Количественное определение и сравнительная фармакокинетика препаратов Анастрозола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат философских наук Салар, Эиса Задех Фалахати

• Салар, Эиса Задех Фалахати
• кандидат философских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат философских наук Салар, Эиса Задех Фалахати

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Фармакология

1.1.1. Фармакодинамика.

1.1.2. Фармакокинетика.

1.2. Токсикология.

1.3. Исследование биоэквивалентности на людях.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 2". Количественный анализ анастрозола методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

ГЛАВА 3. Фармакокинетика анастрозола после однократного перорального приема у мини-свиней.

3.1. Тактика исследования.

3.2. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов.

3.3. Фармакокинетические параметры анастрозола у мини-свиней после однократного введения 2 мг.

ГЛАВА 4. Фармакокинетика анастрозола после однократного перорального введения у собак.

4.1. Тактика исследования.

4.2. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов.

4.3. Фармакокинетические параметры анастрозола у собак после однократного введения 2 мг.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Количественное определение и сравнительная фармакокинетика препаратов Анастрозола»

Актуальность темы

Лекарственные средства занимают важное место в лечение злокачественных заболеваний. Насыщение фармацевтического рынка противоопухолевыми лекарственными средствами является весьма актуальной проблемой [52]. Появление в клинической практике эффективных и доступных лекарственных средств возможно осуществить с помощью дженериков, то есть препаратов, содержащих одно и то же лекарственное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное лекарственное средство, но выпускаемыми на разных производствах. Доступность дженерических лекарственных средств связана с упрощенной процедурой регистрации лекарственного средства, за счет отсутствия проведения ряда исследований, включая широкомасштабные клинические исследования. В связи с этим актуальной проблемой становится терапевтическая эквивалентность аналогов оригинальным препаратам. Оценка биоэквивалентности или фармакокинетической эквивалентности лекарственных средств, в t настоящее время считается основным видом медико-биологического контроля качества дженериковых препаратов [6]. Эти исследования предполагают, что биоэквивалентные оригиналу дженериковые препараты обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества, (то есть степень, в которой лекарственное средство всасывается в кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит). Считается, что равная биодоступность двух лекарственных форм должна означать и терапевтическую эквивалентность. Большинство исследований биоэквивалентности проводится с участием здоровых людей, однако в соответствии с методическими указаниями по проведению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств, если после однократного приема лекарственного средства высока вероятность возникновения серьезных побочных эффектов, исследования по биоэквивалентности могут быть заменены оценкой относительной биодоступности препарата на крупных лабораторных животных [Кукес В.Г. с соавт,

2004]. Использование различных видов животных может отразиться на результатах исследования, что диктует необходимость проведения сравнительного анализа фармакокинетических показателей для выявления наиболее оптимальной модели исследования.

В связи с предстоящим внедрением таблеток лекарственных средств-дженериков анастрозола в лечебную практику представляется актуальным изучение их фармакокинетики и относительной биодоступности, для чего необходима постановка воспроизводимой, чувствительной методики определения анастрозола в биологических жидкостях.

Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования Цель исследования: разработать методику определения анастрозола в плазме крови животных с последующим ее использованием в изучении сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности генерических таблеток анастрозола.

Задачи исследования:

1. Исследовать хроматографическое поведение анастрозола и разработать методику хроматографического анализа анастрозола в растворах и плазме крови.

2. Определить фармакокинетические параметры анастрозола после однократного перорального приема таблеток Анастера.

3. Определить фармакокинетические параметры анастрозола после однократного перорального приема таблеток Веро-анастрозол.

4. Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Аримидекс и Анастера.

5. Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Аримидекс и Веро-анастрозол.

6. Определить относительную биодоступность дженерических препаратов анастрозола.

7. Сопоставить фармакокинетические параметры апастрозола, получаемые на различных видах животных с аналогичными параметрами у людей.

Научная новизна

Разработана высокочувствительная ВЭЖХ - методика определения анастро-зола в плазме крови животных.

Впервые изучены фармакокинетические параметры и биоэквивалентность новых таблеток анастрозола Анестера и Веро-анастрозол.

Впервые проведен сравнительный анализ фармакокинетических показателей при исследовании биоэквивалентности препаратов анастрозола у двух видов животных (собаки, мини-свиньи) и людей.

Практическая значимость

На основании результатов изучения хроматографического поведения анастрозола выбраны оптимальные условия количественного определения анастрозола в плазме крови животных методом ВЭЖХ.

Определенны значения основных фармакокинетических параметров анастрозола после однократного приема новых дженерических таблеток Анестера и Веро-анастрозол. Для решения вопроса о разрешении медицинского применения препаратов Анестера и Веро-анастрозол показана их биоэквивалентность по отношению к препарату Аримидекс.

Внедрение в практику

Методика анализа анастрозола в плазме крови внедрена в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ Биомедицинских технологий РАМН и Институте клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора.

По результатам изучения фармакокинетики и биоэквивалентности таблеток Веро-анастрозола и Анестера по-сравнению с препаратом Аримидекс составлены итоговые отчеты, представленные на утверждение в Росздравнадзор, с целью разрешения медицинского применения препаратов Анестера и Веро-анастрозол.

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и фармацевтической химии ММА имени И.М.Сеченова, Института клинической фармакологии ИЦ ЭСМП, филиала «Клиническая фармакология» НЦ Биомедицинских технологий РАМН.

Связь исследования с проблемным планом

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фарма-кокинетики лекарственных средств» (номер государственной регистрации -01.206.110468).

Публикация результатов исследования

По результатам исследований опубликовано 3 печатных работы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Методика количественного определения анастрозола в растворах и плазме крови животных.

2. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности таблеток Веро-анастрозол.

3. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности таблеток Анестера.

4. Сравнение фармакокинетических параметров анастрозола у собак. Мини-свиней и людей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 91 названия (84 из которых зарубежные). Работа иллюстрирована 34 рисунками и 13 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Салар, Эиса Задех Фалахати

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработана методика количественного определения анастрозола в крови животных (собак и мини-свиней) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием. В качестве экстра-гента предложен дихлорметан.

2. Определенны фармакокинетические параметры анастрозола после однократного перорального введения 2 мг анастрозола в виде таблеток Анастера у собак (Сшах = 139,3+20,7 нг/мл, Ттах =2,3+0,3 ч, AUCO-t = 2195,7+329,0 нг*ч/мл).

3. Определены фармакокинетические параметры анастрозола после однократного перорального введения 2 мг анастрозола в виде таблеток Веро-анастрозол у мини-свиней (Стах= 77,6+42,1 нг/мл, Ттах =2,1+0,2 ч,' AUCO-t = 882,3+375,5 нг*ч/мл).

4. Проведено сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Аримидекс и Анастера у собак. Не выявлено статистически достоверных различий в процессе всасывания (как по полноте, так и по скорости) анастрозола у собак после приема препаратов Анастера и Аримидекс.

5. Проведено сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Аримидекс и Веро-анастрозол у мини-свиней. Не выявлено статистически достоверных различий в процессе всасывания (как по полноте, так и по скорости) анастрозола у мини-свиней после приема препаратов Веро-анастрозол и Аримидекс.

6. Среднее значение относительной биодоступности препарата Веро-анастрозол по отношению к препарату Аримидекс составило 0,96 + 0,13. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 0,94 + 0,25. Среднее значение относительной биодоступности препарата Анастера по отношению к препарату Аримидекс составило

1,01 ±0,19. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,04 + 0,22.

7. При сопоставлении полученных результатов динамики концентрации анастрозола на животных (собаках и мини-свиньях) с ретроспективными данными динамики концентрации анастрозола после приема в аналогичной дозе у людей отмечено, что профиль концентрации анастрозола у животных повторяет профиль концентрации у человека, а фармакокинетические параметры с учетом дозы на килограмм веса близки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат философских наук Салар, Эиса Задех Фалахати, 2008 год

1. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа M-IND-оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Химико-фармакологический журнал. 1991. № 10. С. 16-19.

2. Березовская И.В., Иванова В.М. Актуальные проблемы безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов // Клинические исследования лекарственных средств в России.-2004.-№3-4. С. 16-23.

3. Горбунова В.А. Анастрозол как перспектива адъювантного лечения рака молочной железы у больных в менопаузе // Современная онкология,- 2002,- № С.35-37.

4. Государственная фармакопея СССР. XI-е изд. - Вып. 1,2. -М.-.Медицина, 1987.

5. Машковский А. П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности' воспроизведенных лекарственных препаратов//Фарматека.— 1998.— № 3.— С. 3-7.

6. Методические указания МЗиСР РФ «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств». М.:, 2004.

7. Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.:Химия, 1986. -312с.

8. ARIMIDEX (Anastrozole). In Physicians' Desk Reference (PDR) 2004, (pp.653-658), 58lh Edition 2004 by Medical Economics Company.

9. Arimidex (Anastrozole), Product Monograph 2003 (pp. 1-32), AstraZeneca. Internet www.astrazeneca.ca (Access on 12 March 2007).

10. Arora A., Potter J.F. Aromatase inhibitors: current indications and future prospects for treatment of postmenopausal breast cancer // J. Am.

11. Geriatr. Soc.- 2004,- N 4.- P.611 -616.

12. Bhatnagar AS, Brodie AM, Long BJ, Evans DB, Miller WR. Intracellular aromatase and its relevance to the pharmacological efficacy of aromatase inhibitors. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2001; 76(1-5): 199-202.

13. British Pharmacopeia, 2005.

14. Brodie A, Jelovac D, Long В J. Predictions from a preclinical model: studies of aromatase inhibitors and antiestrogens. Clinical Cancer Research 2003; 9(1 Pt 2): 455S-9S.

15. Brodie A, Lu Q, Long B. Aromatase and its inhibitors.

16. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 1999; 69: 205210.

17. Bressole F., Bromet-Petit M., Audran M. Validation of liquid chromatographic and gas chromatographic methods. Applications to pharmacokinetics // J. Chromatogr. B. 1996. V. 686. № 1. P. 3-10.

18. Bulun S. E., Simpson E. R. Regulation of aromatase expression in human tissues. Breast Cancer Res. Treat., 30: 19-29, 1994.

19. Buzdar AU. Pharmacology and Pharmacokinetics of the Newer Generation Aromatase Inhibitors. Clinical Cancer Research 2003; 9:468472.

20. Buzdar AU, Robertson JF, Eiermarm W, Nabholtz JM. An overview of the pharmacology and pharmacokinetics of the newer generationaromatase inhibitors anastrozole, letrozole, and exemestane. Cancer 2002; 95(9): 2006-16.

21. Clinical pharmacology, preclinical pharmacology and toxicology.

22. Arimidex (anastrozole). Advanced breast cancer, Monograph 2002, AstraZeneca, International Edition, pp.51-58. Internet www.arimidex.net (Access on 12 March 2007).

23. Detre S., Salter J., Barnes D. M., Riddler S., Hills M. Time-related effects of estrogen withdrawal on proliferation- and cell death-related events in MCF-7 xenografts. Int. J. Cancer, 81: 309-313, 1999.

24. Dowsett M, Lonning PE. Anastrozole-a new generation in aromatase inhibition: clinical pharmacology. Oncology 1997; 54(Suppl 2): 11-4.

25. Dowsett M., Jones A., Johnston S. R. D. In vivo measurement of aromatase inhibition by letrozole (CGS 20267) in postmenopausal patients with breast cancer. Clin. Cancer Res., 1: 1511-1515, 1995.

26. Dukes M. The relevance of preclinical models to the treatment of postmenopausal breast cancer. Oncology 1997; 54 (Suppl 2): 6-10.

27. Dukes M, Edwards PN, Large M, Smith IK, Boyle T. The preclinical pharmacology of "Arimidex" (anastrozole; ZD1033)-a potent, selective aromatase inhibitor. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 1996; 58(4): 439-45.

28. Edery M., Goussard J., Dehennin L., Scholler R., Reiffsteck J.,

29. Drosdowsky M. A. Endogenous oestradiol-17-В concentration in breast tumours determined by mass fragmentography and by radioimmunoassay: relationship to receptor content. Eur. J. Cancer, 17: 115-120, 1980.

30. Ellis P. A., Sacconi-Jotti G., Clarke R., Johnston S. R. D., Anderson E., Howell A. Induction of apoptosis by tamoxifen and ICI 182780 in primary breast cancer. Int. J. Cancer, 72: 608-613, 1997.

31. Ellis P. A., Smith I. E., Detre S., Burton S. A. Reduced apoptosis and proliferation and increased bcl-2 in residual breast cancer following preoperative chemotherapy. Breast Cancer Res. Treat., 48: 107-116, 1998.

32. Geisler J., Bemtsen H., Lenning P. E. A novel HPLC-RIA method for the simultaneous detection of estrone, estradiol, and estrone sulphate levels in breast cancer tissue. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 72: 259264, 2000.

33. Geisler J, Lonning PE. Aromatase Inhibition: Translation into a Successful Therapeutic Approach. Clinical Cancer Research 2005; 11(8):2809-2821.

34. Gibaldi M, Perrier D. Noncompartmental Analysis Based on Statistical Moment Theory. In: Dekker M, Inc. Pharmacokinetics, 2nd ed. New York and Basel, 1982: 409-417.

35. Grimm SW, Dyroff MC. Inhibition of human drug metabolizing cytochromes P450 by anastrozole, a potent and selective inhibitor of aromatase. Drug Metabolism and Disposition 1997; 25(5): 598-602.

36. Hauschke D, Stcinijans VW, Dilctti E. A distribution-free procedure for the statistical analysis of bioequivalence studies. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992;30 Suppl 1 :S37-43.

37. Hauschke D, Sieinijans VW, Diletti E, Burke M. Sample size determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model. J Pharmacokinet Biopharm 1992;20(5):557-56I.

38. Hayward J. L., Rubens R. D., Carbone P. P., Heuson J-C., Kumaoka S., Segaloff A. Assessment of response to therapy in advanced breast cancer. Br. J. Cancer, 35: 292-298, 1977.

39. Horwitz К. В., McGuire W. L., Pearson О. H., Segaloff A. Predicting response to endocrine therapy in human breast cancer: a hypothesis. Science (Wash. DC)., 189: 726-727, 1975.

40. Hozumi Y.Hakamata Y.Sasanuma H.Ogura S, Nagai H. Effects of anastrozole on lipid metabolism compared with tamoxifen in rats. Breast Cancer Research and Treatment 2002; 76(2): 131-6.

41. Karifes H.T, Shiu G, Shah V.P. Validation of bioanalytical methods // Pharmaceutical Research. 1991. V. 8. № 4. P. 421-425.

42. Landeghem A. A. J. v, Poortman J, Nabuurs M, Thijssen J. H. H. Endogenous concentration and subcellular distribution of estrogens in normal and malignant breast tissue. Cancer Res, 45: 2900-2906, 1985.

43. Lenning P. E, Bakke P, Thorsen T, Olsen B, Gulsvik A. Plasma levels of estradiol, estrone, estrone sulfate, and sex hormone binding globulin in patients receiving rifampicin. J. Steroid Biochem, 33: 631-635, 1989.

44. Lennmg P. E, Elcse D. A sensitive assay for measurement of plasma estrone sulphate in patients on treatment with aromatase inhibitors. J. Steroid Biochem. Mol. Biol, 55: 409-412, 1995.

45. Lonning PE, Geisler J, Dowsett M. Pharmacological and clinical profile of anastrozole. Breast Cancer Research and Treatment 1998; 49 Suppl 1 : S53-57.

46. Lonning P, Pfister Ch, Martoni A, Zamagni С Pharmacokinetics of Third-Generation Aromatase Inhibitors. Seminars in Oncology 2003 ;4 (suppl 14): 23-32.

47. Lu Q, Liu Y, Long BJ, Grigoryev D, Gimbel M, Brodie A.

48. The effect of combining aromatase inhibitors with antiestrogens on tumor growth in a nude mouse model for breast cancer. Breast Cancer

49. Research and Treatment 1999; 57(2): 183-92.

50. Lu Q, Yue W, Wang J.Liu Y.Long B.Brodie A. The effects of aromatase inhibitors and antiestrogens in the nude mouse model. Breast Cancer Research and Treatment 1998; 50(1): 63-71

51. Masiekowski P., Breathnach R., Bloch J., Gannon K., Krust A., Chambon P. Cloning of cDNA sequences of hormone-regulated genes from MCF-7 human breast cancer cell line. Nucleic Acids Res., 10: 7895-7903, 1982.

52. Maynard P. V., Brownsey B. G., Griffith K. Oestradiol levels in fractions of human breast tumours. J. Endocrinol., 77: P62-P63, 1978.

53. Miller W. R. Importance of intratumour aromatase and its susceptibility to inhibitors Dowsett M. eds. . Aromatase Inhibition—Then, Now, and Tomorrow,: Parthenon Publishing Group London 1994.

54. Millington D. S. Determination of hormonal steroid concentrations in biological extracts by high resolution mass fragmentography. J. Steroid Biochem., 6: 239-245, 1975.

55. Newby J. C., Johnston S. R. D., Smith I. E., Dowsett M. Expression of epidermal growth factor receptor and c-erbB-2 during the development of tamoxifen resistance in human breast cancer. Clin. Cancer Res., 3: 1643-1651, 1997.

56. Odum J, Ashby J. Detection of aromatase inhibitors in vitro using rat ovary microsomes. Toxicology Letters 2002; 129(1-2): 119-22.

57. O'Neil MJ, Smith A, Heckelman PE. Anastrozole. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. (p.633), thirteenth ed. 2001 by Merck&Co, INC., Whitehouse Station, NJ, USA.

58. Plourde PV, Dyroff M, Dowsett M, Demers L, Yates R, Webster A. Arimidex: A new Oral. Once A Day Aromatase Inhibitor. J Steroid Biochemistry and Molecular Biology 1995; 53: 175-179.

59. Plourde PV, Dyroff M, Dukes M. Arimidex: a potent and selective fourth-generation aromatase inhibitor. Breast Cancer Research and Treatment 1994; 30(1): 103-11.

60. Recchione C., Venturelli E., Manzari A., Cavalleri A., Martinetti A., Secreto G. Testosterone, dihydrotestosterone, and oestradiol levels in postmenopausal breast cancer tissues. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 52: 541-546, 1995.

61. Reed M. J., Aheme G. W., Ghilchik M. W., Patel S., Chakraborty J. Concentrations of oestrone and 4-hydroxyandrostenedione in malignant and normal breast tissue. Int. J. Cancer, 49: 562-565, 1991.

62. Reed M. J., Purohit A. Breast cancer and the role of cytokines in regulating estrogen synthesis: an emerging hypothesis. Endocr. Rev., 18: 701-715, 1997.

63. Reed M. J., Topping L., Coldham N. G., Purohit A., Ghilchik M. W., James V. H. T. Control of aromatase activity in breast cancer cells: the role of cytokines and growth factors. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 44: 589-596, 1993.

64. Santner S. J., Feil P. D., Santen R. J/In situ estrogen production via the estrone sulfatase pathway in breast tumors: relative importance versus the aromatase pathway. J. Clin. Endocrinol. Metab., 59: 29-33, 1984.

65. Santner S. J., Leszcynski D., Wright C., Manni A., Feil P. D., Santen R. J. Estrone sulfate: a potential source of estradiol in human breast cancer tissue. Breast Cancer Res. Treat., 7: 35-44, 1986.

66. Schuirmann DJ. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J Pharmacokinet Biopharm 1987;15:657-80.

67. The United States Pharmacopeia XXVIII.

68. Thiantanawat A, Long BJ, Brodie AM. Signaling pathways of apoptosis activated by aromatase inhibitors and antiestrogens. Cancer Research 2003; 63(22): 8037-50.

69. Thorsen Т., Tangen M., St0a K. F. Concentration of endogenous oestradiol as related to oestradiol receptor sites in breast tumor cytosol. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 18: 333-337, 1982.

70. Turner KJ, Morley M.Atanassova N, Swanston ID, Sharpe RM. Effect of chronic administration of an aromatase inhibitor to adult male rats on pituitary and testicular function and fertility. Joumal-of-endocrinology 2000; 164(2): 225-38.

71. Valient K., Mistry P., Griffith K., Maynard P. W. Endogenous С19-steroids and oesti-adiol levels in human primary breast tumour tissues and their correlation 'with androgen and oestrogen receptors. J. Steroid Biochem., 24: 1117-1125, 1986.

72. Wagner J. G., Fundamentals of clinical pharma-cokinetics, Hamilton, 1975.

73. Wellington K, Faulds DM. Anastrozole in early Breast cancer. Drugs 2002; 62:2483-2490.

74. Wiesemann LR, Adkins JC. Anastrozoie. A Review of its Use in the Management of Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer. Drugs&Aging 1998; 13 (4): 321-332.

75. Yates RA, Dowsett M, Fisher GV, Selen A, Wyld PJ. Arimidex (ZD1033): a selective, potent inhibitor of aromatase in postmenopausal female volunteers. British Journal of Cancer 1996; 73(4): 543-8.

76. Yuan J, Wang PQ, Ge SR, An FR, Shi AG, Chen J, Liang JY. Pharmacokinetics of anastrozole in Chinese male volunteers. Acta Pharmacol Sin. 2001 Jun;22(6):573-6.