Морфологическая и иммуногистохимическая дифференциальная диагностика лимфомы Ходжкина и крупноклеточных лимфом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Ковригина, Алла Михайловна

• Ковригина, Алла Михайловна
• доктор биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор биологических наук Ковригина, Алла Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИМФОМА ХОДЖКИНА: ВОПРОСЫ КЛАСИФИКАЦИИ, ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕВОГО СУБСТРАТА И РЕАКТИВНОГО КЛЕТОЧНОГО МИКРООКРУЖЕНИЯ.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА С ЛИМФОИДНЫМ ПРЕОБЛАДАНИЕМ.

3.1. Нодулярное лимфоидное преобладание.

3.2. Классический вариант, богатый лимфоцитами.

ГЛАВА 4. КЛАССИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА ХОДЖКИНА.

4.1. Нодулярный склероз.

4.2. Клеточная фаза нодулярного склероза.

4.3. Смешанно-клеточный вариант.

4.4. Вариант с лимфоидным истощением.

ГЛАВА 5. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ

И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ ЛИМФОМЕ ХОДЖКИНА.

ГЛАВА 6. КРУПНОКЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ «СЕРОЙ ЗОНЫ».

6.1. Диффузная В-крупноклеточная лимфома.

6.1.1. Диффузная В-крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками.

6.1.2. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома.

6.1.3 Плазмобластная лимфома.

6.1.4. Анапластический вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

6.2 Анапластическая крупноклеточная лимфома.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологическая и иммуногистохимическая дифференциальная диагностика лимфомы Ходжкина и крупноклеточных лимфом»

На современном этапе среди всех лимфом наиболее противоречивой и сложной как для патологов, так и для клиницистов, является лимфома Ходжкина. Ранее для обозначения данной нозологической формы употреблялся термин болезнь Ходжкина / лимфогранулематоз. В настоящее время в 98-99% случаев установлена моноклональная В-клеточная природа этого заболевания, в связи с чем в классификации Всемирной Организации Здравоохранения 2001 года [Jaffe E.S., 2001] введен термин « лимфома Ходжкина». Термины лимфогранулематоз» и «болезнь Ходжкина» считаются устаревшими. На протяжении более чем 100 лет обсуждалась природа этого заболевания: в качестве первопричины заболевания предполагался инфекционный, воспалительный процесс, необычная иммунологическая реакция, истинная опухоль. В 1890 году русский врач Березовский С., в 1898 Sternberg С.и в 1902 году Reed D. описали цитологические характеристики гигантских клеток при болезни Ходжкина, получившие в русской литературе название клеток Березовского-Штернберга, в зарубежной литературе - клеток Рид-Штернберга. Первые исследователи расценили это заболевание как неопухолевое: туберкулезной ( инфекционной) или воспалительной природы. В последние 30 лет применение новых технологий, включая моноклональные антитела, иммуногистохимическую технику, молекулярные методы исследования реаранжировки генов иммуноглобулинов и генов Т-клеточных рецепторов, в частности, использование метода полимеразных цепных реакций на изолированных опухолевых клетках, сыграли решающую роль в изучении биологических основ лимфомы Ходжкина. В свою очередь, детальная биологическая характеристика заболевания служит основой для создания новых морфологических классификаций, что позволяет на более высоком уровне, с применением иммунологических и молекулярных методов исследования осуществлять диагностику лимфомы Ходжкина, дифференцируя ее со сходными на светооптическом уровне крупноклеточными лимфомами.

Морфологическая характеристика лимфомы Ходжкина в свете классификации ВОЗ 2001 года претерпела значительные изменения в отношении варианта с лимфоидным преобладанием. На основе морфоиммунологических сопоставлений выделены 2 варианта лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием: нодулярное лимфоидное преобладание и классический вариант, богатый лимфоцитами, требующие дифференциальной диагностики с крупноклеточными лимфомами [Anagnostopoulos I. et al., 2000; Jaffe E. et al, 2001]. Кроме того, усложнилась и пополнилась новыми вариантами так называемая «серая зона», включающая в себя варианты лимфомы Ходжкина и крупноклеточных лимфом, сходные на морфологическом уровне. В частности, выделены новые варианты диффузной В-крупноклеточной лимфомы: диффузная В-крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками и/или гистиоцитами, первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, плазмобластная лимфома, анапластический вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы, варианты анапластической крупноклеточной лимфомы: «классический», лимфогистиоцитарный, мелкоклеточный; вариант, богатый гранулоцитами. В связи с этим в целях морфологической верификации диагноза лимфомы Ходжкина и исключения неходжкинских крупноклеточных лимфом необходима разработка морфологических и иммуногистохимических дифференциально-диагностических критериев. Для последующих клинико-морфологических сопоставлений необходим ретроспективный пересмотр биопсийного материала с позиций классификации ВОЗ 2001 года [Jaffe E.S., 2001].

Лимфома Ходжкина необычайно гетерогенна по своему клиническому течению. По данным различных авторов от 10 до 40% случаев лимфомы Ходжкина являются резистентными к химиотерапии, что выражается в отсутствии полных ремиссий, ранних и поздних рецидивах заболевания [Horning S.J., 1998 Canellos G.P., 1992; Josting A., 2002]. Поиск новых схем химиотерапии и повышение их эффективности сопряжено с возрастанием смертности от осложнений в процессе лечения и поздних осложнений. В связи с этим необходимость дифференцированного лечения предопределяет поиск клинико-лабораторных, молекулярных, иммунологических, морфологических факторов прогноза при лимфоме Ходжкина.

Целью исследования явилось создание алгоритма морфоиммуногистохимической диагностики лимфомы Ходжкина и дифференциальной диагностики с крупноклеточными лимфомами «серой зоны». Установление морфологических, иммунологических, молекулярно-биологических (на уровне регуляции апоптоза) прогностических факторов при лимфоме Ходжкина.

Задачи исследования:

1. Разработать морфологические и иммуногистохимические критерии диагностики вариантов лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием: нодулярного лимфоидного преобладания и классического варианта, богатого лимфоцитами.

2. Дать подробную морфологическую и иммуногистохимическую характеристику классических вариантов лимфомы Ходжкина. Изучить экспрессию антигена ТвР-Р в опухолевых клетках, клетках реактивного микроокружения и стромы опухоли в плане критериев дифференциальной диагностики между нодулярным склерозом и смешанно-клеточным вариантом лимфомы Ходжкина.

3. Выявить возможные морфологические параметры плохого прогноза при сопоставлении 2-х групп больных (с благоприятным течением заболевания и неблагоприятным течением заболевания).

4. Изучить иммунологические характеристики опухолевых клеток и реактивного фона при лимфоме Ходжкина при сопоставлении 2-х групп больных в плане установления иммунологических критериев неблагоприятного прогноза.

5. Изучить экспрессию биомаркеров, регулирующих апоптоз: р53, ВСЬ-2, р27 в 2-х группах больных в плане установления молекулярно-биологических факторов прогноза.

6. Оценить частоту экспрессии ЕВУ в опухолевых клетках при лимфоме Ходжкина.

7. Разработать морфологические и иммуногистохимические критерии дифференциальной диагностики лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, богатой Т-клетками и / или гистиоцитами, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, анапластического варианта диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Научная новизна.

С позиции современной концепции лимфомы Ходжкина рассмотрены вопросы морфологической диагностики вариантов лимфомы Ходжкина, в том числе, наименее изученных в настоящее время вариантов с лимфоидным преобладанием: нодулярного лимфоидного преобладания и классического варианта, богатого лимфоцитами. Оба варианта характеризуются преимущественно нодулярным ростом и сходным морфологическим опухолевым субстратом. Разработаны критерии морфологической и иммуногистохимической дифференциальной диагностики вариантов лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием. С учетом особенностей морфологии опухоли и иммунофенотипических характеристик опухолевых клеток обосновывается точка зрения о том, что клеткой-предшественницей нодулярного лимфоидного преобладания является В-клетка зародышевого центра фолликула, а развтитие данного варианта лимфомы Ходжкина происходит на основе предсуществующего фолликула в результате его опухолевой трансформации. При классическом варианте, богатом лимфоцитами первые этапы лимфомагенеза происходят в мантийной зоне фолликула, что соотносится с особенностями морфологической картины и иммунофенотипа опухолевых клеток, имеющих иммунологические признаки В-клетки позднего фолликулярного или постфолликулярного происхождения.

Охарактеризованы морфологические критерии вариантов лимфомы Ходжкина, требующие дифференциальной диагностики внутри классической лимфомы Ходжкина: классического варианта, богатого лимфоцитами, нодулярного склероза I и II типов, клеточной фазы нодулярного склероза, смешанно-клеточного варианта, в том числе, его интерфолликулярного подварианта, варианта с лимфоидным истощением.

Проанализированы морфологические, иммунофенотипические и молекулярно-биологические характеристики в двух группах больных с благоприятным и неблагоприятным течением лимфомы Ходжкина. Выявлены факторы неблагоприятного течения заболевания. Использование морфологических прогностических факторов при гистологическом исследовании биопсийного материала первичных больных лимфомой Ходжкина позволит в сочетании с клиническими прогностическими факторами выделить группу больных с 1-Н стадиями с неблагоприятным прогнозом, требующую дифференцированного терапевтического подхода. Показано, что при генерализации опухолевого процесса (Ш-1У стадии) подобных морфологических различий не выявлено. При проведении дополнительного иммуногистохимического исследования необходимо определить: 1) уровень экспрессии ВСЬ-2 и 2) соотношение экспрессии СЭ15 и СЭЗО. В работе установлено, что выраженная экспрессия опухолевыми клетками лимфомы Ходжкина ВСЬ-2 является независимым фактором плохого прогноза. Снижение уровня экспрессии опухолевыми клетками СЭ15 более чем в 2 раза по сравнению с СЭЗО является иммунологическим фактором плохого прогноза при нодулярном склерозе и смешанно-клеточном варианте.

Проблема дифференциальной диагностики лимфомы Ходжкина с крупноклеточными лимфомами, входящими в «серую зону» на морфологическом уровне, решена с помощью разработанного алгоритма, включающего морфологические и иммуногистохимические критерии. Дифференциальная диагностика лимфом «серой зоны» включает в себя:

1) нодулярное лимфоидное преобладание лимфомы Ходжкина и классический вариант лимфомы Ходжкина, богатый лимфоцитами;

2) диффузную В-крупноклеточную лимфому, богатую Т-клетками и/или гистиоцитами, и нодулярное лимфоидное преобладание лимфомы Ходжкина;

3) диффузную В-крупноклеточную лимфому, богатую Т-клетками и/или гистиоцитами, и смешанно-клеточный вариант лимфомы Ходжкина;

4) первичную медиастинальную В-крупноклетоную лимфому и нодулярный склероз лимфомы Ходжкина -N8 II типа при поражении средостения;

5) лимфомы с анапластической морфологией (анапластическая крупноклеточная лимфома, анапластический вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы) и классические варианты лимфомы Ходжкина:

N8 II типа, смешанно-клеточный и с лимфоидным истощением.

Изучены морфологические типы и иммунофенотипические особенности диффузной В-крупноклеточной лимфомы, богатой Т-клетками и/или гистиоцитами. Установлено, что диффузная В-крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками и/или гистиоцитами, и нодулярное лимфоидное преобладание лимфомы Ходжкина характеризуются единым иммунофенотипом опухолевых клеток, что дает основание включить данные нозологические формы в биологическую «серую зону».

Детально охарактеризованы морфологические типы и иммунофенотип первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. Показано, что экспрессия активационного антигена С023 может служить одним из критериев дифференциальной диагностики данного варианта лимфомы с лимфомой Ходжкина и нодальной диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Показана возможность выявления «химерного» иммунофенотипа в редких наблюдениях лимфомы средостения, что позволяет отнести их к «медиастинальной лимфоме серой зоны».

В работе установлено, что АЬК-позитивным анапластическим крупноклеточным лимфомам свойственен морфологический облик бластных лимфом. АЫС-негативные анапластические крупноклеточные лимфомы с 0-иммунофенотипом, характеризующиеся признаками выраженной анаплазиии опухолевых клеток с наличием многоядерных форм, формируют морфологическую и иммунологическую «серую зону» с лимфомой Ходжкина. Применение широкой диагностической панели с использованием антител к цитотоксическим молекулам и В-транскрипционным факторам позволяет выявить линейную принадлежность лимфоидной опухоли (Т/ЕК или В-клеточная природа) и верифицировать диагноз анапластической крупноклеточной лимфомы или лимфомы Ходжкина.

Практическая значимость.

Необходимость проведения дифференциальной диагностики нодулярного лимфоидного преобладания и классического варианта лимфомы Ходжкина, богатого лимфоцитами, различающихся иммунофенотическими и молекулярными характеристиками, диктуется различиями в биологическом поведении опухоли, терапевтическом подходе. Комплекс разработанных морфологических и иммуногистохимических критериев позволит совершенствовать качество дифференциальной диагностики классической лимфомы Ходжкина и нодулярного лимфоидного преобладания.

Важное практическое значение имеют установленные морфологические, иммунофенотипические (на уровне опухолевой клетки и реактивного клеточного микроокружения) и молекулярно-биологические (на уровне регуляции апоптоза) прогностические критерии при лимфоме Ходжкина.

Использование выявленных морфологических, иммунологических и молекулярных факторов прогноза при первичной диагностике лимфомы Ходжкина, в сочетании с принятыми в настоящее время клиническими прогностическими факторами, позволит выявить группу больных с неблагоприятным прогнозом, индивидуализировать лечебную тактику. Это позволит снизить частоту ранних и поздних рецидивов и избежать осложнений современной агрессивной химиотерапии у больных с прогностически благоприятным течением заболевания.

Входящие в «серую зону» лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы имеют сходную на световом уровне морфологическую картину (цитоморфология и характер роста опухолевых клеток, характер роста опухоли, выраженность и клеточный состав реактивного микроокружения, вторичные изменения) и представляют особую трудность в морфологической диагностике. Лимфома Ходжкина В-клеточного происхождения и некоторые новые варианты диффузной В-крупноклеточной лимфомы имеют общие основы лимфомагенеза и, нередко, сходный иммунофенотип. Кроме того, отсутствие в классификации ВОЗ 2001 года Ходжкино-подобной анапластической крупноклеточной лимфомы предполагает необходимость точной диагностики данных нозологических форм. Применение в практической работе разработанного алгоритма морфологической и иммуногистохимической дифференциальной диагностики лимфом «серой зоны» позволит с уверенностью диагностировать В- и Т/ЕК- крупноклеточные лимфомы и сходные с ними варианты лимфомы Ходжкина, различающиеся по терапевтическим подходам и прогнозу течения заболевания. Результаты данной работы позволяют совершенствовать качество и уровень работы по морфологической диагностике онкогематологических заболеваний и могут быть использованы в патологоанатомических отделениях и онкологических диспансерах.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

BCR- В-клеточный рецептор

CD95 (Fas/APO-1)- рецептор, опосредующий апоптоз, с помощью рецепторно-лигандной системы CD95/FasL, член семейства фактор-некроза-опухоли (TNF)-рецепторных молекул («рецепторов клеточной смерти»).

NF-kB (nuclear factor-kappaB - ядерный фактор-каппа-В) - семейство транскрипционных факторов, которые были выявлены в геноме каппа-легких цепей Ig В-клеток.

CD (cluster differentiation), система CD - классификация лейкоцитарных антигенов (см. таблицу 3)

Ь&Н-клетка - лимфогистиоцитарная клетка (lymphocytic and histiocytic) ФДК - фолликулярная дендритическая клетка ЛХ - лимфома Ходжкина

НЛПЛХ - нодулярное лимфоидное преобладание лимфомы Ходжкина

NSI и NSII типов (классификация нодулярного склероза по Британской гистологической градации)

ДБКЛ-БТкл - диффузная В-крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками и/или гистиоцитами

МБКЛ - первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

АКЛ - анапластическая крупноклеточная лимфома

АБП-метод - авидин-биотин-пероксидазный (иммуноферментный) метод

GHSG - немецкая группа по изучению лимфомы Ходжкина

EBV - вирус Эпштейна-Барр

TGF-P - цитокин трансформирующий фактор роста (3.

12

Заключение диссертации по теме «Онкология», Ковригина, Алла Михайловна

277 ВЫВОДЫ

I. Лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием составляет 12,2% от всех исследованных случаев лимфомы Ходжкина, из них нодулярное лимфоидное преобладание диагностировано в 7,2%, классический вариант, богатый лимфоцитами - в 5,0%. В большинстве наблюдений как при нодулярном лимфоидном преобладании, так и при классическом варианте, богатом лимфоцитами, поражаются лимфатические узлы шейной области (в том числе верхней трети шеи) - соответственно 38,5% и 44,4%; поражение лимфатических узлов паховой области в дебюте заболевания отмечалось соответственно в 15,4% и 16,7% случаев. В большинстве наблюдений как для нодулярного лимфоидного преобладания, так и для классического варианта, богатого лимфоцитами, характерен нодулярный характер роста (соответственно 57,7% и 88,8%), что в сочетании со сходностью цитоморфологии опухолевых клеток создает трудности для дифференциальной диагностики на светооптическом уровне.

II. Основа нодулей, представленная организованной сетью пролиферирующих фолликулярных дендритических клеток, экспрессирующих СБ21+, с большим количеством В-клеток реактивного фона нодулей и, в ряде случаев, визуализируемые остатки светлых зародышевых центров свидетельствуют о формировании нодулярного лимфоидного преобладания на основе вторичных фолликулов. Иммунофенотип опухолевых клеток (СБ45+, С020+, 1-цепь+, ВСЬ-6+, МиМ. 1 -), отличающийся от классической лимфомы Ходжкина, обосновывает точку зрения, что нодулярное лимфоидное преобладание имеет клеткой- предшественницей (неопухолевого аналога) В-клетку фолликула с дифференцировкой на уровне центробласта.

III. Классический вариант, богатый лимфоцитами, имеет своим анатомо-топографическим «истоком» мантийную зону фолликула с неравномерным распределением опухолевых клеток в пределах образованных нодулей. При классическом варианте, богатом лимфоцитами, опухолевые клетки имеют иммунофенотип, соответствующий классической лимфоме Ходжкина, и, в отличие от нодулярного лимфоидного преобладания, несут иммунофенотипические черты В-клетки позднего фолликулярного (на уровне центроцита) или постфолликулярного происхождения (ВСЬ-6-, МиМ.1+).

ГУ. Среди классических вариантов лимфомы Ходжкина благодаря устоявшимся и узнаваемым морфологическим чертам нодулярный склероз

I типа не требует иммуногистохимического подтверждения. Варианты классической лимфомы Ходжкина: ЫБ II типа, смешанно-клеточный и вариант с лимфоидным истощением нуждаются в иммуногистохимической верификации. Клеточная фаза нодулярного склероза встречается редко (4,4% от случаев ЫБ) и наряду с интерфолликулярным смешанно-клеточным вариантом (22,4% от случаев лимфомы Ходжкина со смешанно-клеточным вариантом) требует дифференциальной диагностики с лимфоидным преобладанием лимфомы Ходжкина.

У. При дифференциальной диагностике нодулярного склероза преимущественно с диффузным характером роста) и смешанно-клеточного варианта целесообразно исследование трансформирующего фактора роста - (3 (ТвР - Р), участвующего в фиброзе, коллагенообразовании и ангиогенезе. При ЫБ I и ЫБ II типов уровень экспрессии данного маркера лимфоидными клетками реактивного микроокружения достоверно выше (р<0,001), чем при смешанно-клеточном варианте.

У1. При сопоставлении двух групп больных с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания с использованием многофакторного дисперсионного анализа (р<0,01) выявлены следующие факторы неблагоприятного прогноза:

Морфологические факторы при 1-Й стадиях заболевания:

- значительное количество опухолевых клеток, среди них - атипичных и лакунарных клеток;

- очаговые некрозы;

- выраженность эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации опухолевой ткани;

- истощение лимфоидного компонента клеточного микроокружения;

- крупноочаговый характер роста опухолевых клеток; Молекулярно-биологический фактор:

- высокий уровень экспрессии (более >50% позитивных опухолевых клеток) антиапоптотического белка BCL-2 является независимым фактором плохого прогноза.

Иммунологический фактор:

- при нодулярном склерозе и смешанно-клеточном варианте снижение количества С015-позитивных клеток более чем в два раза по сравнению с CD30.

Учет выявленных морфологических, молекулярно-биологических и иммунологических факторов плохого прогноза позволит у больных с I-II стадиями при первичной морфологической и иммуногистохимической диагностике в сочетании с клинико-лабораторными данными выделить группу больных, требующую дифференцированного терапевтического подхода.

YII. В 2-х исследованных группах пациентов достоверного различия по частоте экспрессии латентного мембранного белка вируса Эпштейна-Барр не выявлено. EBV экспрессируется в 21,0% случаев лимфомы Ходжкина.

Y1II. Предложен алгоритм морфологической и иммуногистохимической дифференциальной диагностики лимфом «серой зоны».

В 31,8% диффузной В-крупноклеточной лимфомы, богатой Т-клетками, требуется дифференциальная диагностика с нодулярным лимфоидным преобладанием и смешанно-клеточным вариантом лимфомы Ходжкина; в 16,9% медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и 70,8% АЬК-негативных случаях анапластической крупноклеточной лимфомы требуется дифференциальная диагностика с классической лимфомой Ходжкина - смешанно-клеточным вариантом, нодулярным склерозом II типа, вариантом с лимфоидным истощением.

IX. Иммунофенотип опухолевых клеток при диффузной Вкрупноклеточной лимфоме, богатой Т-клетками и/или гистиоцитами, идентичен нодулярному лимфоидному преобладанию. При сходстве иммунофенотипа и цитоморфологических признаков опухолевого субстрата, представленного Ь&Н-клетками, а также их очаговом характере роста, надежным дифференциально-диагностическим критерием является характеристика реактивного фона опухоли: количество В- и Т-клеток. В сложных диагностических случаях диффузный характер роста опухоли и распространенность процесса к моменту диагностики свидетельствуют в пользу диффузной В-крупноклеточной лимфомы, богатой Т-клетками.

X. В отличие от классической лимфомы Ходжкина опухолевые клетки при медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме экспрессируют С045 (практически 100% клеток во всех случаях), С020 (практически 100% клеток во всех случаях), СОЗО (59,3% наблюдений, до 30% клеток опухолевого субстрата с гетерогенностью реакции). Кроме того, при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме отмечен достаточно высокий уровень экспрессии С023 опухолевыми клетками - 60,8%, что может служить одним из диагностических критериев при дифференциальной диагностике с лимфомой Ходжкина и нодальными диффузными В-крупноклеточными лимфомами. В редких наблюдениях (3,4%) обнаружен так называемый химерный» иммунофенотип. Для подобных случаев предложен термин «медиастинальная лимфома «серой зоны».

XI. Установлено, что необходимость проведения дифференциальной диагностики с классической лимфомой Ходжкина возникает при ALK-негативных анапластических крупноклеточных лимфомах. В большинстве этих случаев морфологическая картина характеризуется выраженными признаками полиморфизма с наличием многоядерных клеток. В возрастной группе старше 40 лет 90,5% случаев являются ALK-негативными, что в сочетании с 0-иммунофенотипом анапласти ческой крупноклеточной лимфомы формирует иммунологическую «серую зону» с лимфомой Ходжкина. Для решения подобной дифференциальной задачи в диагностическую панель маркеров необходимо включить PAX 5 (В-транскрипционный фактор) и антитела к цитотоксическим белкам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Спустя почти 170 лет после первого описания болезни Ходжкина была установлена моноклональная В-клеточная пролиферация опухолевых клеток фолликулярного происхождения, что позволило ввести в классификацию ВОЗ 2001 года термин «лимфома Ходжкина» вместо «болезнь Ходжкина» и «лимфогранулематоз». В классификации ВОЗ 2001 года выделено нодулярное лимфоидное преобладание, отличающееся по морфологическим, иммунологическим, генотипическим и клиническим характеристикам от классических вариантов: богатого лимфоцитами, нодулярного склероза, смешанно-клеточного варианта и варианта с лимфоидным истощением, объединенных единой биологией опухолевых клеток и единым иммунофенотипом. Для разграничения нодулярного лимфоидного преобладания и классической лимфомы Ходжкина употребляется термин «классическая лимфома Ходжкина».

При нодулярном лимфоидном преобладании Ь&Н-клетки, являющиеся опухолевым субстратом, имеют признаки продолжающейся соматической мутации, накапливают «благоприятные» мутации и формируют полноценный высокоаффинный В-клеточный рецептор, то есть имеют фолликулярное происхождение. Биологические характеристики опухолевых клеток, по-видимому, предопределяют благоприятное клиническое течение. Клиническая манифестация вялотекущая, с поражением, как правило, одной группы лимфатических узлов. Тем не менее, при нодулярном лимфоидном преобладании отмечается выраженная тенденция к рецидивам, спустя 10-15 лет после достижения ремиссии. Недавно начатое применение анти-С020-моноклонального антитела «ритуксимаба» продемонстрировало хороший клинический эффект - достижение полной ремиссии у 75% пациентов. Вместе с тем, срок наблюдения небольшой, поэтому эти клинические данные считаются предварительными. Опухолевые клетки при классической лимфоме Ходжкина накапливают «неблагоприятные» соматические мутации, низкоаффинный Вклеточный рецептор и должны элиминироваться в результате отрицательной селекции путем апоптоза. Однако этого не происходит. Существует несколько концепций объяснения этого феномена. Резистентность или «уход» от апоптоза связывают с высокой концентрацией белка c-FLIP, который ингибирует передачу апоптотического сигнала и играет решающую роль в CD95/Fas-опосредованном апоптозе. Другая возможная причина связана с активацией конститутивного NF-kB- семейства транскрипционных факторов с помощью сигнального пути CD30 - TRAF 1, 2, 5, 6. Исследования последних лет показали, что NF-kB конститутивно присутствует в опухолевых клетках при лимфоме Ходжкина, осуществляя защиту клеток Ходжкина/Березовского-Штернберга от программированной клеточной гибели. В неактивном состоянии NF-kB находится в цитоплазме в соединении с белками - ингибиторами IkBa и IkBß, преимущественно - IkBa. В опухолевых клетках при лимфоме Ходжкина выявлена персистирующая конститутивная активация NF- kB, обусловленная аберрантной активацией IkB -киназы, или дефектом соматической мутации гена IkBa. В работах последних лет различные группы исследователей [Brink A.A. et al., 1998; Hinz M. et al., 2001; Fiumara P. et al., 2001; Kuppers R., 2002] на основе полученных данных высказывают точку зрения об активации BCL-2, NF-kappaB, bcl-Хь как ключевых механизмах, предопределяющих резистентность опухолевых клеток при лимфоме Ходжкина к апоптозу. Так, NF-kB активирует группу генов антиапоптотического действия семейства BCL-2-BCL-Xl- Семейство этих генов включает более 20 членов. BCL-2 и другие антиапоптотические белки локализуются на мембранах митохондрий и закрывают каналы, через которые транспортируются молекула цитохрома С и другие апоптогенные молекулы, активирующие каскад каспаз и основную киллерную каспазу 3. Гиперэкспрессия белка BCL-2 впервые была выявлена при фолликулярной лимфоме в результате транслокации t(14; 18). В настоящее время установлено, что до 80% B-клеточных лимфом характеризуются гиперэкспрессией BCL-2 не в результате транслокации t(14;18), а вследствие изменения транскрипционной регуляции, вызываемой нарушениями функции опухолевых супрессоров или онкогенов р53 и NF-kB, имеющих антагонистическое взаимодействие. Экспрессия BCL-2 без транслокации t(14;18) выявлена и в опухолевых клетках при лимфоме Ходжкина [StetlerStevenson М. et al., 1990). Таким образом, антитапоптотические факторы, которые индуцируются NF-kB, включают клеточные ингибиторы апоптоза (cIAPs), каспазу-8/e-FLlP и члены семейства BCL-2.

До настоящего времени роль вируса Эпштейна-Барр в этиологии и патогенезе лимфомы Ходжкина окончательно не установлена. Согласно эпидемиологическим данным инфицированности EBV при болезни Ходжкина, опубликованным Glaser S.L. с соавт. [1997], при нодулярном склерозе частота EBV-позитивных лимфом Ходжкина составляет 23,2%, при смешанно-клеточном варианте частота EBV- позитивных случаев болезни достигает 70,4%, при лимфоидном истощении - 54,9%. Предполагается, что вирус Эпштейна-Барр активирует NF-kB, что запускает каскадный механизм блока Fas-опосредованного апоптоза опухолевых клеток. Вряд ли это объяснение может удовлетворить. Ведь подобный механизм, приводящий к резистентности опухолевых клеток к апоптозу, характерен и для EBV-негативных случаев лимфомы Ходжкина. Кроме того, активация NF-kB присутствует в других В-клеточных опухолях, не ассоциированных с инфицированностью EBV.

Вопреки устоявшемуся мнению о незыблемости гистологических критериев диагностики лимфомы Ходжкина, они подверглись значительным изменениям в связи с введением в классификацию ВОЗ 2001 года вариантов лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием: нодулярного лимфоидного преобладания и классического варианта, богатого лимфоцитами. Помимо этого, смешанно-клеточный вариант, служивший долгое время своеобразной «корзиной» для нетипичных случаев лимфомы Ходжкина, подвергся значительному пересмотру, что требует дифференциальной диагностики с другими вариантами классической лимфомы Ходжкина и крупноклеточными лимфомами, и обусловливает необходимость применения иммуногистохимического метода. Вариант с лимфоидным истощением сложен для морфологической диагностики на светооптическом уровне и также нуждается в иммуногистохимической верификации. В целом, по данным немецкой группы по изучению лимфомы Ходжкина (GHSG), при пересмотре 505 биопсий с диагнозом лимфомы Ходжкина в 38% случаев потребовались «согласительные» конференции с участием нескольких гемопатологов.

В настоящее время у 90-95% пациентов с лимфомой Ходжкина может быть достигнута полная ремиссия. Для выделения групп пациентов с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания, требующих различной терапевтической тактики, используются клинические и лабораторные прогностические факторы, предложенные GHSG и европейской группой EORTC. На основании этих данных выделяют группы пациентов с ранней, промежуточной и продвинутой стадиями заболевания. Тем не менее, в каждой их этих групп примерно у 10% пациентов возникают ранние (до 12 месяцев от момента достижения полной ремиссии) и поздние (после 12 месяцев от момента достижения полной ремиссии) рецидивы. По данным GHSG 20-летняя выживаемость в группах больных с ранними и поздними рецидивами составляет соответственно 11 и 22%. Кроме того, примерно у 5% больных отмечается рефрактерное течение - первично прогрессирующая форма заболевания, при которой 8-летняя выживаемость составляет 0% (по данным GHSG). Для этой группы пациентов с рефрактерным течением, не отвечающих на стандартные режимы лечения, разрабатываются новые иммунотерапевтические подходы с применением EBV-специфических цитотоксических Т-клеток, анти-С025, анти-CD30 рекомбинантного иммунотоксина. В целом, примерно у 1/3 больных J1X лечение не является эффективным. С другой стороны, внедрение в клиническую практику новых интенсивных программ лечения (ВЕАСОРР, ВЕАСОРР-эскалированный) приводит к ранним и поздним токсическим эффектам. На современном этапе оптимизации лечения больных с лимфомой Ходжкина происходит утрата некоторыми факторами своего прогностического значения, вместе с тем появляются новые прогностические факторы, которые позволят дифференцировать терапевтическую тактику у пациентов с различным риском развития рецидивов. Это позволит пациентам с хорошим прогнозом избежать токсических осложнений интенсивной химиотерапии.

В настоящее время биомаркеры как прогностические критерии не учитываются при включении пациента в группу ранней, промежуточной или продвинутой стадии лимфомы Ходжкина. Однако литературные данные позволяют расценить молекулярно-биологические маркеры апоптоза как новые важные факторы, участвующие в формировании химиорезистентности опухоли. Изучение резистентности опухолевых клеток к апоптозу является ключевым моментом, позволяющим выявить прогностические молекулярно-биологические факторы.

Морфологические и иммунологические факторы прогноза являются одной из наименее изученных проблем и представляют несомненный научный и практический интерес.

Работа содержит 2 раздела. Первый из них (главы 3, 4, 5) посвящен морфоиммуногистохимической диагностике лимфомы Ходжкина и морфологическим, молекулярно-биологическим (на уровне апоптоза опухолевой клетки) и иммунологическим факторам прогноза. Второй раздел (глава 6) включает в себя проблему дифференциальной диагностики лимфом «серой зоны», в которую входят лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы, сходные на морфологическом уровне. Группа крупноклеточных лимфом «серой зоны» в последние годы чрезвычайно усложнилась в результате выделения вариантов лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием, вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы и анапластической крупноклеточной лимфомы.

При ретроспективном и проспективном анализе биопсийного материала за период 1994-2004гг. варианты с лимфоидным преобладанием диагностированы у 44/360 пациентов (12,2%) и представлены нодулярным лимфоидным преобладанием и классическим вариантом, богатым лимфоцитами. Эти варианты характеризуются сходными морфологическими признаками: в основном, нодулярным характером роста, схожестью опухолевого субстрата (преобладанием Ь&Н-клеток) и клеточного микроокружения. Реактивный клеточный фон представлен лимфоидными, плазматическими клетками, гистиоцитами, эпителиоидными гистиоцитами, нередко с образованием гранулемоподобных структур. В гистологической картине обоих вариантов нейтрофильные лейкоциты и некроз отсутствуют, эозинофильные лейкоциты единичны, фиброз, в основном, периваскулярный, выражен незначительно. Варианты с лимфоидным преобладанием отличаются иммунофенотипом опухолевых клеток, а значит, имеют различные механизмы лимфомагенеза и их клетки-предшественницы (неопухолевые аналоги) находятся на разных стадиях фолликулярной дифференцировки.

Нодулярное лимфоидное преобладание лимфомы Ходжкина диагностировано у 26 пациентов с преобладанием лиц мужского пола (муж:жен 3,3:1,0), медиана 32 года (7-62 года). На момент диагностики I стадия заболевания установлена у 84,6% пациентов. В 15-ти наблюдениях отмечается нодулярный рост опухоли, в 11-ти- нодулярно-диффузный рост. Опухолевым субстратом являются Ь&Н-клетки, являющиеся В-клетками фолликулярного происхождения и экспрессирующие: PAX 5, CD45, CD20, BCL-6 (80,8% наблюдений), J-цепь (61,5% наблюдений), ЕМА (53,8% наблюдений). Опухолевые клетки расположены дискретно и относительно равномерно в пределах нодулей без признаков кольцевидного коллагенового фиброза вокруг нодулей. В 15,4% среди опухолевой популяции встречались клетки типа Ходжкина и дву-, многоядерные клетки типа Березовского-Штернберга. В отдельных случаях (11,5%) в нодулях наблюдались остатки светлых зародышевых центров. В 6-ти случаях с нодулярным ростом (40,0%) отмечается выраженный экстранодулярный С020-позитивный опухолевый компонент. В одном из наших наблюдений отчетливо визуализируется формирование нодулей на основе прогрессивно трансформированных зародышевых центров.

Особенности иммунофенотипа опухолевых клеток, основа нодулей, представленная организованной сетью фолликулярных дендритических клеток, экспрессирующих CD21+ с большим количеством В-клеток и, в ряде случаев, визуализируемые остатки светлых зародышевых центров, по-нашему мнению, свидетельствуют о формировании нодулярного лимфоидного преобладания на основе вторичных фолликулов, что подтверждает литературные молекулярно-генетические данные о фолликулярном происхождении опухоли. Общность иммунофенотипа опухолевых клеток, в части случаев выраженность экстранодулярного компонента, наличие нодулей, напоминающих по скудности лимфоидного компонента и иммунофенотипу реактивного фона диффузную В-крупноклеточную лимфому, богатую Т-клетками ("T-cell-rich B-cell lymphoma-like nodule"), наличие литературных данных о синхронном и метахронном возникновении НЛПЛХ и ДБКЛ-БТкл свидетельствуют в пользу представления

0 существовании единой для этих опухолей В-клетки-предшественницы (неопухолевого аналога) фолликулярного происхождения, с дифференцировкой на уровне центробласта. Эти В-клеточные опухоли формируют так называемую биологическую «серую зону».

Классический вариант, богатый лимфоцитами, диагностирован у 18 пациентов (медиана 43,5 года, возрастной диапазон 14-72 года), с примерно равным соотношением лиц мужского и женского полов. На момент диагностики

1 стадия заболевания установлена у 66,6% пациентов.

В 16 наблюдениях (88,2%) морфологическая картина характеризовалась нодулярным ростом, в 2-х - диффузным. Реактивное клеточное микроокружение так же, как и при нодулярном лимфоидном преобладании, представлено лимфоидными и плазматическими клетками, гистиоцитами, эпителиоидными гистиоцитами, в 2-х случаях - с формированием эпителиоидно-клеточных гранулем. Характерно расположение Ь&Н-клеток, немногочисленных клеток Ходжкина и Березовского-Штернберга (меньших по размеру, чем при других классических вариантах лимфомы Ходжкина) в пределах эксцентрически расширенной мантийной зоны предсуществующих фолликулов с атрофичными светлыми зародышевыми центрами. По периферии фолликулов и интерфолликулярно отмечаются нодули с аналогичным клеточным составом опухолевых клеток. В пределах нодулей опухолевые клетки часто расположены неравномерно. Создается впечатление, что часть фолликулов с остатками светлых зародышевых центров колонизируется мелкими лимфоидными клетками мантии (CD20+, IgM+, IgD+) и заселяется опухолевыми клетками. Нерезко выраженная сеть ФДК CD21-позитивных эксцентрически расположена в пределах нодулей, обозначая предсуществующие атрофичные светлые зародышевые центры фолликулов. Розеткоподобные структуры, сформированные С057-позитивными лимфоцитами, характерные для нодулярного лимфоидного преобладания, в данном случае отсутствуют.

Особенности морфологической картины классического варианта, богатого лимфоцитами, иммунофенотип опухолевых клеток: PAX 5+, CD45-, CD15+, CD30+, ЕМА-, J-цепь-, BCL-6-, МиМ.1+ и реактивного клеточного микроокружения нодулей свидетельствуют о наличии В-клетки-предшественницы (неопухолевого аналога) на уровне поздней фолликулярной или постфолликулярной дифференцировки. Анатомо-топографическим «истоком» классического варианта, богатого лимфоцитами, следует считать мантийную зону фолликула.

При проспективном анализе биопсийного материала 2002-2004 гг. классическая лимфома Ходжкина диагностирована у 185 пациентов.

Нодулярный склероз. Использование критериев гистологической диагностики с учетом триады признаков: утолщение капсулы и/или трабекул, кольцевидный коллагеновый фиброз, цитоморфология опухолевых клеток - наличие лакунарных клеток - позволяет диагностировать нодулярный склероз I типа (согласно критериям Британской гистологической градации) на морфологическом уровне, без иммуногистохимического подтверждения. Все остальные случаи лимфомы Ходжкина нуждаются в иммуногистохимическом подтверждении. N8 II типа встречается в 2 раза реже, чем N8 I типа. В старшей возрастной группе (>50 лет) среди нодулярного склероза диагностирован только N8II типа. ЫБ II типа нуждается в дифференциальной диагностике со смешанно-клеточным вариантом и вариантом лимфомы Ходжкина с лимфоидным истощением, с анапластической крупноклеточной лимфомой, медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и входит в группу лимфом «серой зоны».

При дифференциальной диагностике нодулярного склероза и смешанно-клеточного варианта целесообразно исследование уровня экспрессии трансформирующего фактора роста - р (ТвР - (3) клетками реактивного клеточного микроокружения. При N8 I типа и N8 II типа уровень экспрессии данного маркера лимфоидными клетками реактивного микроокружения достоверно выше (р<0,001), чем при смешанно-клеточном варианте. Достоверных различий между N8 I и N8 II по данному показателю не обнаружено.

Клеточная фаза нодулярного склероза встречается редко и диагностирована нами в 4-х наблюдениях, что составило 4,4% от всех случаев нодулярного склероза ЛХ. При клеточной фазе нодулярного склероза отсутствует кольцевидный коллагеновый фиброз, эозинофильные лейкоциты немногочисленны. Среди реактивного компонента преобладают лимфоидные, плазматические клетки, гистиоциты. Опухолевым субстратом являются лакунарные клетки, которые дискретно располагаются в пределах нодулей среди большого количества В-клеток, в основе нодулей - хорошо организованная сеть ФДК. Нередко в пределах нодулей или вблизи нодулей определяются остатки светлых зародышевых центров. Вышеперечисленные морфологические и иммуногистохимические признаки позволяют предположить возникновение клеточной фазы нодулярного склероза на основе фолликулов.

Смешанно-клеточный вариант. Среди 84 наблюдений смешанно-клеточного варианта в 22,4% нами диагностирован интерфолликулярный подваринт, который часто требует дифференциальной диагностики с классическим вариантом, богатым лимфоцитами. Как и для классического варианта, богатого лимфоцитами, для интерфолликулярного подварианта характерны фолликулы со светлыми зародышевыми центрами, расширенной зоной мантии. Опухолевые клетки располагаются вблизи зоны мантии фолликулов, эозинофильные лейкоциты немногочисленны. К сходным морфологическим признакам относятся также отсутствие некрозов и выраженного фиброза, немногочисленность клеток опухолевого субстрата. Вместе с тем, в отличие от классического варианта, богатого лимфоцитами, интерфолликулярный подвариант смешанно-клеточного варианта характеризуется диффузным ростом. При иммуногистохимическом исследовании определяется значительное количество СБ 15+, СБ30+, МиМ.1+ опухолевых клеток.

Смешанно-клеточный вариант ЛХ с тотальным стиранием рисунка строения лимфатического узла (без наличия предсуществующих фолликулов) необходимо дифференцировать с диффузной В-крупноютеточной лимфомой, богатой Т-клетками. При наличии в клеточном составе клеточного реактивного фона большого количества гистиоцитов - с лимфогистиоцитарным вариантом анапластической крупноклеточной лимфомы; при большом количестве эозинофильных лейкоцитов - с вариантом анапластической крупноклеточной лимфомы, богатым гранулоцитами.

Вариант с лимфоидным истощением представлен морфологической картиной лимфоидного истощения по ретикулярному типу. «Водоразделом» между смешанно-клеточным вариантом и вариантом с лимфоидным истощением мы приняли более 15 опухолевых клеток в поле зрения х400 (необходимо оценить 5-10 полей зрения в зависимости об объема диагностического материала).

Предполагаемые случаи с лимфоидным истощением по типу диффузного фиброза при анализе гистологической картины были классифицированы нами как NS II типа.

Факторы прогноза при лимфоме Ходжкина.

Морфологические, молекулярно-биологические и иммунологические прогностические факторы изучены у 2-х групп больных (141 пациент, ретроспективный материал 1987-2001гг.). 1-я группа больных (с неблагоприятным течением заболевания) сформирована по результатам лечения и включала пациентов с первично прогрессирующей формой лимфомы Ходжкина, ранними и поздними рецидивами заболевания. 2-я группа пациентов (с благоприятным клиническим течением) являлась «контрольной» и была сформирована с учетом стадии, возраста и пола пациентов 1-й группы.

Экспрессия латентного мембранного белка вируса Эпиггейна-Барр, кодируемого LMP 1, в двух группах составляет 21,0 %. По количеству EBV-позитивных случаев различий между двумя группами больных, в том числе при сравнении различных гистологических вариантов, не выявлено. Отметим, что в обеих группах нодулярный склероз составил половину исследуемых случаев (группа 1 группа - 50%) или преобладал (группа 2 - 66,2%), что и обусловило невысокую частоту экспрессии EBV. Полученные нами данные соответствуют подобным исследованиям, проводимым в Западной Европе и США: по данным von Wasielewski с соавт. [2001] частота экспрессии EBV в Европе при нодулярном склерозе составляет 18%, а по данным Harris N. [1998] она колеблется от 15 до 30%.

К морфологическим факторам плохого прогноза, выявленным с использованием многофакторного дисперсионного анализа (р<0.01) при I-II стадиях заболевания, относятся: значительное количество опухолевых клеток, среди них - атипичных и лакунарных клеток; очаговые некрозы; выраженность эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации; истощение лимфоидного компонента клеточного микроокружения; крупноочаговый характер роста опухолевых клеток. Значимость такого морфологического признака как количество лакунарных клеток (лакунарные клетки - морфологический вариант опухолевых клеток при лимфоме Ходжкнна), обусловлена, вероятнее всего:

1) преобладанием нодулярного склероза среди других гистологических вариантов в исследуемых группах; 2) превышением в 2 раза пациентов с NS II типа в группе с неблагоприятным течением по сравнению с I группой больных.

При анализе морфологического кодификатора в зависимости от гистологического варианта при нодулярном склерозе (без разделения на NS I и NS II типы по Британской гистологической градации) выявлены достоверно значимые различия (р<0,00001) в двух группах больных по количеству эозинофильных лейкоцитов.

Следует отметить, что эозинофилия в качестве плохого прогностического фактора при нодулярном склерозе (без разделения на NS I и NS II по Британской гистологической градации) так же выделена группой немецких исследователей во главе с von Wasielewski [2003]. Эозинофильные лейкоциты экспрессируют поверхностную молекулу С030-лиганд, а клетки опухолевого субстрата лимфомы Ходжкина экспрессируют активационную молекулу CD30. Комплекс молекул CD30/CD30L индуцирует пролиферацию и анти-апоптотический сигнал путем активации TRAF-2, который, в свою очередь активирует NF-kB. [Pinto А. et al., Aizawa S. et al., 1997]. Таким образом, выраженная инфильтрация опухолевой ткани эозинофильными лейкоцитами может индуцировать пролиферацию опухолевых клеток и блокировать апоптоз.

При III-IY стадиях заболевания морфологических факторов, достоверно различающихся в 2-х группах, не выявлено. При генерализованных стадиях клинические данные: распространенность опухолевого процесса, масса опухолевой ткани имеют решающее значение в тактике лечения и прогнозе заболевания.

Среди молекулярно-биологических факторов независимым фактором плохого прогноза является экспрессия ВСЬ-2 опухолевыми клетками (но не клетками реактивного микроокружения), что свидетельствует о важной роли антиапоптотического белка ВСЬ-2 в лимфомагенезе лимфомы Ходжкина.

При всех гистологических вариантах экспрессия ВСЬ-2 достоверно выше (р<0,001) в группе пациентов с неблагоприятным течением заболевания. При соответствующем анализе по стадиям экспрессия ВСЬ-2 достоверно выше в группе больных с неблагоприятным прогнозом при II, III (р<0,01) и 1У стадиях (р<0,05). При I стадии отмечается тенденция к более высокой экспрессии ВСЬ-2 в группе больных с неблагоприятным течением заболевания (р=0,072).

При статистическом анализе уровня экспрессии других биомаркеров- р53 и р27 (для опухолевых клеток и клеток реактивного микроокружения), а также маркера пролиферативной активности Кл-67 с помощью критерия Стьюдента, дискриминантного и многофакторного дисперсионного анализа достоверных различий в двух группах больных не выявлено (р>0,05). Интересно, что экспрессия р27 опухолевыми клетками во всех исследованных случаях в двух группах была низкой (группа 1- среднее значение 0,533 балла, группа 2- среднее значение 0,308 балла, т.е. до 10- 25% позитивных клеток). Подобные показатели при исследовании р27К1Р1 -экспрессия около 12% опухолевых клеток обнаружены Тгапкоу А. с соавт. [2005]. Низкая экспрессия опухолевыми клетками р27 в сочетании с высоким уровнем экспрессии сусПп А (клетки в 01-фазе клеточного цикла не экспрессируют сус1т А, только клетки в 8 - фазе) позволили авторам высказать и обосновать точку зрения о нарушении клеточного цикла опухолевых клеток при лимфоме Ходжкина, а именно: короткой в1 фазе, или ее отсутствии.

При исследовании иммунологических факторов прогноза установлено, что при нодулярном склерозе и смешанно-клеточном варианте снижение количества С015-позитивных клеток более чем в 2 раза по сравнению с СБЗОпозитивными клетками является статистически достоверным фактором плохого прогноза (р<0,01). В этой связи необходимо отметить, что по данным зарубежных исследователей экспрессия CD 15 является хорошим прогностическим фактором [Petrella Т. et al., 1989; Vassallo J.et al., 2003]. Вместе с тем в большинстве работ, посвященной этой проблеме, указывается на отсутствие экспрессии CD 15 при нодулярном склерозе как фактор плохого прогноза [Bennett М.Н. et al., 1983, von Wasielewski R. et al., 1997]. Работ, посвященных исследованию соотношения CD 15 и CD30 при различных гистологических вариантах лимфомы Ходжкина, в отечественной и зарубежной литературе нам не встретилось. Экспрессия иммунологических маркеров изучалась у 60 пациентов (по 30 биопсий из каждой группы больных). В пределах исследованных биопсий С015-негативных опухолей не отмечалось. Возможно, это обусловлено использованием в нашей работе более чувствительной системы детекции EnVision+, появившейся в последние годы.

Учет выявленных морфологических, молекулярно-биологических и иммунологических факторов плохого прогноза позволит при первичной морфологической и иммуногистохимической диагностике в сочетании с клинико-лабораторными данными выделить группу больных с 1-Й стадиями заболевания, требующую дифференцированного терапевтического подхода.

Неходжкинские крупноклеточные лимфомы, формирующие группу лимфом «серой зоны» - морфологического перекреста с лимфомой Ходжкина, характеризуются сходством цитоморфологии опухолевых клеток, клеточным составом реактивного микроокружения, а также характером их роста.

Дифференциальная диагностика лимфом «серой зоны» включает в себя:

1. нодулярное лимфоидное преобладание лимфомы Ходжкина и классический вариант лимфомы Ходжкина, богатый лимфоцитами.

Характер роста опухолевых клеток дискретный.

2. диффузную В-крупноклеточную лимфому, богатую Т-клетками и/или гистиоцитами, и нодулярное лимфоидное преобладание лимфомы Ходжкина. Характер роста опухолевых клеток дискретный.

3. диффузную В-крупноклеточную лимфому, богатую Т-клетками и/или гистиоцитами, и смешанно-клеточный вариант лимфомы Ходжкина. Характер роста опухолевых клеток дискретный.

4. первичную медиастинальную В-крупноклеточную лимфому и нодулярный склероз лимфомы Ходжкина - N8 II типа. Характер роста опухолевых клеток в виде пласта («синцитиев»). Часты некрозы.

5. лимфомы с анапластической морфологией (анапластическая крупноклеточная лимфома, анапластический вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы) и классические варианты лимфомы Ходжкина: N8 II типа, смешанно-клеточный и с лимфоидным истощением.

Характер роста опухолевых клеток в виде пласта, отмечаются частые некрозы.

Нами исследовано 163 случая крупноклеточных лимфом, входящих в «серую зону»: 22 - диффузная крупноклеточная лимфома (медиана 47,5 лет, возрастной диапазон 21-67 лет, муж:жен 0,8:1,0), 59 - медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (медиана 31,5 год, возрастной диапазон 16-62 года, муж:жен 1,0:3,5), 76-анапластическая крупноклеточная лимфома (медиана 22 года, возрастной диапазон 2,5-79 лет, муж:жен 1,1:1,0), в 4-х случаях диагностирована плазмобластная лимфома (медиана - 52 года, возрастной диапазон 45-58 лет, муж:жен 3:1), в 2-х - анапластический вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Морфологический спектр опухолевых клеток при ДБКЛ чрезвычайно разнообразен и представлен центробластами, иммунобластами, Ь&Н-клетками, клетками типа Ходжкина и Березовского-Штернберга. В 77,3 % отмечается смешанный тип опухолевых клеток. В 31,8% наблюдений ДБКЛ-БТкл присутствие в опухолевой популяции Ь&Н-клеток и/или клеток типа

Березовского-Штернберга требует дифференциальной диагностики с лимфомой Ходжкина - нодулярным лимфоидным преобладанием и смешанно-клеточным вариантом. В 2-х наблюдениях при развернутой клинической картине отмечался очаговый (нодулярный) характер роста опухолевых клеток с морфологией Ь&Н-клеток. Таким образом, сходство морфологической картины и иммунофенотипа опухолевых клеток позволяют согласиться с мнением ряда авторов о том, что НЛПЛХ и ДБКЛ-БТкл являются членами одной «семьи» лимфом и представляют собой различные этапы лимфомагенеза: НЛПЛХ с нодулярным характером роста—НЛПЛХ преимущественно с диффузным характером роста— ДБКЛ-БТкл [БЫтоскпга 8. а а1., 2000; Вгаипи^ег А. е1 а1., 1999].

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома характеризуется полиморфизмом морфологической картины, тяжами и прослойками коллагенового фиброза, что практически во всех случаях предопределяет необходимость дифференциальной диагностики с нодулярным склерозом II типа лимфомы Ходжкина. В 16,9% МБКЛ отмечался полиморфный опухолевый состав с наличием Ь&Н-клеток, а также клеток типа лакунарных, Ходжкина, Березовского-Штернберга. Все случаи МБКЛ были РАХ5+, МиМ.1-позитивны; в 35,6% наблюдений - ВСЬ-2 -позитивны, в 44,1% наблюдений -ВСЬ-6-позитивны. В отличие от лимфомы Ходжкина, при которой практически 100% опухолевых клеток СОЗО-позитивны, при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме экспрессия СОЗО отмечается только в 59,3% наблюдений (до 30% позитивных опухолевых клеток с неравномерной интенсивностью реакции). Как правило, экспрессия СЭЗО сочетается с экспрессией активационного антигена трансмембраного гликопротеида С023.

Изучение экспрессии антигена СЭ23- низкоаффинного рецептора 1§Е при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме представляет особый интерес. По нашим данным, экспрессия данного антигена при нодальной и экстранодальной диффузной В-крупноклеточной лимфоме отмечается нечасто, составляя около 10% наблюдений. В то же время при МБКЛ нами отмечен достаточно высокий уровень экспрессии CD23 опухолевыми клетками - 60,8%, что может служить одним из диагностических критериев при дифференциальной диагностике с лимфомой Ходжкина и нодальными (при вторичном поражении лимфатического узла) лимфомами. Эти данные могут отражать справедливость предположения о происхождении первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы (или части из них) из медуллярной (астероидной) В- клетки, обладающей антиген-презентирующими свойствами и находящейся в B-зонах мозгового вещества тимуса вокруг телец Гассаля [Isaacson Р. et al., 1987; Fend F. et al., 1991]. В 2-х наблюдениях (2/59; 3,4%) с морфологическим обликом, соответствующим МБКЛ, иммунофенотип опухолевых клеток был «химерным» и нес в себе черты иммунофенотипа как NS, так и МБКЛ. Эти наблюдения свидетельствуют в пользу точки зрения о наличии гипотетической единой тимической медуллярной В- клетки-предшественницы для NS и МБКЛ.

Таким образом, нодулярное лимфоидное преобладание—ДБКЛ-БТкл и нодулярный склероз—МБКЛ формируют не только морфологическую, но и биологическую «серую зону», что выражается в сходстве как на морфологическом, так и иммунофенотипическом, генотипическом (сходные генетические поломки) уровнях.

Подавляющее большинство исследованных нами анапластических крупноклеточных лимфом являются Т-клеточными лимфомами (82,9%). В общей группе частота экспрессии «маркерного» антигена ALK составляет 53,9%. Экспрессия ALK выражена в возрастной группе до 20 лет и составляет 87,5%. Только при мелкоклеточном варианте все исследованные биопсии являются ALK-позитивными. При варианте АКЛ, богатом гранулоцитами, частота экспрессии ALK является самой низкой и составляет 12,5%.

Установлено, что необходимость проведения дифференциальной диагностики с классической лимфомой Ходжкина возникает при ALK-негативных анапластических крупноклеточных лимфомах. В 70,8% ALK-негативных случаев наиболее часто встречаемого классического варианта анапластической крупноклеточной лимфомы морфологическая картина характеризуется выраженным полиморфизмом опухолевых клеток с наличием многоядерных форм с тенденцией к их дискретному расположению, что сближает AKJI с лимфомой Ходжкина. ALK-позитивным анапластическим крупноклеточным лимфомам свойственен морфологический облик бластных лимфом.

ALK-негативные случаи с О-иммунофенотипом формируют морфологическую (выраженная анаплазия опухолевых клеток с наличием многоядерных форм) и иммунологическую «серую зону» с лимфомой Ходжкина. Тем не менее по своему происхождению (лимфомагенезу) это совершенно различные опухоли. Для решения подобной дифференциальной задачи в диагностическую панель маркеров необходимо включать PAX 5 (В-транскрипционный фактор) и антитела к цитотоксическим белкам, например, Granzyme В.

На основании полученных данных нами предлагается алгоритм дифференциальной диагностики лимфомы Ходжкина и крупноклеточных лимфом, входящих в «серую зону», который включает в себя I этап -морфологический, II этап - иммуногистохимический. Необходимо иметь ввиду, что клеточный состав реактивного микроокружения, характер роста и цитоморфология опухолевых клеток лимфом «серой зоны» могут быть крайне сходными.

I этап

ХАРАКТЕР РОСТА ЛИМФОМЫ В ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ внутрисинусныи

АКЛ (Мй?) в паракортикальнои зоне

АКЛ нодулярный рост: ЛХ: варианты с лимфоидным преобладанием, N8; редко-ДБКЛ-БТкл

СРЕДОСТЕНИЕ: фиброз+некроз

N8 II

МБКЛ интерфолликулярный смешанно-клеточный вариант ЛХ нодулярно-диффузный рост

НЛПЛХ, классический вариант, богатый лимфоцитами тотальное стирание оисунка стооения диффузный рост: а) дискретное расположение опухолевых клеток -классический вариан богатый лимфоцитам ЛХ (редко); смешанно-клеточньп вариант ЛХ;

АКЛ;

ДБКЛ-БТкл б) очаговый рост опухолевых клеток, в виде пластов -лимфоидное истощение ЛХ; АКЛ; анапластический вариант ДБКЛ

II этап.

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЛИМФОМ «СЕРОЙ ЗОНЫ».

Опухолевые НЛПЛХ Классичес- ДБКЛ-БТкл МБКЛ ЦБКЛ, АКЛ клетки кая ЛХ анапластиче ский вариант

PAX 5 + + + + +

MuM.l — + -/+ + + +

CD45 + - + + + +

CD15 + (единичные позитивные случаи)

CD20 + -/+ + + +

CD23 +

CD30 (слабо позитивная эеакция в отдельных + слабо позитивная эеакция в отдельных + (до 30% позитивных клеток) + + клетках) клетках)

EMA + -/+ -/+ -/+ + +

EBV - -/+ - - -

BCL-2 - -/+ -/+ (-/+)

BCL-6 + - + -/+ (-/+)

Г- клеточные антигены +

ALK - - - - - +

Цитотокси-ческий белок отдельные случаи позитивны в ЕВЧ+ случаях ЛХ +

Реактивный фон: CD3 умеренное количество много, с формированием розе- гок вокруг опухолевых MHOI О дискретно, в виде небольших скоплений различное количество, дискретно различное кол чество клеток

С057 в виде родеюк вокр> 1 оп> \o.ie-вы\ кменж дискретно, без признаков эозеткооб- эазования вокруг опухолевых клеток дискретно немного, дискретно немного, дискретно эазличное количес во

СЭ20 МП01 О эазличное количество-дискретно, в виде скоплений, В-клетки предсущест вующих фолликулов единичны, или мало немного, дискретно дискретно, или в виде небольших скоплений эазличное количес во:

С068 немного, умеренное количество эазличное количество эазличное количество эазличное количество различное количество различное кол чество

С021+ФДК мною в виде каркаса предсущест вующих фолликулов прайм и чески (нсу| стуки или немного в виде каркаса остатков фолликулов - ил немног« в виде каркаса остатко фоллик лов синим цветом выделены важные дифференциальные критерии более 50% позитивных наблюдений

-/+ менее 50% позитивных наблюдений нет позитивных случаев; дополнение (-/+) - с учетом литературных данных

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Ковригина, Алла Михайловна, 2006 год

1. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ 1980-1991г. ОНЦ РАМН Москва, 1993, 299с.

2. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002г. /Под ред. М.И.Давыдова, Е.М.Аксель. М., Мед. Информ. Агенство. 2004.-279с.

3. Ковригина A.M., Пробатова Н.А. Морфоиммуногистохимическая дифференциальная диагностика В-крупноклеточных лимфом и лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием. Архив патологии. 2003. т.67, №4, с

4. Покровская Н.Н. Патологическая анатомия лимфогранулематоза при современных методах лечения. Дисс. на соисканиеученой степени канд. мед. наук. Москва, 1972. 214с.

5. Франк Г.Ф. О клинической морфологии злокачественных лимфом. Тер. Архив, 1974. Т.46.-№8.-С.60-65.

6. Фридкина Т.В., Франк Г.А. Прогностическое значение морфологической характеристики лимфогранулематоза. Мед. радиол. 1969, №11, с.26-31.

7. Adam P., Katzenberger Т., Seeberger Н. et al. A case of a diffuse large B-cell lymphoma of plasmoblastic type associated with the t(2;5)(p23;q35) chromosome translocation. Am.J.Surg.Pathol. 2003.-Vol.27.-P.1473-1476.

8. Aizawa S., Nakano H., Ishida T. et al. Tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) 5 and TRAF2 are involved in CD30-mediated NFkappaB activation. J.Biol.Chem.1997.- Vol.272.-P.2042-2048.

9. Akazaki K., Wakasa H. Frequency of lymphoreticular tumors and leikemias in Japan. JNCI, 1974.-Vol. 52.-P. 339-43.

10. Alkan S., Ross C.W., Hanson C.A. et al. Epstein-Barr virus and bcl-2 protein overexpression are not detected in the neoplastic cells of nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease. Mod.Pathol. 1995.-Vol.8.-P.544-547.

11. Anonymous. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The non-Hodgkin's lymphoma classification project. Blood. 1997.-Vol. 89.-P.3909-3918.

12. Armstrong A.A., Alexander F.E., Cartwright R. et al. Epstein -Barr virus and Hodgkin's disease: further evidence for the three disease hypothesis. Leukemia. 1998.-Vol. 12.-P. 1272-1276.

13. Arnold A., Cossman J., Bakhshi A. et al. Immunoglobulin-gene rearrangements as unigue clonal markers in human lymphoid neoplasms. N.Engl. J.Med. 1983.-Vol.309.-P. 1593-1599.

14. Ashton-Key M., Thorpe P., Allen J. et al. Follicular Hodgkin's disease. Am. J.Surg.Pathol. 1995.-Vol.19.- P. 1294-1299.

15. Aster J., Kumar V. White cells, Lymph nodes, Spleen and Thymus. In: Robbins Pathologic Basis of disease, 6th ed, Philadelphia, Pensylvania, by W.B. Saunders Company, 1999. Ch. 15, p. 644-696.

16. Axdorph U., Porwit-NacDonald A., Sjoberg G et al. Epstein-Barr virus expression in Hodgkin's disease in relation to patients characteristics, serum factors and blood lymphocyte function. Br. J.Cancer.-1999.-Vol.81.-P. 11821187.

17. Baddoura F.K., Chan W.C., T-cell rich B-cell lymphoma: a clinicopathologic study. Mod.Pathol. 1991.-Vol.4.-P.68A.

18. Banchereau J., De Paoli P., Valle A. et al. Long-term human B cell lines dependent on interleukin-4 and antibody to CD40. Science 1991.-Vol.251.-P.70-72.

19. Bailliere's Clinical Hematology. International Practice and Research . Hodgkin's disease./Guest ed. Diehl V.-London.-Philadelphia.-Sydney: Bailliere Tindall, 1996.

20. Bargou R.C., Emmerich F., Krappmann D. et al. Constitutive nuclear factor-kappaB-RelA activation is required for proliferation and survival of Hodgkin's disease tumor cells.-J.Clin. Invest. 1997.-Vol. 100.-P. 2961-69.

21. Barth T.F., Leithauser F., Joos S. Et al. Mediasinal (thymic) large B-cell lymphoma: where do we stand? Lancet Oncol. 2002.-Vol.3.-P.229-234.

22. Barth T.F., Martin-Subero J.I., Joos S. et al. Gains of 2p involving the REL locus correlate with nuclear c-Rel protein accumulation in neoplastic cells of classical Hodgkin's lymphoma. Blood.2003.-Vol. 101.-P.3681-3686.

23. Baur A.S., Mengi-Moraw C., Michel G. Et al. Prognostic value of follicular dendritic cells in nodular sclerosing Hodgkin's disease. Histopathology. 1998.-Vol.32.-P.512-520.

24. Benharroch D., Prinsloo L., Goldstein J. et al. A comparison of distinct modes of tumor cell death in Hodgkin's disease using morphology and in situ DNA fragmentation. Ustrastructural Pathol. 1996.-Vol.20.-P.497-505.

25. Benharroch D., Meguerian-Bedoyan Z., Lamant L. et al. ALK-positive lymphoma: a single disease with a broad spectrum of morphology. Blood. 1998.-Vol.91 .-P.2076-2084.

26. Bennett M.H., MacLennan K.A., Easterling M.J. et al. The prognostic significance of cellular subtypes in nodular sclerosing Hodgkin's disease: ananalysis of 271 non-laparotomized patiens (BNLI report No.22). Clin.Radiol. 1981 .-Vol.32.-P.497-501.

27. Bennett M.H., Tu A., Vaughan Hudson G. Analysis of grade I Hodgkin's disease (BNLI report No 6). Clin.Radiol. 1981.-Vol.32.-P.491-496.

28. Bennett M.H., MacLennan K.A., Easterling M.J. et al. The prognostic significance of cellular subtypes in nodular sclerosing Hodgkin's disease: an analysis of 271 non-laparotomised cases. Clin.Radiol. 1983.-Vol.34.-P.497-503.

29. Bischof D., Pulford K., Mason D.Y. et al. Role of the nucleiphosmin (NPM) portion of the non-Hodgkin's lymphoma-associated NPM-anaplastic lymphoma kinase fusion protein in oncogenesis. Mol. Cell Biol. 1997.-Vol. 17,-P.2312-2335.

30. Bodis S., Kraus M.D., Pinkus G. et al Clinical presentation and outcome in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. J.Clin. Oncol. 1997.-Vol. 15.-P.3060-3066.

31. Borg-Grech A., Radford J.A., Crowther D. et al. A comparative study of the nodular and diffuse variants of lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. J.Clin.Oncol. 1989.-Vol.7.-P. 1303-1309.

32. Brink A., Oudejans J. van den Brule A. et al. Low p53 and high bcl-2 expression in Reed-Sternberg Cells predicts poor clinical outcome for Hodgkin's disease: involvement of apoptosis resistance? Mod.Pathol.1998-Vol.ll.-P.376-383.

33. Caldwell R.G., Wilson J.B., Anderson S.J. et al. Epstein-Barr virus LMP2A drives B cell development and survival in the absence of normal B cell receptor signals. Immunity.-1998.-Vol.9.-P.405-411.

34. Canellos G.P.Anderson J.R., Propert K.J. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating ABVD. N. Engl.J.Med. 1992.-Vol.327.-P. 1478-1484.

35. Camélia D., Losif C., Terzea D. et al. Expression of the tumor progression factors (PCNA, Ki-67, p53 and bcl-2) in Hodgkin's disease.-Leuk.Lymphoma, 2001 .-Vol.42.-Suppl.2.-P.37.

36. Capello D., Vitolo U., Pasqualucci L., et al. Distribution and pattern of BCL-6 mutations throughout the spectrum of B-cell neoplasia. Blood.2000.-Vol.95.-P.651-659.

37. Carbone A., Gloghini A., Gattei V. et al. Expression of functional CD40 antigen on Reed-Sternberg cells and Hodgkin's disease cell lines .Blood. 1995.-Vol.85.-P.780-789.

38. Carbone A., Gloghini A., Gattei V. et al. Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin's disease react with plasma cell-specific monoclonal antibody B-B4 and express human syndecan-1. Blood.-1997.-Vol.89.-P.3787-3794.

39. Carbone, A., Gloghini, A., Gaidano G. et al. Expression status of BCL-6 and syndecan-1 identifies distinct histogenetic subtypes of Hodgkin's disease. Blood 1998.-Vol.92.-P.2220-2228.

40. Cattoretti G., Chang C.C., Cechova K. et al. BCL-6 protein is expressed in germinal-center B cells. Blood.-1995.-Vol.86.-P.45-53.

41. Catzavelos C., Bhattacharya N., Ung Y.C. et al. Decreased levels of the cell-cycle inhibitor p27: prognostic implications in primary breast cancer. Nature Med. 1997.-Vol.3.-P.227-230.

42. Cerottini J.-C., Tschopp J. New knowledge about T-cell cytotoxicity. Ann.Oncol. 1997.-Vol.8.-Suppl.2.-P.75-78.

43. Chan J.K., Cheuk W., Shimizu M. Anaplastic lymphoma kinase expression in inflammatory pseudotumors. Am.J.Surg.Pathol. 2001.-Vol.25.-P.761-768.

44. Chittal S.M., Brousset P., Voigt J.J. et al. Large B-cell lymphoma rich in T cells and simulating Hodgkin's disease. Histopathology. 1991.-Vol.19.-P.211-220.

45. Chittal S., Al Saati T., Delsol G. Epithelial membrane antigen in hematolymphoid neoplasms. A review. Applied Immunohistochemistry. 1997.-Vol.5.-P.203-215.

46. Chittal S.M., Delsol G. The interface of Hodgkin's disease and anaplastic large cell lymphoma. Cancer Surv. 1997.-Vol.30.-P.87-105.

47. Chott A., Kaserer K., Augustin I. et al. Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma: a clinicopathologic study of 41 cases. Am.J.Surg. Pathol. 1990.-Vol.l4.-P.439-448.

48. Cioc A.M., Allen C., Kalmar J.R. et al. Oral plasmablastic lymphomas in AIDS patients are associated with human herpesvirus 8. Am.J.Surg.Pathol. 2004.-Vol.28.-P.41-46.

49. Coqueret 0. New roles for p21 and p27 cell-cycle inhibitors: a function for each cell compartment? Tends Cell Biol. 2003.- Vol.l3.-P.65-70.

50. Colby T.V., Warnke R.A. The histology of the initial relapse of Hodgkin's disease. Cancer. 1980.-Vol.45.-P.289-292.

51. Colomo L., Loong F., Rives S. et al. Diffuse large B-cell lymphomas with plasmablastic differentiation represent a heterogeneous group of disease entities. Am.J.Surg. Pathol. 2004.-Vol.28.-P.736-747.

52. Copie-Bergman C., Plonquet A., Alonso M.A. et al. MAL expression in lymphoid cells: further evidence for MAL as a distinct molecular marker of primary mediastinal large B-cell lymphomas. Mod.Pathol. 2002.-Vol.15,-P.l 172-1180.

53. Correa P., O'Conor G.T. Epidemiologic patterns of Hodgkin's disease . Int. J.Cancer.1971.- Vol.8., P. 192-201.

54. De Wolf- Peteers C., Pittaluga S. T-cell rich B-cell lymphoma: a morphological variant of non Hodgkin's lymphomas or clinico-pathological entity? -Histopathology.-1995.-V.26.-P.3 83-3 85.

55. Delabie J., Shipman R., Bruggen J. et al. Expression of the novel intermediate filament-associated protein restin in Hodgkin's disease and anaplastic large-cell lymphoma. Blood.-1992.-Vol. 80.-P. 2891-2896.

56. Delabie J., Vandenberghe E., Kennes C. et al. Histiocyte-rich B-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity possibly related to lymphocyte predominant Hodgkin's disease, paragranuloma subtype. Am.J.Surg.Pathol. 1992,-Vol. 16.-P.37-48.

57. Delabie J., Krajci P., Torlakovic E. et al. Histological transformation of NLPHL to T/HRLBL: study of 10 cases and role of transcription factor PU.l. Ann.0ncol.2002.-Suppl. 1 .-P.47.

58. Delecluse H.J., Anagnostopoulos I., Dallenbach F. et al. Plasmablastic lymphomas of the oral cavity: a new entity associated with the human immunodeficiency virus infection. Blood. 1997.-Vol.89.-P. 1413-1420.

59. Delsol G., Lamant L., Mariame B. et al. A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking the 2;5 translocation. Blood. 1997.-Vol.89.-P. 1483-1490.

60. Derynck R., Choy L. Transforming growth factor-beta and its receptors. In: Thomson A.W., ed. The Cytokine Handbook. 3rd edition, San Diego, C.A: Academic Press. 1998.-P.593-636.

61. Diehl V., Franclin J., Pfreundschuh M. et al. German Hodgkin's Lymphoma Study Group. Standard and increased -dosed BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease. N.Engl.J.Med. 2003.-Vol.348.-P.2386-2395.

62. Diehl V., Thomas R., Re D. Hodgkin's lymphoma- diagnosis ant treatment. Lancet Oncol. 2004.-Vol.5.-P. 19-26.

63. Diehl V., Josting A. 25 years German Hodgkin Study Group . Medizin&Wissen/Munich, 2004. 207p.

64. Dong H.Y., Liu Z., Browne P. et al. B cell malignancies lacking common B cell antigens consistently express PAX-5. Mod.Pathol. 2004.-Vol.17.-P.246A.

65. Durkop H., Foss H.-D., Eitelbach F. et al. Expression of the CD30 antigen in non-lymphoid tissues and cells. J.Pathol. 2000.-V.190.-P.613-618.

66. Durkop H., Hirsch B., Hahn C. et al. Differential expression and function of A20 and TRAF 1 in Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma and their induction by CD30 stimulation. J.Pathol. 2003.-Vol.200.-P.214-221.

67. Ellis M.E., Diehl L.F., Granger E. et al. Trephine needle bone marrow biopsy in the initial staging of Hodgkin's disease: Sensitivity and specifity of the Ann Arbor staging procedure criteria. Am.J.Hematol.l989.-Vol.30.-P.l 15120.

68. Engers R., Gabbert H.E. Mechanisms of tumor metastasis: cell biological aspects and clinical implications. J.Cancer Res.Clin.Oncol. 2000-VoI.126.-P.682-692.

69. Erlanson M., Landberg G. Prognostic implications of p27 and Cyclin E protein contents in malignant lymphomas. Leuk.Lymphoma. 2001.-Vol.40.-P.461-470.

70. Esposito V., Baldi A., Luca A.D. et al. Prognostic role of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 in non-small cell lung cancer. Cancer Res. 1997.-Vol.57.-P.3381-3385.

71. Falini, B., Bigerna, B., Pasqualucci, L. et al. Distinctive expression pattern of the BCL-6 protein in nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease. Blood. 1996.-Vol 87-P.465-471.

72. Falini B., Pileri S., Zinzani P.L. et al. ALK-lymphoma: clinico-pathological findings and outcome. Blood.-1999.-Vol.93.-P.680-686.

73. Falini B. Anaplastic large cell lymphoma: pathological, molecular and clinical features. BrJ.Haematol. 2001.-Vol.114.-P.1-21.

74. Fan Z., Natkunam Y., Bair E. et al. Characterization of variant patterns of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma with immunohistologic and clinical correlation. Am.J.Surg.Pathol. 2003.-Vol.27.-P.1346-1356.

75. Fend F, Nachbaur D, Oberwasserlechner F. et al. Phenotype and topography of human thymic B cells. An immunohistologic study. Virchows Arch. 1991.-Vol. 60.-P. 381-388.

76. Fiumara P., Snell V., Li Y. et al. Functional expression of receptor activator of nuclear factor kappaB in Hodgkin disease cell lines. Blood. 2001. Vol.98.-P.2784-2790.

77. Flavell K.J., Biddulph J.P., Constandinou C.M et al. Variation in the frequency of Epstein-Barr virus-associated Hodgkin's disease with age. Leukemia. 2000.-Vol.l4.-P.748-753.

78. Garcia J.F., Camacho F.I., Morente M. et al. Hodgkin and ReedSternberg cells harbor alterations in the major tumor suppressor pathways and cell-cycle checkpoints: analyses using tissue microarrays. Blood. 2003.-Vol.101.-P.681-689.

79. Gascoyne R.D., Aoun P., Wu D. et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood. 1999.-VoI.93.-P.3913-3921

80. Gascoyne R.D., Lamant L., Martin-Subero J.I. et al. ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma is associated with Clathrin-ALK rearrangements: report of 6 cases. Blood. 2003.-Vol.l02.-P.2568-2573.

81. Gaulard Ph. Primaiy mediastinal large B-cell lymphoma: an update. Update in pathology. Proceedings of 19th European Congress of Pathology, ed. Vizjak A., Ferluga D., Bussolati G. 2003.-Ljubljana, Slovenia. 2003 . P. 139141.

82. Gerdes J., van Baarlem J., Pileri S. et al. Tumor cell growth fraction in Hodgkin's disease. Am.J.Pathol. 1987.-Vol.l28.-P.390-393.

83. Gires O., Zimber-Strobl U., Gonnella R. et al. Latent memrane protein 1 of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule. EMBO J. 1997.-Vol. 16.-P.6131-6140.

84. Glaser S.L., Lin R.J., Stewart S.L. et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin's disease: epidemiologic characteristics in international data. Int.J.Cancer.-1997.-Vol.70.-P.375-382.

85. Greer J.P., Kinney M.C., Collins R.D. et al. Clinical features of 31 patients with Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 1991.-Vol.9.-P.539-547.

86. Greer J.P., Macon W.R., Lamar R.E. et al. T-cell-rich B-cell lymphomas: diagnosis and response to therapy of 44 patients. J.Clin.Oncol. 1995.-Vol. 13.-P. 1742-1750.

87. Griffiths G.M. The cell biology of CTL killing. Curr.Opin.Immunol.-1995.-Vol.7.-P.343.

88. Grufferman S., Delzell E. Epidemiology of Hodgkin's disease. Epidemiol. Rev. 1984.- Vol. 6.- P.76-106.

89. Guinee D.J., Jaffe E.S., Kingma D. et al. Pulmonary lymphomatoid granulomatosis. Evidence for a proliferation of Epstein-Barr virus infected B-lymphocytes with a prominent T-cell component and vasculitis. Am. J.Surg.Pathol. 1994.-V. 18.-P.753-764.

90. Gupta R.K., Lister T.A., Bodmer J.G. Proliferation of Reed-Sternberg cells and variants in Hodgkin's disease. Ann. Oncol. 1994.-Vol.5.-S.l 17-119.

91. Hansmann M.-L., Stein H., Dallenbach F. et al. Diffuse lymphocyte-predominant Hodgkin's disease (diffuse paragranulema). Am.J.Pathol. 1991.-Vol.l38.-P.29-36.

92. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood.l994.-Vol.84.-P.1361-1362.

93. Harris N.L. The many faces of Hodgkin's disease around the world: What hane we learned from its pathology? Ann.Oncol. 1998.-Vol.9. Suppl.5.-S45-S56.

94. Harris N.L. Hodgkin's disease: classification and differential diagnosis. Mod.Pathol. 1999.- Vol.12.-P. 159-175.

95. Harris N.L., Stein H., Sarah E. et al. New approaches to lymphoma diagnosis. Hematology. 2001. P. 194-220.

96. He K.L., Ting A.T. A20 inhibits tumor necrosis factor (TNF) alpha-induced apoptosis by disrupting recruitment of TRADD and RIP to the TNF receptor 1 complex in Jurkat T cells. Mol.Cell Biol. 2002- Vol.22.-P.6034-6045.

97. Hasenclever D., Diehl V. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's disease. A prognostic score to predict tumor control in advanced Hodgkin's disease. N.Engl.J.Med.-1998.-Vol.339.-P.1506-1515.

98. Herbst H., Anagnostopoulos I., Heize B. et al. ALK gene products in anaplastic large cell lymphomas and Hodgkin's disease. Blood.-1995.-Vol.86.-P. 1694-1700.

99. Herbst H., Dallenbach F., Hummel M. et al. Immunohistochemical detection of the Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 2A in Hodgkin's disease and infectious mononucleosis. Blood.-1997.-Vol.90.-P. 1664-1672.

100. Herman J.G., Civin C.I., Issa J-P. et al. Distinct patterns of inactivation of pl5INK4b and pl6INK4a characterize the major types of hematological malignancies. Cancer Res. 1997.-Vol.57.-P.837-841.

101. Hertel C.B., Zhou X.G., Hamilton-Dutoit S.J. et al. Loss of B cell identity correlates with loss of B cell- specific transcription factors in Hodgkin/Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin lymphoma.-Oncogene.2002.-Vol.21 .-P. 4908-20.

102. Hess J.L., Bodis S., Pinkus G. et al. Histopathologic grading of nodular sclerosis Hodgkin's disease. Lack of prognostic significance in 254 surgically staged patients. Cancer. 1994.-Vol.74.-P. 708-714.

103. Hinz M., Loser P., Mathas S. et al. Constitutive NF-kappaB maintains high expression of a characteristic gene network, including CD40, CD86, and a set of antiapoptotic genes in Hodgkin/Reed-Sternberg cells Blood. 2001.-V.97.-P.2798-2807.

104. Hodges K.B., Collins R.D., Greer J.P. et al. Transformation of the small cell variant Ki-1+ lymphoma to anaplastic large cell lymphoma. Am.J.Surg.Pathol. 1999.-Vol.23.-P.49-58.

105. Horcher M., Souabni A., Busslinger M. Pax 5/BSAP maintains the identity of B cells in late B lymphopoiesis. Immunity. 2001.-Vol. 14.-P.779-790.

106. Horie R., Watanabe T., Morishita Y. et al. Ligand-independent signaling by overexpressed CD30 drives NF-kappaB activation in Hodgkin-Reed-Sternberg cells.- Oncogene 2002-.Vol. 21.-P.2493-2503.

107. Horie R., Higashihara M., Watanabe T. Hodgkin's lymphoma and CD30 signal transduction. Int J.Hematol. 2003.-Vol.77.-P.37-47.

108. Horie R., Watanabe M., Ishida T. et al. The NPM-ALK oncoprotein abrogates CD30 signaling and constitutive NF-kB activation in anaplastic large cell lymphoma. Cancer Cell.2004.-Vol.5.-P.353-364.

109. Horning S.J. Primary refractory Hodgkin's disease . Ann. Oncol. 1998.-Vol.9.- Suppl.5.-S.97-101.

110. Hsu S.M., Lin J., Xie S.S. et al. Abundant expression of transforming growth factor-ß 1 and -ß2 by Hodgkin's Reed-Sternberg cells and by reactive T lymphocytes in Hodgkin's disease. Hum.Pathol. 1993.-Vol.24.-P.249-255.

111. Isaacson P., Norton A., Addis B. The human thymus contains a novel population of B-lymphocytes. Lancet.l987.-Vol.2.-P.1488-1491.

112. Isaacson P.G., Ashton-Key M. Phenotype of Hodgkin and ReedSternberg cells. Lancet. 1996.-Vol.347.-P.481-487.

113. Izban K.F., Ergin M., Martinez R.L. et al. Expression of the tumor necrosis factor-associated factors (TRAFs) 1 and 2 is a characteristic feature of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Mod. Pathol. 2000.-Vol.l3.-P.1324-1331.

114. Jackson H. , Parker F. Hodgkin's Disease and allied disorders . New York: Oxford University Press. 1947.

115. Jacob J., Kelsoe G., Raiewsky K. et al. Intraclonal generation of antibody mutants in germinal centers. Nature 1991 .-Vol. 354.-P. 389-392.

116. Jacobson J.O., Aisenberg A.C., Lamare L. et al. Mediastinal large cell lymphoma. An uncommon subset of adult lymphoma curable with combined modality therapy. Cancer. 1988.-Vol.62.-P.l 893-1898.

117. Jaffe E.S., Longo D.I., Cossman J. et al. Diffuse B-cell lymphomas with T-cell predominance in patients with follicular lymphoma or "pseudo-T-cell lymphoma". Lab.Invest. 1984.-Vol.50.-P.27-28A.

118. Jaffe E., Harris N., Stein H., Vardiman J. (Eds.):World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.-2001. Lyon, France: IARC Press.

119. Jarrett R.F., Lake A., Andrew L. et al. Somatic IkBa mutations are a frequent occurrence in Hodgkin's lymphoma. Blood.-2000.-Vol. 100.-P.4333(abstr).

120. Jarrett R.F. Viruses and Hodgkin's lymphoma Ann. Oncol. 2002.-Vol.13.-Suppl.l- P.23-29.

121. Joos S., Granzow M., Holtgreve-Grez H. et al. Hodgkin's lymphoma cell lines are characterized by frequent aberrations on chromosomes 2p and 9p including REL and JAK2. Int.J.Cancer.-2003 .-Vol.103 .-P.489-495.

122. Josting A., Engert A., Diehl V. et al. Prognostic factors and treatment outcome in patients with primary progressive and relapsed Hodgkin's disease. Ann. Oncol. 2002.-Vol. 13.-Suppl. 1 .-P. 112-116.

123. Josting A., Franklin J., May M. et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J.Clin.Oncol. 2002.-Vol.20.-P.221-230

124. Jungnickel B., Staratschek-Jox A., Brauninger A. et al. Clonal deleterious mutations in the IkappaBalpha gene in the malignant cells in Hodgkin's lymphoma. J.Exp.Med. 2000.-Vol. 191.-P. 1505-1512.

125. Kadin M., Agnarsson B.A., Ellingsworth L.R. et al. Immunohistochemical evidence of a role for transforming growth factor in the pathogenesis of nodular sclerosing Hodgkin's disease. Am.J. Pathol. 1990.-Vol.136.- P.1209-1214.

126. Kadin M., Butmarc J., Eovic A., et al. Eosinophils are the major source of transforming growth factor-beta 1 in nodular sclerosing Hodgkin's disease. Am. J.Pathol. 1993.-Vol.l42.-P.l 1-16.

127. Kadin M. Regulation of CD30 antigen expression and its significance for human disease. Am.J.Pathol. 2000.-V.156.-P. 1479-1484.

128. Karin M., Lin A. NF-kB at the crossroad of Life and Death. Nature Immunol. 2002.-Vol.3 .-P.221-227.

129. Kanavaros P., Gaulard P., Charlotte F. et al. Discordant expression of immunoglobulin and its associated molecule mb-l/CD79a is frequently found in mediastinal large B cell lymphomas. Am.J.Pathol. 1995.-Vol.146.-P.735-741.

130. Katayose Y., Kim. M., Rakkar A.N. et al. Promoting apoptosis: a novel activity associated with the cyclin-dependent kinase inhibitor p27.-Cancer Res. 1997.-Vol. 57.-P.5441-5445.

131. Krishnan J., Wallberg K., Frizzera G. T-cell rich large B-cell lymphoma. Am. J. Surg. Pathol. 1994.-Vol.18.-P. 455-465.

132. Katz A., Lattes R. Granulomatous thymoma or Hodgkin's disease of thymus? A clinical and histological study and a revaluation. Cancer. 1969-Vol.23.-P.l-15.

133. Kim D.H., Lee H.I., Nam E.S. et al. Reduced expression of the cell-cycle inhibitor p27KIPl is associated with progression and lymph node metastasis of gastric carcinoma.- Histopathology.-2000.-Vol.36.-P.245-251.

134. Kinney M.C., Collins R.D., Greer J.P. et al. A small-cell predominant variant of primary Ki-1(CD30+) T-cell lymphoma. Am.J.Surg.Pathol.1993.-Vol.l7.-P.859-868.

135. Kinney M., Kadin M. The pathologic and clinical spectrum of anaplastic large cell lymphoma and correlation with ALK gene dysregulation. Am.J.Clin.Pathol. 1999.-Vol.l 11.-P.S56-S67.

136. Kinney M.C., Larson R.S., Macon W.R. et al. Strategies to distingiush anaplastic latrge cell lymphoma (ALCL) from Hodgkin's disease (HD). Cur. Diagn. Pathol. 1995.-Vol.2.-P.58.

137. Kolar Z., Flavell J.R., Rhrmann J. et al. Apoptosis of malignant cells in Hodgkin's disease is related to expression of the cdk inhibitor p27KIPl. J.Pathol. 2000.-Vol. 190.-P.604-612.

138. Kube D., Holtick U., Vockerodt M. et al. STAT3 is constitutively activated in Hodgkin cell lines. Blood.-2001.-Vol.98.-P.762-770.

139. Kuppers R., Rajewsky K. The origin of Hodgkin and Reed/Sternberg cells in Hodgkin's disease. Annu. Rev. Immunol. 1998.-Vol.16.-P.-471-493.

140. Kuze T., Nakamura N., Hashimoto G. et al. Most of CD30+ anaplastic large cell lymphoma of B cell type show somatic mutation in the IgH V region genes. Leukemia. 1998.-Vol.l2.-P.753-759.

141. Kuppers R. Molecular biology of Hodgkin's lymphoma. Adv. Cancer Res. 2002.- Vol.84.-P.277-312.

142. Kuppers R., Schwering I., Brauninger A. et al. Biology of Hodgkin's lymphoma. Ann.Oncol. 2002.-Vol.13.-P.11-18.

143. Lamart L., Pulford K., Bischof D. et al. Expression of the ALK tyrosine kinase gene in neuroblastoma. Am.J.Pathol. 2000.-Vol.l56.-P.l 711-1721.

144. Lazzarino M., Orlandi E., Paulli M. et al. Primary mediastinal B-cell lymphoma with sclerosis: an aggressive tumor with distinctive clinical and pathologic features. J.Clin.Oncol. 1993.Vol.l3.-P.730-739.

145. Lee SY., Park C.G., Choi Y. T-cell receptor-dependent cell death of T-cell hybridomas mediated by the CD30 cytoplasmic domain in association with tumor necrosis factor receptor-associated factors. J.Exp.Med. 1996.-Vol. 183.-P.669-674.

146. Leoncini L., Del Vecchio M.T., Megha T. et al. Correlations between apoptotic and proliferative indexes in malignant non-Hodgkin's lymphomas. Am.J.Pathol.l993.-Vol.27.-P.755-763.

147. Leoncini L., Spina D., Close P. et al. Abortive mitoses and nuclear DNA fragmentation in CD30+ large cells of Hodgkin's disease. Leukemia&Lymphoma. 1996.-Vol.22.-P.119-124.

148. Leithauser F., Bauerle M., Huynh M.Q. et al. Isotype-switched immunoglobulin genes with a high load of somatic hypermutation and lack of ongoing mutational activity are prelevant in mediastinal B-cell lymphoma. Blood. 2001 .-Vol.98.-P.2762-2770.

149. Lichtenstein A., Levine A., Taylor C.R. et al. Primary mediastinal lymphoma in adults. Am.J.Med. I980.-Vol.68.-P.509-514.

150. Lister T.A., Crowther D., Sutcliffe S.B. et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Costwolds meeting. J.Clin. Oncol. 1989.- Vol.7.- P.l630-1631.

151. Longo D.L., Young R.C., Wesley M. et al. Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin's disease. J.Clin.Oncol. 1986.-Vol.4.-1295-1306.

152. Lorenzen J., Thiele J., Fischer R. The mummified Hodgkin cell: cell death in Hodgkin's disease. J. Pathol. 1997.- Vol.l82.-P.288-298.

153. Lukes R.J., Butler J.J. The pathology and nomenclature of Hodgkin's disease. Cancer Res. 1966-.Vol. 26-P.1063-1083.

154. Lukes R.J., Butler J.J., Hicks E.B. Natural history of Hodgkin's disease as related to its pathologic picture. Cancer. 1966.-Vol.l9.-P.317-344.

155. Lukes R.J., Rappaport H. Report of the nomenclature committee. Cancer 1966.- Vol. 26.- P.1311.

156. Lukes R.J. Criteria for involvement of lymph node, bone marrow, spleen and liver in Hodgkin's disease. Cancer Res. 1971.-Vol. 31.-P.1755-1767.

157. MacLennan K.A., Bennett M.H., Tu A. et al. Relationship of histopathologic features to survival and relapse in nodular sclerosing Hodgkin's disease. Cancer. 1989.-Vol.64.-P. 1686-1693.

158. MacMahon B. Epidemiology of Hodgkin's disease. Cancer Res. 1966.-Vol.26.-P. 1189-1200.

159. Macon W.R., Williams M.E., Greer J.P. et al. T-cell-rich B-cell lymphomas. A clinicopathological study of 19 cases. Am.J.Surg.Pathol. 1992.-Vol.16.-P.351-363.

160. Maggio E., Stekelenburg E., van den Berg A. et al. TP53 gene mutations in Hodgkin lymphoma are infrequent and not associated with absence of Epstein-Barr virus. IntJ.Cancer. 2001.-Vol.94.-P.60-66.

161. Maggio E., van den Berg A., Diepstra A. et al. Chemokines, cytokines and their receptors in Hodgkin's lymphoma cell lines and tissues. Ann.Oncol. 2002.-Vol. 13.-Suppl. 1 .-P.52-56.

162. Maggio E., van den Berg A., de Jong D. et al. Low frequency of FAS mutations in Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Am.J.Pathol.2003.-Vol.l62.-P.29-35.

163. Marafioti T., Hummel M., Anagnostopoulos I. et al. Origin of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's disease from a clonal expansion of highly mutated germinal-center B cells. N. Engl. J. Med. 1997.-Vol. 337.-P.453-458.

164. Marshall N.A., Barker R.N., Vickers M.A. et al. Hodgkin ReedSternberg cell induced immunosuppressive T regulatory cells dominate the "reactive" infiltrate in Hodgkin's lymphoma. Eur.J.Haematol. 2004.-Vol. 73.-Suppl.65.-P.66-67.

165. Mathas S., Hinz M., Anagnostopoulos I. et al. Aberrantly expression c-Jun and JunB are hallmark of Hodgkin lymphoma cells, stimulate proliferation and synergize with NF-kB. EMBO J. 2002.-V.21 .-P.4104-4113.

166. Medeiros L.J., Weiss L.M., Warnke R.A. et al. Utility of combining antigranulocyte with antileucocyte antibodies in differentiating Hodgkin's sisease from non-Hodgkin's lymphoma. Cancer. 1988.-Vol.62.-P.2475-2481.

167. Medeiros L.J., Greiner T.C. Hodgkin's disease. Cancer. 1995.- Vol. 75.-P. 357-369.

168. Meggetto F., al Saati T., Rubin B. et al. Lack of restricted T-cell receptor beta-chain variable region ( V beta) usage of reactive T-lymphocytes in Hodgkin's disease. Br.J.Haematology.l994.-Vol.86.-P.524-532.

169. Meggetto F., Brousset P., Selves J. et al. Reed-Sternberg cells and "bystander" lymphocytes in lymph nodes affected by Hodgkin's disease areinfected with different strains of Epstein-Barr virus.- J.Virol. 1997.Vol.71-P.2547-2549.

170. Meij P., Vervoort M., Bloemena E. et al. Antibody responses to Epstein-Barr virus-encoded Latent Membrane Protein-1 ( LMP1) and expression of LMP1 in juvenile Hodgkin's disease. J.Med.Virol. 2002.-Vol.68.-P.370-377.

171. Messineo C., Jamerson M.H., Hunter E. et al. Gene expression by single Reed-Sternberg cells: pathways of apoptosis and activation. Blood. 1998.-Vol.91.-P.2443-2451.

172. Mir S.S., Richter B.W., Duckett C.S. Differential effects of CD30 activation in ALCL and Hodgkin disease cells.-Blood. 2000. Vol.96.-P.4307-4312.

173. Montalban C., Garcia J.F., Abraira V. et al. Influence of biological markers on the outcome of Hodgkin's lymphoma: a study. J.Clin.Oncol. 2004.-Vol.22.-P. 1664-1673.

174. Montesinos-Rongen M., Roers A., Kuppers R. et al. Mutation of the p53 gene is not a typical feature of Hodgkin's disease. Blood. 1999.-Vol.94.-P.1755-1760.

175. Mori M., Mimori K., Shiraishi T. Et al. P27 expression and gastric carcinoma. Nature Med. 1997.-Vol.3.-P.593.

176. Moris S.W., Kirstein M.N., Valentine M.B. et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. Science. 1994.-Vol.263 .-P. 1281 -1284.

177. Motley R.J., Jasani B., Ford A.M. et al. Regressing atypical histiocytosis, a regressing cutaneous phase of Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma. Cancer. 1992.-Vol.70.-P.476-483.

178. Mueller N., Evans A., Harris N.L. et al. Hodgkin's disease and Epstein-Barr virus. Altered antibody pattern before diagnosis. N.Engl.J.Med.1989.-Vol.320.-P.689-695.

179. Murphy S.B. Pediatric lymphomas: recent advances and commentary on Ki-1-positive anaplastic large-cell lymphoma of childhood. Ann.Oncol.1994.-Vol.5.-P.S31-S33.

180. Mûris J.J. Meijer C.G., Cilssen S.A. et al. Prognostic significance of activated cytotoxic T-lymphocytes in primary nodal diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia.2004.-Vol. 18.-P.589-596.

181. Murray P.G., Oates J., Reynolds G.M. et al. CD40 ligand is constitutively expressed in a subset of T-cell lymphomas and on the microenvironmental reactive T cells of follicular and Hodgkin's disease. Am. J.Pathol. 1995.-Vol. 147.-P.912-922.

182. Muschen M., Re D., Brauninger A. et al. Somatic mutations of the Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Cancer Res. 2000.-Vol.60, P.5640-5643.

183. Müschen M., Rajewsky K., Brauninger A., et al. Rare occurrence of classical Hodgkin's disease as a T cell lymphoma. J.Exp.Med. 2000.- Vol. 191.-P.3 87-394.

184. Myers C.E., Chabner B.A., De Vita V.T. et al. Bone marrow involvement in Hodgkin's disease. Blood.-1974.-Vol.44.-P. 197-204.

185. Naresh K.N., O'Conor G.T., Soman C.S. et al. A study of p53 protein, proliferating cell nuclear antigen, and p21 in Hodgkin's disease at presentation and relapse. Hum. Pathol. 1997.-Vol.28.-P.549-555.

186. Newcom S.R., Gu L. Transforming growth factor beta 1 messenger RNA in Reed-Sternberg cells in nodular sclerosing Hodgkin's disease. J.Clin. Pathol. 1995 .-Vol .48.-P. 160-163.

187. NG C.S., Chan J.K., Hui P.K. et al. Large B-cell lymphomas with a high content of reactive T cells. Hum.Pathol. 1989.-Vol.20.-P.l 145-1154.

188. Niedobiteck G., Young L.S., Herbst H. Epstein-Barr virus infection and the pathogenesis of malignant lymphomas. Cancer Surv. 1997.-Vol.30.-P.143-162.

189. Nogova L., Reineke T., Josting A. et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's disease: comparison of outcomes in three study generations of the German Hodgkin's Study Group. Eur. J.Haematol. 2004.- Vol.73.-Suppl.65.-P.63.

190. O'Grady J.T., Stewart S., Lowrey J. et al. CD40 expression in Hodgkin's disease. Am.J.Pathol. 1994.-Vol. 144.-P. 21-26.

191. Ohno, T., Stribley, J.A., Wu, G.et al. Clonality in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. N. Engl. J. Med. 1997.-Vol. 337.-P.459-465.

192. Onciu M., Behm F.G., Raimondu S.C. et al. ALK-positive anaplastic large cell lymphoma with leukemic peripheral blood involvement is a clinicopathologic entity with an unfavorable prognosis. Am.J.Clin.Pathol. 2003 .-Vol. 120.-P.617-625.

193. Ott G., Bastan B.C., Katzenberger T. et al. A lymphohistiocytic variant of anaplastic large cell lymphoma with demonstration of the t(2;5)(p23q35) chromosome translocation. Br. J.Haematol.l998.-Vol.l00.-P.187-190.

194. Oudejans J.J., Jiwa N.M., Kummer J.A. et al. Activated cytotoxic T cells as prognostic marker in Hodgkin's disease. Blood.-1997.-Vol.97.-P. 1376-1382.

195. Palanisamy N., Abou-EIella A.A., Chaganti S.R. et al. Similar patterns of genetic alterations characterize primary mediastinal large-B-cell lymphoma and diffuse large-B-cell lymphoma. Genes Chromosom. Cancer 2002.-Vol.33.-P.l 14-122.

196. Pincus G.S., Pincus J.L., Langhoff E. et al. Fascin, a sensitive new marker for Reed-Sternberg cells in Hodgkin's disease. Evidence for a dendritic or B-cell derivation? Am.J.Pathol. 1997.-Vol. 150.-P. 543-562.

197. Pileri S., Sabattini E., Tazzari P.L. et al. Hodgkin's disease: update of findings. Haematology. 1991.-Vol.76.-P.175-182.

198. Pileri S.A., Poggi S., Sabattini E. et al. Is Hodgkin's disease a unique entity? Leuk.Lymphoma. 1995-Vol.15.-P.3-6.

199. Pileri A.A., Poggi S., Sabattini E. et al. Anaplastic large cell lymphoma Hodgkin's like. Diagn. Pathol. 1995.-Vol.2.-P.57.

200. Pileri S.A., Roncador G., Ceccarelli C. et al. Antigen retrieval technigues in immunohistochemistry : comparison of different methods. J.Pathol. 1997.-V.183.-P.116-123.

201. Pinkus G.S., Pinkus J.L., Langhoff E. et al. Fascin, a sensitive new marker for Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease. Evidence for a dendritic or B-cell derivation? Am.J.Pathol. 1997.-Vol.l50.-P.543-562.

202. Pinto A., Aldnucci D, Gloghini A. et al. Human eosinophils express functional CD30 ligand and stimulate proliferation of a Hodgkin's disease cell line. Blood 1996.-Vol.88.-P.3299-3305.

203. Petrella T., Michiels J.F., Michiels R. et al. CD 15 antigen in Hodgkin's disease. Pathol.Res.Pract. 1989.-Vol.l85.-P.886-890.

204. Petruch U.R., Horny H.P., KaiserlingE. Frequent expression of hemopoietic and non-hemopoietic antigens by neoplastic plasma cells: an immunohistochemical study using formalin-fixed, paraffin-embedded tissue. Histopathology. 1992.-Vol.20.-P.35-40.

205. Polya, G. Uber den zentralen Grenzwertsatz der Wahrscheinlichkeitsrechnung und das Momentenproblem. Mathematische Zeitschrift. 1920,171-181.

206. Polyak K., Lee M.H., Erdjument-Bromage H. Et al. Cloning of p27KIPl, a cyclin-dependent kinase and a potent mediator of extecellular antimitogenic signals. Cell. 1994.-Vol.78.-P.59-66.

207. Poppema S. The nature of the lymphocytes surrounding Reed-Sternberg cells in nodular lymphocyte predominance and in other types of Hodgkin's disease. Am.J.Pathol. 1989.-Vol.135.-P.351-357.

208. Poppema S., Potters M., Visser L. et al. Immune escape mechanisms in Hodgkin's disease. Ann.Oncol. 1998.-Vol.9.- Suppl.5.-S.21-24.

209. Poppema S., van den Berg A. Interaction between host T-cells and ReedSternberg eels in Hodgkin Lymphomas. Semin. Cancer Biol. 2000.-Vol. 10,-P.345-350.

210. Poppema S. Regulatory T cells in Hodgkin lymphoma. Blood.-2004.-Vol. 103 .-P. 1565-1566.

211. Proctor S.J., Wilkinson J., Lucraft H. et al. International study of Hodgkin's lymphoma in the older patient Eur.J.Haematol. 2004.-Vol.73.-Suppl.65.-P.50-51.

212. Provencio M., Espana P., Millan I. et al. Prognostic factors in Hodgkin's disease.- Leukemia&Lymphoma. 2004.-Vol.45.-P.l 133-1139.

213. Pulford K., Lamant L., Morris S.W. et al. Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein nucleophosmin (NPM)-ALK proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibody ALK1. Blood. 1997.- Vol. 89.-P. 1394-1404.

214. Rajewsky K. Clonal selection and learning in the antibody system. Nature. 1996.-Vol.381.-P.751-758.

215. Ramsay A.D., Smith W.J., Isaacson P.G. T-cell-rich B-cell lymphoma. Am.J.Surg.Pathol. 1988.-Vol.l2.-P.433-443.

216. Rassidakis G.Z., Medeoros L.J., Nadali G. et al. Bcl-2-expression in Hodgkin/Reed-Sternberg cells UHRS: prognostic significance in Hodgkin's disease patients. Leuk.Lymphoma. 2001 .-Vol.42.-Suppl.2.-P.83.

217. Re D., Hofmann A., Wolf J. et al Cultivated H-RS cells are resistant to CD95L-mediated apoptosis despite expression of wild-type CD95. Exp. Hematol. 2000.- Vol. 28. P. 31-35.

218. Re D., Müschen M., Ahmadi e. Et al Oct-2 and Bob.l deficiency in Hodgkin and Reed Sternberg cells. Cancer Res. 2001.-Vol.61.- P.2080-84.

219. Regula D.P., Hoppe R.T., Weiss L.M. Nodular and diffuse types of lymphocyte predominance Hodgkin's disease. N.Engl.J.Med. 1988.-V.31.-P.214-219.

220. Roberts A.B., Sporn M.B., Assoian R.K. et al. Transforming growth factor type ß: rapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1986,-Vol.83.-P.4167-4171.

221. Rodriguez J., Pugh W.C., Cabanillas F. T-cell rich B-cell lymphoma. Blood. 1993.-Vol.82.-P. 1586-1589.

222. Rosenthal S.R. Significance of tissue lymphocytes in the prognosis of lymphogranulomatosis Arch. Pathol. Lab. Med. 1936, V. 21- P.628-646.

223. Rosenwald A., Wright G., Leroy K. et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B-cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B-cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J.Exp.Med. 2003.-Vol.198.-P.851-862.

224. Reed D.M. On the pathological changes in Hodgkin's disease, with special reference to its relation to tuberculosis. 1902; 10; P. 133-196.

225. Rolink A.G., Schaniel C., Andersson J. et al. Selection events operating at various stages in B-cell development. Curr. Opin.ImmunoI. 2001.-V.13.-P.202-207.

226. Rudiger T., Gascoyne R.D., Jaffe E.S. et al. Workshop on the relationship between Nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma and T cell/histiocyte-rich B cell lymphoma. Ann.Oncol. 2002.-Vol.l3.-P.44-51.

227. Saez A.I., Sanchez E., Sanchez-Beato M. et al. P27KIP1 is abnormally expressed in diffuse large B-cell lymphomas, and is associated with an adverse clinical outcome. Br.J.Cancer.-1999.-Vol.80.-P. 1427-1434.

228. Samoszuk ML, Nansen L. Detection of interleukin-5 messenger RNA in Reed-Sternberg eels of Hodgkin's disease with eosinophilia. Blood. -1990.-Vol.75.-P.13-16.

229. Sanchez-Beato M., Saez A., Navas I. Et al. Overall survival in aggressive B-cell lymphomas is dependent on the accumulation of alterations in p53, pi 6, p27. Am.J.Pathol. 2001.-Vol.l59.-P.205-213.

230. Santon A., Garcia-Cosio M., Pascual A. et al. Co-infection of different Epstein-Barr virus strains in Hodgkin's disease patients and normal controls. Virch.Archiv.-2001 .-Vol.439.- P.476-481.

231. Sarris A.H., Kliche K.O., Nadali G. Biologic factors in Hodgkin's disease: a window into prognosis and guide for investigational therapy. Leuk.Lymphoma.2001.-Vol.42.-Suppl.-2.-P.10.

232. Savage K.J., Monti S., Kutok J. Et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin's lymphoma. Blood.-2003.-Vol.l02.-P.3871-3879.

233. Scarpa A., Bonetti F., Zamboni G. et al. T-cell-rich B-cell lymphoma. Am.J.Surg.Pathol.-1989.-Vol.l3.-P.335-337.

234. Schwab U., Stein H., Gerdes J. et al. Production of a monoclonal antibody specific for Hodgkin and Sternberg-Reed cells of Hodgkin's disease and a subset of normal lymphoid cells. Nature. 1982.-Vol.299.-P.65.

235. Schwering I., Brauninger A., Klein U. et al. Loss of the B-lineage-specific gene expression program in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood. 2003.-Vol. 101.-P. 1505-1512.

236. Schmid C., Pan L., Diss T. et al. Expression of B-cell antigens by Hodgkin's and Reed-Sternberg cells. Am.J.Pathol. 1991 .-Vol. 139.-P.701 -707.

237. Seitz V., Hummel M., Marafioti T. et al. Detection of clonal T-ceII receptor gamma-chain gene rearrangements in Reed-Sternberg cells of classic Hodgkin disease. Blood. 2000.- Vol.95.-P.3020-24.

238. Shimodaira S., Hidaka E., Katsuyama T. Clonal identity of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and T-cell-rich B-cell lymphoma. N.Engl.J.Med. 2000.-Vol.343.-P. 1124-1125.

239. Shiota M., Mori S. The clinicopathological features of anaplastic large cell lymphomas expressing p80NPM/ALK. Leuk.Lymphoma. 1996. Vol.23.-P.25-32.

240. Skinnider B.F., Elia A.J., Gascoyne R.D. et al. Signal transducer and activator of transcription 6 is frequently activated in Hodgkin and ReedSternberg cells of Hodgkin Lymphoma. Blood. 2002.-Vol. 99.-P. 618-626.

241. Skinnider B.F., Mak T.W. The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma. Blood.2002.-Vol.99.-P.4283-4297.

242. Smetana H.F., Cohen B.M. Mortality in relation to histologic type in Hodgkin's disease. Blood. 1956.-Vol. 11.-P.211-224.

243. Smolewski P., Niewiadomska H., Los E. et al. Spontaneous apoptosis of Reed-Sternberg and Hodgkin cell; clinical and pathological implications in patients with Hodgkin's disease. Int. J. Oncol. 2000.- Vol.17.- P. 603-609.

244. Smolewski P., Robak T., Krykowski E. et al. Prognostic factors in Hodgkin's disease: multivariate analysis of 327 patients from a single institution. Clin. Cancer Res. 2000.-Vol.6.-P.l 150-60.

245. Specht L. Prognostic factors in Hodgkin's disease. Semin. Radiat. Oncol. 1996. V0I.6.-P. 146-161.

246. Staudt, L.M., Dent, A.L., Shaffer, A.L. et al. Regulation of lymphocyte cell fate decisions and lymphomagenesis by BCL-6. Int. Rev. Immunol. 1999.-Vol. 18.-P.381-403.

247. Stein H., Hansmann M.L., Lennert K. et al. Reed-Sternberg and Hodgkin cells in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease of nodular subtype contain J chain. Am.J.Clin.Pathol. 1986.- Vol.86.-P.282-297.

248. Stein H., Herbst H., Anagnostopoulos I. et al. The nature of Hodgkin and Reed-Sternberg cells, their association with EB V, and their relationship to anaplastic large-cell lymphoma. Ann.Oncol. 1991.- Vol.2.-P.33-38.

249. Stein H., Dallenbach F. Diffuse large cell lymphomas of B and T cell type. In: Knowles D.M., ed. Neoplastic hematopathology. Baltimore: Williams&Wilkins, 1992.-P.675-714.

250. Stein H., Marafioti T., Foss H.D. et al. Down regulation of BOB.l/OBF.l and Oct2 in classical Hodgkin disease but not in lymphocyte predominant Hodgkin disease correlates with immunoglobulin transcription. Blood. 2001.-Vol.97.-P. 496-501.

251. Sternberg C. Ueber eine eigenartige unter dem Bilde der Pseudoleukamie verlaufende Tuberculose des lymphatischen Apparates. Zeitschr Heilk 1898.- Vol. 19.- P. 21-90.

252. Stetler-Stevenson M., Crush-Stanton S., Cossman J. Involvement of the BCL-2 gene in Hodgkin's disease. J.Natl.Cancer Inst. 1990.-Vol.82.-P.855-858.

253. Swerdlow S.H., Wright S.A. The spectrum of Leu-Ml staining in lymphoid and hematopoietic proliferations. Am.J.Clin.Pathol. 1986.-Vol.85.-P.283-288.

254. Taga K., Mostowski H., Tosato G. Human interleukin-10 can directly inhibit T-cell growth. Blood. 1993.-Vol. 81.-P.2964-2971.

255. Thomas R.K., Kaltenborn A., Wickenhauser C. et al. Constitutive expression of c-FLIP in Hodgkin's and Reed-Sternberg cells. Am. J.Pathol. 2002.-V. 160.-P. 1521-1528.

256. Torlacovic E., Tierens A., Dang H.D. et al. The transcription factor PU.l necessary for B-cell development is expressed in lymphocyte predominance, but not classical Hodgkin's disesase. Am.J.Pathol. 2001 .-Vol. 159.-P. 1807-14.

257. Torlakovic E., Torlakovic G., Nguyen P.L. et al. The value of anti-pax-5 immunostaining in routinely fixed and paraffin-embedded sections: a novel pan pre-B and B-cell marker. Am.J.Surg Pathol. 2002.-Vol.26.-P. 1343-1350.

258. Traverse-Glehen A., Pittaluga S., Wilson W.H. et al. Mediastinal grey zone lymphoma: the "missing" link between classical Hodgkin's lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma. Eur .J.Haematol. 2004.-Vol.73, Suppl.65.-P.15.

259. Trumper L., Jung W., Dahl G. Et al. Interleokin-7, interleikin-8, soluble TNF receptor, and p53 protein levels are elevated in the serum of patients with Hodgkin's disease. Ann.Oncol.l994.-Vol.5.-Suppl.l.-S.93-96.

260. Tzankov A.,Zimpfer A., Pehrs A. et al. Expression of B-cell markers in classical Hodgkin lymphoma: a tissue microarray analysis of 330 cases. Mod.Pathol. 2003.- Vol.16.-P. 1141-1147.

261. Tzankov A., Zimpfer A., Went P. et al. Aberrant expression of cell cycle regulators in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin's lymphoma.- Mod.Pathol. 2005-Vol.18.-P. 90-96.

262. Uherova P., Olson S., Thompson M.A. et al. Expression of c-FLIP in classic and nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2004.-Vol. 12 .- P. 105-110.

263. Vassallo J., Metze K., Traina F. et al. The prognostic relevance of apoptosis-related proteins in classical Hodgkin's lymphomas. Leuk.Lymphoma. 2003.-Vol.44.-P.483-488.

264. Wang J., Taylor C.R. Apoptosis and cell cycle-related genes and proteins in classical Hodgkin lymphoma: application of tissue microarray technique. Appl.Immunohistochem. MoLMorphol. 2003.-Vol.11.-P.206-213.

265. Watanabe K., Yamashita Y., Nakayama A. et al. Varied B-cell immunophenotypes of Hodgkin/Reed-Sternberg cells in classic Hodgkin's disease. Histopathology. 2000.-Vol.36.-P.353-361.

266. Webster G.A., Perkins N.D. Transcriptional cross talk between NF-kB and p53. Mol.Cell Biol.1999. Vol.l9.-P.3485-3495.

267. Weiss L.M., Strickler J.G., Warnke R.A. et al. Epstein-Barr viral DNA in tissues of Hodgkin's disease. Am.J.Pathol. 1987.-Vol.l29.-V.86-91.

268. Wellman A., Krenacs L., Fest T. et al. Localization of the cell proliferation and apoptosis-associated CAS protein in lymphoid neoplasms. Am. J.Pathol. 1997.-Vol. 150 .-P.25-30.

269. Wilnbrock K., Roers A., Blohbaum B. Et al. CD8+ T cells in Hodgkin's disease tumor tissue are a polyclonal population with limited clonal expansion but little evidence of selection by antigen. Am.J.Pathol. 2000.-Vol.157.-P.171-175.

270. Wotherspoon A.C., Norton A.J., Isaacson P.G. Immunoreactive cytokeratins in plasmacytomas. Histopathology. 1989.-Vol. 14.-P. 141-150.

271. Xerri L., Bouabdallah R., Camerlo J. et al. Expression of the p53 gene in Hodgkin's disease: dissociation between immunohistochemistry and clinicopathological data. Hum. Pathol. 1994.-Vol.25.-P.449-454.

272. Xerri L., Carbuccia N., Pare P. Frequent expression of FAS/APO-1 in Hodgkin's disease and anaplastic large cell lymphomas. Histopathology.-1995.-Vol.27.-P.235-241.

273. Yee H.T., Ponzoni M., Merson A. et al. Molecular characterization of the t(2;5)(p23;q35) translocation in anaplastic large cell lymphoma (Ki-1) and Hodgkin's disease. Blood. 1996.-Vol.87.-P.1081-1088.

274. Younes A., Garg A., Aggarwal B.B. Nuclear transcription factor-kappaB in Hodgkin's disease.-Leuk.Lymphoma.-2003.-Vol.44.-P.1265.

275. Zanetto U., Martin C., Sapia S. et al. About oral plasmablastic lymphomas in AIDS patients are associated with human herpesvirus 8. Am.J.Surg.Pathol. 2004.-Vol.28.-P. 1537.