Экспрессия рецептора интерлейкина-6 при мантийноклеточных лимфомах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Зейналова, Пярвин Айдыновна

• Зейналова, Пярвин Айдыновна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зейналова, Пярвин Айдыновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 В НОРМАЛЬНЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТКАХ.

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА III. ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРА GP130 ПРИ

МАНТИЙНОКЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМАХ.

ГЛАВА IV. ЭКСПРЕССИЯ а-ЦЕПЕЙ РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 ПРИ МАНТИЙНОКЛЕТОЧНЫХ

ЛИМФОМАХ.

ГЛАВА V. ЭКСПРЕССИЯ И АКТИВАЦИЯ РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА GP130/GP80 ПРИ

МАНТИЙНОКЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМАХ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия рецептора интерлейкина-6 при мантийноклеточных лимфомах»

Актуальность темы исследования

Успехи в лечении различных иммуноморфологических вариантов неходжкинских лимфом, достигнутые в последние годы, во многом обусловлены совершенствованием методов диагностики этих опухолей.

Иммуноморфологическая характеристика неходжкинских лимфом положена в основу самой последней классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной Организации Здравоохранения 2001 года [Jaffe E.S. et al., 2001]. Широкое внедрение в клиническую практику иммунологических методов обследования больных по существу позволило снять остроту дифференциально-диагностических проблем при различных вариантах периферических мелкоклеточных В-лимфом.

Вместе с тем в учении о неходжкинских лимфомах одной из сложных и до сих пор недостаточно изученных проблем остается мантийноклеточный вариант болезни, отличающийся своебразием клинических проявлений, а также морфологических, иммунологических и молекулярно-биологических характеристик опухолевых клеток.

В литературе название этого варианта лимфомы стало широко употребляться Европейскими и Американскими патологами только с 1992 года. Окончательно этот вариант опухоли обозначен сначала в Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей в 1994 году, а затем в классификации ВОЗ 2001 года.

До настоящего времени именно этот вариант периферической мелкоклеточной В-лимфомы является наиболее сложной клинической проблемой. Остаются не разработанными тактические и лечебные подходы. Кроме того, результаты лечения, в особенности отдаленные, большинством исследователей признаются неудовлетворительными, и они в значительной степени уступают таковым при других вариантах мелкоклеточных периферических В-лимфом.

Все эти обстоятельства служат основанием для проведения не только клинических, но и фундаментальных морфологических, иммунологических и молекулярно-биологических исследований. В этом плане одним из важных направлений признается изучение цитокинов семейства интерлейкина-6. Начиная с 1989 года, значение интерлейкина-6, как важного антиапоптотического ростового фактора, влияющего на пролиферативную активность опухолевых клеток, наиболее детально было изучено при множественной миеломе. Несколько позже появились первые обнадеживающие сообщения об успешном применении в клинике анти-интерлейкин-6 моноклональных антител (В-Е8).

Как известно, клетки мантийноклеточной лимфомы характеризуются яркой экспрессией молекулы gp80, являющейся а-рецептором интерлейкина-6. Это послужило основанием полагать, что рецептор интерлейкин-6 может играть важное значение в патогенезе мантийноклеточной лимфомы. В ряде работ, показано, что клиническое значение может иметь структурно-функциональное состояние рецептора молекулы интерлейкина-6. Таким образом, на основании изучения структуры рецептора можно оценить состояние активации под действием цитокинов, или отсутствие таковой.

Настоящая работа посвящена изучению клинического значения структурно-функционального состояния рецепторного комплекса (gpl30/gp80) к цитокинам семейства интерлейкина-6, при мантийноклеточных лимфомах.

Целью настоящей работы явилось изучение экспрессии и активации рецепторного комплекса (gp 130/80) интерлейкина-6 при мантийноклеточной лимфоме.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить экспрессию трансдуцерной молекулы gpl30 ((3-цепь рецептора интерлейкина-6) при мантийноклеточных лимфомах.

2. На основе использования набора моноклональных антител к эпитопам молекулы gpl30 (С, D, Н, G, А, В) отобрать наиболее информативные и наиболее полно выявляющие рецептор антитела.

3. Изучить экспрессию gp80 (а-цепь рецептора-интерлейкина-6) при мантийноклеточной лимфоме.

4. На основе использования набора моноклональных антител к эпитопам молекулы gp80 (М91, М5, М164, М195, М192) отобрать наиболее информативные и наиболее полно выявляющие рецептор антитела.

5. Оценить экспрессию полного рецепторного комплекса интерлейкина-6, включающего а- и р- цепи рецептора, при мантийноклеточных лимфомах.

6. На основе эпитопной структуры gpl30 проанализировать активационный статус молекулы при мантийноклеточных лимфомах.

Научная новизна

Впервые показана высокая частота экспрессии рецепторного комплекса gp 130/80 на опухолевых клетках при мантийноклеточных лимфомах. Частота экспрессии gpl30 составляет 90%, a gp80 выявляется реже - в 52% случаев. Показано, что альфа-цепи рецептора (gp80) ИЛ-6 выявляются только при наличии молекулы gpl30 на мембране клеток. В gp80-no3HTHBHbix случаях лимфом из клеток мантии фолликулов рецептор gpl30 в 100% случаев находится в активированном состоянии, которое характеризуется наличием эпитопов С при отсутствии эпитопа А. В целом, при мантийноклеточных лимфомах активация всего рецепторного комплекса наблюдается в 65% случаев. Как правило, активационный фенотип молекулы gpl30 соответствует таковому, наблюдаемому в ходе перераспределения эпитопной структуры молекулы под действием интерлейкина-6 (А1-В1-С+). В редких случаях эпитопная структура свидетельствует о том, что рецептор может активизироваться другими, нежели интерлейкин-6, цитокинами данного семейства.

Практическая значимость

При мантийноклеточных лимфомах установление экспрессии рецептора интерлейкина-6 (а-цепь) в 52% случаев является дополнительным подтверждением посткостномозгового происхождения опухолевых клеток. Экспрессия gp80 может иметь важное значение при проведении дифференциальной диагностики периферических лимфом и лимфом с иммунофенотипом клеток-предшественников.

Установление активированного состояния молекулы gpl30 при мантийноклеточных лимфомах свидетельствует о возможной ростовой, пролиферативной и антиапоптотической роли интерлейкина-6.

Поэтому клинические и иммунологические исследования, направленные на поиск методов нейтрализации биологической активности интерлейкина-6, являются патогенетически обоснованными.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Зейналова, Пярвин Айдыновна

ВЫВОДЫ:

1. Лимфомы из клеток мантии фолликулов характеризуются высокой частотой экспрессии трансдуцерного рецептора интерлейкина-6 gpl30 (86% случаев).

2. Наиболее пригодными для выявления gp 130 являются моноклональные антитела к эпитопам группы С (положительная реакция в 90% случаев мантийноклеточных лимфом).

3. Частота обнаружения молекулы gpl30 на мембране клеток не зависит от чувствительности используемого метода детекции (иммунофлуоресцентная иммуногистохимия, проточная цитометрия) и анализируемого материала (лимфатические узлы, костный мозг, периферическая кровь).

4. Экспрессия а-цепей gp80 рецептора интерлейкина-6 при мантийноклеточных лимфомах наблюдается только при наличии на мембране клеток трансдуцерной молекулы gpl30 ((3-цепь).

5. Наиболее полно gp 80 выявляются моноклональными антителами Ml95. Частота экспрессии gp80 при мантийноклеточной лимфоме составляет 52%.

6. Частота выявления gp80 при исследовании клеток костного мозга, крови методом проточной цитофлуориметрии выше, чем при иммунофлуоресцентном иммуногистохимическом исследовании материала биопсии опухоли (88% и 28% соответственно).

7. При мантийноклеточных лимфомах рецепторный комплекс интерлейкина-6 (а/р, gp 130/80) представлен на злокачественных клетках в 45% случаев.

8. Рецептор интерлейкина-6 (аир цепи) при мантийноклеточных лимфомах экспрессирован в активированной форме. Активация (димеризация) gpl30 как трансдуцерной молекулы, входящей в состав всех рецепторов для цитокинов семейства интерлейкина-6, наблюдается с меньшей частотой и составляет 65%. Эпитопная структура рецепторного комплекса gpl30/80 указывает на то, что рецептор gpl30 экспрессирован на мембране клеток мантийноклеточной лимфомы в активированной форме и может служить мишенью для блокады активности интерлейкина-6.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Важным открытием последних лет явилось установление роли интерлейкина-6 и родственных ему цитокинов в опухолевом росте. Целый ряд солидных злокачественных опухолей - рак предстательной, молочной железы, яичников, колоректальный рак и др. - зависят в своем росте от интерлейкина-6. Главными свойствами интерлейкина-6, способствующими опухолевому росту, являются пролиферативное и антиапоптотическое действие цитокина на опухолевые клетки.

Появилась целая серия работ по изучению возможностей блокады активности интерлейкина-6 у онкологических больных. Наибольший прогресс в этом направлении достигнут при множественной миеломе. Использование моноклональных антител В-Е8 против интерлейкина-6, полученных доктором J. Wijdenes (Франция) позволяет получить отчетливый противоопухолевый эффект при множественной миеломе как в монорежиме, так и в сочетании с высокодозной химиотерапией.

По данным литературы рецептор интерлейкина -6 экспрессируется клетками крупноклеточных лимфом, В-клеточного хронического лимфолейкоза, лимфом из клеток мантии фолликулов.

Интерлейкин-6 может оказывать ростовое действие при крупноклеточных агрессивных лимфомах, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Последние годы появились сообщения об использовании анти-gp80 моноклональных антител при неходжкинских лимфомах. В ряде случаев удается получить, хотя и кратковременный противоопухолевый эффект.

К семейству интерлейкина-6 относятся интерлейкин-11, цилиарный нейротрофный фактор, онкостатин М, лейкемический ингибиторный фактор, кардиотрофин-1 и некоторые другие цитокины. Общими для всех этих цитокинов является то, что они действуют через один и тот же рецептор - Р-цепь (gpl30), или трансдуцерную молекулу gp 130. Весьма привлекательной является идея блокады активности цитокинов семейства интерлейкина-6 на уровне gp 130.

В последние годы достигнуты значительные успехи в изучении структуры рецептора интерлейкина-6. Показано, что как а-цепь (gp 80), так и |3-цепь (gp 130) рецептора имеют сложное эпитопное строение. Исследования на модели интерлейкин-6-зависимых линий миеломных клеток позволили установить связь отдельных эпитопов с функцией молекул, входящих в состав рецептора.

Особенно важным в анализе структурно-функциональных взаимоотношений явилось установление активационного статуса рецептора. Было показано, что под действием естественного цитокина интерлейкина-6 Р-цепь (gp 130) рецептора активируется. В процессе присоединения а-цепей к р-цепям и димеризации gp 130 изменяется эпитопная структура рецептора. Часть gp 130 эпитопов исчезает, другие - сохраняются.

Таким образом, эпитопная структура молекулы gp 130 позволяет судить о функциональной активности рецептора.

Важно то, что функциональное состояние рецептора интерлейкина-6 при В-клеточных лифомах может отражаться на пролиферативном потенциале опухолевых клеток и их способности ускользать от апоптоза, индуцируемого лекарственными противоопухолевыми средствами. Иными словами, в тех случаях, когда рецепторный комплекс интерлейкина-6 находится в активированном состоянии, резко возрастает пролиферативная активность опухолевых клеток и их способность к выживанию. Как известно, установление времени активации рецептора интерлейкина-6 с увеличенной пролиферативной активностью лимфоидных клеток имеет важное клиническое значение, поскольку при использовании цитостатических агентов в этот период можно рассчитывать на максимальный противоопухолевый эффект. В настоящей работе изучение рецепторного комплекса интерлейкина-6 проводилось на опухолевых элементах мантийноклеточной лимфомы, отличающейся в определенном смысле непредсказуемостью клинического течения и ответа на терапию. Среди периферических мелкоклеточных В-клеточных лимфом мантийноклеточный вариант отличается самыми низкими показателями выживаемости.

Пятилетняя выживаемость составляет 30%. Улучшение результатов лечения по данным ряда исследователей не отмечается даже при применении современных протоколов программного лечения.

В нашей работе проводилось изучение а-цепей рецептора интерлейкина-6 и трансдуцерной молекулы gpl 30 у 28 больных мантийноклеточными лимфомами. Для этого исследовались материал биопсии экстрамедулярной опухоли, пунктат костного мозга, а также кровь.

При данном варианте опухоли (3-цепи (gp 130) выявляются почти в 90%. Лишь в отдельных случаях gp 130 на опухолевых клетках не определялся.

Проведение исследования с использованием широкого набора моноклональных антител к gp 130 позволило отобрать наиболее информативные из них, способные выявлять рецептор наиболее полно вне зависимости от его функционально-активного статуса. Подобными свойствами характеризовались моноклональные антитела к эпитопам группы С, не участвующим в передаче сигнала интерлейкина-6. Последнее убедительно доказано в экспериментах на линиях клеток множественной миеломы, рост которых регулируется различными цитокинами gp 130.

Напротив, использование моноклональных антител к эпитопам группы D, G, и Н оказалось малоинформативным. Подобная ситуация была прогнозируемой для эпитопов D, но оказалось неожиданной для эпитопов G иН.

Эпитопы D участвуют в функционировании gp 130 при проведении сигнала ряда цитокинов семейства интерлейкин-6. Напротив, функция эпитопов G и Н не установлена. В опытах на миеломных линиях блокада этих эпитопов с помощью моноклональных антител не вела к подавлению роста клеток, поддерживаемого цитокинами семейства интерлейкина-6. Это давало возможность предположить, что данные эпитопы будут экспрессированы на всех клетках вне зависимости от активационного статуса рецептора. На практике, при мантийноклеточных лимфомах это не подтвердилось. С помощью этих моноклональных антител (G, Н) лишь в 29% случаев обнаруживался рецептор. Следовательно, при мантийноклеточных лимфомах иммунофенотип gp 130 более многообразен, чем при множественной миеломе. Полученные данные не позволяют исключить функциональную роль эпитопов Н и G при мантийноклеточных лимфомах.

И, наконец, применение моноклональных антител к эпитопам gp 130, участвующим в передаче сигнала интерлейкина-6 (В1) всех цитокинов данного семейства (А1 в участке димеризации), не является адекватным для визуализации рецептора в целом (частота положительных реакций - 30%), однако, дают возможность оценить активационный статус рецептора.

Пролиферативное и антиапоптотическое действие интерлейкина-6 реализуется путем связывание этого цитокина а-цепями (gp 80) рецептора на мембране опухолевых клеток. Экспрессия gp 80 при мантийноклеточных лимфомах наблюдалось значительно реже, чем экспрессия gp 130 - 52%. Как и следовало ожидать, экспрессия gp 80 наблюдалась только при gp 130-позитивных лимфомах и отсутствовала в gpl30- негативных случаях. Наиболее часто рецептор обнаруживался при использовании моноклональных антител Ml95 - 69%. Этот результат явился несколько неожиданным, т.к. с помощью моноклональных антител Ml95 распознается эпитоп в активном центре связывания интерлейкина-6 с рецептором. Однако на практике при изучении мантийноклеточных лимфом мы этого не наблюдали. Наиболее надежными моноклональными антителами для визуализации gp 80 считаются моноклональные антитела М91. Антитела распознают эпитоп вне функциональных сайтов рецептора. Моноклональные антитела М91 выявляли gp 80 у 40% больных мантийноклеточными лимфомами. Причины более низкой реактивности моноклональных антител М91 в сравнении с моноклональными антителами Ml95 не ясны.

Таким образом, практически у всех больных мантийноклеточными лимфомами на мембране злокачественных клеток присутствует молекула gp 130 и более чем в половине случаев - молекула gp 80. Уже сам по себе этот факт свидетельствует о правомочности постановки вопроса о регуляторной роли интерлейкина-6 при этой патологии. В прикладном аспекте обнаружение gp 80 на мембране клеток свидетельствует об активации этих клеток и их периферическом фенотипе, т.к. хорошо известно, что интерлейкин-6 действует на клетки посткостномозговых этапов дифференцировки при наличии соответствующего рецептора на них.

Нами изучен активационный статус рецептора gp 130 у больных мантийноклеточными лимфомами. Оказалось, что в 65% случаев при наличии gp 130 на мембране клеток, экспрессия эпитопов А1 и В1 отсутствует, что указывает, на активированный статус рецептора.' 'Более того, эта активация, вероятнее всего, обусловлена интерлейкином-6. Лишь у одного пациента мы наблюдали изолированное отсутствие А1 при наличии В1. Этот случай можно рассматривать как активацию за счет иных, нежели интерлейкин-6, цитокинов gp 130. Еще в одном наблюдении отсутствовал эпитоп В1, и А1 был доступен для антител. Эта ситуация расценена как присоединение gp 80 и gp 130 без активации трансдуцерного рецептора.

Анализ экспрессии gp 80 и gp 130, а также активационного состояния последнего показал, что при наличии gp 80 на мембране молекула gp 130 активирована в 100% случаев. В целом, частота активации была более низкой (65%). Это обусловлено тем, что в части случаев экспрессию gp 80 не изучали. У этих больных, как было в большинстве случаев, экспрессия gp80 обусловлена также интерлейкином-6.

Интересными явились наблюдения (3 пациента) относительно активации gp 130 рецептора ИЛ-6 при бластоидном варианте мантийноклеточной лимфомы.

При наличии экспрессии gp 80 и его связывания с интерлейкином-6 на мембране клеток мантийноклеточной лимфомы практически во всех случаях происходит активация рецептора gp 130. Это обстоятельство служит основанием для разработки различных подходов, направленных на нейтрализацию активности цитокина. В этом плане совершенно правомочным можно считать подход, предполагающий нейтрализацию интерлейкина-6 с помощью специфических моноклональных антител В-Е8. Однако полностью исключить роль других цитокинов семейства gp 130 не представляется возможным даже в случае эффективной передачи сигнала с рецептора интерлейкина-6.

Наши данные подтверждают возможность активации gp 130 иными, нежели интерлейкин-6, цитокинами. Об этом свидетельствует также низкая частота активации рецептора в целом по группе в сравнении с gp 80 позитивными случаями (100% и 65%). Дополнительным свидетельством в пользу возможности активации, обусловленной не интерлейкином-6, служит существование больных с фенотипом gp 130 А+В- и активации рецептора в gpSO-негативных случаях при бластоидном варианте мантийноклеточной лимфомы. Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте экспрессии рецептора gp 130/80 при мантийноклеточных лимфомах, высокой частоте активации рецептора gp 130-цитокинами, а, следовательно, о правомочности разработки биотерапевтических подходов, направленных на блокаду активности цитокина на различных уровнях (gp 80, gp 130), при данном, в настоящее время инкурабельном, варианте неходжкинских лимфом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зейналова, Пярвин Айдыновна, 2004 год

1. Ван Донген Ж., Никитин В.Ю. Проточная цитометрия в диагностике хронических лимфопролиферативных заболеваний. В книге Диагностика и лечение лимфом. Материалы Российско-голландской конференции СПб., 2002., С. 7-33

2. Лорие Ю.Ю. Лимфома из клеток мантийной зоны. В кн. Руководство по гематологии. Т2// под ред. А.И. Воробьева. М., Ньюдиамед.-2003.- С.85-90.

3. Тахаев З.В., Пробатова Н.А., Тупицын Н.Н., и др Дифференциальная диагностика периферических мелкоклеточных В-клеточных лимфом.// Геронтология.-2002., Т.8., №1, С. 4-13

4. Тахаев З.В. Морфоиммунологические варианты периферических мелкоклеточных лимфом. Авторф. дисс.канд.-М., 2002., с.22

5. Тахаев З.В., Пробатова Н.А., Тупицын Н.Н., Шолохова Е.Н.', Османов Е.А. Лимфома из клеток мантии. Архив патологии №2, стр.3 8-41,2002г.

6. Тупицын Н.Н.; Новое о трансдуцерном рецепторе цитокинов gpl30 в онкогематологии. Современная онкогематология 1/1999г.

7. Тупицын Н.Н. // Гематология и трансфузиология.-2001.-Т.46; №4-С.9-14.

8. Тупицын Н.Н.; Кадагидзе З.Г. Шолохова Е.Н.; Зейналова П.А. и др. Активация альфа; бета рецепторного комплекса интерлейкина-6 при В-клеточных неходжкинских лимфомах человека. Вестник ОНЦ РАМН.1999; 2: с.8-11.9. Aarden D.A., de Groot

9. Тупицын Н.Н.; Кадагидзе З.Г.; Шолохова Е.Н.; Андреева Л.Ю.; Д.Ш. Османов.; Зейналова П.А. и др. Иммунодиагностика лимфом.

10. Современная онкология. Экстра-выпуск. Российская конференция по онкогематологии. Злокачественные лимфомы.

11. Schaarp E.R.; O.L., Eur. J. Immunol. -1987-V.17- 1411 (функции ИЛ-6)

12. Autisser P., de Vos J., Liautard J., Tupitsyn N. et al. Dimerizisation and activation of the common transducing chan (gpl30) of cytokines of the IL-6 family by mab. International Immunology. 1998; 10(12):1881-89.

13. Barut, В., Chauhan D., Uchiyama H. 1993. Interleukin-6 functions as an intracellular growth factor in hairy cell leukemia in vitro. J. Clin. Invest. 92:2346.

14. Bataille R., Barlogie В., L u Z.-Y. et al. Biologic effects of anti-interleukin-6 murina monoclonal antibody in advanced multiple myeloma. Blood. 1995, 86 (2): 685-91.

15. Bataille R., Jourdan M, Zhang XG and Klein B.1989. Serum levels of interleukin-6, a protein myeloma ctll growth factor, as a reflect of diseaseseverity in plasma cell dyscrasias. J.Clin. Invest. 84:2008.

16. Beato M. Gene regulation of steroid hormones. //Cell. 1989. -V.56. -P.335.

17. Bochier J., Philippe Gaillard J., Bernard Klein. Membrane and Soluble IL-6 receptors; tolls of diagnosis and targents for immune intervention.current Trends inlmmulol. 1998,V.l-p. 105-121.

18. Campo E., Raffeld M., Jaffe E.S. Mante-cell lymohoma. /Semin Hematol., 1999.-V36.-P. 115-127.

19. Campos L., Sabido O., Roubi N., Guyotat D. 1995 - Leukocyte Typing V. - V. 2 (Ed. Schlossman S.E.) Oxford University Press, Boston,-p. 1968

20. Cheung W.C., Van Ness B. 2002 - Leukemia - V. 16 - p. 1182 -1188

21. Chevalier S., Fourcin M., Robledo O. 1996 - J. Biol. Chem. - V. 217, p. 14764 -14772

22. Choott A., Vesely M., Simonitsch I. et. al Classification of intestinal T-cellneoplasms ans their differential diagnosis. /Am.J. Clin. Pathol.-V. 111.-P. 68-74.

23. Clement C, Wijdenes J. Int: Leukocyte typing VI (Eds: Kishimoto Т., et al). Carland publising Inc., New York-1997.-P.847-850.

24. Cozzolino F, Torcia M, Aldinuccii D, Rubatellia A, Miliani A, Shaw AR, Landsdorpp and Di Gugliemo R.1989. Production of interleukin-6 by bone marrow myeloma cells. Blood. 74:380

25. Daveau M., Liautard J., Galliard J.P., Hiron M., Brochier J., Lebreton J-P. 1994 - Eur. Cytokine Netw. - V. 5 - p. 601

26. De Boer C., J., Schuuring E., Dreef E. et. al. Cyclin Dlprotein analysis in the diagnosis of mantle cell lymphoma. /Blood.-1995.-V.86.-P.2715-2723.

27. Dorfman D. M., Pinkus G. S. Distinction between small lymphocytic and mantle cell lymphoma by immunoreactivity for CD23. /Mod. Pathol. -1994.-V.7-P.326-331.

28. Duperrey C., Klein В., Durie C. 1989 - Blood - V. 73 - p. 566 -573

29. Emilie D., PeuchmaurM., Maillot M.C. et. al., J. Clin. Invest. -1990-V.86-p. 148-159 (ассоциация со СПИД)

30. Ershur W.B. J. Am. Geriart. Soc.41:176. Rev. Immunol.l5:797,1997.

31. Ferlin-Bezombes M., Jordan M., Liautard J., Brochier J., Rossi J-F., Klein B. 1998 - J. Immunol. - V. 161 - p. 2692 (intracytoplasmic signaling and others cytokine)

32. Ferlin-Bezombes M., Jourdan M., Liautard J., et al. //IMMUNOL. -1998.-Vol.161.-P.- 2692-2699.

33. Fourcin M., Chelier S., Guillet C. et al. J. Biol. Chem. 1996, 271:1175611760.

34. Fourcin M., Chevalier S., Gulliet C., 1996 - J. Biol. Chem - V.271 - p. 11756-11760

35. Friederichs K., Schmitz J., Weissenbach M., Henrich P.C., Schaper F. -2001 Eur.J.Biochem. — V. 268 - p. 6401-6407

36. Fukada Т., Hibi M., Yamanaka Y., Tahahashi-Tezuka M., Fujitani Y., Yamaguchi Т., Nakaiama K., Hirano T. 1996 - Immunity - V. 5 - p. 449 (intracytoplasmic signaling)

37. Gaillard J., Liautard J., Dupperey C., Brochier J. 1995 - Leukocyte Typing V, Oxford Univercity Press, p 1891

38. Gaillard J., Liautard J., Klein В., Brochier J. 1997 - Leukocyte Typing VI, Garland Publishing Inc., London, p 836

39. Gaillard J., Liautard J., Mani J., Femadez -Suarez J., Klein В., Brochier J. 1996 - Immunology - V. 89 - p. 135

40. Gaillard J.P, Bataille R, Brailly H, Eur J. Immunol.23:820.

41. Gaillard J.P., Augnieri M., Tresca J.P., Eur. Cytokine Netw. Vol. 10 №3, 1999, 337-43.

42. Gaillard J.P., Liautard J., Klein В., and Brochier J. Major rolle of soluble interleukin 6 receptor complex for the proliferathion of interleukin-6 depended human myeloma cell lines. Eur. J. Immunol. 1997; 27:3332-40.

43. Gomi M., Moriwaki K., Katagiri S., et al. Glucocorticoid effects on myeloma cells in culture: Correlation of growth inhibition with induction of glucocorticoid receptor messenger RNA. //Cancer Res. -1990. -V.50. -P.1873.

44. Graft M., Hecht K., Reif S., Pelka-Fleischer R., Pfister K., Schmetzer H. 2004 - Eur J Haematol - V. 72 -p. 89 -106

45. Gu Z.J., Costes V., Lu Z.Y., Zhang X.G., Pitard V., Moreau J.F., Bataille R., Wijdenes J., Rossi J-F., Klein B. 1996 - Blood V. 88 - p. 3972 (gp 130 and LIFR dimerization and IL-10 -autocrine loop)

46. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al. Blood - 1994- V.84(5)-p.l361-1392 (REAL-классификация)

47. Hallimi H., Eisenstein M., Oh J. W., Revel M,.Chebath J/(1995).Ehitope peptidsfrom interleukin-6 receptor which inhibit the growth of human myeloma cells. Eur. Cytokine Netw 6,135.

48. Harrison P., Downs Т., Friese P. et al. Inhibition of acute-phase response in vivo by anti-gpl30 monoclonal antibodies. Br. J.Haematol.1996; 95:443-451.

49. Heaney M., L, Golde P., W. 1996. (Review) Blood 87:847.

50. Heaney M.L., Golde D.W., 1996- Blood - V. 87.-p. 847 (activate of gp 130 via sIL-6R)

51. Hibi, M. Makajima K., and Hirano T.1996, J. Mol. Med, 74,11.

52. Hibi, M., Murakami, M., Saita M., Hirano Т., Taga T. and Kishimoto T. 1990, Cell, 63,1149.

53. Hilbert D.M., Kopf M., Mock B.A., Kohler G., Rudikoff S., 1995, J. Exp. Med., V. 182, p.-243-249 (11-6 gene targeted by knock out mice -malign plasmacytoma)

54. Hirano, Т., Akira, S., Taga, Т., and Kishimoto Т., 1999, Immunol. Today, 11,443

55. Hirata Y., Taga Т., Hibi M., Nakano N., Hirano Т., Kishimoto T 1989 - J. Immunol. -V.143-p. 290

56. Horii X, Muraguchi A, Suematsu S, Matsuda T, Xoshizaki K, Hirano T, Kishimoto T: Regulation of BSF-2/IL-6 production by human mononuclear cells: Macrophage-depended syntesis of BSF-2/IL-6 by T cells. J. Immunol. 141: 1529, 1988.

57. Horiuchi S., Koyanagy Y., Zhou Y., Miyamoto H., Tanaka Y., Waki M., Matsumoto., Yamomoto M., Yamomoto N., 1994- Eur. J. Immunol. -V. 24, -p. 1945 -1959 (membrane I1-6R)

58. Ihle, J.N. 1995, Nature, 377-.591.

59. Kaptain S., Zukerberg L.R., Ferry J. et al. BCL-1 cyclin D1+CD5-mantle cell lymphoma. /Mod. Pathol. -1998.-V.ll.-P.133a.

60. Kawano M., Hirano Т., Matsuda T. et al. //Nature.-1998.-Vol.332.-P.83-85.

61. Kawano M, Yamamoto I, et al. 1989. Interleukin-1 betarather than lymphotoxin as amajor bone resorbing activity in human multiple myeloma.Blood. 73:1646.

62. Keller E.T.and Ershur W.B. J.Immunol.1995, 154:4091-4098.

63. Kishimoto Т., Taga Т., Akira, S. 1994. Cell, 76, 256.

64. ICishimoto Т., Akira S, and. Taga T.1992, Science, 258, 593.

65. Kishimoto Т., Akira S, Narasaki M, anuol. Taga T.Interleukin-6 family of cytokines ftid gpl30, Blood.-1995.-V.86, №4-P. 1243-1254.

66. Kishimoto Т., Hirano T. Molecular regulation of B-lemphocyte reprase. Ann, Rev.Immunol. -1998-V.6. P. 485-512.

67. Kishimoto Т., Hirano, T.// Annual. Rev. Immunol.-1988.-Vol.6.-P.485-512.

68. Klein , В., Zhang, X.G., Jourdan, M. 1990, Eur. Cyt. Netw, 1,1993.

69. Klein B. Update of gpl30 cytokines in multiple myeloma. Curr. Opin. Haematol.-1998-V.5.-P. 186-191.

70. Klein В., Jourdan M., Vazquez A. 1987 - Cancer Research - V. 47 -p.4856 —4860

71. Klein В., Wijdenes J., Zhang X., Jourdan M., Boiron J., Brochier J., Liautard J., Merlin M., Clement C., Mortel-Fournier В., 1991, Blood, V.78, p.l 198- 1201 (anti-IL6 antibodies by MM)

72. Klein B, Zhang S. G., Jourdan M. et al. //Blood.-1989.-Vol.73.-P.517-526.

73. Kube D., Hotlick U.5 Vockerodt M.5 ahmadi Т., Haier B.5 Berhman I., Hainrich P.C., Diel V., Tesch H. 2001 -Blood - V.98 - p. 762-770

74. Kubonishi I., Bandobashi K., Murata N. -1997 Br.J. Haem. - V. 98 -p.450-452

75. Kurzrock R., Redman J.5 Cabanillias F., Jones D., Rothberg J., Talpaz M.- 1993 -Cancer Research-V. 53-p.2118-2122

76. Lahat N., Aghai E., Maroun B.5 Kinarty A., Quitt M., Froom P. 1991 -CI. Exp. Immunol. - V. 85 - p. 302 -306

77. Lavabre-Bertrand Т., Exbrajat C., Liautard J.et al. (1995). Detection of membrance and soluble Interleukin -6 receptor in lymphoid malignancies.

78. Lavabre-Bertrand Т., Exbrayat C., Liautard J., 1995 - Br. J. Heamatol. -V. 91-p. 871-877

79. Lavabre-Bertrand Т., George F., Brumet C., Sampol J. Nov. Rev. Francaise d'Haematologie - V.36 - p. 373 -382

80. Lee J.D., Sievers T.M., Skotzko M., Chandler C.F, Morto D.L., McBride W.H., and Economou J.S. LymphokineCytokine Res. - 1992-V.ll-p.161 (IL-6 and melanoma)

81. Liautard J. Sun. R.X., Cofe. N.et al Specific inhibition of IL-6 signaling with monoclonal antibodies against the gpl30 receptor. Cytokine.-1997.-V.9.№4-P.223-241.

82. Liautard J., Gaillard J.P., Mani J.C. et al. Epitope analysis of IL-6 receptor gp80 molecule with monoclonal antibodies. Eur. Cytokine Netw. 1994; P:293-330.

83. Liautard J., Sun R.X., Cotte N. et al.//Cytokine.-1997.-Vol.9.№4- P.233 -241.

84. Lust J.5 Donovan K.5 Kline M., Greipp P., Kyle R., Maihle N.- 1992-Cytokine-V. 4- p. 96.

85. Mason D., Gatter K. Lymphoma classification. -Blackwell Science Ltd., Oxford. -1998. -99P.

86. Moalli P.A., Pillay S., Weiner D. et al. //A mechanism of resistance to glucocorticoids in multuple myeloma: Transient expression of a truncated glucocorticoid receptors mRNA. //Blood. -1992. -P.79213.

87. Mullberg J., Schootlink H., Stoyan Т., Gunter M., Graeve L., Buse G., Mackiewicz A., Heirich P.C., Rose-John S. 1993-Eur. J. Immunol.-V.24-p. 1945 (membrane I1-6R)

88. Murakami M, Hibi M, Nakagawa N. et al. // Science.-1993-V/260.-P.1880-1810.

89. Narazaki M., Yasukawa K., Saito Т., Osugi Y., Fikui H., Koishihara Y., Yancopoulos G., Taga Т., Kishimoto Т., 1993- Blood- V. 82 , - p. 11201129 (sgp 130)

90. Neubauer, H., Cumano, A., Muller, M., 1998, Cell.93,.

91. Noma T, Mizuta T, Rosen A, Hirano T, Kishimoto T, Honjo T: Enhancement of the interleukin-6 receptor expression on T-cells de multiple b-lymphotropic lymphokines. Immunol. Lett. 15:249, 1987.

92. Novick D., Engelman H., Revel M., Leitner O., Rubinshtein M. 1991 -Hybridoma-V. 10-p. 137

93. Okamoto M. Hattori K., Oyasu R. Int.J. Cancer - 1997- V.72, p.-149 (IL-6 and bladder carcinoma)

94. Okamoto M., Lee C., Oyasu and Ryoichi Cancer Research - 1997, V.57 p. 141 (11-6 and prostatic carcinoma)

95. Okuno Y., Takahashi, A. Suzuri, M.1992: Acquisition of growth factor autonomy and tumorigenicity by an interleukin-6 depended human myeloma cell line transfected with interleukin -6 с DNA. Exp. Hematol. 20:395.

96. Ott G., Kalla J., Ott M. M. et. al. Blastoid variants of mantle cell lymphoma: freguent bcl-1 rearrangements at the major translocation cluster region and tetraploid chromosome clones. / Blood 1997. V.89, №4.-P. 1421-1429

97. Paonessa G., Graziani R., De Serio A., Savino R., Ciapponi L., Lahm A., Salvati A., Toniatti C., Gilberto G.- 1995 EMBO J.- V.14 - p. 1942 (structure of IL-6/IL-6R, sytes of binding )

98. Parganas E., Wang D., Stravopodis D., Topham D.J., Marine J., Teglund S., Vanin E.F., Bodner S., Colamonichi O.R. van Deursen J.M., Grosveld., Ihle J.N., 1998- Cell - V. 93 - p. 385 (intracytoplasmic signaling)

99. Petrucci M., Riccardi M.R., Gregory C., Ciapponi L., Savino R., Ciliberto G., Tafuri A 2002 - Leuk. Lymphoma - V 43 (12) -p. 2369 -2375

100. Pirucello S.J., Bock P.J., Martin A.R., Lang M.S. 1995 -Leukocyte Typing V. - V. 2 (Ed. Schlossman S.E.) Oxford University Press, Boston, - p. 1961-1963

101. Portier M, Razbaum G, Zhang XG, et. al. 1990. Paracrine expressionof IL-6 mRNA in vivo in patients with multiple myeloma. French Society of Immunology, September 27-28, 1990,Abst.Pl-90.

102. Ray A., La Forge S., Sehgal P.B. On the mechanism for efficient regression of the interleukin-6 promoter by glucocorticoids: Tnhancer, TATA Box and RNA start occlusion. //Mol. Cell Biol. -1990. -V.10. -P.5736.

103. Reittie J.E., Young K.L., Panayotidis P., Hoffbrandt A.V. 1996 -Leuk. Lymphoma - V. 22 - p.83 -90

104. Rodig S., Meraz M., White J., Lamp P.A., Riley J., Arthur C.D., King K.,

105. Sheehan K.C., Yin L., Pennica D., Johnson J., Eugene M., Shraiber R.D.1998 Cell - V. 93 - p. 373 (intracytoplasmic signaling)

106. Rodig, S.J., Mezar, M. A., White, J.M., 1998, Cell, 93,373.

107. Rothe G., Schmitz G. Leukemia-1996.-V.10.-P.877-895.

108. Saily M., Koistinen P., Zheng A., Savolainen E.R. 1998 - Eur. J.

109. Haematol.-V. 61 p. 190-196

110. Saito Т., Taga Т., Miki D., Futatsugi K., Yawata H., Kishimoto Т., Yasukawa K. 1993 - J. Immunol. Methods - V. 163 - p. 217

111. Schegal, P.B.I990.Interleukin-6 in infection and cancer. Proc. Soc. Exp. Biol. Med, 183:185.

112. Shlette E., Fu K., Medeiros L.J. CD23 expression in Mantle cell lymphoma: Clinicopathologic study of 18 cases. /Hematopathology. -2003.V. 120.-P.760-766.

113. Schimizu S., Yoshioka R., Hirose Y., Susumi S., Tashibana J and Konda S.- J.Exp. Med.- 1989 -V. 169 -p339. (ИЛ-6 зависимые кл. линии)

114. Schmitz J., Dahmen H., Grimm C., Gendo C., Muller-Newen G., Heinrich P.C., Schaper F. -2000 J. Immunol. - V. 164 - p. 848 -854

115. Serio D.A., Grazani, R., Laufer, R., 1995, J. Mol Biol, 254,795.

116. Seymour J.M., Talpaz M., Cabanillias F., Weltzler M., Kurzrock R. -1995 J.Clin. Oncol. V. 13 - p. 575 - 582

117. Shimuzu, S., T. Hirano, R.Yoshioka 1988.1nterleukin -6 (B-cells stimulatory factors) dependent growth of a Lenert s lymphoma derived T-cell line KT-3). Blood 72:1826.

118. Simpson R.J., Hammacher A., Smith D.K., Matthews J.M., Ward L.D., -1997 Protein Science - V. 6, - p. 929-937 (structure of IL-6/IL-6R, sytes of binding)

119. Swerdiow S.H., Yang W. I., Zukerderg L.R. et. al Expression of cyclin D1 protein in centrocytic/mantle cell lymphomas with and without rearrangement of the BCL-l/ceclin D1 gene. /Hum. Pathol. -1995. V.26.-P.999-1004.

120. Taga T, Kishimoto T: gpl30 and the interleukin-6 family of cytokines, Annu. Rev. Immunol. 15: 797, 1997.

121. Tohyama N, Karasuyama H,et.al. 1990. Growth autonomy and tumorigenicity of IL-6 depended B-cells transfected with IL-6. J.Exp. Med.l71:389.

122. Tolksdorf G., SteinH., Lennert K. et al. Morfological and immunological definition of a malignant lymphoma derived from germinal centre cell with cleaved nuclei (centrocytes). /Br. J.Cancer.-1980.-V.41.-P.168-182.

123. Tupitsyn N., Brochier J.// Tissue antigens.-2000.-V.55, Suppl.l-P.52.

124. Tupitsyn N., Kadagidze Z., Gaillard J. P.et al. Functional interaction of gp80 and gpl30 receptors in human B-cell malignancies. Clin. Lab. Haematol. 1998: 20. 345-52.

125. Tupitsyn N.N., Frenkel M.A., RudinskaiaT.D. Int. J. Cancer-1996-V.68(2) -p. 160-163 (изменение эпитопной структуры ИЛ-6 под действием специф. Лиганда)126. van Snick, J. 1990, Annual. Rev. Immunol., 8, 253.

126. Vink A, Coulie P, Warnier G.et.al. 1990. Mouse plasmacytoma growth in vivo: enhancement by interleukin -6 and inhibitionby antibodies directed againstIL-6of its receptor. J. Exp.Med. 172:997.

127. Viswanathta D.S., Foucar K., Berry B.R. et al. Blastic mantle cell leukemia: an unusual presentation of blastic mantle cell lymphoma. /Mod. Pathol.-2000.V. 13, №7.-p.825-833.

128. Ward L.D., Howlett G. J., Discolo G., Yasukawa K., Hammacher A., Morotz R.L., Simpson R.G., 1994- J. Biol. Chem. - V. 269 - p. 23268 (structure of IL-6/IL-6R, sytes of binding )

129. Watson J.M., Sensintaffar J.L., Berek J.S., Martinez-Maza O., Cancer Res .- 1990- V.50- p.-6959 (11-6 and ovarian carcinioma line)

130. Westendorf J.J., Ahmann G.J., Griepp P.R., et al Leukemia -1996-V.10- p.866 (ИЛ-6 зависимые кл. линии)

131. Wijdenes J., Heinrich P., Muller-Newen G., Roche C., Gu Z.J., Clement C., Klein B. 1995 - Eur. J. Immunol. - V.25 - p.3474

132. Wijdenes J.,Clement C, Klein B.,et. al. 1990.Anti-IL-6 bound monoclonal antibodieswhich detect dimeric IL-6 bound to its receptor. Lymphokine Res.9:593.

133. Yamamoto K.R. Steroid receptor regulated transcription of specific genes and genes networks. //Ann. Rev. Genet. 1985. -V.19. -P.209.

134. Yamasaki, K., Taga, Т., Hirata, Y., 1989, Science, 241, 825

135. Yang W.I., Zukerberg L.R., Motokura T. et al. Cyclin D1 (bell, PRAD1) protein expression in low grade B-cell lymphomas and reactive hyperplasia. /Am. j. Pathol. -1994.-V.145.-P.86.-96.

136. Yawata H; Yasukawa K., Natsuka S. et. al (1993) Structure function analysis of human IL-6 receptor: dissociation of aminoacid residues required for IL-6 binding and for IL-6 signal transduction through gpl30. EMB012, 1705

137. Yoshizaki K., Matsuda Т., Nishimoto N. 1989 - Blood - V. 74 -P.1360-1367

138. Yoshizaki K., Matsuda Т., Nishimoto N. Blood-1998-V.74- p.1360-1367 (связь ИЛ-6 и болезнь Кастельмана)

139. Zeinalova P.A.; Tupitsyn N.N.; D. Sh. Osmanov. Interleukin-6 receptor complex activation in human B-cell non-Hodgkins lymphomas. // Abstract book. 18th UICC International Cancer Congress 30 June-5July 2002 Oslo-Norway. P-392.

140. Zoldan M.C., Inghirami G., Masuda Y. et al. Large-cell variants of mantle-cell lymphomas: cytologic characteristics and p53 anomalities may predict poor outcome. /Br. J. Haemotol-1996.-V.93. P.475-486.

141. Zhang, X.G., Klein B. And R. Bataille. 1989. Interleukin -6 is a potent myeloma-cell growth factor in patients with aggresive multiple myeloma. Blood 74:11

142. Zucca E., Stein h., Coiffier B. et al. European lymphoma task forse (ELTF); report of the workshop on mantle-cell lymphoma (MCL). /Ann. Oncol. —1994.-V.5-P.507-511

143. Zukerberg L.R., Medeiros L. J., Ferry J.A. et al. Diffuse low grade B-cell lymphomas. Four clically distinct subtypes defined by acombination ofmorphologic and immunophenotypic features. /Am.J. Clin. Pathol. —1993. V.100.-P.375-385

144. Zukerberg L.R., Yang W.I., Arnold A. et al. Cyclin D1 expression in non-Hodgking s lymphomas. Detection by immunohistochemistiy / Am. J. Clin. Pathol 1995.-V. 103.-P.756-760

145. Zupo S., Dono M., Massara R. et. al. Expression CD5and CD38 by human CD-5B-cells: requirement for special stimuli. /Eur. J. Immunol. 1994-.V.24, №6. p. 1426-1433