Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных препаратов доксазозина и триметазидина у спортсменов высокой квалификации и у лиц, ведущих обычный образ жизни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Куликова, Елена Валентиновна

• Куликова, Елена Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Куликова, Елена Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика альфа! - адреноблокаторов.

1. 1. 1. Доксазозин.

1. 2, Общая характеристика антиангинальных препаратов.

1. 2. 1. Депренорм МВ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2. 1. Общая характеристика клинико-фармакологического исследования.

2. 2. Дизайн исследования.

2. 3. Допинг - контроль.

2. 4. Протокол проведения исследования.

2. 5. Измерение параметров гемодинамики.

2. 6. Анализ фармакокинетических данных.

2. 6. 1. Фармакокинетические параметры и методы статистической обработки, используемые для интерпретации экспериментальных данных.

2. 7. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

2.1. 1. Наиболее часто встречающиеся в литературе термины ВЭЖХ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДЕНИЙ.

3.1. Исследование биоэквивалентности I группы препаратов.

3. 1. 1. Метод количественного определения доксазозина.

Реактивы и оборудование.

3. 1.2. Подготовка проб для проведения исследования.

Определение доксазозина методом ВЭЖХ.

3. 1.3. Анализ фармакокинетических данных.

3. 1.4. Комплексное изучение фармакокинетики таблетированной формы препаратов доксазозина у спортсменов и здоровых добровольцев. Результаты исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных препаратов доксазозина и триметазидина у спортсменов высокой квалификации и у лиц, ведущих обычный образ жизни»

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Проблема изучения сравнительной фармакоди-намики и фармакокинетики кардиотропных препаратов при нарушении функции сердечно-сосудистой системы у спортсменов высокой квалификации при физической нагрузке весьма актуальна в последние годы для спортивной медицины и фармакологии здорового человека (19,49).

Характерные для спорта высших достижений предельные по интенсивности и объему тренировочные и соревновательные нагрузки способны приводить в некоторых случаях к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности к изменению нарушения ритма, микроциркуляции в коронарных сосудах, сократительной способности миокарда, что может в значительной степени лимитировать показатели специальной физической работоспособности у высококвалифицированных спортсменов (36,44,129,167).

Тактика использования кардиотропных препаратов, применяемых в спортивной медицине не отличается от коррегирующей терапии сердечно-сосудистых нарушений в клинике, у больных (124). Используемые кардиотропные препараты в спортивной медицине не должны включать в свой состав веществ, отнесенных ВАДА или медицинскими комиссиями Международных Федераций по видам спорта к числу запрещенных допингов (49). С учетом требований антидопингового контроля и достижений современной фармакологии в фармакотерапии и фармакопрофилактике сердечно-сосудистых нарушений для коррекции метаболических микро- и макроангиопатии перспективна апробация генериков «Доксазозина» и «Депрнорма МВ» в качестве новых средств коррекции нарушения функции сердечно-сосудистой системы у спортсменов высокой квалификации (8,48,55).

В связи с этим изучение фармакокинетики и фармакодинамики является актуальным в применении таблетированных лекарственных форм кардиотропного действия «Кардуры» и «Предуктала МВ», а также препаратов - генериков «Доксазозина» и «Депренорма МВ» у спортсменов 5 высокой квалификации в сравнении с лицами, ведущими обычный образ жизни (далее по тексту добровольцы). Однако до настоящего времени в доступной литературе отсутствуют работы, посвященные вопросу исследования параметров использования (дозированию, длительности приема и т.д.) этих лекарственных средств, а также препаратов-генериков «Доксазозина» и «Де-пренорма МВ» у спортсменов высокой квалификации в сравнении добровольцами.

Цель и задачи исследования. Изучить параметры фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов доксазозина и триметазидина у спортсменов высокой квалификации в состоянии покоя в сравнении с добровольцами, так как Федеральное агентство по физической культуре и спорту РФ предложило провести сравнительное научное исследование гене-рических препаратов доксазозина и триметазидина, которые планируются к практическому использованию в практике спортивной медицины.

В связи с этим планировалось решение следующих основных задач исследования:

1. С целью исключения применения других лекарственных веществ, которые могут отразиться на конечном результате исследования провести допинг-экспертизу по всем группам запрещенных ВАДА лекарственных средств.

2. Оценить фармакокинетические параметры и относительную биодоступность препарата «Доксазозин» в сравнении с препаратом «Кардура» у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

3. Оценить фармакокинетические параметры и относительную биодоступность препарата «Депренорм МВ» в сравнении с препаратом «Пре-дуктал МВ» у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

4. Провести сравнительное фармакодинамическое исследование и оценить влияние препаратов доксазозина и триметазидина на параметры гемодинамики (ЭКГ, АД, ЧСС) и биохимические показатели крови щелочную фосфатазу, креатинин) у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

5. На основании полученных данных дать обоснование возможности использования таблетированных форм препаратов доксазозина и триме-тазидина у спортсменов высокой квалификации в соответствии с положением по применению, разработанной для людей, ведущих обычный образ жизни.

Научная новизна исследования. Впервые проведено сравнительное исследование фармакокинетики и фармакодинамики новых отечественных препаратов «Доксазозин» производства «ЗАО «ФП Оболенское» (Россия) и «Де-пренорм МВ» производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

Показано, что изученные лекарственные препараты биоэквивалентны оригинальным препаратам «Кардуре», производства «Пфайзер» (США) и «Пре-дукталу МВ» производства «Сервье» (Франция) как при применении у спортсменов высокой квалификации, так и у добровольцев.

При анализе собственно фармакодинамического эффекта в случае с систолическим и диастолическим артериальным давлением в ряде временных точек достоверных различий между тестовым и оригинальным препаратом не наблюдалось.

Практическая значимость исследования. Полученные результаты позволяют проводить одновременную коррекцию скорости восстановления и реабилитации высококвалифицированных спортсменов с учётом оценки состояния сердечнососудистой системы (с целью повышения адаптации к физической нагрузке). Показана целесообразность комплексного фармакоки-нетического и фармакодинамического подхода к исследованиям биоэквивалентности в случае препаратов, для которых возможно фиксирование фармакодинамического эффекта у высококвалифицированных спортсменов. Сделано заключение о возможности использования таблетированных лекарственных форм доксазазина - «Доксазозин» производства «ЗАО «ФП Оболенское» (Россия), и «Кардуре», производства «Пфайзер» (США), а также триме-тазидина - «Депренорм МВ» производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) и «Предуктал МВ» производства «Сервье» (Франция) у спортсменов высокой квалификации в соответствии с положением представленным в Формулярной системе разработанной для людей, ведущих обычный образ жизни.

Основные положения, вынесенные на защиту.

1. Сравнительная фармакокинетика и фармакодинамика препаратов кардио-тропного действия доксазозина - «Кардуры» и «Доксазозина» и триметазиди-на - «Предуктала МВ» и «Депренорма МВ» у спортсменов высокой квалификации и у добровольцев, позволяет использовать их в тренировочном, соревновательном и реабилитационном периоде.

2. Проведение фармакодинамического исследования препаратов - генериков при однократном приеме на показатели сократимости левого желудочка и центральной гемодинамики не имеют достоверных различий, как у спортсменов высокой квалификации, так и у добровольцев.

3. Проведение процедуры допинг - контроля подтверждает факт не применения спортсменами других лекарственных препаратов в течение двух недель.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в отделении восстановительного лечения в Московском Научно - Практическом Центре Спортивной Медицины, на кафедре госпитальной терапии РГМУ и других клиниках, как компонент комплексной программы по реабилитации спортсменов. По данным изучения биоэквивалентности новые отечественные препараты прошли регистрацию и разрешены для применения в широкой медицинской практике на территории Российской Федерации. Дано заключение в Федеральное агентство по физической культуре и спорту РФ о возможности применения «Доксазозина» и «Депренорма МВ» в спортивной медицине.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на лабораторной конференции лаборатории клинической фармакологии и анти-допин-гового контроля МНПЦСМ (Москва, 2004,2005, 2006), на международной конференции «Олимпийский спорт и спорт для всех» (Киев, 2005), на научной конференции ВНИИФК (Москва, 2003), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на совместной конференции МНПЦСМ и ГУ НИИ Неврологии РАМН (2006).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 статьи в центральной печати.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Куликова, Елена Валентиновна

Выводы.

1. При однократном приёме препаратов - «Доксазозин» и «Кардура» в 1 дозе 8 мг доксазозина, «Депренорм МВ» и «Предуктал МВ» в дозе 70 мг триметазидина нами не было отмечено достоверных различий показателей фармакокинетических параметров на всём интервале наблюдения от 0 до 48ч (для доксазозина) и от 0 до 24ч (для триметазидина) как у спортсменов высокой квалификации так и у добровольцев в состоянии покоя.

2. Влияние изученных генерических препаратов «Доксазозин» и «Депренорм МВ» до и после однократного приёма лекарственных средств на параметры гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС) и ЭКГ у спортсменов высокой квалификации и у добровольцев сопоставимо с влиянием на те же показатели оригинальных препаратов «Кардура» и «Предуктал МВ».

3. Применение препаратов «Доксазозин» и «Депренорм МВ» является эффективным недопинговым методом коррекции функционального состояния и физической работоспособности у высококвалифицированных спортсменов. 4. Учитывая фармакокинетическое исследование препаратов «Доксазо-зин» и «Депренорм МВ» они планируются применяться в спортивной медицине.

Практические рекомендации на современном этапе.

Изученные нами новые отечественные лекарственные препараты «Доксазозин» и «Депренорм МВ» могут быть рекомендованы в клиники спортивной медицины, как средство реабилитации и расширения границ адаптации к физической нагрузке и являются более доступными с точки зрения фармакоэкономики.

3. 2. 5. Заключение.

Среднее значение величины относительной биодоступности триметазидина препарата «Депренорм МВ» производства ЗАО « Ка-нонфарма продакшн" (Россия) к препарату сравнения «Предуктал МВ» производства фирмы "Сервье", (Франция) составляет 102,7% и с 90% вероятностью находится в допустимых пределах (80-120%).

Проведенные фармакокинетические исследования позволяют сделать вывод о биоэквивалентности таблеток «Депренорм МВ» производства ЗАО « Канонфарма продакшн" (Россия) к препарату сравнения «Предуктал МВ» производства фирмы "Сервье", (Франция).

3. 3. Влияние тестируемых лекарственных форм доксазозина и тримета-зидина на параметры гемодинамики и ЭКГ.

Оценивая данные фармакокинетики, мы проанализировали механизм действия препаратов на параметры гемодинамики. Однократный приём изучаемых препаратов и препаратов сравнения практически не вызывал снижение артериального давления в обеих исследуемых группах. В отдельных случаях у спортсменов (6 человек) при приёме препаратов I группы нами было отмечено короткое и менее выраженное снижение САД в точках 2 и 3 часа, снижение ДАД у этих же спортсменов мы не отмечали. Достоверных отличий при анализе абсолютных значений АД между препаратами выявлено не было. При анализе собственно фармакодинамиче-ского эффекта в случае с САД и ДАД в ряде временных точек достоверных различий между тестовым и оригинальным препаратом не наблюдалось.

При оценке фармакодинамического эффекта на параметры фармакоди-намики для препаратов II группы не выявил достоверного различия. Нами не было отмечено ни в одной временной точке изменения величины САД и ДАД. Достоверных отличий уровня АД при однократном приёме как «Депренорма МВ» так и «Предуктала МВ» выявлено не было.

Для подтверждения данных фармакодинамики нами было проанализировано влияние тестируемых препаратов на показатели сократимости сердца. Измерение ЭКГ проводилось у добровольцев и спортсменов в состоянии покоя до и через 48 часов после приёма препаратов для I группы, и для препаратов II группы до приёма, через' 24 часа после однократного приёма препаратов.

Актуальным представляется изучение фармакодинамики под действием тестируемых препаратов на показатели коронарного кровотока у спортсменов высокой квалификации под действием «Доксазозина» и «Депренорма МВ».

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Куликова, Елена Валентиновна, 2006 год

1. Абзалов P.A., Павлова О.И. Показатели ударного объема крови у спортсменов разного возраста и спортивной квалификации. // Теория и практика физической культуры. 1997. №4. с. 34-36.

2. Агаджанян М.Г. Электрографические проявления хронического физического перенапряжения у спортсменов. // Физиология человека. 2005. том 31. №6.- с. 60-65.

3. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия. // Гэотар Медицина.2004. с. 640.

4. Аулик И.В. Определение физической работоспособности в клинике и спорте. //М.: Медицина, 1990. с. 192.

5. Багатов A.A. Связь индекса напряженности регуляторных систем и других показателей сердечного ритма со специальной работоспособностью лыжников-гонщиков. // Теория и практика физической культуры. 2003. №2.- с. 54.

6. Баевский P.M., Мотылянская P.E. Ритм сердца у спортсменов. // М.: Физкультура и спорт, 1986. с. 142.

7. Белоусов Ю.Б. Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. //М.: Бионика, 2002. с. 358.

8. Белоусов Ю.Б. Дженерики мифы и реальность // Ремедиум. 2003. №7. с. 4-9.

9. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции. // Российский Медицинский Журнал. 2000. Т 8. № 17.-с. 685-679.

10. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакокинетика. // М.: Литтерра,2005. с. 288.

11. П.Большакова Т.Ю., Шульман В.А. О патогенезе синдрома ранней реполяризации желудочков. //Кардиология. 1996. №10. с. 11-13.

12. Бутченко Л.А., Кумаковский М.С., Журавлёва Н.Б. Гипертрофия миокарда у спортсменов. // М.: Медицина, 1989. с. 224.

13. Викулов А.Д., Немиров А.Д., Ларионова Б.Л.,Шевченко А.Ю. Вариабельность сердечного ритма у лиц с повышенным режимом двигательной активности и спортсменов. Физиология человека. // 2005. Том 31. № 6. с. 54-60.

14. Викулов А.Д., Шевченко А.Ю., Белова Е.Л., Дратцев Е.Ю.Трениро-вочный процесс и сердечный ритм. // Медицина и спорт. 2005. №8. с. 32-34.

15. Волков Н.И., Попов О.И., Габрысь Т., Шмотлян Габрысь У. Физиологические критерии нормирования тренировочных и соревновательных нагрузок в спорте высших достижений. // Физиология человека. 2005. том 31. № 5. - с. 131-134.

16. Волков В.М. Восстановительные процессы в спорте. // М: ФиС. 1977. - с. 144.

17. Волков Н.И., Несен Э.Н., Осипенко A.A., Корсун С.К. Биохимия мышечной деятельности. // Олимпийская литература. Киев. 2000. с. 503.

18. Граевская Н.Д., Долматова Т.И., Спортивная медицина: Курс лекций и практические занятия. Учебное пособие. // М.: Советский спорт, 2004. - с. 304.

19. Граевская Н.Д., Гончарова Г.А., Калугина Г.Е. Ещё раз к проблеме «спортивного сердца». Теория и практика физической культуры. // 1997. №4.-с. 16-19.

20. Гуревич М.А., Янковская Б.В., Гордиенко Б.В. , Мравян С.Р., Григорьева Н.М. Особенности лечения сердечной недостаточности при диффузных миокардитах и дилатационной кардиомиопатии. // Клиническая медицина. 1997. №1. с. 48-50.

21. Гуревич К.Г. Применение триметазидина в современной клинической практике. // Фарматека. 2006. №5. с. 62-65.

22. Евдокимова Т. Н., Морозова А. И. Влияние резкого прекращения тренировок на сердечно-сосудистую систему спортсменов. // Тезисы доклада международного конгресса «Человек в мире спорта: Новые идеи, технологии, перспективы». М., 1998. Т. 1.-е. 127-128.

23. Жужгов А.П. Вариабельность сердечного ритма у спортсменов различных видов спорта. // Автореферат диссертации кандидата биологических наук. Казань. 2003. с. 23.

24. Иорданская Ф.А., Юдинцева М.С. Диагностика и дифференцированная коррекция симптомов дезадаптации к нагрузкам современного спорта и комплекс мер по их профилактики. // Теория и практика физической культуры. 1999, № 1, 31-34.

25. Искендеров Б.Г., Лохина Т.В., Бурмистрова Л.Ф., Казанцева Л.В., Богданова С.Р. Оценка эффективности фармакотерапии артериальной гипертензии с метаболическими нарушениями. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. З.ч. II. с. 11-17.

26. Карпман В.Л. Тестирование в спортивной медицине. // М.: Физкультура и Спорт. 1988. с. 129.

27. Лебедева Е.Л. Применение триметазидина в комплексной терапии больных ИБС с нарушениями ритма. // «Клиническая фармакология и теория». 2003. №1. с. 24-26.

28. Лекции по сердечнососудистой хирургии. Под ред. Л.А.Бокерия. Издание 2-е доп. В 2-х т. М.: Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2001.-е. 904.

29. Лукьянчикова С. А.; А. В. Лебедев, М. В. Покровский. Анализ кардиопротективного действия предуктала при экспериментальном коронароокклюзионном инфаркте миокарда. // Человек и его здоровье, Курский медицинский институт, 2000, Вып. 3.-е. 222-224.

30. Макарова Г.А. Практическое руководство для спортивных врачей. // Ростов на Дону.: Баро пресс. 2002. с. 467.

31. Маколкин В.И. Проблема цитопротекции у больных ИБС. Труды первого международного научного форума "Кардиология-99". // М., 1999. с. 86-90.

32. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Как практическому врачу разобраться в многообразии дженериков. // Российский Кардиологический Журнал, 2004. №1. с. 67-70.

33. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П. Исследование биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. // Российский Кардиологический Журнал. 2005. №2. с. 76-79.

34. Мельчинская Е.К., Громнацкий Н.И., Кириленко Л.Л. Эффективность каптоприла и эналаприла у больных метаболическим синдромом. Клиническая фармакология и терапия. 2000. № 1-5. с. 78-80.

35. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно сосудистых лекарственных средств. // М., Медицинское информационное агентство. 2005. с. 1528.

36. Мирзоев О. М. Применение восстановительных средств в спорте. //М.: Спортакадемпресс. 2000. 204 с.

37. Мешковский А.П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов. // Фарматека,.1996. № 3. с. 3-7.

38. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. //М.: МЗ РФ. 2001. 24 с.

39. Моногаров В.Д. Генез утомления при напряженной мышечной деятельности Наука в олимпийском спорте. // 1994. N 1. с. 47-58.

40. Подпалов В .П., А. Д. Деев, В. П. Сиваков, JI. А. Розум Прогностическое значение параметров вариабельности ритма сердца как фактора риска развития артериальной гипертензии. // Кардиология. 2006. №1. с. 29-31.

41. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. // Consilium Medicum. 2000.- Т. 2. N 3.- с. 99-127.

42. Рецепторы в клинической фармакологии. Под редакцией Кукеса В.Г., Фисенко В.П.: Москва, 2001. 237 с.

43. Родченков Г.М. Допинг и борьба с ним: итоги двадцатого века. // Легкая атлетика. 2001. N 5.-е. 11-16.

44. Сейфулла Р.Д. Спортивная фармакология. Справочник. // М., ИПК «Московская правда». 1999. с. 130

45. Сейфулла Р.Д., Орджоникидзе З.Г. Лекарства и БАД в спорте. М.: Литтера, 2003.-320 с.

46. Сейфулла Р.Д., Орджоникидзе З.Г., Санинский В.Н., Рожкова Е.А., Пикалов О.В. Основные свойства новых недопинговых препаратов. // Методические рекомендации. Москва 2003 г.

47. Сейфулла Р.Д., Орджоникидзе З.Г., Куликова Е.В., Рожкова Е.А. Правила изучения средств восстановления в спортивной фармакологии. // Методические рекомендации № 25. МНПЦСМ., Москва 2005.

48. Сейфулла Р.Д., Орджоникидзе З.Г., Эмирова Л.Р., Рожкова Е.А., Сейфулла Н.Р. Мониторинг и фармакологическая коррекция факторов, лимитирующих спортивную работоспособность. // Методические рекомендации №51, МНПЦСМ, Москва, 2005.

49. Сейфулла Р.Д., Середенин С.Б., Орджоникидзе З.Г., Рожкова Е.А. Правила проведения исследований лекарственных средств и биологически активных добавок к пище в спортивной фармакологии. // МНПЦСМ. Методические рекомендации № 12. Москва. 2006. с. 27

50. Сернов JI.H., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М. «ВНЦ по БАВ». 2000. с.352.

51. Сидоренко Б.А, Преображенский Д.В. Фармакотерапия гипертонической болезни. // РМЖ. 1998. N 6 с. 27-29.

52. Смоленский A.B., Любина Б.Г. Внезапная смерть в спорте: мифы и реальность. // Теория и практика физической культуры. 2004. №10 -с.14-17/

53. Соболев КЗ., Еремин Д.А и др. Опыт клинического применения пре-дуктала. // Materia Media. 1997. Т. 16. № 4. с. 75-80.

54. Сыркин А. Л., Долецкий А. А., Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца, Клиническая фармакология и терапия. 2001 .Т. 10. Nl.-c. 25-29.

55. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Антиишемические препараты метаболического действия. // Consilium Medicum. 2002. Т. 11. № 4 с.29-31.

56. Физиология мышечной деятельности. Под редакцией Я. М. Коца. Москва «ФиС». 1982. с. 448.

57. Харкевич Д.А. Фармакология. // Гэотар Медицина. 2003. с. 736

58. Хеншен А., Хупе К. -П., Лотшпайх Ф., Вёльтер В. (под редакцией И.В. Березина) Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии. // Москва «Мир». 1988. с. 687.

59. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможность повышения эффективности ее лечения. // Форум ИБС. 2000. №1 с. 2-5.

60. Чазов Е.И. Неотложные состояния: диагностика и лечение. // Справочное руководство. Москва. 2002. с. 704.

61. Чазов Е.А., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О. и др. Рациональная фармакотерапия сердечнососудистых заболеваний. // М. Литтера, 2004.

62. Шахнович P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца. // РМЖ. 2001 Т. 9. № 15.-е. 622627.

63. Щербаков В. ВОЗ вмешивается в производство дженериков. // Ремедиум. 2000. № 3.-е. 57-60.

64. Assanelli D., Marconi R., Restori M., et al: Sincope e morte improvvisa in 6 atleti. // 6 Congresso Nazionale SIC Sport. 1993.

65. Betsugakt T., Sakurat M., Joshida I. et al. A case of familial ventricular tachikardia. // Ipn. Cira J., 1995; v.5: p.171-175.

66. Bertoldi A., Furlanello F., Fernando F., et al: Cardioarrhythmologic evaluationof symptoms and arrhythmic manifestations in 110 top level consecutive professional athletes. //New Trends Arrhyt. 1993. 9; 199-209.

67. Breithard G., Wichter T., Haverkamp W., et al: Implantable cardioverter defibrillator Therapy in patients with arrhythmogenic right ventricular displasia. // Am. Heart J. 127: 1151-1158 (1994).

68. Brugada P., Brugada J. Right burdle branch. Block. Persistent ST segment eievation and sudden cardiac death. // Am. J. Coll. Cardiol., 1992.V.20, 1391- 1396

69. Bruke AP., Farb A., Virmani R., et al. Sports-related and non-sport related sudden cardiac death in young adults. // Am. Heart J., 1991; v. 121, p. 568596.

70. Braun-Menendez E., Fasciolo E., Leloir J.C., Munoz J.M. The substance causing renal hypertension. // J. Physiol. (London), 1940, 98: 283-298.

71. Bertoldi A, Furlanello F, Dallago M., et al: Even top level 'elite' athletes may complain of serious arrhythmic manifestations. // Resuscitation 25, 80. Update in sudden cardiac death. Vienna .1993.

72. Burke A.P., Farb A., Virmiani R.:Causes of sudden death in athletes. // Cardiol. Clin. 1992. № 10-p. 303-317.

73. Cardiovascular Studies Unit, Imperial College School or Medicine, London, UK "Key Issues in the Treatment of Hypertension with a Selective Alpha-1-inhibitor" 2001.

74. Chierchia S.L. Dobutamme stress echocardiography and the effects of trirnetazidine on left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Coron Artery Dis 2001; 12 (Suppl 1): 519-521.

75. Cross H.R., 2001 Trimetazidine for stable angina pectoris. Expert Opin Pharmacopher 2001; 2 (5): 857-75

76. Corrado D., Thiene G., Nava A., et al: Sudden death in competitive athletes: clinicopathologic correlations in 22 cases. // Am. J. Cardiol. 1989. 63. 375.

77. Chiu A.T., Herblin W.F., McCall D.E., Ardecky R.J., Carini D.J., Duncia J.V., Pease L.J., Wong P.C., Wexler R.R., Johnson A.L., Timmermans P. Identification of angiotensin II receptor subtypes. // Biochem Biophys Res Commun., 1989, 165: 196-203.

78. Chiu A.T., McCall D.E., Price W.A. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: VII. Cellular and biochemical pharmacology of DuP 753, an orally active antihypertensive agent. // J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990,252: 711-718.

79. Chiu A.T., Carini D.J., Johnson A.L., McCall D.E., Price W.A., M. C. Thoolen, Wong P.C., Taber R.I., W. M. Timmermans. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. II. Pharmacology of S-8308. // Eur. J, Pharmacol., 1988,157: 13-21.

80. Csajka C., Buclin T., Brunner H.R., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic profile of angiotensin II receptor antagonists. // Clin. Pharmacokinei, 1997, 32: 1-29.

81. Danna Volta S., Maraglino G., Delia - Valentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nifedipin in effort angina: double - blind, cross - over study. // Cardiovasc. Drugs Ther., 1990,4, 853 - 860.

82. Detry J., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comprasion with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group. // Br.J. Clin. Pharmacol., 1994,37,279 288.

83. Dohlman H.G., Thorner J., Caron M.G., Lefkowitz RJ. Model systems for the study of seven- transmembrane-segment receptors. // Annu. Rev. Biochem., 1991,60:653-688

84. Dudley D.T., Hubbell S.E. Summerfelt R.M. Characterization of angiotensin II (AT2)binding sites in R3T3 cells. // Mol. Pharmacol., 1991, 40: 360-367.

85. Dudley D.T., Summerfelt R.M. Regulated expression of angiotensin II (AT2) binding sites inR3T3 cells. // Regul. Rept, 1993, 44: 199-206.

86. Dzau V.J., Gibbons G.H., Pratt R.E. Molecular mechanism of vascular renin-angiotensin system in myointimal hyperplasia. // Hypertension, 1991, 18, Suppl. II: 100-124.

87. Dzau V.J., Horiuchi M. Differential expression of angiotensin receptor subtypes in the myocardium: a hypothesis. // Eur. Heart J., 1996, 17: 978980.

88. Dzau V J. Cardiac renin-angiotensin system: molecular and functional aspects. //Amer. J.Med., 1988, 84, Suppl. 3A: 22-27.

89. Ellis M.L., Patterson J.H. A new class of antihypertensive therapy: angiotensin II receptor antagonists. // Pharmacolherapy, 1996, 16, 5: 849860.

90. Furlanello F, Bertoldi A, dallago M., et al: Evaluation of cardiac arrhythmias in athletes. //J.Ambul.Monit. 1992. 5/4: 285-297.

91. Furlanello F, Bertoldi A: Come studiare un atleta con manifestacioni aritiche documentato o socpette. // In: Rovelli F. (ed) Cardiologia 1992. Ed. Librex. Milano p. 489-499.

92. Hem L., Barsh G.S., Pratt R.E., Dzau V.J., Kobilka B.K. Behavioural and cardiovascular effects of disrupting the angiotensin II type-2 receptor in mice. //Nature, 1995,377: 744 747.

93. Ferguson S.S., Barak L.S., Zhang J., Caron M.G. G-protein-coupled receptor regulation: role of G-protein-coupled kinases and arrestins. // Can. J Physiol. Pharmacol., 1996, 74:1095-1110.

94. Furtek C.I., Lo M.-W. "Simultaneous determination of a novel angiotensin II receptor blocking agent, losartan, and its metabolite in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography". // L.Chromatogr. 1992. 573. p. 295-301.

95. VI Rep. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. // Arch. Intern. Med. 1997. 157: 2413-2446.

96. Herblin W.F., Chiu A.T., McCall D.E., Ardecky R.J., Carini D.J., Duncia J.V.JPeaseL.J., Wong P.C., Wexler R.R., Johnson A., Timmermans W. M. Angiotensin II receptor heterogeneity. // Am. J. Hypertension, 1991, 4: 2996-3026.

97. Hogarty D.C., Speakman E.A., Puig V., Phillips M.I. The role of angiotensin, AT, and AT2 receptors in the pressor, drinking and vasopressin responses to central angiotensin. // Brain Res., 1992. 586: 289-294.

98. Horiuchi M., Yamada T., Hayashida W., Dzau V.J. Interferon regulatory factor-1 upregulates angiotensin type 2 receptor and induces apoptosis. J. Biol.Chem., 1997,272: 11952-11958.

99. Hauck WW, Anderson S. Types of bioequivalence and related statistical considerations. // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol., 1992. 30: 181-187.

100. Hills M, Armitage P. The two-period cross-over clinical trial. I I Br J Clin Pharmacol 1979. №8. p. 7-20.

101. In vivo bioequivalence guidances. // FDA. U.S. Pharmacopeia, 2000. 24-NF 19, National Formulary. Suppl. 1090:1-82.

102. Iwai N., Inagami T. Identification of two subtypes in the rat type 1 angiotensin II receptor. // FEBS Lett., 1992,298: 257-260.

103. Iwai N., Yamano Y., Chaki S., Konishi F., Bardhan S.,Tibbetts C., Inagami T. Rat angiotensin II receptor: CDNA sequence and regulation of the gene expression. // Biochem. Biophys. Res. Common. 1991. 177: 299304.

104. Kapoor W.B. An overview of the population and management of syncope. B: Syncope mechanisms and management, 1995. p. 1-13.

105. Kelly J.G., O'Malley K, Clinical pharmacokinetics of the newer ACE inhibitors.A review. // Clin. Pharmacokinet, 1990. 193: 177-96.

106. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II mediated cardiovascular and renal diseases. // Pharmacol. Rew. 2000. 52: 11-34.

107. Kim S., YoshiyamaM., Izumi Y., Kawano H., Kimoto M., Zhan Y. Effects of combination of ACE inhibitors and angiotensin receptor blocker on cardiac remodeling, cardiac function, and survival in rat heart failure. // Circulation, 2001. 35: 769-774.

108. Krishnaiah Y, Karthikeyan R, Bhaskar P, Satyanarayana V.// Bioavail ability studies on guar gam-based three layer matrix tablets of trimetazidine digidrochloride in human volonteers. // J. Control Release. 2002 Oct. 4. 83.

109. Kubo S.H., Cody R.J. Clinical pharmacokinetics of the angiotensin converting enzyme inhibitors. // A review, Clin. Pharmacokinet. 1985.10 5:377-91. Review. PMID: 2994938

110. Kurtz T.W. False claims of blood pressure-independent protection by blocade of the renin angiotensin aldosterone system. // Hypertension. 2003. 41: 193-196.

111. Leitch JW., Klein GJ., Jee R., et al. Syncope associated with supraventricular tachicardia. // Circulation 1992. v. 85. p.1064-1071.

112. Lijnen P., Petrov V. Renin-angiotensin system, hypertrophy andgene expression in cardiac myocytes. // J. Mol. Cell Cardiol. 1999. 31: 949-970.

113. Linz W., Scholkens B.A. Role of bradikinin in the cardiatic effects of angiotensin-converting ensyme inhibitors. // J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992. 20: 83-90.

114. Lobenberg R, Amidon GL. Modern bioability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards. // Eur J Pharmac Biopharmac 2000. 50: 9-12.

115. Maron B.J., Bodison S., Wealey J. et al. Results of screening a large group of inter collegiate completitive athletes for cardiovaskular disease. // J.Am. Coll. Cardioval. 1987. p.1214-1222.

116. Maron B.J. Hipertrophi Cardiomyopathy systematic review. // JAMA 2002. v. 287. №10, p. 1308-1320.

117. Mimran A., Ribstein J. Angiotensin receptor blockers: pharmacology and clinical significance. // J. Amer. Soc. Nephrol. 1999. 10. Suppl. 12: 273-277.

118. Maron B.J., Poliac L.C., KaplanJ.A., Muller K.O.: Blunt impact to the chest leading to sudden death from cardiac arrest in spot activities. // Engl. J. Med. 1995. 333: 337-42.

119. Maron B.J.: Sudden death in young athletes: lessons from the Hank Gathers affair. // Engl. J. Med. 1993. 329. 55-57.

120. Maron B.J., Shirani J., Mueller F.O., Cantu F.C. Roberts W.C.: Cardiovascular causes of "athletic field" death: analysis of sudden death in 84 competititve athletes. // Circulation 1993: 88: Suppl: 1-50.

121. McCaffrey F.M., Baden D.S., Strong W.B.: Sudden cardiac death in young athletes. // A review 1991. Am. J. D.C., 145. 177-183.

122. Pabst G, Jaeger H. Review of methods and criteria for the evaluation of bioequivalence studies. // Eur J Clin Pharmacol. 1990. 38:137-44.

123. Priori S.G., Borgreffe A.J., Camm A.J., et al: Role of implantable defibrillator in patients with idiopatic ventricular fibrillation. Data from the UCARE International Registry. // Eur. Heart J. 1995. 16. 600.

124. Reid LA. Vasoactive peptides. In: Basic and clinical pharmacology. 7th ed. Stamford, CT: Appleton & Lange, 1998. 287-91.

125. Rogaska D, Guzlk P, Wykretowicz A, et al. Effects of thmetazidine on clinical symptoms and tolerance of exercise of patients with syndrome X: a preliminary study. // Coron Artery Dis 2000: 11(2). 171-177.

126. Savage D.D., Certaiv I., MeGee DL. Et al. Epidimdological beatures of isolated syncope. // The Fremingham study Stroke 1965. v.16, p.626-628.

127. Sandberg K., Ji H., Clark A.J.I., Shapira H., Catt K.J. Cloning and expression of a novel angiotensin II receptor subtype. // J. Biol. Chem., 1992, 267: 9455-9458.

128. Sasaki K., Yamano Y., Bardhan S.9 Iwai N., Murray J.J., Hasegawa M., MatsudaY.,Inagami T. Cloning and expression of a complementary DNA encoding a bovine adrenal angiotensin II type-1 receptor. // Nature, 1991.351:230-233.

129. Sandoniantz A., Clayton M.A., Sturner W.O., et al: Sudden death immediately after a record setting athletic perfomance. // Am. J. Cardiol. 1989. 63:375.

130. Sever P. S. et al. for the ASCOT Investigators. // J.Hypertens. 2001. 19:1139-1147.

131. Singhivi S.M., Duchin K.L. Morrison R.A., et al. Disposition of fosinopril sodium in healthy subjects. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1986. 26: 156-64.

132. Singhvi M., Duchin K.L., Morrison R.A., Willard D.A., Everett D.W., Frantz M. Disposition of fosinopril sodium in healthy subjects. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1988. 251:9-15.

133. Skeggs L.T., Marsh W.H., Kahn J.R., Shumway N.P. Ammo acid composition and electrophoretic properties of hypertensin I. // J. Exp. Med., 1955. 102:435-440.

134. Skeggs L.T., Marsh W.H., Kahn J.R., Shumway N. P. The purification of hypertensin III. J. Exp. Med. 1954, 100: 363-70.

135. Smith R.D., Chiu A.T., Wong P.C., et al. Pharmacology of nonpeptide angiotensin IT receptor antagonists. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1992, 32: 135-165.

136. Song J.C., Pharm D., White C.M. Pharmacologic, Pharmacokinetic, and Therapeutic Differences Among Angiotensin II Receptor Antagonists. //Pharmacotherapy. 2000. 202: 130-139.

137. Stearns R.A., Miller R.R., Doss G.A., Chakravarty P.K., Rosegay A., Gatto G.J., Lee Chiu S.H. The metabolism of DuP 753, a nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, by rat, monkey and human liver slices. // DrugMetab. Dispos., 1992. 20: 281-287.

138. Sugaya T., Nishimura S., Tanimoto K., Takimoto E., Yamagishi T., Imamura K.,GotoS., Imaizumi K., Hisada Y., Otsuka A., et al. Angiotensin II type la receptor deficient mice with hypotension and hyperreninemia. // J. Biol. Chem. 1995.270: 18719-18722.

139. Sakai K, Fukushi Y, Abiko Y. Inhibitory effect of trirnetazidine on utilization of myocardialglyco-gen during coronary ligation in dogs. Pharma cology 1986:32(2):72-9.

140. Sellier P., Aundouin P., Payen B. et al. Acute effects of trirnetazidine evaluated by exercize tes ting. // Eur J Clin Pharmac. 1987. 33: 205-207.

141. Spedding M, Tillement JP, Morin D, et al. Medi cine interacting with mitochondria: anti-ishemic effects of trirnetazidine. // Therapie 1999.54 (5) :627-35

142. Selwyn MR, Dempster AP, Hall NR. A Bayesian approach to bioequivalence for 2X2 changeover desing. // Biometrics 1981.37:11 -21.

143. Steibijans VW, Hauschke D. Update on statistical analysis of bioequivalence studies. Intern. // J Clin Pharmacol Ther. Toxicol 1990.28:105-10.

144. Tamburro P., Wilber D. Sudden death in idiopatic dilated cardiomyopathy. //Am. Heart J. 1992. v. 124. p. 1035-1045.

145. Thoppil S.O., Amin P.D. ./ Thrimetazidine: stability indicating RPLC assay method.// J. Pharm. Biomed. Anal 2001 May. 25(2): 191-195 .

146. Translated, with the permission of ACP—ASIM, from: "Doxazosin was associated with more stroke and cardiovascular disease than chlorthalidone in high-risk hypertension". // ACP Journal Club 2000. 133:86.

147. Timmermans P.B., Carini J.D., Chiu A.T., Duncia J.V., Price W.A., Wells G.J .The discovery of a new class of highly specific nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. // Amer. J. Hypertens., 1991. 4. 27552815.

148. Timmermans P.B., Wong P.C., Chiu A.T., et al. Angiotensin H receptors and angiotensin II receptor antagonists. // Pharmacol. Rev., 1993. 45:205-251.

149. Tsuzuki S., Eguchi S., Inagami T. Inhibition of cell proliferation and activation of protein tyrosine phosphatase mediated by angiotensin II type 2

150. АТ2) receptorin R3T3 cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 228: 825-830.

151. Tsuzuki S„ Matoba Т., Eguchi S., Inagami T. Angiotensin fl type 2 receptor inhibits cell proliferation and activates tyrosine phosphatase. // Hypertension. 1996. 28: 916-918.

152. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhager W.H., et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. //N. Engl. J. Med. 1999. 340:677-684.

153. Turini G.A., Brunner H.R., Ferguson R.K., Rivier J.L., Gavras H. Congestive heart failure in normotensive man: haemodynamics, renin, and angiotensin II blockade. //Br. Heart J., 1978. 40: 1134-1142.

154. Unger Т.Н., Gohlke P., Paul M. et al. Tissue renin-angiolensm-systems: fact- or fiction. // J. Cardiovasc. PharmacoL, 1991, 18, Suppi. 2: 20-25.

155. Ulgen M., Akdemir O., Torpak N. The effects of trirnetazidine on heart rate variability and signal aversged electrocardiography in early period of acute myocardial infarction. // Int J Cardiol 2001. 77 (2-3): 255-262.

156. Urata H., Healy В., Stewart R.W., et al. Angiotensin II-forming pathways in normal and failing human hearts, // Circ. Rex., 1990. 66: 883890.

157. Van Kesteren C.A., Van Heugten H.A., Lamers J.M., Saxena P.R., Schalekamp M.A., Danser A.H. Angiotensin II-mediated growth and antigrowth effects in cultured neonatal rat cardiac myocytes and fibroblasts. //J. Mol. Cell Cardiol,. 1997. 29: 2147-2157.

158. Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels.//J. Hypertens., 1999. 17: 1047-1058.

159. Videar J-Y, Fundafunda В. Воспроизведенные препараты: скрытые проблемы качества и стоимости. // Фарматека. 2001. № 2.-е. 11-14.

160. Vuori I., Sunknakki L. et al. Risk of sudden cardiovascular death in exercise. // Am. Coll of sport 1982. v. abstr., p.l 14.

161. Wang X.L., Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variation sand vascular disease. // Mol. Gen. and Met. 2000. 70: 241-251.

162. Wellens H., Lernery R., Smeets J et al: Sudden arrhythmic death without overt heart disease. Circulation. Suppl. 1992.1. 92-97.

163. Wichter T., Borggrefe M., Oen H., et al: Idiopathic ventricular fibrillation: clinical haracteristic and long term follow-up in 30 patients. (Abstract). // Eur. Heart. J. 1995. 16: 600

164. Whitebread S., Mele M., Kamber B., Gaspare M. de Preliminary biochemical characterization of two angiotensin II receptor subtypes. // Biochem Biophys. Re. s Commun., 1989. 163: 284-291.

165. Whitman S.C. All of the components required for angiotensin II formation are expressed locally in human atherosclerotic lesions, including a long suspected player cathepsin G. // J, Hypertens., 2004. 22: 39-42.