Фармакокинетика и клиническая эффективность отечественных препаратов Амитриптилин и Флуоксетин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Кокин, Иван Витальевич

• Кокин, Иван Витальевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кокин, Иван Витальевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль моноаминовой системы в развитии депрессивных расстройств.

1.2. Фармакологическое регулирование моноаминовой системы.

1.2.1. Общая характеристика антидепрессантов.

1.2.2. Механизмы действия антидепрессантов.

1.3. Фармакокинетическая характеристика антидепрессантов.

1.4. Клиническое применение антидепрессантов.

1.4.1. Показания и противопоказания.

1.4.2. Принципы выбора антидепрессантов и их доз.

1.5. Обзор сравнительных исследований антидепрессантов.

1.5.1. Амитриптилин - эталонный представитель группы ТЦА.

1.5.2. Флуоксетин - родоначальник группы СИОЗС.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Выбор испытуемых.

2.1.1. Выбор собак для фармакокинетических исследований.

2.1.2. Выбор здоровых добровольцев для фармакокинетических исследований.

2.1.3. Выбор пациентов для клинических исследований.

2.2. Препараты, исследуемые на биоэквивалентность и клиническую эффективность.

2.3. Дизайн исследований.

2.3.1. Дизайн фармакокинетических исследований.

2.3.1.1. Рандомизация животных.

2.3.1.2. Рандомизация здоровых добровольцев.

2.3.2. Протокол проведения фармакокинетических исследований у добровольцев.

2.3.3. Протокол клинических исследований.

2.4. Аналитические методы определения неизмененных испытуемых препаратов (метаболитов) в плазме крови собак и здоровых добровольцев.

2.4.1.Метод определения амитриптилина в плазме крови.

2.4.2. Метод определения флуоксетина в плазме крови.

2.5. Расчет фармакокинетических параметров.

2.6. Методы оценки параметров психического статуса.

2.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Фармакокинетика амитриптилина.

3.1.1. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у собак.

3.1.2. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у собак.

3.1.3. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма»; Россия) у здоровых добровольцев.

3.1.4. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у здоровых добровольцев.

3.1.5. Относительная биодоступность препарата Амитриптилин («АЛСИ

Фарма», Россия) у собак.•.

3.1.6. Относительная биодоступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у здоровых добровольцев.

3.2. Фармакокинетика флуоксетина.

3.2.1. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак.

3.2.2. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у собак.

3.2.3. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев.

3.2.4. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у здоровых добровольцев.

3.2.5. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО

БИОКОМ», Россия) у собак.

3.2.6. Относительная био доступность препарата Флуоксетин (ЗАО

БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев.

3.3. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров амитриптилина и флуоксетина, полученных у собак и здоровых добровольцев.

3.3.1. Сопоставление фармакокинетики амитриптилина.

3.3.2. Сопоставление фармакокинетики флуоксетина.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия).

4.2. Данные клинической эффективности и безопасности перепарата

Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ», Россия).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетика и клиническая эффективность отечественных препаратов Амитриптилин и Флуоксетин»

Актуальность темы. Открытие новых препаратов, в том числе и антидепрессантов, по мнению большинства исследователей, специализирующихся в области клинической психофармакологии [Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П., 1997; Александровский Ю.А., 2004; Мосолов С.Н., 2004], не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств. По-прежнему клинические испытания вновь синтезированных химических соединений, обладающих психотропной активностью, проводятся в сравнении с эталонными (оригинальными) препаратами, существующими на фармакологическом рынке уже несколько десятилетий [Мосолов С.Н., 1995, 2004; Дж. Арана, Д. Розенбаум, 2006].

Для антидепрессантов таким препаратом является амитриптилин, который, несмотря на наличие множества нежелательных явлений, до настоящего времени остается метрической системой мощности того* или иного, в том числе и вновь синтезированного, антидепрессанта. Новые группы препаратов, отличаясь лучшей переносимостью, в то же время по эффективности, оцениваемой по воздействию на большой депрессивный эпизод, не превосходят амитриптилин, а в ряде случаев уступают ему [Мосолов С.Н., 2004]. В нашей стране амитриптилин по-прежнему остается самым часто назначаемым врачами-психиатрами антидепрессантом. В настоящее время во всем мире существует более 50 фармацевтических аналогов амитриптилина, из которых в России зарегистрировано не более 20.

Появление в начале 80-х годов сообщений об антидепрессивном действии нового класса фармакологических средств, группы СИОЗС, в частности, его первого представителя флуоксетина, были весьма обнадеживающими в плане оптимизации антидепрессивной терапии [Poldinger W., Bures Е., 1984; Lopez-lbor J. J, 1988]. Многочисленные исследования, включающие сравнительный анализ эффективности флуоксетина с эталонными антидепрессантами более ранних поколений (амитриптилином, имипрамином, мапротилином), подтвердили его бесспорные тимоаналептические свойства, расширили существующие представления о патогенезе депрессивных состояний и открыли перспективы новых подходов к поиску патогенетически обоснованных методов лечения эндогенных депрессий [Мосолов С.Н., 1994, 1995; Montgomery S. А., 1994]. Однако анализ терапевтической эффективности флуоксетина и ее динамики при синдромально различных типах депрессии показал противоречивость полученных данных и необходимость их дальнейшего изучения [Мосолов С. Н., 1995; Мазо Г. Э., 1996].

Самой сложной задачей фармации и клинической фармакологии является экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментах на животных. В настоящее время большинство исследований, затрагивающих этот вопрос, направлены на изучение токсичности новых и воспроизведенных препаратов [Березовская И.В., Иванова В.М., 2004; Гуськова Т.А., 2004]. Однако существуют закономерности и в фармакокинетических процессах. Современные исследования фармакокинетики и биодоступности различных JIC проводятся в эксперименте на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах (реже - на больных), причем, как правило, разными исследователями. Поэтому не всегда проводится сравнительный анализ данных, полученных в эксперименте и в клинике. Кроме того, важен выбор вида животных, используемых в эксперименте. Например, использование собак в качестве модели исследования имеет ряд преимуществ перед использованием крыс, так как в данном случае требуется существенно меньшее количество животных и нет необходимости их забивать. Также важно, что основные аспекты экспериментальных исследований- необходимо рассматривать и клиницистам, поскольку проблемы проведения исследований на добровольцах - это не только решение проблем обеспечения безопасности и этичности такого рода исследований [Березовская И.В., Иванова В.М.; 2004, Фисенко В.П., Аксенова О.Г., Дрожжин А.П., 2002]. Также следует отметить, что использование здоровых добровольцев для исследования биоэквивалентности психотропных средств требует особого внимания, т.к. данный класс JIC имеет очень широкий спектр действия, в частности, на когнитивную, эмоциональную, поведенческую, неврологическую и сомато-вегетативную сферу, что может быть весьма опасным и не предсказуемым по фармакологическим эффектам для абсолютно здорового человека.

Также актуальной, задачей для здравоохранения РФ остается пополнение арсенала фармацевтических средств антидепрессантами, особенно отечественного производства, широко применяемыми в клинической практике.

Цель исследования

Исследование сравнительной фармакокинетики воспроизведенных отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»), изучение их терапевтической эквивалентности для оценки эффективности и безопасности в клинических условиях.

Задачи исследования

1. Изучить фармакокинетику препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у собак и здоровых добровольцев после однократного приема в дозе 50мг.

2. Изучить фармакокинетику препаратов Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у собак и здоровых добровольцев после однократного приема в дозе 40мг.

3. Провести сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики препаратов амитриптилин и флуоксетин.

4. Изучить клиническую эффективность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»).

5. Изучить клиническую безопасность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»).

Связь задач исследования с проблемным планом

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР 20062010 гг. «Института клинической фармакологии» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора по теме «Разработка медицинской технологии по изучению биоэквивалентности лекарственных средств на животных и добровольцах» и ее фрагмента «Современные данные по биотрансформации психотропных лекарственных средств на собаках».

Научная новизна

Впервые доказана биоэквивалентность новых воспроизведенных отечественных препаратов — Амитриптилина («АЛСИ Фарма») и Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ») как у собак, так и у здоровых добровольцев. Впервые проведен сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики амитриптилина и флуоксетина. Впервые определена клиническая эффективность и безопасность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ») у пациентов с различными видами депрессии.

Практическая значимость работы

На основании полученных фармакокинетических данных препараты Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) зарегистрированы в РФ, а на основании данных клинических исследований - сопоставимы по эффективности и безопасности с оригинальными препаратами, что позволяет рекомендовать их для широкого применения в клинической практике. Данные сравнительного анализа полученных фармакокинетических результатов дают возможность рекомендовать более широкое использование собак в качестве экспериментальной модели для проведения исследований по биоэквивалентности воспроизведенных антидепрессантов.

Внедрение результатов в практику

Полученные фармакокинетические данные вошли в нормативную документацию на Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия), на основании которой Бюро ФГУ НЦ ЭСМП одобрило их медицинское применение (протоколы № 23 от 20.10.2005, № 8 от 12.05.2005), а Министерство Росздравнадзора выдало регистрационные удостоверения (ЛС-001144 от 21.12.2005, ЛС-000530 от 07.07.2005).

Данные фармакокинетики амитриптилина и флуоксетина легли в основу «Инструкции по проведению клинических исследований новых психотропных лекарственных средств (антидепрессантов)», как главы «Руководства по проведению клинических исследований новых лекарственных средств» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, которое рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей. Также полученные данные экспериментальной и клинической фармакокинетики представлены в научных отчетах ФГУ НЦ ЭСМП, что послужило основой разработки «Методических указаний по проведению клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств» МЗ и СР РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Данные фармакокинетических исследований у собак и здоровых добровольцев по биоэквивалентности воспроизведенных отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»).

2. При определении относительной биодоступности воспроизведенных антидепрессантов существует возможность замены исследований на здоровых добровольцах исследованиями на собаках.

3. Воспроизведенные отечественные препараты амитриптилина и флуоксетина не уступают по клинической эффективности и безопасности оригинальным антидепрессантам и могут широко использоваться в клинической практике.

Личный вклад соискателя

Выбор испытуемых (собак, здоровых добровольцев, пациентов с депрессией), отбор крови для определения фармакокинетики изучаемых ЛС выполнялись непосредственно соискателем. Определение амитриптилина и флуоксетина в плазме крови собак и здоровых добровольцев проводилось в лаборатории филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН док. мед. наук Гнеушевым Е.Т., а расчет фармакокинетических параметров, биодоступности - совместно с док. мед. наук Гнеушевым Е.Т. Обобщение полученных результатов, верификация диагноза, определение клинической эффективности и безопасности изучаемых ЛС проводилось совместно с асс. кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова канд. мед. наук Савельевой М.И., а статистическая обработка данных, иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно.

Апробация работы

Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции «Института клинической фармакологии» и «Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора (Протокол № 17 от 19 декабря 2007г.).

Публикации по работе

По результатам выполнения исследований опубликовано 4 печатные работы: справочник - 1, глава к методическому пособию - 1, статья в рецензируемом журнале - 1, тезисы - 1.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в 4 главах на 163 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных (фармакокинетических и клинических) исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 103 источника (26 на русском языке и 77 на иностранных языках), приложений. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 33 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Кокин, Иван Витальевич

выводы

1. Доказано, что отечественные препараты Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ») биоэквивалентны оригинальным препаратам по результатам исследований у собак и здоровых добровольцев.

2. Показано, что фармакокинетические данные изучаемых антидепрессантов амитриптилина и флуоксетина, полученные на собаках, можно экстраполировать на здоровых добровольцев.

3. Установлено, что Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) является высоко эффективным препаратом при лечении депрессий средней и тяжелой степени, в структуре которых преобладают тревожные расстройства, в связи с выраженным седативным компонентом действия.

4. Выявлено, что Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) является препаратом с доказанной эффективностью при лечении широкого круга депрессивных расстройств легкой и средней степени тяжести у пациентов независимо от возраста.

5. Подтверждена различная степень безопасности изученных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия), согласующаяся с литературными данными.

6. Показано, что степень переносимости НЛР у больных, получавших Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) выше, чем у больных, получавших Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия), что позволяет рекомендовать Флуоксетин для более широкого использования в амбулаторной практике либо в режиме дневного стационара независимо от возраста пациентов.

Практические рекомендации

1. Воспроизведенный препарат Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) рекомендован для применения в клинической практике, так как является биоэквивалентным по фармакокинетическим показателям препарату Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) и сопоставимым по клинической эффективности и безопасности с данными литературы.

2. Воспроизведенный препарат Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) рекомендован для применения в клинической практике, так как является биоэквивалентным по фармакокинетическим показателям препарату Прозак («Эли Лилли энд Компани Лймитед», Великобритания) и сопоставимым по клинической эффективности и безопасности с данными литературы.

3. Для проведения исследований по биоэквивалентности воспроизведенных препаратов амитриптилина и флуоксетина рекомендуется заменить исследования на здоровых добровольцах исследованиями на собаках.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кокин, Иван Витальевич, 2008 год

1. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Хим.-фарм. журнал, № 10, с.6 19 (1991).

2. Александровский Ю:А., Аведисова A.C., Дмитриев A.C., Серебрякова Т.В., Шентякова И.В. Опыт применения Леривона в .России. Клинические и фармакоэпидемиологические аспекты. Новые лекарственные препараты. М., 1993,2, с. 1-10.

3. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. Москва «Зевс», Ростов-на-Дону «Феникс», 1997. с. 351-366.

4. Александровский Ю.А. Психические расстройства в общемедицинской практике и их лечение. Москва, ГЭОТАР-МЕД, 2004, с. 155-172.

5. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств: Перевод с англ. под редакцией Мосолова С.Н. БИНОМ, Москва; 2006. с:89-181.

6. Березовская И. В., Иванова В-.М. Клинические исследования лекарственных средств в России, № 3 4, 16 — 24 (2004).

7. Вейн А. М. Отчет о результатах несравнительного исследования эффективности флуоксетина у больных психовегетативными расстройствами и хроническими болевыми синдромами^ — Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова (рукопись), 17 с.

8. Вейн A.M., Дюкова Г.М., Воробьева O.B., Данилов А.Б: Панические атаки. ИММ, СПб. 1997, с.276-294.

9. ВовинР. Я., Иванов М. В., Мазо Г. Э., Акименко М. А., Бочаров А. В.,

10. Штемберг К. С. Сравнительная эффективность применения серотонинергических антидепрессантов в лечении депрессии//Социальная и клиническая психиатрия, 1995, № 1, с. 72-79.

11. Внутренние болезни//Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. Кн. 1. М., Медицина, 1993, 558 с.

12. Гиндикин В. Я., Омаров Т. 3., Чомахидзе Ш. В. Соматизированные психические расстройства по материалам диспансеризации сотрудников крупного промышленного предприятия//Журнал неврологии и психиатрии, 1996, №6, с. 54-58.

13. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Изд. Практика, Москва, 2006. с.241-254.

14. Гуськова Т.А. Клинические исследования лекарственных средств в России, № 3 4, 8 - 15 (2004).

15. Депрессии и тревожные расстройства. Медикография. 1994, т. 16, вып. 56, № 1,64 с.

16. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. Перевод с англ. под редакцией Дмитриевой Т.Б. ГЭ ОТАР-МЕДИЦИН А, Москва, 1998. с.411-425.

17. Материалы сайтов: «Психиатрия», «Научный центр психического здоровья РАМН».

18. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. МИА, СПб., 1995. 566с.

19. Мосолов С.Н., Савельева М.И. Психотропные лекарственные средства. Глава 28. Учебник «Клиническая фармакология» под редакцией Кукеса В.Г. ГЭОТАР-Медиа, Москва, 2008. с.925-1028.

20. Одинак М. М., Литвинцев С. В., Вознюк И. А. Опыт применения антидепрессантов в неврологии и психиатрии. СПб., BMA, 2000, 24 с.

21. Случевский Ф. И. и др. Эмоциональные состояния как характеристики реакций. Проблемы синдромообразования в психиатрической клинике. Л., 1987, с. 31-37.

22. Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П. Некоторые актуальные проблемы клинической психофармакологии // Журн. невропатол. и психиатр. 1983.- № 9.-С. 1345-1351.

23. Смулевич А. Б. Депрессии в общемедицинской практике. М., Берег, 2000, 160 с.

24. Смулевич А.Б., Сыркин A.JI. Психокардиодогия. МИА, Москва, 2005. с.456-534.

25. Фисенко В.П., Аксенова О.Г., Дрожжин А.П. Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, Т. 9, № 1,3-4(2002).

26. Adams R.D., .Victor М. Principles of Neurology.-New York: McGrow-Hill, 3d ed., 1995.

27. Altamura A.C., Moro A.R., and Percudani M.: Clinical pharmacokinetics of fluoxetine. Clin. Pharmacokinet. 26:201 214 (1994).

28. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders (DSM III). 3d ed. — Washington, 1997.

29. Ansseau M. et al. Controlled comparison of nefazodone and amtriptyline in major depressive inpatients. Psychophrmacology-Berl. 1994 Jun:115 (1-2): 25460.

30. Asanuma-M et all. SA case of progressive supernuclear palsy showing marked improvements of frontal hypoperfusion, as well as parkinsonism with amitriptyline. Rinsho-Shinkegaku 1993 Mar 33(3) 317-21

31. Bakish-Det all. A double-blind placebo-controlled comparsion of moclobemide and amitriptyline in the treatment of depression. San-J- Psychiatry 1992 Sep 37 Suppl 1: 12-7

32. Beasley- CM Jr et all. Fluoxetine versus amitriptyline in the treatment of major depression: a multicentre trial. Int- Clin- Psychopharmacol. 1993 Fall 8(3): 143-9

33. Bignamini-A et all. A double-blind multicentre study of paroxetine and amitriptyline in depressed outpatients. Int- Clin- Psychopharmacol. 1992 Jun 6 Suppl 4: 37-41

34. Borys, D. J., Setzer, S. C, Ling, L. J., et al (1992) Acute fluoxetine overdose: a report of 234 cases. American Journal of Emergency Medicine, 10, 115-120.

35. Boyer, R, Danion, J. M., Bisserbe, J. C., et al (1998) Clinical and economic comparison of sertraline and fluoxetine in the treatment of depression. A 6-month double-blind study in a primary-care setting in France. Pharmacoeconomics, 13, 157-169.

36. British Medical Association & Royal Pharmaceutical Society (2000) British National Formulary. London & Wallingford: British Medical Journal & Pharmaceutical Press.

37. Claxton, A. J., Chawla, A. J. & Kennedy, S. (1999) Absenteeism among employees treated for depression. Journal of Occupational and Environmental Medicine, 41, 605-611.

38. Claxton, A. J., Li, Z. & McKendrick, J. (2000) Selective serotonin reuptake inhibitor treatment in the UK: risk of relapse or recurrence of depression. British Journal of Psychiatry, 177, 163-168.

39. Cohn-CK et all. Double-Blind, multicentre comparsion of sertraline and amitriptyline in eldery depressed patients. J-Clin-Psychiatry. 1990 Dec 51 Suppl B: 28-33

40. Davidson JR.et all. Predicting response to amitriptyline in posttraumatic stress disorder. Am-J-Psychiatry 1993 Jul 150(7): 1024-9

41. Dechant, K. L. & Clissold S. R (1991) Paroxetine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depressive illness. Drugs, 41, 225-253.

42. Duikova-GM et all. Treatment of autonomic crises (attacks of panic). Zh-Nevropatol-Psikhiatr- Im- S- S- Korsakova. 1991 91(5): 3-5

43. Edwards, J. G. & Anderson, I. (1999) Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors. Drugs, 57, 507-533.

44. Edwards, J. G. Edwards, J. G., Inman, W. H. W., Wilton L., et al (1997) • Drug safety monitoring of 12692 patients treated with fluoxetine. Human* Psychopharmacology, 12, 127—137.

45. Evans-L et all. An Australian multicentre study of moclobemide versus amitriptyline in the treatment of depression. Aust-N-Z-J-Psychiatry 1992 Sep; 26(3): 454-8

46. Fava, M., Rosenbaum, J., Judge, R., et al (1998) Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depression: long-term changes in weight. European Neuropsychopharmacology, 8 (Suppl. 2), S204.

47. Fuller R.W. and Wong D.T.: Serotonin re-uptake blocker in vitro and in vivo. J. Clin. Psychopharmacol. 7:365-435 (1987).

48. Glassman, A. H. (1997) Citalopram toxicity. Lancet, 350, 818.

49. Goldstein, D. J. & Sundell, K. (1999) A review of the safety of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy. Human Psychopharmacology, 14, 319-324.

50. Goodnick-PJ et all. Psychotropic treatment of chronic fatique syndrome and related disorders. J-Clin-Psychiatry. 1993 Jan 54(1): 13-20

51. Goodnick, P. J. & Goldstein, B. J. (1998a) Selective serotonin reuptakeinhibitors in affective disorders. I. Basic pharmacology. Journal of Psychopharmacology, 12, S5-S20.

52. Goodnick, P. J. & Goldstein, B. J. (19986) Selective serotonin reuptake inhibitors in affective disorders. II. Efficacy and quality of life. Journal of Psychopharmacology, 12, S21-S54.

53. Gregor, K. J., Overhage, J. M., Coons, S. J., et al (1994) Selective serotonin reuptake inhibitor dose titration in the naturalistic setting. Clinical Therapeutics, 16, 306-315.

54. Guelfi-JD. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus reference antidepressants. BR- J- Psychiatry- Suppl. 1992 Feb(15): 72-5

55. Hamilton, M. (1960) A rating scale for depression. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 23, 56-62.

56. Helmchen H. Gestuften Vorgehen bei Resistenz gegen Antidepressiva-Therapie. In: Muller HJ (ed) Therapieresistenz under Antidepressiva-Behandlung. 1990. New York, 237-250.

57. Henry, J. A. (1991) Overdose and safety with fluvoxamine. International Clinical Psychopharmacology, 6 (Suppl. 3), 41-45.

58. Henry, J. A., Alexander, C. A. & Sener, E. K. (1995) Relative mortality from overdose of antidepressants. British Medical Journal, 310, 221-224.

59. Hubain -PP et all. Alprazolam and amitriptyline in the treatment of major depressive disorder a double-blind clinical and sleep EEG study. J- Affect- Disord. 1990 Jan 18(1): 67-73.

60. Hutchinson-DR et all. Paroxetine in the treatment of eldery depressed patients in general practice: a double-blind comparsion with amitriptyline. Int-Clin- Psychopharmacol. 1992 Jun 6 Suppl 4: 43-51

61. Hylan, T. R., Dossenbach, M., Meneades, L., et al (1998) Antidepressant use in the psychiatrist setting in Austria: a comparison of Citalopram, fluoxetine, and paroxetine. Journal of Serotonin Research, 4, 295—303.

62. Hylan, T. R, Meneades, L., Crown, W. H., et al (1999) SSRI antidepressant use patterns and their relation to clinical global impression scores: a naturalisticstudy. Journal of Affective Disorders, 52, 111—119.

63. Invernizzi G. et al. The efficacy and safety of tianeptine in the treatment of depressive disorder: results of a controlled double-blind multicentre study vs. amtriptyline. Neuropsychobiology. 1994: 30 (2-3): 85-93.

64. Isacsson, G. & Bergman, U. (1996) Risks with Citalopram in perspective. Lancet, 348, 1033.

65. Judd-FK et all. A multicentre double-blind trial of fluoxetine versus amitriptyline in the treatment of depressive illness.

66. Keegan-D et all. A comparsion of fluoxetine and amitriptyline in the treatment of major depression. Int- Clin- Psychopharmacol. 1991 Summer 6(2): 117-24

67. Klein-Schwartz, W. & Anderson B. (1996) Analysis of sertraline-only overdoses. American Journal of Emergency Medicine, 14, 456-458.

68. Lapierre-YD. Controlling acute episodes of depression. Int- Clin-Psychopharmacol. 1991 Dec 6 Suppl 2: 23-35 ,

69. Lapierre -YD et all. Alprazolam and in the treatment of moderate depression. Int.- Clin- Psychopharmacol. 1994 Spring 9(1): 41-5

70. Lawrenson, R. A., Tyrer, E, Newson, R. B., et al (2000) The treatment of depression in UK general practice: selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants compared. Journal of Affective Disorders, 59, 149—157.

71. Mackay, F. J., Dunn, N. R., Wilton, L.V., et al (1997) A comparison if fluvoxamine, fluoxetine, sertraline and paroxetine examined by observational cohort studies. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 6, 235-246.

72. Mackay, F. J., Dunn, N. R., Martin, R. M., et al (1999). Newer antidepressants: a comparison of tolerability mgeneral practice. British Journal of General Practice, 48, 892-896.

73. Mason-BJ et al. Amoxapine versus amtriptyline for continuation therapy of depression. J.Clin-Psychopharmacol. 1990 Oct. 10(5):338-43

74. Max-MB et all. Effects of desipramine, amitriptyline and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N- Engl -J- Med. 1992 May 7 326(19): 1250-6

75. Michelson, D., Fava, M., Amsterdam, J., et al (2000) Interruption of selective serotonin reuptake inhibitor treatment. Double-blind, placebo-controlled trial. British Journal of Psychiatry, 176, 363-368.

76. Moller- HJ et all. Double-blind multicentre study of paroxetine and amitriptyline in depressed inpatients. Pharmacopsychiatry 1993 May 26(3): 75-84.

77. Nappi- G et all. A new 5-HT2 antagonist (ritanserin) in the treatment of chronic headache with depression. A double-blind study vs amitriptyline. Headache. 1990 Jun 30 (7): 439-44.

78. Nemeroff, C. B., Ninan, R T., BaUenger, J., et al (1995) Double-blind multicenter comparison of fluvoxamine verus sertraline in the treatment of depressed outpatients. Depression, 3, 163-169.

79. Newburn-GM et all. A double-blind trial of moclobemide versus amitriptyline in the treament of depressive disorders. Aust- N- Z- J- Psychiatry 1990 Dec 24(4): 475-9

80. Ostrum, M., Eriksson, A., Thorson, J., et al (1996) Fatal overdose with Citalopram. Lancet, 348, 339-340.

81. Pardal-Refoyo-JL et all. Trial of amitriptyline versus flunarizine as treatment of vestibular diseases. A preliminary study. Acta- Otorrinolaringol- Esp. 1991 Nov-Dec 42(6): 433-7

82. Pardal-Refoyo-Jl. Vestibular symptomatology and response to treatment with heterocyclic drugs. An- Otorrinolaringol- Ibero- Am. 1992 19(6): 515-25

83. Personne, M., Sjoberg, G. & Persson, H. (1997) Citalopram overdose — review of cases treated in Swedish hospitals. Journal of Toxicology and Clinical Toxicology, 35, 237-240.

84. Pfaffenrath -V. et all. Efficacy and tolerability of amitriptylineoxide in the treatment of chronic tension-type headache: a multi-centre controlled study.

85. Rampello L. et al. Comparative effects of amtriptyline and amineptine in patients affected anxious depression. Neuropsychobiology. 1995,31 (3): 130-4

86. Reimherr-FW et all. Antidepressant efficacy of sertraline: a double-blind, placebo- and amitriptyline- controlled, multicentre comparsion study in outpatients with major depression. J-Clin-Psychiatry. 1990 Dec 51 Suppl B: 18-27

87. Rosenbaum, J. E, Fava, M., Hoog, S. L., et al (1998) Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial. Biological Psychiatry, 44, 77-87.

88. Russell, J. M., Berndt, E. R., Miceli, R., et al (1999) Course and cost of treatment for depression with fluoxetine, paroxetine, and sertraline. American Journal of Managed Care, 5, 597-606.

89. Sclar, D. A., Robison, L. M., Skaer, T. L., et al (1995) Antidepressant pharmacotherapy: economic evaluation of fluoxetine, paroxetine and sertraline in a health maintenance organization. Journal of International Medical Research, 23, 395-412.

90. Sclar, D. A., Skaer, T. L., Robison, L. M., et al (1999) Economic appraisal of citalopram in the management of single-episode depression. Journal of Clinical Psychopharmacology, 19, 47S-54S.

91. Stoica- E et all. The influence of amitriptyline and flunarizine on catecholamine response to light in patients with migraine. Rom-J-Neurol-Psychiatry 1993 Jan-Mar 31(1): 11-9

92. Stuppaeck -CH et all A multicentre double-blind trial of paroxetine versus amitriptyline in depressed inpatients. J-Clin-Psychopharmacol. 1994 Aug. 14(4): 241-6.

93. Taghavi-E. Premenstrual syndrome in three generations responds to antidepressants. Aust- N- Z- J- Psychiatry 1990 Jun 24(2): 276-9

94. Teicher, M. H., Glod, C. & Cole, J. O. (1990) Emergence of intense suicidal preoccupation during fluoxetine treatment. American Journal of Psychiatry, 147, 207-210.

95. Watson-CP et all. Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind crossover trial. Plain 1992 Jan 48(1): 29-36.

96. Wilton, L. V., Pearce, G. L., Martin, R. M., et al (1998) The outcomes of pregnancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England. British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 105, 882-889.

97. Wolfrum-C et all. Moclobemide versus amitriptyline in the treatment of depression: two small double- blind multicentre studies in Belgium. Acta-Psychiatr- Scand- Suppl. 1990 360: 52-3

98. Yoshida, K., Smith, B. & Kumar, R. C. (1999) Psychotropic drugs in mother's milk: a comprehensive review of assay methods, pharmacokinetics and of safety in breast-feeding. Journal of Psychopharmacology, 13, 64-80.