79. Soriano V., Rodriguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J. Management of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS. 1999, 13:539-546.

80. Soriano V., Garcia-Samaniego J., Bravo R. et al. Interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis C in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin.Infect.Dis. 1996, 23:585-591.

81. Soriano V., Garcia-Samaniego J., Bravo R., et al. Morbilidad y mortalidad asociadas a hepatopatia cronica viral en pacientes infectados por el virus de la immunodeficiencia humana. Med.Clin. (Bare.) 1995, 104:641-644.

82. Sostegni R, Ghisetti V, Pittaluga F, et al. Sequential versus concomitant administration of ribavirin and interferon alfa-n3 in patients with chronic hepatitis C not responding to interferon alone. Hepatology. 1998; 28:341-346.

83. Staples C.T, Rimland D., Dudas D. Hepatitis C in the HIV (human immunodeficiency virus) Atlanta V.A. (Veterans Affairs Medical Center) Cohort Study (HAVACS): the effect of coinfection on survival. Clin. Infect. Dis. 1999, 29(1):150-154.

84. Thomas D.L., Villiano S.A.,Riester K.A. et al. Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and Infants Transmission Study. J.Infect.Dis. 1998, 177:1480-1488.

85. Toccaceli F, Grimaldi M, Rosati S, Palazzini E, Laghi V. Ribavirin plus human leucocyte interferon alpha for the treatment of interferon resistant chronic hepatitis C. Hepatol Res. 1997;8:106-112.

86. Weiss RC, Cox NR, et al.Toxicologic effects of ribavirin in cats.J Vet Pharmacol Ther 1993; 16: 301-316

87. West S. Clinical Overview. Sect 5.3, Overall adverse event experience and Sect 5.8, Comparison of safety in HCV monoinfected and HIV/HCV coinfected patients. Research Report 1011163, May 2004

88. Zanetti A.R., Tanzi E., Paccagnini S. et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Lombardy Study Group on Vertical HCV transmission. Lancet. 1995, 395:289-291.124.125.