Морфоиммуногистохимическая характеристика опухолевого субстрата у больных фолликулярной лимфомой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Нестерова, Екатерина Сергеевна

• Нестерова, Екатерина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нестерова, Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История описания фолликулярной лимфомы

1.2. Клинические проявления фолликулярной лимфомы

1.3. Патогенез фолликулярной лимфомы

1.4. Морфологическая характеристика опухолевого субстрата фолликулярной лимфомы

1.5. Иммунофенотип опухолевых клеток фолликулярной лимфомы

1.6. Клиническая гетерогенность фолликулярной лимфомы

1.7. Изучение кровеносных и лимфатических сосудов при

фолликулярной лимфоме

1.8. Роль антиангиогенной терапии

1.9. Роль клеточного микроокружения при фолликулярной лимфоме

1.10. Оценка фолликулярной дифференцировки опухолевых клеток

1.11. Лечение фолликулярной лимфомы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика больных

2.2. Обследование больного фолликулярной лимфомой

2.3. Оценка эффективности терапии

2.4. Методика иммуногистохимического исследования

2.5. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования препаратов

2.5.1. Оценка васкуляризации опухолевой ткани

2.5.2. Оценка макрофагального компонента опухолевого микроокружения

2.5.3. Оценка цитотоксического компонента

опухолевого микроокружения

2.5.4. Иммунологическая характеристика фолликулярной дифференцировки опухолевых клеток

2.6. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМОЙ

3.1. Характеристика пациентов по объему поражения

3.2. Характеристика двух групп больных фолликулярной лимфомой

3.3. Цитогенетическое исследование биоптатов

3.4. Сопоставимость выделенных групп пациентов

3.5. Клинические наблюдения пациентов с различным исходом клинического течения фолликулярной лимфом

ГЛАВА 4. МОРФОИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ОПУХОЛЕВОГО СУБСТРАТА ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ С РАЗЛИЧНЫМ ИСХОДОМ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ

4.1. Морфологическая характеристика опухолевого субстрата фолликулярной лимфомы в двух группах пациентов

4.2. Иммуногистохимическая характеристика опухолевого субстрата

в двух группах пациентов с фолликулярной лимфомой

4.2А. Оценка сосудистого компонента опухоли в двух группах пациентов

4.2Б. Оценка макрофагального компонента опухоли в двух

группах пациентов

4.2В. Оценка цитотоксического компонента опухоли в двух групп пациентов

4.3. Оценка диагностической значимости маркера НвАЬ

при фолликулярной лимфоме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БПВ — беспрогрессивная выживаемость

БРВ — безрецидивная выживаемость

БСВ — бессобытийная выживаемость

ДВККЛ — диффузная В - крупноклеточная лимфома

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ — иммуногистохимическое исследование

ИЛ — интерлейкин

иНХЛ — индолентные неходжкинские лимфомы

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ЛКМЗ — лимфома из клеток зоны мантии

МПИ — международный прогностический индекс

ОВ — общая выживаемость

ПХТ — полихимиотерапия

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РНК — рибонуклеиновая кислота

ТАМ — tumor associated macrophages — опухоль-ассоциированные макрофаги

ТКМ — трансплантация костного мозга

ФДК — фолликулярно-дендритическая клетка

ФДС — фолликулярно-дендритическая сеть

ФЛ — фолликулярная лимфома

ЦТЛ — цитотоксические Т- лимфоциты

BCL protein — B-cell lymphoma protein — белок, кодируемый геном BCL;

экспрессируется при В-клеточных лимфомах bulky disease — опухоль, максимальный размер которой превышает 6 см

CD — cluster of differentiation — кластер дифференцировки

FGF-2 — fibroblast growth factor 2 — ростовой фактор фибробластов

FLIPI

GCET

HGAL protein

HIF

LM02 protein

MDR-1

MMO MVD NF-kB

PDGF PIGF

TGF-p

TNF TVD VCAM1

- Follicular Lymphoma International Prognostic Index — международный прогностический индекс для фолликулярных лимфом

- germinal center expressed transcript — белок, экспрессирующийся клетками фолликулярного центра

- human germinal center-associated lymphoma protein — белок, кодируемый одноименным геном HGAL; экспрессируется при В-клеточных лимфомах, происходящих из клеток фолликулярного центра

- hypoxia-inducible factor — фактор, индуцирующий гипоксию

- lim domain only 2 protein — белок, кодируемый одноименным геном LM02; экспрессируется при В-клеточных лимфомах фолликулярного происхождения

- multidrug resistance gene 1 — ген множественной лекарственной устойчивости

- метанмонооксигеназа

- microvessel density — плотность сосудистой сети

- nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells — транскрипционный нуклеарный фактор кВ

- platelet-derived growth factor — фактор роста тромбоцитов

- phosphatidylinositol-glycan class F protein — плацентарный фактор роста

- tumor growth factor-(3 — трансформирующий ростовой фактор бета

- tumor necrosis factor — фактор некроза опухоли

- tumor-to-vessel distance — расстояние между сосудами

-vascular cellular adhesion molecule-1 — молекула адгезии

сосудистого эндотелия

VEGF — vascular endothelial growth factor — сосудистый эндотелиальный

ростовой фактор

VEGFR — рецептор сосудистого эндотелиального ростового фактора

vWF — von Willebrand factor — фактор Виллебранда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфоиммуногистохимическая характеристика опухолевого субстрата у больных фолликулярной лимфомой»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Фолликулярная лимфома (ФЛ) - гетерогенная лимфоидная опухоль, морфологическим субстратом которой являются центроциты и центробласты, имеющие тенденцию к фолликулярному росту (по классификации Всемирной Организации Здравоохранения 2008 года) и экспрессирующие антигены В-клеток центра фолликула.

ФЛ является одним из наиболее часто встречающихся типов лимфоидных опухолей и составляет 20-30% случаев всех неходжкинских лимфом в США и Западной Европе [120], а также 70% случаев среди всех зрелоклеточных лимфом в Европе и Северной Америке [19]. По данным Российского онкологического центра им. Н.Н.Блохина РАМН фолликулярная лимфома составляет около 22% всех неходжкинских лимфом в России (2009 год) [3].

Гетерогенность заболевания проявляется в различной клинической и морфологической картине, типах пролиферации опухолевых клеток, разнообразии хромосомных аномалий, вариациях общей выживаемости пациентов.

Заболевание характеризуется, как правило, длительным, но часто рецидивирующим течением. Вместе с тем, у 15-20% больных наблюдается быстро прогрессирующее течение опухоли, сопоставимое с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Пациенты этой группы погибают в первые 1,5-2 года от установления диагноза [160].

На сегодняшний день отсутствуют надежные прогностические критерии, позволяющие на ранних этапах диагностики предсказать дальнейший характер течения и исход заболевания, и с учетом этого, формировать дифференцированный подход к выбору тактики лечения пациента. Кроме того, не разработаны предиктивные факторы, позволяющие прогнозировать "ответ" опухоли на терапию.

Прогноз течения заболевания формируется на основании нескольких критериев: прогностических моделей для фолликулярной лимфомы FLIPI-1 и

FLIPI-2, наличия больших опухолевых конгломератов "bulky", В-симптомов, распространенности опухоли, характера опухолевого роста (вовлечение мягких тканей, каменистая плотность лимфатических узлов, прорастание опухолью лимфатических коллекторов с нарушением лимфооттока). В настоящее время в международной клинической практике чаще применяют FLIPI-1 и FLIPI-2.

Поскольку вышеперечисленные параметры недостаточно отражают вариабельность течения заболевания, существует необходимость разработки новых прогностических критериев (клинических, молекулярных, гистологических, иммуногистохимических, цитогенетических).

Опухолевая ткань включает опухолевую популяцию и реактивное микроокружение. По данным литературы, значимыми критериями, которые могут коррелировать с клиническим течением фолликулярной лимфомы, являются: состояние сосудистой сети, отражающее активность метаболических процессов в опухолевых клетках и влияющее на пролиферацию и метастазирование фолликулярной лимфомы, а также макрофагальный и цитотоксический компоненты опухолевого микроокружения.

Современные возможности иммуногистохимического исследования позволяют охарактеризовать данные компоненты опухолевого субстрата фолликулярной лимфомы в соответствии с поставленной целью.

Данные о значении кровеносных сосудов опухолевой ткани фолликулярной лимфомы противоречивы [22,100]. Некоторые исследования продемонстрировали, что при неходжкинских лимфомах повышенное количество сосудов в опухолевой ткани является фактором плохого прогноза, ассоциировано с дальнейшей трансформацией опухоли в более агрессивную форму и с химиоустойчивостью опухоли [33,77]. Напротив, работа А. Koster с соавторами [100] демонстрирует, что повышенная васкуляризация опухолевой ткани при фолликулярной лимфоме ассоциирована с более высокой общей выживаемостью пациентов.

Обилие лимфатических сосудов в опухолевой ткани имеет важное значение в генерализации опухолевого процесса при солидных опухолях. На сегодняшний

день остается открытым вопрос "является ли рост опухоли мультицентричным в результате возникновения фокусов лимфатического поражения in situ [41,89] или происходит миграция опухолевых клеток из первичного очага (уницентричный рост)?" [129]. Исследования по оценке лимфатических сосудов при неходжкинских лимфомах, в том числе и при фолликулярных лимфомах, не проводились. Данные в мировой литературе отсутствуют.

Следующее направление исследований - изучение взаимодействия "опухоль-микроокружение". Большинство работ зарубежных авторов посвящено анализу интрафолликулярного пространства опухолевой ткани, в то время как роль микроокружения в интерфолликулярном и перифолликулярном пространствах опухоли остается неизученной.

Результаты анализа роли Т-клеточного реактивного компонента в характере течения фолликулярной лимфомы противоречивы [90]. Большая часть исследователей заключает, что повышенная реакция С04+клеток ассоциирована с худшим прогнозом, а повышенная реакция CD8+ клеток - с лучшим прогнозом. Противоположные данные представлены В. Wahlin с соавторами [190], Т. Alvaro с соавторами [24] и A. Lee с соавторами [108]. В работе С. Laurent с соавторами [106] подчеркивается ведущая роль CD 8+ цитотоксического компонента в противоопухолевом ответе при фолликулярной лимфоме. Исследователями продемонстрирована связь повышенного количества цитотоксических Т-лимфоцитов с высокой бессобытийной выживаемостью.

Роль цитотоксических лимфоцитов, объединяющих цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки, в течении фолликулярной лимфомы на сегодняшний день не изучена. В данной работе предполагается охарактеризовать популяцию активированных цитотоксических лимфоцитов с использованием антитела к granzyme В. Цитотоксические лимфоциты во вторичных фолликулах крайне немногочисленны, что характеризует их как малочисленную популяцию клеток опухолевого реактивного микроокружения. Планируется изучить цитотоксические

лимфоциты с целью определения их предиктивной значимости при иммунохимиотерапии.

Значение макрофагального компонента в течении фолликулярной лимфомы, как и роль Т-клеточного компонента, расценивается в различных исследованиях неоднозначно. Большинство исследований посвящено изучению интрафолликулярных макрофагов [24,27,40,46,146], популяция которых неоднородна: первый тип (М1) способствует уничтожению патологической ткани, второй тип (М2) - участвует в подавлении иммунных реакций, и, тем самым, способствует распространению опухоли. Этим можно объяснить противоречивость результатов исследований. Популяция макрофагов, расположенных интер- и перифолликулярно, остается неизученной.

"Поведение" макрофагов и цитотоксических лимфоцитов зависит не только от их биологических характеристик, но и проводимой терапии.

В настоящее время ритуксимаб включают не только в химиотерапевтические режимы, но и применяют в качестве поддерживающей терапии при фолликулярной лимфоме. С одной стороны, ритуксимаб посредством связывания Бс-региона с Рс-рецептором макрофагов или цитотоксических лимфоцитов способствует усилению их литической функции. С другой стороны, ритуксимаб-индуцированный лизис опухолевых клеток усиливает антигенпрезентирующие функции дендритических клеток, что способствует реализации механизма адаптивного клеточного иммунитета ("эффект вакцинации") [23]. Все пациенты в нашем исследовании получали терапию ритуксимабом. Оценка цитотоксических лимфоцитов и макрофагов в опухолевой ткани при фолликулярной лимфоме проведена с целью определения их предиктивной значимости при иммунохимиотерапии.

Результаты исследований во многом зависят от точности диагностики фолликулярной лимфомы. Иммуногистохимическая диагностика базируется на обнаружении двух белков, характеризующих фолликулярный уровень дифференцировки клеток - СЭЮ, ВСЬ-6. Экспрессия ВСЬ-6 выявляется не более

чем в 60% случаев фолликулярной лимфомы. При преобладании диффузного роста опухоли экспрессия СБ 10 и/или ВСЬ-6 может отсутствовать. Эти данные существенно затрудняют дифференциальную диагностику фолликулярной лимфомы с другими вариантами мелкоклеточных В-клеточных лимфом (лимфоцитарная лимфома/хронический лимфолейкоз, лимфома из клеток зоны мантии, лимфома из клеток маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарная лимфома).

В настоящее время расширяются возможности иммуногистохимической диагностики фолликулярных лимфом 3 цитологического типа. Так, при отсутствии экспрессии СБ 10, ВСЬ-6 применяются новые подходы к диагностике с использованием антител к белкам, кодируемым генами терминального центра фолликула - ЬМ02, вСЕТ1, ЬЮАЬ [71,206]. При диагностике фолликулярной лимфомы 3 цитологического типа необходимо учитывать морфологические признаки - участки нодулярно-диффузного, диффузно-нодулярного роста опухоли.

Данная диссертационная работа посвящена совершенствованию диагностики фолликулярной лимфомы за счет применения новых маркеров для определения В-клеток, имеющих происхождение из центра фолликула, а также характеристики сосудистого, цитотоксического и макрофагального компонентов микроокружения. Выявление их прогностической значимости будет способствовать разработке дифференцированного подхода к терапии больных фолликулярной лимфомой.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Морфологическая и иммуногистохимическая оценка опухолевого субстрата как фактор прогноза у больных фолликулярной лимфомой, получавших имму нохимиотерапию.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Охарактеризовать клинические и морфологические параметры фолликулярной лимфомы у пациентов, получавших иммунохимиотерапию.

2. Изучить особенности васкуляризации опухолевых лимфатических узлов с

помощью маркеров клеток эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов у пациентов с различным исходом клинического течения фолликулярной лимфомы.

3. Определить степень выраженности цитотоксического и макрофагального компонентов опухолевой ткани у пациентов, получавших иммунохимиотерапию, с различным исходом клинического течения фолликулярной лимфомы.

4. Оценить экспрессию маркера терминальной дифференцировки клеток опухоли НвЛЬ у пациентов при фолликулярной лимфоме.

5. Провести клинико-лабораторные сопоставления результатов иммуногистохимического анализа с особенностями клинической картины фолликулярной лимфомы и выделить факторы неблагоприятного прогноза заболевания.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

В результате проведенного исследования дана оценка сосудистого компонента опухолевой ткани у больных фолликулярной лимфомой с различным исходом клинического течения: изучено состояние кровеносного и лимфатического русла опухолевой ткани с помощью антител к клеткам эндотелия сосудов (02-40, С034) методом иммуногистохимического анализа и определена прогностическая роль степени васкуляризации в течении заболевания.

Изучена взаимосвязь иммунного микроокружения и опухолевых клеток фолликулярной лимфомы с различным исходом клинического течения на проспективном (п=19) и ретроспективном материале (п=40). Повышенное количество цитотоксических лимфоцитов преимущественно в интерфолликулярном пространстве при нодулярном и нодулярно-диффузном характере опухолевого роста характерно для благоприятного исхода фолликулярной лимфомы и ассоциировано с лучшей общей выживаемостью. Выраженная макрофагальная реакция в интерфолликулярном пространстве опухолевой ткани фолликулярной лимфомы ассоциирована с неблагоприятным исходом заболевания. Сочетание обилия васкуляризации, выраженного

макрофагального и минимального цитотоксического компонентов опухолевой ткани характерно для пациентов с неблагоприятным исходом опухоли.

В диссертационной работе доказана клиническая значимость опухолевого микроокружения (цитотоксические лимфоциты, макрофаги, сосудистый компонент).

В работе продемонстрирована высокая чувствительность антитела ЬЮАЬ к В-клеткам фолликулярного происхождения, что позволяет использовать его в качестве дополнительного маркера не только при установлении диагноза "фолликулярная лимфома", но и при проведении дифференциальной диагностики фолликулярной лимфомы с преобладанием диффузного роста в группе мелкоклеточных В-клеточных лимфом,

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Высокая удельная плотность сосудистой сети опухолевой ткани фолликулярной лимфомы ассоциирована с неблагоприятным исходом заболевания у пациентов, получавших иммунохимиотерапию.

2. Выраженный макрофагальный компонент при фолликулярной лимфоме отражает неблагоприятный исход заболевания и преобладает в группе больных, получавших иммунохимиотерапию, с низкой общей выживаемостью.

3. Повышенное количество цитотоксических лимфоцитов в опухоли при фолликулярной лимфоме характерно для благоприятного исхода заболевания и наблюдается в группе пациентов с высокой общей выживаемостью, получавших иммунохимиотерапию.

4. Применение диагностического маркера НвАЬ позволяет подтвердить фолликулярное происхождение лимфомы при отсутствии экспрессии СБ 10 и ВСЬ-6 и может быть применено в качестве дополнительного маркера при дифференциальной диагностике фолликулярной лимфомы с преобладанием диффузного роста в группе мелкоклеточных В-клеточных лимфом.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Нестерова, Екатерина Сергеевна

ВЫВОДЫ

В результате проведенного анализа выделенные две группы пациентов с различным клиническим исходом фолликулярной лимфомы статистически значимо (р<0,05) отличаются по наличию В-симптомов и повышению концентрации лактатдегидрогеназы, что ассоциировано с неблагоприятным исходом клинического течения заболевания.

Высокая удельная плотность сосудистой сети в опухолевой ткани коррелирует с низкой общей выживаемостью больных фолликулярной лимфомой (удельная площадь кровеносных сосудов 0,04 (95% ДИ: 0,03-0,05) в сравнении с 0,02 (95% ДИ: 0,01-0,03); удельная площадь лимфатических сосудов 0,06 (95% ДИ: 0,04-0,07) в сравнении с 0,03 (95% ДИ: 0,01-0,04).

Повышенное количество цитотоксических лимфоцитов в опухоли характерно для благоприятного течения заболевания и наблюдается в группе пациентов с высокой общей выживаемостью (абсолютное количество цитотоксических лимфоцитов в интернодулярном пространстве при нодулярном характере роста 158 (ДИ: 118-410) в сравнении с 35 (ДИ: 5-287) при нодулярно-диффузном характере роста опухоли 126 (ДИ: 102-360) в сравнении с 35 (ДИ: 3120).

Выраженная цитотоксическая реакция в группе с благоприятным течением фолликулярной лимфомы является предиктивным фактором, отражающим механизм активации адаптивного клеточного иммунитета и ассоциирована с высокой эффективностью иммунотерапии.

Выраженный макрофагальный компонент при фолликулярной лимфоме отражает неблагоприятное течение заболевания и преобладает в группе больных с низкой общей выживаемостью (абсолютное количество макрофагов при нодулярно-диффузном характере роста 800 (95% ДИ: 380-1222) в сравнении с 79 (95% ДИ: 10-566).

HGAL позволяет верифицировать терминальное происхождение CD 10 и BCL-6-негативных фолликулярных лимфом и может быть применен в качестве высокочувствительного маркера при дифференциальной диагностике фолликулярной лимфомы с преобладанием диффузного роста в группе мелкоклеточных В-клеточных лимфом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фолликулярная лимфома характеризуется в подавляющем большинстве случаев (80%) длительным, но вместе с тем часто рецидивирующим течением. В 15-20% наблюдений фолликулярной лимфоме присуще быстро прогрессирующее течение, сопоставимое с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Основной процент летальных исходов в этой группе приходится на первые 1,5-2 года от момента установления диагноза [160]. Такие прогностические модели, как FLIPI-1 и FLIPI-2, не позволяют предопределить характер течения и исход фолликулярной лимфомы, в связи с чем в мире ведется активный поиск дополнительных факторов прогноза [22,24,40,99,106,190].

Ретроспективный анализ результатов терапии больных фолликулярной лимфомой позволил нам выделить две группы пациентов, сопоставимых по демографическим параметрам, морфологическим характеристикам опухоли (цитологическому типу, характеру опухолевого роста), клиническим стадиям, объему опухолевой массы, FLIPI-1, наличию поражения костного мозга. Пациенты обеих групп получали одинаковую терапию первой линии - иммунохимиотерапию.

В результате проведенного статистического анализа наиболее важных критериев (возраст, пол, цитологический тип опухоли, характер опухолевого роста, стадия по Ann-Arbor, наличие bulky, FLIPI-1) были выделены клинические параметры, по которым наблюдались статистически значимые различия двух групп пациентов: концентрация лактатдегидрогеназы и наличие В-симптомов. Известно, что повышение концентрации лактатдегидрогеназы выше 480 Е\л и наличие В-симптомов характерно для опухоли с агрессивным течением, например, для диффузной В-крупноклеточной лимфомы [10,176]. Результаты ретроспективного анализа показали, что повышение концентрации лактатдегидрогеназы встречалось в группе с неблагоприятным исходом фолликулярной лимфомы (группа 2) в 2 раза чаще, чем в группе с благоприятным исходом (группа 1) (7(25%) для группы 1, 12(39%) для группы 2; р=0,01). Наличие В-симптомов отмечалось в 2 раза чаще в группе 2, чем в группе 1 (13(46%) для группы 1, 26(84%) для группы 2; р=0,05).

Таким образом, концентрация ЛДГ и наличие В-симптомов являются прогностически значимыми клиническими параметрами, ассоциирующимися с неблагоприятным исходом фолликулярной лимфомы.

Две выделенные группы больных ФЛ были сопоставимы по наиболее важным параметрам, но статистически значимо гетерогенны по клиническому исходу заболевания. Используя иммуногистохимический метод, мы определили наиболее важные РЫР1-независимые биологические параметры опухолевого субстрата в двух группах пациентов, получавших иммунохимиотерапию.

Одной из задач данной исследовательской работы явилось изучение особенностей васкуляризации опухолевых лимфатических узлов с помощью маркеров клеток эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов (с использованием антител к С034, Б2-40) у пациентов с различным клиническим исходом фолликулярной лимфомы. Нами была проведена количественная оценка лимфатических и кровеносных сосудов опухолевой ткани посредством расчета удельной площади в двух выделенных группах больных. Полученные результаты оказались следующими: достоверно значимые различия по высокой площади лимфатических сосудов в биоптатах опухоли наблюдались в группе с неблагоприятным исходом фолликулярной лимфомы. Подобные результаты получены при исследовании биоптатов солидных опухолей [31,163].

Результаты оценки наиболее важных биологических параметров опухоли, с учетом ранее опубликованных данных о факте миграции опухолевых клеток фолликулярной лимфомы "от фолликула к фолликулу" [129], позволяют отнести обилие лимфатических сосудов к важному прогностическому фактору генерализации опухоли.

Относительно прогностического значения кровеносных сосудов опухолевой ткани мнения исследователей противоречивы. Это обусловлено различными методическими подходами с использованием маркеров (С031, СВ133, е

N08, у\\Т), характеризующих различную степень зрелости сосудов микроциркуляторного русла [88].

Так, ряд исследователей полагают, что васкуляризация опухоли при фолликулярной лимфоме способствует повышению эффективности терапии [99,186]. Эффективность терапии исследователи объясняют лучшей перфузией опухолевой ткани за счет наличия зрелых сосудов [134], следовательно, накоплением лекарственных препаратов в более высоких концентрациях. Полученные нами результаты по оценке кровеносных сосудов незрелого и зрелого пула микроциркуляторного русла с использованием антитела к CD34 противоречат данному мнению. Маркер CD34 позволяет объективизировать оценку микрососудистого русла различной степени зрелости, включая популяцию незрелых эндотелиальных клеток.

Различия во взглядах [33,77] объясняется также тем, что гистологическая картина в биопсированном лимфатическом узле может отличаться от таковой в лимфатическом узле другой, менее доступной для исследования локализации. Например, при наличии генерализованной лимфоаденопатии и опухолевых конгломератов в забрюшинном пространстве биопсируют, как правило, периферический лимфатический узел, исследование которого достаточно для установления диагноза. Вместе с тем, морфологическая картина и плотность сосудистой сети в конгломератах забрюшинных лимфатических узлов, труднее всего поддающихся терапии, остаются не изученными. В данной работе исследовались биоптаты только периферических узлов. Следует подчеркнуть, что немаловажную роль играют и генетические особенности метаболизма биопсированной ткани, а также способность некоторых опухолевых клеток к анаэробному гликолизу, который обусловливает резистентность ткани к гипоксии [56].

Помимо васкуляризации опухолевой ткани, иммунные клетки микроокружения фолликулярной лимфомы также способны влиять на клинический исход заболевания [190]. В одних случаях иммунные клетки "сдерживают" опухоль в пределах фолликула, в других - способствуют миграции опухолевых клеток [129]. Одной из задач нашего исследования явилось изучение степени выраженности наиболее важных компонентов иммунного микроокружения опухолевой ткани - цитотоксического и макрофагального компонентов - у пациентов, получавших иммунохимиотерапию, с гетерогенным клиническим исходом фолликулярной лимфомы. При оценке цитотоксического компонента повышенное количество цитотоксических лимфоцитов в опухоли оказалось характерным для фолликулярной лимфомы с благоприятным исходом и наблюдалось в группе пациентов с высокой общей выживаемостью (абсолютное количество цитотоксических лимфоцитов в интернодулярном пространстве при нодулярном характере роста 158 (ДИ: 118-410) в сравнении с 35 (ДИ: 5-287) при нодулярно - диффузном характере роста опухоли 126 (ДИ: 102-360) в сравнении с 35 (ДИ: 3-120).

При оценке макрофагального компонента было показано, что выраженная макрофагальная реакция при фолликулярной лимфоме отражает неблагоприятное течение заболевания и преобладает в группе больных с низкой общей выживаемостью (абсолютное количество макрофагов при нодулярно-диффузном характере роста 800 (95% ДИ: 380-1222) в сравнении с 79 (95% ДИ: 10-566).

Полученные данные демонстрируют реципрокное взаимоотношение цитотоксического и макрофагального компонентов: повышенное количество цитотоксических лимфоцитов коррелирует с высокой общей и бессобытийной выживаемостью, независимо от их распределения в опухолевом лимфатическом узле (подавляющее большинство цитотоксических лимфоцитов определялось в интер- и перифолликулярной зонах); повышенное количество макрофагов коррелирует с низкой общей выживаемостью и бессобытийной выживаемостью.

Замечено, что если в презентации опухолевого антигена участвуют активированные макрофаги типа М1, то возникает реактивный клон цитотоксических лимфоцитов, если макрофаги типа М2-клон Т-хелперов. Следовательно, можно предположить, что реакция цитотоксических лимфоцитов в опухолевой ткани у пациентов с благоприятным исходом ФЛ обусловлена активным участием макрофагов типа М1. Возможно, состояние, характеризующееся обилием макрофагов и скудным количеством цитотоксических лимфоцитов в опухолевой ткани у пациентов 2 группы, обусловлено быстрой гибелью цитотоксических лимфоцитов или низким уровнем активации адаптивного клеточного иммунитета.

Цитотоксические лимфоциты и макрофаги в данной работе изучались с целью определения их предиктивной роли для иммунохимиотерапии. В доступной нам литературе мы не встретили подобных исследований. Полученные результаты оценки цитотоксических лимфоцитов и макрофагов позволяют сделать вывод о том, что выраженная цитотоксическая реакция в группе с благоприятным исходом фолликулярной лимфомы является предиктивным фактором, отражающим механизм активации адаптивного клеточного иммунитета, и ассоциирована с высокой эффективностью иммунотерапии. Полученные данные оценки макрофагального компонента свидетельствуют о незначительной роли Рс-механизма лизиса опухоли при иммунохимиотерапии в исследованных группах пациентов.

В настоящее время только разрабатываются препараты избирательного действия, нацеленные на различные компоненты опухолевого микроокружения при фолликулярной лимфоме (например, антиангиогенная терапия [127,172], ингибиторы гипоксии [79]).

Принимая во внимание не только особенности клинической картины фолликулярной лимфомы (анамнез заболевания, прогностические модели Р1ЛР1-1,2, наличие массивных опухолевых конгломератов), но и биологическую характеристику опухоли в дебюте заболевания (цитологический тип, характер опухолевого роста, степень васкуляризации, выраженность макрофагального и цитотоксического компонентов), можно выделить группу пациентов с предположительно неблагоприятным течением и исходом фолликулярной лимфомы. Мы полагаем, что пациенты именно этой группы нуждаются в проведении ранней интенсификации в первой линии терапии и возможно, применении антиангиогенной терапии.

В настоящее время существует проблема дифференциальной диагностики СОЮ-ВСЬ-6-негативных фолликулярных лимфом с другими вариантами мелкоклеточных В-клеточных лимфом. В качестве дополнительного маркера, подтверждающего происхождение опухоли из центра фолликула, в работе был использован маркер КЮАЬ. В России ИЮЛЬ как дифференциально-диагностический маркер при фолликулярной лимфоме на сегодняшний день не используется. В данной работе во всех 59 случаях, в том числе и в 22% случаев опухоли с диффузным характером роста, выявлена 100% чувствительность ИЮЛЬ при фолликулярной лимфоме. Экспрессия ИЮЛЬ наблюдалась как в случаях отсутствия экспрессии СОЮ и наличия экспрессии ВСЬ-6 - 5 (9%), так и при отсутствии экспрессии СОЮ и отсутствии экспрессии ВСЬ-6 - 2 (3%), что свидетельствует о диагностической ценности антитела.

Таким образом, антитело к ЬЮАЬ позволяет верифицировать терминальное происхождение СОЮ - и ВСЬ-6 - негативной опухоли и может быть применено в качестве высокочувствительного маркера при дифференциальной диагностике фолликулярной лимфомы в группе мелкоклеточных В - клеточных лимфом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нестерова, Екатерина Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Барях Е.А., Звонков Е.Е., Кременецкая A.M., и соавт. Лечение беркиттоподобной лимфомы взрослых. Тер. арх. 2005; 8: 53-57.

2. Воробьев А.И., Кременецкая A.M., Лорие Ю.Ю., Харазишвили Д.В., Шкловский-Корди Н.Е. «Старые» и «новые» опухоли лимфатической системы. Тер архив 2000;7:9-13.

3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009. Москва, Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН 2011; т.22, №1.

4. Звонков Е.Е. Первичные лимфатические опухоли желудка. Канд. диссер. 2002г.

5. Звонков Е.Е., Пивник A.B., Лорие Ю.Ю. Первичные лимфатические опухоли желудка. Тер. Архив 2002; 7: 76-80.

6. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета. Иммунология 1995; (3): 30.

7. Кетлинский CA, Симбирцев АС, Воробьев АА. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб: Гиппократ 1992; 256.

8. Под ред. М.А.Волковой. Клиническая онкогематология: руководство для врачей. М.: Медицина, 2001. 576.

9. Ковригина A.M. Морфологическая и иммуногистохимическая дифференциальная диагностика лимфомы Ходжкина и крупноклеточных лимфом. Докт. диссер., 2005.

10. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома. Диагностические критерии, алгоритм обследования и основные программы лечения. Проблемы гематологии. 2004; 2: 2628.

11. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. и соавт. Модифицированная программа NHL-BFM-90 в лечении больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Тер. арх. 2006; 10: 44-54.

12. Мангасарова Я.К., Мисюрин А.В., Магомедова А.У., и соавторы. Молекулярная диагностика первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы и диффузной В-крупноклеточной лимфомы с первичным вовлечением лимфатических узлов средостения. Клиническая онкогематология. 2011; 4: 142145.

13. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г., Магомедова А.У., Капланская И.Б., Ковригина A.M., Барях Е.А., Кременецкая A.M. Итоги десятилетнего опыта лечения больных фолликулярной лимфомой. Гематология и трансфузиология2012; 57(5): 3-8.

14. Поддубная И.В. Лечение индолентных неходжкинских лимфом. Практическая онкология. 2004; 5 (3), 203-208.

15. Руководство по гематологии под ред. А.И.Воробьева. 2003. М.: Ньюдиамед, 3-е изд.

16. Под ред. В.Г.Савченко. Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. М.: Практика, 2012; 597-618.

17. Тупицына, Д.Н., Ковригина A.M., Османов Д.Ш. Клиническое значение интратуморальных FOXP3+ Т-регуляторных клеток при солидных опухолях и фолликулярных лимфомах. Клиническая онкогематология. 2012; 3: 193-203.

18. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г.. Иммунология. Учебная литература для студентов медицинских вузов. М.: Медицина, 2000; 432.

19. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89 (11): 3909-3918.

20. Advani R., Rosenberg S.A., Horning S.J. Stage I and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 14541459.

21. Advani RH, Hong F, Horning SJ et al. Cardiac toxicity associated with bevacizumab (Avastin) in combination with CHOP chemotherapy for peripheral T cell lymphoma in ECOG 2404 trial. Leuk Lymphoma. 2012 Apr; 53(4): 718-720.

22. Aggarwal D., Srivastava G., Gupta R. et al. Angiogenesis in Non-Hodgkin's Lymphoma: An Intercategory Comparison of Microvessel Density. ISRN Hematol. 2012; 2012:943089.

23. Alduaij W., Illidge T. The future of anti-CD20 monoclonal antibodies: are we making progress? Blood. 2011; 117(11): 2993-3001.

24. Alvaro T., Lejeune M., Camacho F. et al. The presence of STAT 1-positive tumor-associated macrophages and their relation to outcome in patients with follicular lymphoma. Haematologica 2006; 91: 1605-1612.

25. Andersen N.F., Standal T., Nielsen J.L., et al. Syndecan-1 and angiogenic cytokines in multiple myeloma: correlation with bone marrow angiogenesis and survival. Br J Haematol. 2005 Jan; 128 (2): 210-217.

26. Anderson J.R., Armitage J.O., Weisenburger D.D. Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol. 1998 Jul; 9(7):717-720.

27. Andjelic B., Mihaljevic B., Todorovic M. et al. The number oflymphoma-associated macrophages in tumor tissue is an independent prognostic factor in patients with follicular lymphoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2012 Jan; 20(l):41-46.

28. Andrade Campos M.M., Montes Limón A.E., Grasa J.M. et al. RIT with Y90-Ibritumomab Tiuxetan in Follicular Non-Hodgkin Lymphoma: Evaluation of Recent Outcomes in a Single Institution. J Oncol. 2012; 2012: 412742.

29. Bain B.J. Overview. Cytogenetic analysis in haematology. Best Pract Res Clin Haematol. 2001 Sep;14(3): 463-477.

30. Baldo P., Rupolo M., Compagnoni A. Interferon-alpha for maintenance of follicular lymphoma. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; (1):CD004629.

31. Barleon B., Sozzani S., Zhou D. et al. Migration of human monocytes in response to vascular endothelial growth factor (VEGF) is mediated via the VEGF receptor flt-1. (1996) Blood, 87, 3336-3343.

32. Barr P. M., Lazarus H. M. Follicular non-Hodgkin lymphoma: long-term results of stem-cell transplantation. Curr. Opin. Oncol. 2008; 20: 502-508.

33. Bellamy W.T., Richter L., Frutiger Y. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in hematopoietic malignancies. Cancer Res 1999; 59:728733.

34. Bono P., Teerenhovi L., Joensuu H. Elevated serum endostatin is associated with poor outcome in patients with non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2003; 97:2767-2775.

35. Bosga-Bouwer A.G., van den Berg A., Haralambieva E. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006 May; 37(5):528-533.

36. Brill N., Baehr G., Rosenthal N. Generalized giant follicle hyperplasia of lymph nodes and spleen. A hitherto undescribed type. Journal of the American Medical Association, Chicago, 1925, 84, 668-671.

37. Brown J.R., Feng Y., Gribben J.G. et al. Long-term survival after autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma in first remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2007 Sep; 13(9): 1057-1065.

38. Brugger W., Bross K.J., Glatt M. et al. Mobilization of tumor cells and hematopoetic progenitor cells into peripheral blood of patients with solid tumors. Blood 1994; 83 (3): 636-640.

39. Buckstein R., Kuruvilla J., Chua N et al. Sunitinib in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a clinical and pharmacodynamic phase II multicenter study of the NCIC Clinical Trials Group. Leuk Lymphoma. 2011 May; 52(5): 833-841.

40. Canioni D., Salles G., Mounier N. et al. High Numbers of Tumor-Associated Macrophages Have an Adverse Prognostic Value That Can Be Circumvented by Rituximab in Patients With Follicular Lymphoma Enrolled Onto the GELA-GOELAMS FL-2000 Trial. J Clin Oncol 26:440-446.

41. Carbone A, Gloghini A. "Intrafollicular neoplasia" of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: description of a hypothetic early step of the disease. Hum Pathol. 2012 May;43(5):619-628.

42. Cattoretti G., Chang C.C., Cechova K. BCL-6 protein is expressed in germinal-center B cells. Blood. 1995 Jul 1; 86(1): 45-53.

43. Cavallo M.G, Rozzilli P., Thorpe R. Cytokines and autoimmunity. Clin Exp Immunol 1994:96(1): 1-7.

44. Cheson B., Pfistner B., Juweid M. et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J Clin Oncol 25: 579-586.

45. Chow LQ, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol. 2007; 25: 884-896.

46. Clear A., Lee A., Calaminici M. et al. Increased angiogenic sprouting in poor prognosis FL is associated with elevated numbers of CD163_ macrophages within the immediate sprouting microenvironment. Blood. 2010; 115(24): 5053-5056.

47. Coiffier B., Lepage E. Prognostic factors in large-cell lymphomas. Leuk Lymphoma. 1993; 10 Suppl: 57-60.

48. Coindre J.M. Immunohistochemistry in the diagnosis of soft tissue tumours. Histopathology 2003; 43; 1-16.

49. Czuczman M.S., Koryzna A., Mohr A. et al. Rituximab in combination with fludarabine chemotherapy in low-grade or follicular lymphoma. J. Clin. Oncol. 2005; 23 (4): 694 - 704.

50. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1329-1338.

51. Dengjel J., Kratchmarova I., Blagoev B. Receptor tyrosine kinase signaling: a view from quantitative proteomics. Mol Biosyst. 2009 0ct;5(10):l 112-1121.

52. Dick F., Bloomfield C.D., Brunning R.D. Incidence cytology, and histopathology of non-Hodgkin's lymphomas in the bone marrow. Cancer. 1974 May; 33(5):1382-1398.

53. Dreyling M. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Salles & U. Vitolo Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi59-vi63, 2010; 243-247.

54. Epenetos AA, Hird V, Lambert H et al. Long term survival of patients with advanced ovarian cancer treated with intraperitoneal radioimmunotherapy. Int J Gynecol Cancer. 2000 Jan;10(Sl):44-46.

55. Espigado I., Rios E., Marin-Niebla A. et al. High rate of long-term survival for high-risk lymphoma patients treated with hematopoietic stem cell transplantation as consolidation or salvage therapy. Transplant. Proc. 2008; 40: 3104-3105.

56. Evens AM, Schumacker PT, Helenowski IB et al. Hypoxia inducible factor-alpha activation in lymphoma and relationship to the thioredoxin family. Br J Haematol. 2008 May; 141(5):676-680.

57. Fanburg-Smith J.C., Michal M., Partanen T.A. et al. Papillary intralymphatic angioendothelioma (PILA). A report of twelve cases of distinctive vascular tumor with phenotypic features of lymphatic vessels. Am. J.Surg.Pathol. 1999; 23; 1004-1010.

58. Farinha P., Kyle A., Minchinton A. et al. Vascularization predicts overall survival and risk of transformation in follicular lymphoma. Haematologica 2010; 95(12):2157-2160.

59. Federico M., Bellei M., Marcheselli L. et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009 Sep 20; 27(27):4555-4562.

60. Ferrara N., Winer J., Burton T., et al. Expression of vascular endothelial growth factor does not promote transformation but confers a growth advantage in vivo to Chinese hamster ovary cells. J Clin Invest. 1993; 91:160-170.

61. Folkman J., D'Amore P.A. Blood vessel formation: what is its molecular basis? Cell 1996; 87:1153-1155.

62. Folpe A.L., Veikkola T., Valtola R., Weiss S.W. Vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3): a marker of vascular tumors with presumed lymphatic differentiation,including Kaposi s sarcoma, Kaposiform and Dabska-type hemangioendotheliomas, and a subset of angiosarcomas. Mod. Pathol.2001; 13; 180-185.

63. Forstpointner R., Dreyling M., Repp R. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104:3064-3071.

64. Foss H.D., Araujo I., Demel G. et al. Expression of vascular endothelial growth factor in lymphomas and Castleman's disease. J Pathol 1997; 183: 44-50.

65. Foucar K., McKenna R.W., Frizzera G., Brunning R.D. Bone marrow and blood involvement by lymphoma in relationship to the Lukes - Collins classification. Cancer. 1982 Mar 1; 49(5):888-897.

66. Freund M., Link H., Schmidt R.E., Welte K., eds. Cytokines in hemopoesis, oncology and immunology. Berlin: Springer-Verlag, 1994: XXVi. 711 pp.

67. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin's lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study [published erratum appears in J Clin Oncol 2008 Apr; 26(11): 1911.

68. Fukunaga M. Expression of D2-40 in lymphatic endothelium of normal tissues and in vascular tumours. Histopathology 2005, 46, 396-402.

69. Gately S., Li W.W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy. Semin Oncol 2004; 31(Suppl 7): 2-11.

70. Gill M., Dias K., Hattori M.L. et al. Vascular trauma induces rapid but transient mobilization of VEGFR2 (+) AC133(-) endothelial precursor cells. Circ Res 2001; 88:167-174.

71. Goteri G., Lucarini G., Zizzi A. et al. Comparison of germinal center markers CD 10, BCL6 and human germinal center-associated lymphoma (HGAL) in follicular lymphomas. Goteri et al. Diagnostic Pathology 2011; 6: 97.

72. Grigorescu AC, Bala C. Phase II study of erlotinib plus gemcitabine in first-line treatment of poor prognosis, advanced non-small cell lung cancer patients. J BUON. 2013 Jan-Mar; 18(1): 188-194.

73. Gyan E., Foussard C., Bertrand P. et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood 2009; 113: 995-1001.

74. Hainsworth J.D., Litchy S., Morrissey L.H. et al. Rituximab plus short-duration chemotherapy as first-line treatment for follicular non-Hodgkin's lymphoma: a phase II trial of the minnie pearl cancer research network. J. Clin. Oncol. 2005; 23(7): 1500-1506.

75. Harris N., Jaffe E., Diebold J. et al. World Health Organisation Classification of Neoplastic Disease of the Hematopoetic and Limphoid Tissues: Report of the Clinical Advisory Committee Meeting - Airlie House, Virginia, November 1997. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 3835-3849.

76. Hawkes EA, Okines AF, Plummer C, Cunningham D. Cardiotoxicity in patients treated with bevacizumab is potentially reversible. J Clin Oncol. 2011 Jun 20; 29(18): 560-562.

77. Hazar B., Paydas S., Zorludemir S., et al. Prognostic significance of microvessel density and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 2003; 44:2089-2093.

78. Heinzelmann F., Ottinger H., Engelhard M. et al. Advanced-stage III/IV follicular lymphoma: treatment strategies for individual patients. Strahlenther Onkol. 2010; 186: 247-254.

79. Hewitson K. S., McNeill L. A., Riordan M. V. et al. Hypoxia-inducible factor (HIF) asparagine hydroxylase is identical to factor inhibiting HIF (FIH) and is related to the cupin structural family // J. Biol. Chem. 2002; 277: 26351-26355.

80. Hill B.T., Baserga R. The cell cycle and its significance for cancer treatment. Cancer Treat. Rev. 1975; 2(3): 159-175.

81. Hiratsuka S., Minowa O., Kuno J. et al. Flt-1 lacking the tyrosine kinase domain is sufficient for normal development and angiogenesis in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95:9349-9354.

82. Hitch C., Dosley R., Banerji L. et al. Wang. LYVE-1, a new homologue of the CD44 glycoprotein, is a lymph-specific receptor for hyaluronan. J.Cell Biol., 1999; 144: 789-801.

83. Ho C.L., Sheu L.F., Li C.Y. Immunohistochemical expression of angiogenic cytokines and their receptors in reactive benign lymph nodes and non-Hodgkin lymphoma. Ann Diagn Pathol. 2003 Feb; 7(1): 1-8.

84. Holmes K.; Roberts O.; Angharad M.; Cross, Michael J. (2007). Vascular endothelial growth factor receptor-2: Structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cellular Signalling 19 (10): 2003-2012.

85. Homsi J., Daud A. Spectrum of activity and mechanism of action of VEGF/PDGF inhibitors // Cancer control. 2007; 14 (3): 285-294.

86. Hoper M.M. Voelkel N.F., Bates T.O., et al. Prostaglandins induce vascular endothelial growth factor in a human monocytic cell line and rat lungs via cAMP. Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 17: 748-756.

87. Horn H., Schmelter C., Leich E. et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011 Sep;96(9): 1327-1334.

88. Hyjek E, Chadburn A, Dias S, et al. High grade non-Hodgkin's lymphomas and Hodgkin's disease are associated with increased density of KDR+SMA(-) immature microvessels. Blood 1999; 94:597A.

89. Jegalian AG, Eberle FC, Pack SD., et al. Follicular lymphoma in situ: clinical implications and comparisons with partial involvement by follicular lymphoma. Blood. 2011 Sep 15;118(11):2976-2984.

90. Jong D., Koster A., Hagenbeek A. et al. Impact of the tumor microenvironment on prognosis in follicular lymphoma is dependent on specific treatment protocols. Haematologica 2009; 94:70-77.

91. Jorgensen J.M., Sorensen F.B., Bendix K. Expression level, tissue distribution pattern, and prognostic impact of vascular endothelial growth factors VEGF and VEGF-C and their receptors Flt-1, KDR, and Flt-4 in different subtypes of non-Hodgkin lymphomas. Leuk Lymphoma. 2009 Oct; 50(10):1647-1660.

92. Kahl B, Bartlett N, Leonard J et al. Bendamustine Is Effective Therapy in Patients With Rituximab-Refractory, Indolent B-cell Non-Hodgkin Lymphoma: Results From a Multicenter Study. Cancer. 2010 January 1; 116(1): 106-114.

93. Kahn H.J., Bailey D., Marks A. Monoclonal antibody D2-40, a new marker of lymphatic endothelium, reacts with Kaposi's sarcoma and a subset of angiosarcomas. Mod Pathol. 2002 Apr; 15(4):434-440.

94. Karube K., Guo Y., Suzumiya J. CD10-MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007 Apr 1; 109(7):3076-3079.

95. Khalil MA, Qiao W, Carlson P et al. The addition of erlotinib to gemcitabine and cisplatin does not appear to improve median survival in metastatic pancreatic cancer. Invest New Drugs. 2013 May 4.

96. Khazen W., M'bika J., Tomkiewicz C. et al. "Expression of macrophage-selective markers in human and rodent adipocytes". FEBS Lett. 579 (25): 5631-5634.

97. Kim M.K., Suh C., Chi H.S. VEGFA and VEGFR2 genetic polymorphisms and survival in patients with diffuse large B cell lymphoma. Cancer Sci. 2012 Mar; 103(3):497-503.

98. Kornacker M., Stumm J., Pott C. et al. Characteristics of relapse after autologous stem-cell transplantation for follicular lymphoma: a long-term follow-up. Ann. Oncol. 2009; 20: 722-728.

99. Koster A., Raemaekers J.M. Angiogenesis in malignant lymphoma. Curr Opin Oncol 2005; 17:611-616.

100. Koster A., van Krieken J.H., Mackenzie M.A., et al. Increased vascularization predicts favorable outcome in follicular lymphoma. Clin Cancer Res 2005; 11: 154-161.

101. Kridel R, Dietrich PY. Prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Lancet Oncol. 2011 Dec;12(13):1258-1266.

102. Kruglova G.V., Finogenova I.A. Effectiveness of treatment of recurrences of non-Hodgkin's lymphoma after combined chemoradiotherapy depending on prognostic indicators. Vopr Onkol. 2001; 47(6):748-751.

103. Ladetto M., De Marco F., Benedetti F. et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood 2008; 111: 4004-4013.

104. Laglands K., Anderson J.S., Parker A.C., Anthony R.S. Polymerase-chain reaction analysis of tumor contamination in peripheral blood stem cell harvest. Int. J. Cell Cloning 1992; 10: 95-98.

105. Lai R., Weiss L.M., Chang K.L. Frequency of CD43 expression in non-Hodgkin lymphoma. A survey of 742 cases and further characterization of rare CD43+ follicular lymphomas. Am J Clin Pathol. 1999 Apr;l 11(4): 488-494.

106. Laurent C., Mttller S., Do C. et al. Distribution, function, and prognostic value of cytotoxic T lymphocytes in follicular lymphoma: a 3-D tissue-imaging study. Blood. 2011 Nov 17;118(20): 5371-5379.

107. Le Gouill S., De Guibert S., Planche L; on behalf of the GELA and the GOELAMS. Impact of the use of autologous stem cell transplantation at first relapse both in naive and previously rituximab exposed follicular lymphoma patients treated in the GELA/GOELAMS FL2000 study. Haematologica 2011; 96: 1128-1135.

108. Lee A., Clear A., Calaminici M. et al. Number of CD4 Cells and Location of Forkhead Box Protein P3-Positive Cells in Diagnostic Follicular Lymphoma Tissue Microarrays Correlates With Outcome. J Clin Oncol. 2006 Nov 1; 24(31):5052-5059.

109. Leger-Ravet M.B., Devergne O., Peuchmaur M. In situ detection of activated cytotoxic cells in follicular lymphomas. Am J Pathol. 1994 Mar; 144(3):492-499.

110. Leibovich S.J., Polverini P.J., Shetaprd H.M. et al. Macrophage-induced angiogenesis is mediated by tumour necrosis factor-alpha. Nature 1987; 329: 630-632.

111. Lossos I.S., Alizadeh A.A., Rajapaksa R. et al.: HGAL is a novel interleukin-4-inducible gene that strongly predicts survival in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2003, 101:433-440.

112. Lossos I.S., Taidi B., Zhao S. et al: Expression of the human germinal center-associated lymphoma (HGAL) protein, a new marker of germinal center B-cell derivation. Blood 2005; 105:3979-3986.

113. Martin AR, Weisenburger DD, Chan WC et al. Prognostic value of cellular proliferation and histologic grade in follicular lymphoma. Blood. 1995 Jun 15; 85(12):3671-3678.

114. Masir N., Ventura R., Jones M. et al. Follicular lymphoma with trisomy 18 exhibiting loss of BCL-2 expression on transformation to a large cell lymphoma. J Clin Pathol. 2007 Sep; 60(9):1061-1064.

115. Mazza P., Gherlinzoni F., Kemna G. et al. Clinicopathological study on non-Hodgkin's lymphomas. Haematologica. 1987 Jul-Aug; 72(4):351-357.

116. Meyer O. Follicular lymphoblastoma: a report of six cases. Blood. 1948 Aug; 3(8): 921-933.

117. Mitsudomi T. Advances in target therapy for lung cancer. Jpn J Clin Oncol. 2010 Feb; 40(2):101-106.

118. Mohamed A.N., Palutke M., Eisenberg L., Al-Katib A. Chromosomal analyses of 52 cases of follicular lymphoma with t(14;18), including blastic/blastoid variant. Cancer Genet Cytogenet. 2001 Apr 1; 126(1):45-51.

119. Mongelard F, Bouvet P. AS-1411, a guanosine-rich oligonucleotide aptamer targeting nucleolin for the potential treatment of cancer, including acute myeloid leukemia. Curr Opin Mol Ther. 2010 Feb;12(l):107-114.

120. Morton L.M., Wang S.S., Devesa S.S. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood 2006; 107(1): 265-276.

121. Mosser D. The many faces of macrophage activation. Journal of Leukocyte Biology. 2003, February; 73:209.

122. Murphy K, Travers P, Walport M. 2008. Janeway's immunobiology. Taylor&Francis. 2008; 928.

123. Murrell J.C., Lidstrom M.E., Holmes A.J., Costello A. "Evidence that particulate methane monooxygenase and ammonia monooxygenase may be evolutionarily related". FEMS Microbiol. Lett. 1995; 132 (3): 203-208.

124. Nabha SM, Mohammad RM, Wall NR et al. Evaluation of combretastatin A-4 prodrug in a non-Hodgkin's lymphoma xenograft model: preclinical efficacy. Anticancer Drugs. 2001 Jan;12(l):57-63.

125. Nabha SM, Wall NR, Mohammad RM et al. Effects of combretastatin A-4 prodrug against a panel of malignant human B-lymphoid cell lines. Anticancer Drugs. 2000 Jun; 11(5):385-392.

126. Natkunam Y., Lossos I.S., Taidi B. et al: Expression of the human germinal center-associated lymphoma (HGAL) protein, a new marker of germinal center B-cell derivation. Blood 2005; 105:3979-3986.

127. Nowakowski G.S., LaPlant B., Habermann T.M. Lenalidomide can be safely combined with R-CHOP (R2CHOP) in the initial chemotherapy for aggressive B-cell lymphomas: phase I study. Leukemia. 2011 Dec; 25(12):1877-1881.

128. Numata A., Tomita N., Fujimaki K et al. Retrospective Study of the Utility of FLIPI/FLIPI-2 for Follicular Lymphoma Patients Treated with R-CHOP. J Clin Exp Hematopathol. 2012 May; 52 (1).

129. Oeschger S, Bräuninger A, Küppers R, Hansmann ML. Tumor cell dissemination in follicular lymphoma. Blood. 2002 Mar 15; 99(6):2192-2198.

130. Olega'rio da Costa H., Sotto M., Yuriko Sakai Valente N. et al. Microvascular Lymphatic Density Analysis in Cutaneous Regressive and Nonregressive Superficial Spreading Melanomas Using the Lymphatic Marker D2-40. Am J Dermatopathol 2011; 33:669-674.

131. Olivieri A., Offidani L., Ciniero L. et al. DHAP regimen plus G-CSF as salvage therapy and priming for peripheral blood progenitor cell collection in patients with poor prognosis lymphoma. Bone Marrow Tranplant. 1995; 16: 85-93.

132. Ott G., Katzenberger T., Lohr A. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood. 2002 May 15; 99(10):3806-3912.

133. Partanen T.A., Alialo K., Miettinen M. Lack of lymphatic vascular specificity of vascular endothelial growth factor receptor-3 in 185 vascular tumors. Cancer 1999; 86:2406-2411.

134. Passalidou E, Stewart M, Trivella M, et al. Vascular patterns in reactive lymphoid tissue and in non-Hodgkin's lymphoma. Br J Cancer 2003; 88:553- 559.

135. Pedersen L.M., Klausen T.W., Davidsen U.H. et al. Early changes in serum IL-6 and VEGF levels predict clinical outcome following first-line therapy in aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Hematol 2005; 84: 510-516.

136. Pepper M. Lymphangiogenesis and Tumor Metastasis: Myth or Reality? 2001 March; 7: 462-468.

137. Philip T., Guglielmi C., Hagenbeek A. et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive Non-Hodgkin's lymphoma. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1540-1545.

138. Pinto H.A., McCaskill-Stevens W., Wolfe P., Marcus A.C. Physician perspectives on increasing minorities in cancer clinical trials: an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Initiative. Ann. Epidemiol. 2000; 10(8, suppl): 78-84.

139. Pittaluga S., Ayoubi T.A., Wlodarska I. BCL-6 expression in reactive lymphoid tissue and in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. J Pathol. 1996 Jun;179(2):145-150.

140. Potti A., Ganti A.K., Kargas S. et al. Immunohistochemical detection of C-kit (CD 117) and vascular endothelial growth factor (VEGF) overexpression in mantle cell lymphoma. Anticancer Res 2002;22:2899-2901.

141. Project TIN-HsLPF: A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 329: 987-994, 1993.

142. Rabab M., Stewart M., Gill M. et al. Improved Methods of Detection of Lymphovascular Invasion Demonstrate That It is the Predominant Method of Vascular Invasion in Breast Cancer and has Important Clinical Consequences. Am J Pathol 2007; 31; 1825-1833.

143. Ramakrishnan V, Timm M, Haug JL et al. Sorafenib, a multikinase inhibitor, is effective in vitro against non-Hodgkin lymphoma and synergizes with the mTOR inhibitor rapamycin. Am J Hematol. 2012 Mar;87(3):277-283.

144. Reis BS, Rogoz A, Costa-Pinto FA, et al. Mutual expression of the transcription factors Runx3 and ThPOK regulates intestinal CD4+ T cell immunity. Nat Immunol. 2013 Mar; 14(3):271-280.

145. Ribatti D., Vacca A., Bertossi M. et al. Angiogenesis induced by B-cell non-Hodgkin's lymphomas. Lack of correlation with tumor malignancy and immunologic phenotype. Anticancer Res 1990; 10: 401-406.

146. Richendollar B.G.,Pohlman B., Elson P., Hsi E.D. Follicular programmed death 1-positive lymphocytes in the tumor microenvironment are an independent prognostic factor in follicular lymphoma. Hum Pathol. 2011 Apr; 42(4):552-557.

147. Riihijarvi S., Nurmi H., Holte H. High serum vascular endothelial growth factor level is an adverse prognostic factor for high-risk diffuse large B-cell lymphoma patients treated with dose-dense chemoimmunotherapy. Eur J Haematol. 2012 Aug 11.

148. Rohatiner A.Z., Nadler L., Davies A.J., Apostolidis J. et al. Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J. Clin. Oncol 2007;25(18):2554-2559.

149. Romero M, Briere J, de Bazelaire C et al. Aflibercept-mediated early angiogenic changes in aggressive B-cell lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Nov;68(5):l 135-1143.

150. Rougier P, Riess H, Manges R et al. Randomised, placebo-controlled, doubleblind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. Eur J Cancer. 2013 Apr 30.

151. Rummel M. Reassessing the standard of care in indolent lymphoma: a clinical update to improve clinical practice.J Natl Compr Cane Netw. 2010 Sep; 8 (6): 1-14.

152. Rummel M., Niederle N., Maschmeyer G. et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as fl rst-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013 Apr 6;381(9873): 1203-1210.

153. Rummel M.J., Al-Batran S.E., Kim S.Z. et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3383-3389.

154. Salles G. Clinical Features, Prognosis and Treatment of Follicular Lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 200; 216-225.

155. Salles G., Seymour J.F., Offner F. et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011 ;377(9759):42-51.

156. Salven P., Orpana A., Teerenhovi L. et al. Simultaneous elevation in the serum concentrations of the angiogenic growth factors VEGF and bFGF is an independent predictor of poor prognosis in non-Hodgkin lymphoma: a singleinstitution study of 200 patients. Blood 2000; 96: 3712-3718.

157. Schlag G., Redl H., eds. Pathophysiology of shock, sepsis, and organ failure. Berlin: Springer-Verlag, 1993; XiX: 1165.

158. Schmidt C., Fetscher S., Gorg C. et al. Treatment of indolent lymphoma in Germany - results of a representative population-based survey. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2011; 11(2): 204-211.

159. Schneider M., Othman-Hassan K., Christ B., and Wilting, J. Lymphangioblasts in the avian wing bud. Dev. Dyn. 1999; 216: 311-319.

160. Schouten H.C., Qian W., Kvaloy S. et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J. Clin. Oncol. 2003;21(21):3918-3927.

161. Sebban C., Brice P., Delarue R. et al. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (21): 3614-3620.

162. Sessa C., Guibal A., del Conte G. et al. Biomarkers of angiogenesis for the development of antiangiogenic therapies in oncology: tools or decoratios? // Nature clinical practice: oncology. 2008; 5 (7): 378-391.

163. Shayan R., Achen M., Stacker S. Lymphatic vessels in cancer metastasis: bridging the gaps. Carcinogenesis 2006; 27 (9):1729-1738.

164. Siddhartha G., Vijay P. R-CHOP versus R-CVP in the treatment of follicular lymphoma: a meta-analysis and critical appraisal of current literature. J. Hematol. Oncol. 2009; 2: 14.

165. Skobe M., Hamberg L.M., Hawighorst T., et al. Concurrent induction of lymphangiogenesis, angiogenesis, and macrophage recruitment by vascular endothelial growth factor-C in melanoma. Am. J. Pathol. 2001; 159: 893-903.

166. Solal-Celigny P., Roy P., Colombat P. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104(5): 1258-1265.

167. Spannuth W., Sood A., Coleman R. Angiogenesis as a strategic target for ovarian cancer therapy // Nature clinical practice: oncology. 2008; 5 (4): 194-204.

168. Spieler P., Schmid U. How exact are the diagnosis and classification of malignant lymphomas from aspiration biopsy smears? A comparison between histologic and cytologic diagnoses of 20 Hodgkin's and 54 non-Hodgkin's lymphomas according to Rappaport (1966) and Kiel (1974) nomenclatures (author's transl). Pathol Res Pract. 1978 Nov; 163(3):232-250.

169. Stansfeld A.G., Diebold J., Noel H. et al. Updated Kiel classification for lymphomas (Letter). Lancet. 1988 Feb 6; l(8580):292-293.

170. Stewart M., Talks K., Leek R. et al. Expression of angiogenic factors and hypoxia inducible factors HIF 1, HIF 2 and CA IX in non-Hodgkin's lymphoma. Histopathology 2002; 40: 253-260.

171. Stix G. A malignant flame. Understanding chronic inflammation, which contributes to heart disease, Alzheimer's and a variety of other ailments, may be a key to unlocking the mysteries of cancer. Sci Am. 2007 Jul; 297(1 ):60-67.

172. Stopeck A.T., Unger J.M., Rimsza L.M. et al. A phase II trial of single agent bevacizumab in patients with relapsed, aggressive non-Hodgkin lymphoma: Southwest oncology group study S0108. Leuk Lymphoma. 2009 May; 50(5):728-735.

173. Stopeck AT, Unger JM, Rimsza LM et al. A phase 2 trial of standard-dose cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone (CHOP) and rituximab plus bevacizumab for patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: SWOG 0515. Blood. 2012 Aug 9;120(6):1210-1217.

174. Storr S., Safuan S., Mitra A. et al. Objective assessment of blood and lymphatic vessel invasion and association with macrophage infiltration in cutaneous melanoma. Modern Pathology advance online publication, 11 November 2011; doi: 10.

175. Strumberg D, Harstrick A, Doll K et al. Bendamustine hydrochloride activity against doxorubicin-resistant human breast carcinoma cell lines. Anticancer Drugs. 1996 Jun; (4):415-421.

176. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008.

177. Symmers D. Follicular lymphadenopathy with splenomegaly: a newly recognized disease of the lymphatic system. Archives of Pathology, Chicago, 1927; 3: 816-820.

178. Takahashi T., Kalka C., Masuda D. et al. Ischemia - and cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascularization. Nat Med 1999; 5:434-438.

179. Taskinen M., Karjalainen-Lindsberg M., Nyman H. et al. A High Tumor-Associated Macrophage Content Predicts Favorable Outcome in Follicular Lymphoma

Patients Treated with Rituximab and Cyclophosphamide-Doxorubicin-Vincristine-Prednisone. Clin Cancer Res 2007; 13: 5784-5789.

180. Thomson A.M., ed. Cytokines handbook. London ect: Acad Press, 1992; XI: 425.

181. Thornton AD, Ravn P, Winslet M, Chester K. Angiogenesis inhibition with bevacizumab and the surgical management of colorectal cancer. Br J Surg. 2006 Dec;93(12): 1456-1463.

182. Tomás J., Montalbán C., De Sevilla A. et al. Frontline treatment of follicular lymphoma with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab followed by rituximab maintenance: toxicities overcome its high antilymphoma effect. Results from a Spanish Cooperative Trial (LNHF-03). Leuk. Lymphoma. 2011; 52 (3): 409-416.

183. Tzankov A., Heiss S., Ebner S. Angiogenesis in nodal B cell lymphomas: a high throughput study. J Clin Pathol 2007; 60:476-482.

184. Vacca A., Ribatti D., Ruco L. et al. Angiogenesis extent and macrophage density increase simultaneously with pathological progression in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. Br J Cancer 1999; 79: 965-970.

185. van Oers M.H., van Glabbeke M., Giurgea L. et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J. Clin. Oncol. 2010; 28(17): 2853-2858.

186. Vaupel P, Kallinowski F, Okunieff P. Blood-flow, oxygen and nutrient supply, and metabolic microenvironment of human-tumors—a review. Cancer Res 1989;49: 6449-6465.

187. Viardot A., Moller P., Hogel J. Clinicopathologic correlations of genomic gains and losses in follicular lymphoma. J. Clin. Oncol. 2002; 20(23): 4523-4530.

188. Vose J.M., Bierman P.J., Loberiza F.R. et al. Long-term outcomes of autologous stem cell transplantation for follicular non-Hodgkin lymphoma: effect of histological grade and Follicular International Prognostic Index. Biol. Blood Marrow Transplant. 2008; 14: 36-42.

189. Wada N, Zaki MA, Hori Y, et al. Tumour-associated macrophages in diffuse large B-cell lymphoma: a study of the Osaka Lymphoma Study Group. Histopathology. 2012

Jan;60(2):313-319. I

r

190. Wahlin B.E, Aggarwal M., Montes-Moreno S. A Unifying Microenvironment Model in Follicular Lymphoma: Outcome Is Predicted by Programmed Death-1-Positive, Regulatory, Cytotoxic, and Helper T Cells and Macrophages. Clin Cancer Res. 2010 Jan 15; 16(2): 637-650.

191. Weidner N., Semple J.P., Welch W., Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis - correlation in invasive breast carcinoma. N Engl J Med. 1991 Jan 3; 324(1): 1-8.

192. Weninger W., Partanen T.A., Breiteneder-Geleff S. et al. Expression of vascular endothelial growth factor receptor-3 and podoplanin suggests a lymphatic endothelial origin of Kaposi s sarcoma tumor cells. Lab. Invest. 1999; 79: 243-251.

193. Wey J.S., Fan F., Gray M.J., et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 promotes migration and invasion in pancreatic carcinoma cell lines. 2005 Cancer; 104: 427-438.

194. Wigle J.T., Oliver G. Proxl function is required for the development of the murine lymphatic system. Cell, 1999; 98: 769-778.

195. Willis S, Day CL, Hinds MG, Huang DC. The Bcl-2-regulated apoptotic pathway. J Cell Sci. 2003 Oct 15;116(Pt 20):4053-4056.

196. Williams C.D., Harrison C.N., Lister T.A. et al. High-dose therapy and autologous stem-cell support for chemosensitive transformed low-grade follicular non-Hodgkin's lymphoma: a case-matched study from the European Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol. 2001 Feb l;19(3):727-735.

197. Witzig T.E, Vose J.M, Zinzani P.L. An international phase II trial of single-agent lenalidomide for relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 2011 Jul; 22(7): 1622-1627.

198. Witzig T.E., Gordon L.I., Cabanillas F. et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab

immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin"s lymphoma. J Clin Oncol. 2002 May 15; 20(10):2453-2463.

199. Xargay-Torrent S, Lopez-Guerra M, Montraveta A et al. Sorafenib inhibits cell migration and stroma-mediated bortezomib resistance by interfering B-cell receptor signaling and protein translation in mantle cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2013 Feb l;19(3):586-597.

200. Xie Q., Chen L., Fu K. et al. Podoplanin (D2-40): A New Immunohistochemical Marker for Reactive Follicular Dendritic Cells and Follicular Dendritic Cell Sarcomas. Int J Clin Exp Pathol 2008; 1, 276-284.

201. Xie X., Sundram U., Natkunam Y. et al: Expression of HGAL in primary cutaneous large B-cell lymphomas: evidence for germinal center derivation of primary cutaneous follicular lymphoma. Mod Pathol 2008, 21:653-659.

202. Yagi K., Yamamoto K., Umeda S., et al. Expression of multidrug resistance 1 gene in B-cell lymphomas: association with follicular dendritic cells. Histopathology 2013; 62:414-420.

203. Yamaguchi H., Takagi J., Miyamae T. et al. "Milk fat globule EGF factor 8 in the serum of human patients of systemic lupus erythematosus". J. Leukoc. Biol. 2008 May;83 (5): 1300-1307.

204. Yang, Z.F., Poon, R.T., Luo, Y. et al. Up-regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) in small-for-size liver grafts enhances macrophage activities through VEGF receptor 2-dependent pathway. J. Immunol. 2004; 173: 2507-2515.

205. Yim KL. Role of biological targeted therapies in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocrine. 2011 Oct; 40(2): 181-186.

206. Younes S.F., Beck A.H., Lossos I.S. Immunoarchitectural patterns in follicular lymphoma: efficacy of HGAL and LM02 in the detection of the interfollicular and diffuse components. Am J Surg Pathol. 2010 Sep; 34(9): 1266-1276.

207. Yu X.M., Lo C.Y., Lam A.K., et al. Serum vascular endothelial growth factor C correlates with lymph node metastases and high risk tumor profiles inpapillary thyroid carcinoma. Ann Surg. 2008 Mar; 247(3):483-489.

208. Zhang H.T., Craft P., Scott P.A. et al. Enhancement of tumor growth and vascular density by transfection of vascular endothelial cell growth factor into MCF-7 human breast carcinoma cells. J Nat Cancer Inst. 1995; 87: 213-219.

209. Zhao W.L., Mourah S., Mounier N. et al. Vascular endothelial growth factor-A is expressed both on lymphoma cells and endothelial cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and related to lymphoma progression. Lab Invest 2004; 84:1512-1519.