Цитокиновый профиль больных лимфомами в динамике полихимиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Скворцова, Наталия Валерьевна

• Скворцова, Наталия Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Скворцова, Наталия Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о цитокинах

1.2. Влияние цитокинов на апоптоз

1.3. Лимфомы - классификация, факторы прогноза, подходы к терапии

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика группы обследованных больных

2.2. Методы клинического, лабораторного и инструментального исследования

2.3. Специальные методы исследования

2.3.1.Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови

2.3.2. Определение экспрессии белков апоптоза (С095, р-53 и Ьс1-2), пролиферации клеток (Кл-67), онкопротеина с-шус и белка множественной лекарственной устойчивости р-гликопротеина

2.4. Статистические методы исследования

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ В ДИНАМИКЕ ЛЕЧЕНИЯ

Глава 4. УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА

В ДИНАМИКЕ ЛЕЧЕНИЯ:

Глава 5. УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ И ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОГРАММЫ И

МИЕЛОГРАММЫ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ

Глава 6. ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРОВ К ЦИТОКИНАМ У БОЛЬНЫХ

НЕХОДЖКИНСКИМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ

Глава 7. УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ И ЭКСПРЕССИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ (С095, Р-53 и ВСЬ-2, Кь67, ОНКОПРОТЕИНА С-МУС И БЕЛКА МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ Р-ГЛИКОПРОТЕИНА)

Глава 8. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокиновый профиль больных лимфомами в динамике полихимиотерапии»

Актуальность темы

Развитие злокачественных новообразований является одной из интенсивно изучаемых проблем в современной науке, привлекающей внимание ученых различных специальностей. Несмотря на заметный прогресс в понимании патогенеза, разработке методов диагностики и лечения опухолей в последние десятилетия, онкологическая заболеваемость продолжает неуклонно возрастать (Поддубная И.В., 2004; Чиссов и соавт., 1995). Это касается и опухолей системы кроветворения - гемобластозов. По данным Е.В.Козяевой, заболеваемость • гемобластозами, в основном, злокачественными лимфомами и лейкозами, увеличивается темпами, опережающими общую онкологическую [Хозяева Е.В. и соавт., 2003]. На фоне активного изучения процесса возникновения неоплазий много неясного остается в механизмах опухолевой трансформации клеток, приобретении ими свойств, позволяющих расти и метастазировать, избегая при этом действия противоопухолевой защитной системы организма и применяемых методов лечения.

Злокачественные новообразования являются той формой патологии, при которой принципиально извращаются механизмы контроля процессов пролиферации и дифференцировки клеток. Немаловажную роль при этом играют цитокины [Абелев Г.И., 2000].

Цитокины — это биологически активные вещества, которые продуцируются различными клетками организма и являются факторами взаимодействия между клетками всех органов и систем. Во многих случаях они проявляют себя как факторы аутокринной регуляции, осуществляют эндогенную координацию межклеточных взаимодействий различных звеньев гемопоэза, иммунной системы (формирование специфического и неспецифического иммунитета), эмбриогенеза, регенерации, развития нервной системы, функционирования сосудов и воспаления. Цитокины определяют многие клеточные процессы: выживаемость клеток, их дифференцировку, функциональную активность и апоптоз [Локшина JI.A., Голубева Н.В., 1998].

Многообразие биологических эффектов и их ключевая роль в поддержании иммунологического гомеостаза делает понятным, почему нарушение баланса в системе цитокинов - важный механизм развития многих патологических процессов, в том числе и злокачественных новообразований [Кетлинский С.А. и соавт., 1992; Потапнев М.П., 1994; Чекнев С.С., 1993; BerdtzenK., 1994].

В последнее время большое значение придается роли цитокинов (интерлейкинов, интерферонов, факторов роста и т.д.) в патогенезе онкологических заболеваний, активно разрабатываются вопросы взаимосвязи дисбаланса в системе цитокинов с течением опухолевой прогрессии и прогнозом заболевания [Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Чердынцева Н.В. и соавт., 2005]. Исследованиями В.В.Aggravai, K.Natarajan [1994] и В.В.Бредер [2003] доказано, что в процессе опухолевой прогрессии цитокины индуцируют синтез белков острой фазы, активируют защитную систему плазмы крови, могут подавлять деление гемопоэтических стволовых клеток, что приводит к развитию анемии, лимфопении и формированию значимых субпопуляционных нарушений со стороны клеток иммунной системы [Ширшев C.B., 1998; Dinarello С., 1996].

Гены цитокинов активируются сопряженно с онкогенами при хромосомных аберрациях [Rook А.Н. et al, 1995; Ветра Я.Я. и соавт., 2000; Грачева JI.A. и соавт., 1998; Antoni В.А. et al., 1995]. Известно, что в процессе возникновения и развития опухоли происходит, прежде всего, нарушение баланса между секрецией проопухолевых (IL-6, кислотолабильная фракция IFN-a/p), противоопухолевых (IL-2, кислотостабильная фракция IFN-a /р, TNF-a), а также регуляторных (IFN-y) цитокинов [Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000; Козлов В.А. и соавт., 2002; Молчанов О.Е. и соавт., 2002].

Секреция определенных цитокинов может обеспечивать преимущества роста для клеток опухоли аутокринным или паракринным путем [Hsu S.M et al., 1993]. В работах Ellis R.E., Yuan J., Horvitz H.R, 2002г. показано, что при некоторых солидных новообразованиях интерлейкины (IL) способны также влиять на рост опухолевых клеток, изменяя экспрессию белков про- и антиапоптотического действия, различных онкогенов, маркеров пролиферативной активности клеток, основного регулятора клеточного цикла - белка р53 и маркера множественной лекарственной резистентности -р-гликопротеина (p-gp), что может иметь большое значение при определении прогноза заболевания и выборе тактики ведения больного [Ellis R.E. et al., 2002; Jacobson M.D. et al., 1996; Kerr J.F.R.,et al., 1992].

Однако данные литературы по этому вопросу часто являются противоречивыми. Проблема участия цитокинов в процессах роста и распространения опухолей остается до конца не изученной. Не выявлена зависимость уровня цитокинов от конкретных нозологии, не описана динамика этих показателей в ходе опухолевой прогрессии, не определены изменения уровней цитокинов, происходящие при лечении опухолей.

Наименее изученными в этом отношении являются опухоли системы кроветворения - гемобластозы, а поскольку гемопоэтические клетки сами являются продуцентами цитокинов, оценка их влияния на развитие гемобластозов достаточно сложна.

Вместе с тем, изучение роли цитокинов в патогенезе гемобластозов позволит использовать их в качестве возможных прогностических факторов и средств мониторинга течения заболевания.

Учитывая вышеизложенное, представляется важным и перспективным исследование ряда цитокинов в сыворотке крови больных гемобластозами с целью установления закономерностей изменения данных показателей в зависимости от стадии, тяжести процесса, ответа на терапию.

Целью работы явилось изучение уровней про-, противовоспалительных и регуляторных цитокинов в сыворотке крови больных лимфомами и установление связи данных показателей с характером течения заболевания, клинико-лабораторными проявлениями, морфологическими особенностями, выраженностью экспрессии основных регуляторных молекул и эффективностью проводимой терапии.

Задачи исследования:

1. Исследовать уровень цитокинов (1Ь-1р, ТИРа, 1Ь-2, ШЫу, 1Ь-4,1Ь-6) в сыворотке крови больных лимфомой Ходжкина и неходжкинскими злокачественными лимфомами до лечения и в динамике полихимиотерапии.

2. Изучить цитокиновый статус у больных лимфомой Ходжкина и неходжкинскими злокачественными лимфомами в зависимости от стадии заболевания, поражения костного мозга, клинико-лабораторных проявлений болезни.

3. Определить процент клеток костного мозга, экспрессирующих рецепторы к 1Ь-1Р, 1Ь-6,1Ь-10 у больных лимфомами.

4. Определить уровень экспрессии регуляторных молекул р-53, Ьс1-2, с-шус, Кл-67, С095, р-гликопротеина (р^р) у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами.

5. Определить взаимосвязь между уровнем цитокинов, интенсивностью экспрессии белков блока апоптоза (р-53, Ьс1-2), пролиферативной активности опухолевых клеток (с-шус, Кл-67), множественной лекарственной устойчивости и прогнозом заболевания у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами.

Научная новизна

Показано, что у больных лимфомами (неходжкинскими злокачественными лимфомами и лимфомой Ходжкина) до начала лечения, на этапе диагностики опухолевого процесса, происходит повышение уровней провоспалительных цитокинов (1Ь-1р и ТЖ-а), цитокинов ТЬ-1 (1Ь-2, ШЫу) н ТЬ-2 типов (1Ь-4, 1Ь-6). Обнаружена зависимость между уровнем цитокинов в сыворотке крови пациентов и стадией заболевания, гистологическим вариантом опухоли, клиническими особенностями течения, изменениями лабораторных показателей.

Доказано, что проведение больным НХЗЛ и ЛХ полихимиотерапии приводит к снижению уровней исследуемых цитокинов в сыворотке крови, что коррелирует с эффективностью терапии.

Впервые проведено исследование количества клеток костного мозга, экспрессирующих рецепторы к 1Ь-1р, 1Ь-6 и 1Ь-10 у больных лимфомами. Выявлено, что рецепторы к данным цитокинам экспрессируются как на опухолевых, так и на нормальных мононуклеарных клетках костного мозга. Также показано, что уровень экспрессии рецепторов к 1Ь-6 положительно коррелирует с процентом лимфоидных клеток в костном мозге и периферической крови и уровнем 1Ь-6 в сыворотке крови, что подтверждает факт аутокринной и паракринной регуляции опухолевых роста у больных НХЗЛ.

У больных НХЗЛ изучена экспрессия на опухолевых клетках маркеров блока апоптоза р53 и Ьс1-2, пролиферативной активности (кь67 и с-шус) и множественной лекарственной устойчивости (р^р). Показано, что гиперэкспрессия р^р, Кл-67, Ьс1-2, с-шус и р-53 у больных лимфомами сочетается с первичной резистентностью и безремиссионным течением заболевания.

Установлена взаимосвязь между повышением уровня цитокинов в сыворотке крови и процентом опухолевых клеток костного мозга, экспрессирующих молекулярно-биологические маркеры опухолевой прогрессии: белки блока апоптоза - мутантный р53 и Ьс1-2, пролиферативной активности клеток - к>67 и с-шус и множественной лекарственной устойчивости - р-гликопротеин у больных НХЗЛ.

Практическая значимость

Результаты, полученные при исследовании уровней цитокинов и регуляторных белков в процессе развития и лечения неходжкинских злокачественных лимфом и лимфомы Ходжкина вносят вклад в современные представления об участии цитокинов в патогенезе злокачественных заболеваний крови.

Полученные данные, отражающие изменение уровня цитокинов в сыворотке крови больных лимфопролиферативными заболеваниями и их корреляция с основными характеристиками болезни, являются основанием для их использования в качестве диагностических и прогностических критериев при онкогематологических заболеваниях.

Наличие корреляционных связей между высоким уровнем цитокинов в сыворотке крови больных НХЗЛ и ЛХ и резистентностью к проводимой терапии указывает на их участие в формировании лекарственной устойчивости и является фактором прогноза достижения ремиссии и риска развития рецидива у данных больных, а также эффективности проводимой терапии.

Положения выносимые на защиту:

1. У больных неходжкинскими злокачественными лимфомами и лимфомой Ходжкина в дебюте заболевания происходит увеличение уровней цитокинов 1Ь-1Р, ТЪШа, №N7, 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-6 в сыворотке крови. После курсов полихимиотерапии, при достижении клинико-гематологической ремиссии, наблюдается снижение этих показателей.

2. Уровень цитокинов в сыворотке крови больных НХЗЛ (1Ь-1Р, ТЫРа, №N7, 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-6) зависит от стадии процесса, морфологического варианта опухоли, клинических проявлений болезни, поражения костного мозга, изменения лабораторных показателей, экспрессии рецепторов к ним на опухолевых клетках.

3. Выраженность экспрессии белков блока апоптоза (р-53, Ьс1-2), пролиферативной активности опухолевых клеток (с-шус, Кл-67), множественной лекарственной устойчивости (р^), рецепторной молекулы СЭ95 на опухолевых клетках больных НХЗЛ коррелирует с уровнем про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и влияет на прогноз заболевания.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Скворцова, Наталия Валерьевна

выводы

1. У больных неходжкинской злокачественной лимфомой и лимфомой Ходжкнна до лечения отмечено увеличение в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов - IL-ip и TNFa (в 4,7 - 8,5 раза), регуляторных цитокинов Th-1 профиля - IL-2 и IFNy (в 15 - 22,2 раза) и противовоспалительного цитокина Th-2 профиля - IL-4 (в 1,8 - 2,5 раза) по сравнению с контрольной группой. Проведение курсов полихимиотерапии у больных HX3J1 и JIX приводит к снижению уровня всех исследуемых цитокинов при достижении клинико-гематологической ремиссии.

2. Наиболее выраженные изменения уровней исследуемых цитокинов наблюдаются у пациентов, относящихся к группе промежуточного/высокого риска в соответствии с индексом IPI, у больных лимфомами с первичной резистентностью, III-IV стадиями заболевания, Б-симптомами, экстранодальными поражениями, высоким уровнем ЛДГ и фибриногена, а также при В-клеточном подварианте индолентных лимфом и варианте лимфоидное преобладание при лимфоме Ходжкина.

3. Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга (лейкемизация процесса) у больных НХЗЛ характеризуется увеличением в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов IL-ip, TNFa и IFNy, а также противовоспалительного IL-4 и коррелирует с развитием анемии, тромбоцитопении, лейкопении и лимфоцитопении.

4. Исследование экспрессии рецепторов к IL-lp, IL-6 и IL-10 на клетках костного мозга больных НХЗЛ выявило их наличие как на опухолевых лимфоидных, так и на нормальных мононуклеарных клетках, что связано с плейотропностыо действия данных цитокинов. У 31,1% больных экспрессия рецепторов к цитокинам на опухолевых клетках снижена, а у 68,9% обследованных количество лимфоидных опухолевых клеток, экспрессирующих рецепторы к цитокинам, напротив, повышено и соответствует общему количеству опухолевых элементов костного мозга из них у 34,5% пациентов отмечено наличие растворимых форм рецепторов, в основном к 1Ь-1р, которые синтезируются опухолевыми клетками и обусловливают резистентность к проводимой терапии и безремиссионное течение заболевания.

5. Процент 1Ь-6-Я+ клеток в костном мозге коррелирует с увеличением уровня 1Ь-6 в сыворотке крови (Г]= 0,76), а также количеством лимфоцитов в костном мозге и периферической крови (гг= 0,64 и г3- 0,75; соответственно), что подтверждает факт аутокринной и паракринной регуляции опухолевого роста у больных НХЗЛ.

6. Установлена взаимосвязь между повышением уровня цитокинов и гиперэкспрессией на опухолевых клетках основных молекулярных маркеров опухолевой прогрессии: регуляторных белков клеточного цикла (мутантного р-53 и Ьс1-2), онкопротеина - с-тус, рецепторной молекулы С095, маркера пролиферативной активности - Кл-67, что коррелирует с агрессивностью течения заболевания и отсутствием эффекта от проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Повышение уровня цитокинов в сыворотке крови больных лимфомами и взаимосвязь данных показателей с основными характеристиками болезни, позволяют использовать их в качестве диагностических и прогностических критериев при онкогематологических заболеваниях. Наличие корреляционных связей между высоким уровнем цитокинов в сыворотке крови больных НХЗЛ и ЛХ и резистентностью к проводимой терапии, а также выраженностью экспрессии молекулярных маркеров опухолевой профессии указывает на более агрессивное течение лимфом, возможную резистентность к полихимиотерапии и определяет развитие лекарственной устойчивости.

2. Для прогнозирования эффективности ПХТ, вероятности достижения ремиссии, риска развития рецидива, формирования лекарственной устойчивости у больных лимфомами целесообразно исследовать в сыворотке крови уровень провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, ЮТа), цитокинов ТЪ-2 типа (1Ь-4 и 1Ь-6), цитокина ТЬ-1 типа (1Ь-2 и №N7), а также рецепторов к ним на поверхности клеток костного мозга, что позволит патогенетически обоснованно выделить группу пациентов с высокой вероятностью развития рецидива заболевания и планировать у них более агрессивную программу терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Скворцова, Наталия Валерьевна, 2005 год

1. Абелев Г.И., Перова С.Д., Храмкова Н.И. Эмбриональный сывороточный альфа-глобулин и его синтез перевиваемыми гепатомами мышей // Биохимия. 2000. - Т.28, вып.4. - С. 625-634

2. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. — Т. 131, № 1.-С. 22-33.

3. Алиев Б.М., Голобенко Г.В., Пробатова H.A., Чистякова О.В., // Вестник ОНЦ АМН России. 1997. - № 3. - С. 44-47.

4. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний. Цитоплазматические и молекулярно-генетические механизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток. // Цитокины и воспаление. 2004. Т.З, №2. С. 23-33

5. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности. // Цитокины и воспаление. 2004. Т.З, №1. С. 8-19

6. Барышников А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз).// В кн. Клиническая онкогематология: руководство для врачей. / Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - С.36-42.

7. Белецкий И.П., Мошникова А.Б., Прусакова О.В. Пути передачи цитокинового сигнала рецепторами семейства TNF-Rs // Биохимия. -2002. Т. 67, вып. 4. - С. 377-395.

8. Бережная Н.М. Иммунитет и злокачественные новообразования. // Журнал АМН Украины. 1998.-№ 1.- С. 20-31.

9. Бережная Н.М., Городецкий Б.А. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования. К: Наукова Думка, 1992.

10. Бережная Н.М., Осипова Е.В., Ковальчук Е.В. и др. Реакция эксплантатов опухолей человека на интерлейкин-2 и экспрессия рецепторов к 1Ь-2 на аутологичных опухолевых клетках // Эксперим. онкол. 1994. - Т. 16, № 2-3. - С. 25-30.

11. И. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак (новые аспекты взаимодействия опухоли и организма). Киев: ДИА, 2000. -224с.

12. Бредер В.В., Горбунова В.А., Бесова Н.С. Анемия при злокачественных опухолях // Современная онкология. 2003. - Т. 4, №3. - С. 134-136

13. Буеверов А.О. Медиаторы воспаления и поражение поджелудочной железы // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1999. -№4.-С. 15-23.

14. Бюхнер Т. Гемопоэтические ростовые факторы в лечении онкогематологических заболеваний // Пробл. гематол., 1996. № 3. - С. 36-41.

15. Василенко А.М., Захарова Л.А. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета // Усп. совр. биол. 2000. - Т. 120, № 2. - С. 174189.

16. Вебер Дж. Упорядоченная биохимическая программа экспрессии гена в раковых клетках// Биохимия. -2001. Т. 66, вып. 8. - С. 1438-1449.

17. Ветра Я.Я., Иванова Л.В., Клейле И.Э. Цитокины. // Гематология и трансфузиология. 2000. Т. 45, №4. - С. 45-49

18. Владимирская Е., Румянцев А.Г.// Гематология и трансфузиология. -1991.-№1.-С. 8-12.

19. Владимирская Е.Б, Румянцев А.Г.// Гематология и трансфузиология. — 2000. том 45 №6 - С. 4-8

20. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток. // Гематология и трансфузиол., 2002, Т. 47, N 2. С. 35-40.

21. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Ростовые факторы, регулирующие апоптоз. // Гематология и трансфузиология 1997. -№4.-С.-12-16.

22. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Ростовые факторы, регулирующие апоптоз. // Гематология и трансфузиол., 1997, Т.42, № 5. С. 4-9.

23. Воробьев А. И. Руководство по гематологии // А.И.Воробьёв. -Москва: Медицина, 1985. 542 с.

24. Воробьёв А.И. / Руководство по гематологии. Т. 1.2. М., - 2002.

25. Воробьев А.И., Яхина Е. И., Самойлова P.C. Принципы дифференциальной диагностики зрело клеточных лимфатических опухолей. Тер. архив 1995; 67(7): 3—7.

26. Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б., Зубрихина Г.Н. и др. Роль глутатионзависимых пероксидаз в регуляции утилизации липопероксидов в злокачественных опухолях // Билхимия. 2001. - Т. 66, вып. 2. - С. 273-278.

27. Грачева Л.А., Осипов С.Г., Еремеев B.C. Румянцев А.Г Обоснование цитокиновой терапии опухолевых заболеваний иммунной системы // Гематология и трансфузиология. 1998. Т.43, №4. - С. 42-45

28. Громова А.Ю., Симбирцев A.C. Полиморфизм генов семейства IL-1 // Цитокины и воспаление. 2005. Том.4. №2. С. 3-12.

29. Дёмина Е.А. Клинические особенности лимфогранулематоза с поражением печени / Е.А.Демина, М.М. Каверзнева, И.В. Поддубная // Тер. арх. 1978. - № 7. - С. 66-71.

30. Дёмина Е.А., Сусулева H.A., Каверзнева М.М., // Вестник ОМЦ АМН России. 1995. - № 1. - С. 39-40.31.3енков Н.К. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз / Н.К.Зенков, Е.Б. Меньшикова, H.H. Вольский // Усп. совр. биол. 1999. -Т. 119.-С. 440-450.

31. Ивашкин В.Т., Мамаев С.IL, Лукина Е.А. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени // Иммунология. 2001. - № 1. - С. 46-49.

32. Игнатов В.А. Профиброгенные цитокины и их связь с маркерами фиброза у больных хроническим гепатитом // Саучастна гастроентерол. -2001.-№3.-С. 59-61.

33. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: Пер. с англ. М.; СПб.: Бином; Невский диалект, - 1998ю - Т. 2. - С. 89-225.

34. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A., Эндогенные иммуномодуляторы. СПб., 1992.

35. Клиническая онкогематология. // под ред. М.А. Волковой, М., Медицина, 2001.

36. Козлов В.А. Стабильность м-РНК в регуляции уровня экспрессии генов цитокинов и в реализации их регуляторных эффектов. // Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты / Под ред. В.А.Козлова, C.B. Сенникова. Новосибирск: Наука, 2004. - 324 с.

37. Козлов В.А., Молчанов O.E., Жаринов Г.М. Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных // Успехи клинической иммунологии и аллергологии / Под. ред. A.B. Караулова. М: Региональное отделение РАЕН, 2002. - С. 263-279

38. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров // Биохимия. 2000. - Т. 65. - С. 5-33.

39. Красильников М.А. Сигнальные пути, регулируемые фосфатидилинозит-3-киназой и их значение для роста и выживаемости и злокачественной трансформации клеток // Биохимия. 2000. - Т. 65, вып. 1.-С. 68-78.

40. Локшина Л. А. Голубева Н.В. и соавт. // Гематология и трансфузиология 1998. -Т.43, № 1. - С. 30-33

41. Лорие Ю.Ю. Опухолевая прогрессия и вопросы биологии лимфогранулематоза // Тер. архив 2000; 7: 76—80.

42. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Рос. журн. гастр,, гепат., колопрокт. 1998. - № 5. - С. 7-13.

43. Лукьянова Н.Ю. Роль генов р-53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей / Н.Ю. Лукьянова, Г.И. Кулик, В.Ф. Чехун // Вопросы онкологии. 2000. - Т. 46. - С. 121-128.

44. Молчанов O.E., Карелин М.И., Жаринов Г.М. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина 2 в онкологии // Цитокины и воспаление. 2002. Т.1, №3. - С. 38-47

45. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. и др., Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. 1999. - № 3. - С. - 66-73.

46. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных заболеваниях. -М.: Медицина, 2002. 160 с.

47. Пассиашвили Л.М., Супрун Е.В. Модуляция цитокинового каскада как один из патогенетических механизмов формирования хронического энтерита и колита // Врач, практ. 2002. - № 1. - С. 89-91.

48. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе // Гематология и трансфузиология. 1995. -Т. 40, №5.-С. 17-24.

49. Подцубная И.В. Неходжкинские лимфомы / И.В.Поддубная // Клиническая онкогематология. Под. ред. М.А. Волковой. - Москва: Медицина, 2001.-С. 336-376.

50. Полосухина Е.Р., Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Исследование экспрессии CD95 (Fas/APO-1), опосредующего апоптоз с помощью моноклональных атител ICO-160 при гемобластозах. // Гематология и трансфузиология. 2000. - Т. 45, № 4. - С. 3-6.

51. Поспелова Т.И., Лосева М.И., Ковынев И.Б., Агеева Т.А., Зенкова М.А., Зенков А.Н., Скворцова Н.В., Власов В.В. Основы опухолевойпрогрессии гемобластозов. // Клиническая и экспериментальная медицина. 2004. - № 12. - С. 48-52.

52. Пробатова H.A. // Архив патологии. 1990, - № 9. - С. 72-75.

53. Пробатова H.A., Тупицин Н.М., Флейшман Е.В. // Архив патологии. -1997, №4.-С. 65-67.-Архив патологии. 1998, № 4. - С. 61-70.

54. Птушкин В.В., Дёмина Е.А. и др. // Тер. арх. 1997, № 10. - С. 49-55.

55. Птушкинв В.В., М.А. Волкова, Руководство для врачей Клиническая онкогематология // под редакцией проф. М.А.Волковой // Москва Медицины 2001

56. Радченко В.Г. Основы клинической гематологии. СПб., 2003

57. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. // Иммунология. М.: Мир, 2000. - С. - 376-392.

58. Самуилов В.Д. Программируемая клеточная смерть / В.Д. Самуилов, A.B. Олескин, Е.М. Лагунова // Биохимия. 2000. - Т. 65. - С. 10291046.

59. Свердлов Е.Д. Некоторые принципы организации сигнальных систем клетки: геном инструктор или исполнитель // Вестник РАМН. - 2001. -№10.-С. 8-19.

60. Симбирцева Л.П. Лимфогранулематоз / Л.П. Симбирцева, Л. Холсти. -Москва: Медицина, 1985. 342с.

61. Симбирцева Л.П., Холсти Л. // Лимфогранулематоз М., Медицина, 1985.

62. Стромская Т.П., Рыбалкина Е.Ю. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток, обусловленная Р-гликопротеином, и их дифференцировка // Биол. мембраны. 2003. - Т. 20, № 1. - С. 224255.

63. Трапезников H.H. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996г. // H.H. Трапезников, Е.М.Аксель. Москва: ОНЦ РАМН, 1997. - 125 с.

64. Трапезников H.H., Поддубная И.В., Артамонов Т.Н. Справочник по онкологии. М: Каппа; 1996; 624 с.

65. Тугуз А.Р., Анисимова Н.Ю., Вершинина М.Ю., Киселевский М.В. Исследование соотношений основных цитокинов в крови онкологических больных и здоровых доноров // Иммунология. 2003. -№ 3. — С. 184-186.

66. Тупицын H. Н. //В кн.: Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека. (Руководство для врачей-морфологов), Ред. Петров C.B., Киясов А.П. // Изд-во "Дом печати", Казань 1998

67. Турпаев К.Т., Литвинов Д.Ю. Редокс-зависимая регуляция экспрессии генов, индуцируемых окисью азота // Мол. биол. 2004. - Т. 38, № 1. -С. 56-68.

68. Упоров A.B., Семиглазов В.Ф., Пожарисский K.M. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием маркеров пролиферации. // Архив патол. 2000. - № 2. -С. 26-30.

69. Царегородцева Т.М., Зотина М.М., Серова Т.И. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения // Тер. арх. 2003. -№ 2. - С. 7-9.

70. Цветаева Н.В., Заваденко М.А., Ольшанская Ю.В. и др. Миелодиспластические синдромы, современная диагностика и классификация. // Тер. Архив. 2001. - №73 (4). - С. 62-66.

71. Циммерман Я.С. Хронический холецистит и хронический панкреатит. Пермь: Б. П., 2002. - 252 с.

72. Чекнев С.С. и соавт., // Иммунология. 1993. № 6. - С. 8.

73. Чердынцева Н.В., Белявская В.А., Гервас П.А., Севостьянова Н.В., Литвяков Н.В., Гердт Л.В., Бабышкина H.H., Слонимская Е.М., Воевода М.И. Цитокины в патогенезе злокачественных новообразований // Цитокины и воспаление. 2005.- №2. С. - 103.

74. Шабанов В.В. Роль цитокинов и других сигнальных молекул в патогенезе острого панкреатита // Вестник РАМН. 2003. - № 9. — С. 44-47.

75. Шапов B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста. М.: Наука, 1975.- 172 с.

76. Ширин А.Д., Волкова М.А., Френкель М.А. Миелодиспластические синдромы. // В кн.: Клиническая онкогематология / Под ред. М.А.Волковой. М: Медицина, 2001. - С. 214-236.

77. Ширшев С.В. Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия хорионического гонадотропина // Усп. совр. биол. 1998.-Т. 118, вып. 1.-С. 69-85

78. Aggraval B.B., Natarajan K. Tumor necrosis factor: developments during decade //Eur. Cytokine Network. 1994. - Vol. 72. - P. 93-124

79. Ярилин А.А. Основы иммунологии M: Медицина; 1999; 608 с.

80. Aggraval В.В., Natarajan К. Tumor necrosis factor: developments during decade // Eur. Cytokine Network. 1994. - Vol. 72. - P. 93-124

81. Abrahamsen A.F. What is actually Hodgkin disease? Tidsskr Nor Iaegeforen 2000; 120(23): 2788-2790.

82. Aggraval B.B., Nataraian K. Tumor necrosis factor: development during decade // Eur. Cytokine Network. 1994. - Vol. 72. - P. 93-124.

83. Albrechtsen N., Dornreiter I., Grosse P., Kim E., Weesmuller L. Maintenance of genomic integrity by p-53: complementary roles for activated and non-activated p-53. // Oncogene. 1999. - Vol. 18, № 53. - P. 7706-7717.

84. Anderson K.M., Srivastava P.K. Heat, Heatshock proneins and death: a central link in innate and adaptive immene responses // Immunol. Lett. -2000. Vol. 74, N 1. - P. 35-39.

85. Antoni B.A. etal.//J. Virol. 1995.-Vol. 69, № 4. - P.351.

86. Ashkenazi A. Death receptors: signaling and modulation // A. Ashkenazi, V.M. Dixit // Science. 1998. - V.281. - P. 1305-1308.

87. Axdorph U., Porwit-MakDonald A., Sioberg J. Epstein-Barr virus expression in Hodgkin's disease in relation to relation to patient characteristics serum factors and blood lymphocyte function. Br J Cancer 1999; 81(7): 1182-1187.

88. Ayoub J.P., Palmer J.L. The influence of Ukrain on the growth of HA-1 tumor in mice: the role of cytokines as markers of tumor malignancy // J.P. Ayoub, J.L. Palmer // Drugs Clin. Exp. Res. 1999. - V. XXIV (5-6). - P. 261-269.

89. Azmi S., Dinda A.K., Chopra P. Bcl-2 expression is correlated with low apoptotic index and associated with histopathological in esophageal squamous cell carcinomas. // Tumour. Biol. 2000. - Vol. 21, № 1. - P. 310.

90. Bailliere's Clinical Haematology, International Practice and Research / Hodgkin's disease / Guest ed. V. Diehl. London - Philadelphia - Sydney: Bailliere Tindall. — 1996.

91. Balkwill F. Mantovani Inflammation and cancer: back to Virhov? // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 539-545.

92. Bartlett N., Rosenberg S., Hoppe R., et al. Brief Chemotherapy Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease. A preliminary report. J. Clin. Oncol., 1995; Vol. 13; N 5: 1080-1088.

93. Barton D.P., Blanchard DKB, Michelininorris B, Nicosia S. Might serum and ascitic soluble IL-2 receptor levels in advanced epithelian ovarian cancer //Blood. 1993. -Vol. 81, №2.-P. 424.

94. Behrmann I., Walczak H., Krammer P.H. // Europ. J. Immunol. 1994. -Vol. 24.-P. 3057-3062.

95. Bendtzen K., Svenson M., Jonsson V., Hippe E. Autoantibodies to cytokines friends or to es. // Immunol. Today. - 1990. - Vol. 11, № 5. - P. 167-169.

96. Berquin I.M. Cytokines expression in human tumors / I.M. Berquin, B.F. Sloane//Adv. Exp. Med. Biol. 1996. - Vol. 389. - P. 281-284.

97. Berquin I.M. Cytokynes expression in human tumors / I.M. Berquin, B.F. Sloane // Adv. Exp. Med. Biol. 1996. - V. 389. - P. 281-294.

98. Boise L.H., Gonzales-Garcia M., Rostema C.E. et al. Bcl-x, bcl-2 related gene that functions as a dominant regulator of apoptotic cell death // Cell. 1993. - Vol. 74. - P. 597-608.

99. Buchs N., Giovine F.S., Silvestri T. et al. IL-lß gene polymorphisms and disease severity in rheumatoid arthritis: interaction with their plasma levels // Genes Immun. 2001. - Vol.2. - P. 222-228.

100. Bursch W., Oberhammtr F., Schulte-Herrmann R. Determination of the length of the histological stages of apoptosis in normal liver and in altered hepatic foci of rats // Trends Pharmacol. Sei. 1992. - Vol. 13. - P. 245-251.

101. Bursch W.C., Paff B., Putz G., Schulte-Hermann R. Determination of the length of the histological stages of apoptosis in normal liver and in altered hepatic foci of rats // Carcinogenesis. 1990. - Vol. 11- P. 365-380.

102. Bussolino F., Wang J.M., Defilippi P. et al., Apoptosis and disease // Nature. 1989. - Vol. 337. - P. 471

103. Cancer priciples and practice of oncology. Ed. V de Vita, J Holloman,s Rosenberg. 5th edition, 1997. Lippincott-Raven, P. 3125.

104. Canellos G.P. High-dose therapy: here to stay or just visiting / G.P. Canellos // J. Clin. Oncol. 1994. - V. 12. - P. 5-6.

105. Carson D.A., Ribeiro J.M. Apoptosis and disease // Lancet. 1993. -Vol. 341. -N 8855. — P. 1251-1254.

106. Chan W.C., Delabie J. Single cell analysis of H/RS cells. Ann Oncol 1996; 7(4): 41-43.

107. Chang F., Li R., Ladisch St. Shedding of Gangliosides by Human Medulloblastoma Cells // Exp. Cell. Res. 1997. - Vol. 234, № 2. - P.341-346.

108. Chao D.T., Korsmeyer S.J. Bcl-2 family: regulators of cell death // Annu Rev. Immunol. 1998.-N 16. - P. 395-419.

109. Cheson B.D.// ISH-ENA Combined Haematology Congress, Educational Program Book., 1998., pp 128-135

110. Chu G., Hayakawa H. et al., Autoantibodies to cytokines friends or to es. //1997.

111. Chyczewska E., Mroz R.M. Cytokines in lung cancer // Rocz Akad Med Bialymst. 1997. - Vol. 42. - P. 8-22.

112. Cleary M., Smith S., Sclar J. Cloning and structional analysis of cDNAs bcl-2 and a hybrid bcl-2/immunoglobulin transcript resulting from the t (14; 18) translocation // Cell. 1986. - Vol. 47. - P. 19-23.

113. Costelli P., Carbo N., Tessotre L. // Tumor necrosis factor-alpha mediated changers in tissue protein turnoverin rat cancer cachexia modek // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 92. - P. 2783-2789

114. Culley F.J., Harris R.A., Kaye P.M., McAdam K.P., Raynes J.G. C-reactive protein binds to a novel ligand on Leishmania donovani and increases uptake into human macrophages. J Immunol 1996; 156:4691-6

115. De Vita F., Turritto G., di Grazia M., Frattolillo A., Catalano G. Analysis of interleukin-2/ interleukin-2-receptor system in advanced non-smoll-cell lung cancer//Tumori.- 1991.-Vol. 84, № 1.-P. 33-38.

116. Debatinn K.- M., Krammer P.H. // Leukemia. 1995. - Vol. 9. - P. 815-820.

117. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells). Eur. J. Biochem., 1990, vol. 192, p. 245-261.

118. Dexter T. // Brit. Med. Buul. 1989. - Vol. 45. - P. 337-349.

119. Diehl V., Sieber M., Ruffer U. et al. BEACOPP: An intensified chemotherapy regimen in advanced Hodgkin's disease. Ann of Oncol. 1997; 8: 143-148.

120. Dinarello C. Biologic basis for interleikin-1 indisease // Blood. -1996.-Vol. 87.-P. 2095-2147

121. Dirks W., Schone S., Uphoff C., Drexler H. Expression and function of CD95 (Fas/APO-1) in leukaemi-lynphoma tumor lines. Br J Haematol 1997; 96(3): 584-593.

122. Emilie D., Coumbaras J., Raphael M. et al. // Blood. -1991.Vol. 80.P. 498-504

123. Enari M. A caspase-activated DNase that degrades DNA during' apoptosis, and its inhibitor ICAD / M. Enari, H. Sakahira, H. Yokoyama, K. Okawa, A. Iwamatsu, S. Nagata // Nature. 1998. - V.391. - P. 43-50.

124. Fearon KCH, Mcmillan D., Preston T. Elevated circulating IL-6 in associated with an acutephase response but reduced fixea hepatic protein synthesis in patients with cancer // Ann. Of Surgery. 1991. - Vol. 213, № l.-P. 26-32.

125. Ferme C. et al. The MINE regimen or intensive salvage chemotherapy for relapsed and refractory Hodgkin's disease. Ann. Oncol. -1995; 6:543.

126. Fesic S.W. Insights into programmed cell death through structural biology / S.W. Fesic // Cell. 2000. - V. 103. - P. 273- 282.

127. Figler J.I. The influence of organ microenvironment on the response of metastases to chemotherapy. In: Abstr. Int. Conf 'Tumor microenvironment'. // Tiberies, Israel. 1995. - P. 13.

128. Foss H.D., Marafioti N., Stein H. Hodgkin lymphoma. Classification and pathogenesis. Pathologe 2000; 21(2): 113-123.

129. Frassanito M.A., Silvestris F., Silvestris N., Cofforio P., Camarda G., Lodice G., Dammacco F. Fas/Fas ligand (Fas-L)-deregilated apoptosis and IL-6 insensitivity in highly malignant myeloma cell. // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 114(2): 179-188.

130. Frommel T.O., Zorling E.J. Chronic inflammation and cancer: potential role of bcl-2 gene family members as regulators of cellular antioxidant status. // Med. Hypotheses. 1995. - Vol. 52 (1): 27-30.

131. Gaulard P., d'Agay M. F., Peuchmaur M. et al. Expression of the bcl-2 gene product in follicular lymphoma // Amer. J. Pathol. - 1992. - Vol. 140.-P. 1089-1095.

132. Glas J., Torok H.P., Schneider A. et al. Allele 2 of the interleukin-1 receptor antagonist gene is associated with early gastric cancer // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22, Suppl. 23. - P. 4694-4700.

133. Grimaldi L.M., Casadei V.M., Ferri C. et al. Association of early-onset Alzheimer's disease with an intreleukin-1 alpha gene polymorphism // Ann. Neurol. 2000. - Vol. 47. - P. 361-365.

134. Gruber J., Greil R. // Int. Arch. Allegry Appl. Immunol. 1994. -Vol. 105.-P. 368-373.

135. Harris N. L., Jaffe E. S., Stein H., et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: A proposal from International Lymphoma study group // Blood. -1994.Vol. 84, N5.P.1361-1392

136. Hassan H.T., Grell S., Borrmann Danso U., Freud M. Recombinant human stem cell factor protects CD 34 positive human myeloid leukemia cells from the chemotherapy - induced apoptosis // Leukemia. - 1995. -Vol. 9, N 3. - P. 530.

137. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J 1990; 265:621-36

138. Henderson S., Huen D., Rowe M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 8479-8483.

139. Hesse D.G., Tracey K.J., Fong Y., Manogue K.R., Palladino M.A. Jr., Cerami A., et al. Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia. Surg Gynecol Obstet 1988; 166: 147—53

140. Hibi M., Nakajima K, Hirano T. // J. Mol. Med. 1996. - Vol. 74. -P. 1-12

141. Hiddemann W.Oncology. The path to a pathogenesis-oriented treatment / W.Hiddemann // Dtsch. Med. Wochenschr. 1999. - V. 124. -P. 1562-1565

142. Hoon D.S., Hayashi Y., Morisaka K.J. et al. // Interleukin-4 plus tumor necrosis factor a augments the antigenicity of melanoma cells // Cancer Immunol. Immunother. 1993. - Vol. 37. - P. 378-385.

143. Horvath C.M., Darnell J.E.// Curr. Opin. Cell. Biol. 1997. - Vol. 9. -P. 233-239

144. Hsu B., Marin M.C., Brishay S. et al. Expression of bcl-2 gene confers multidrug to chemotherapy-induced cell death // Cancer Bull. 1994. - Vol. 46,N2.-P. 125-129.

145. Ide A., Kawasaki E., Abiru N. et al. Association between IL-lß gene promoter polymorphisms and CTLA-4 gene 49A/G polymorphism in Japanese patients with type 1 diabetes // J. Autoimmun. 2004. - Vol.22, №1. - P. 73-78.

146. Imamura J., Miyoshi I., Koeffler H.P. p-53 in hematological malignancies // Blood. 1994. - Vol. 84, N 8. - P. 2412-2421.

147. Isacson O.//Trends Neurosci.- 1993.-Vol. 16. P. 306-315

148. Israels L., Israels E. Apoptosis // The Oncologist 1999. - № 4. - P. 332-339.

149. Izban K.F., Ergin M., Marninez R.L., Alcan S. Expression of the tumor nercrosis factor receptor-associated factors (TRAFs) 1 and 2 is acharacteristic feature of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Mod Pathol 2000; 13(12): 1324-1331.

150. Jacobson M. D., Burne J.F., Raff M.C. // EMBO J. 1994. - Vol. 13. -P. 1899-1906.

151. Jiwa N.M., Kanavaros P., Valk van der P. et al. Expression of c-myc and bcl-2 oncogene in Reed-Sternberg cells independent of presence of Epstein-Barr virus//J. Clin. Pathol. 1993. - Vol. 46.-P. 211-217.

152. Johnson L. N., Noble M., Owen D. // Cell. 1996. - Vol. 85. - P. 149-158

153. Jox A., Wolf J., Diehe V. Hodgkin's disease biology: recent advances.//J. Hamatol Oncol 1997; 15(4): 165—171.

154. Kageshita A. Biochemical and immunohistochemical analysis of IL-1 p, IL-2, TNFa in human melanocytic tumors / T. Kageshita, A. Yoshii, T. Kimura, K. Maruo, T. Ono, M. Himeno, Y. Nishimura // Arch. Dermatol. Res. 1995. - V. 287 (3-4). - P. 266-272.

155. Kaijzel E.L., van Dongen H., Bakker A.M. et al. Relationship of polymorphisms of the Interleukin-1 gene cluster to occurrence and severity of rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. 2002. - Vol.59, Suppl. 2. - P. 122-126.

156. Kantarjan H., Deisseroth A., Kurzrock R. et. al. // Blood. 1993. -Vol. 82.-P. 691-696

157. Kaplan H.S. Essentials of staging and management of the malignant lymphomas / H.S. Kaplan // Semin. Roentgenol. 1980. - V. 15(3). - P. 219-226.

158. Kawada N., Nizoguchi Y., Kobayashi K., Morisawa S., Monna T., Yomamoto S. Interferon-gamma modulates production of interleukin-1 and tumor necrosis factor by murine Kupffer cells. — Liver, 1991, vol. 11, N1, p. 42-47.

159. Kelekar T., Thompson C. Bcl-2 family proteins // Trends Cell. Biol. -1998.-Vol. 8.-P. 324-330.

160. Kelekar T., Thomson C. Bcl-2 family proteins // Trends Cell. Biol. -1998. Vol. 8, № 3. - P. 324-330.

161. Kelliher M., Knott A., Mclaughlin J. Et. Al. // Mol. Cell Biol. 1991. -Vol. 11.-P. 4710-4712

162. Kerr YFR, Wyllie A.N., Currie A.R. // Brit. J. Cancer. 1972. - Vol. 26.-P. 239-257.

163. Klein B., Zhang S.G., Jourdan M. et al. //Blood. -1989.Vol. 73. -P.517-526.

164. Koeffler H.P. Introduction/ Myelodysplasia syndromes. // Sem Hematol/- 1996.-P. 87-94.

165. Komatsu N. Depletion of intracellular NAD+ and ATP levels during ricin-induced apoptosis through the specific ribosomal inactivation resulting in cytolysis of U937 cells / N. Komatsu, M. Nakagawa, T. Oda // J. Biochem. 2000. - V.2. - P. 775-781.

166. Korsmeyer S.J. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death // Blood. 1992. - Vol.80. - P. 879-886.

167. Kos J. IL-ip, TNFa in sera from patients with colorectal cancer: relation to prognosis / J. Kos, M. Krasovec, N. Cimerman, H.J. Nielsen, I.J. Christensen, N. Brunner // Clin. Cancer Res. 2000. - V. 6. - P. 505-511.

168. Krammer P.R., Behrmann i. et al. // Curr. Opin. Immunol. 1994. -Vol. 6.-P. 279-289.

169. Kretowski A., Mironczuk K., Karpinska A. et al. Intreleukin-1 promoter polymorphisms in type 1 diabetes // Diabetes. 2002. - Vol. 51, №11.-P. 3347-3349.

170. Kubota T., Miyagishima M., Alvarez R.J. et al., Expression of proinflammatory cytokines in the failing human heart: comparison of recent-oncet and end-stage congestive heart failure // J. Heart Lung Transplant. -2000.-Vol. 19, №9.-P. 819-824.

171. Kupper M., Joos S., von Bonin F., Daus H., Trumper L. MDM2 gene amplification and lack of p53 point mutations in Hodgkin and Reed

172. Sternberg cell: results from sinle-cell polymtrase chain reaction and molecular cytogenetic studies. Br J Ilematol 2001; 112(3): 768-775.

173. Lah T.T. Cytokines in ascites fluid from ovarion carcinoma / T.T. Lah, M. Kokalj-Kunovar, L. Kastelic, J. Babnik, A. Stolfa, S. Rainer, V. Turk// Cancer Lett. 1992. - V. 61. - P. 243-253.

174. Licastro F., Veglia F., Chiappelli M. et al. A polymorphism of the Interleukin-1 beta gene and neuro-pathological hallmarks of Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging. 2004. - Vol. 25, Suppl. 8. - P. 1017-1022.

175. Lin J.-X., Leonard W.J.//Cytokine and Growth Factor. 1997.-Vol. 8.-P. 313-332

176. Liu X.Z. Neuronal and glial apoptosis after spinal cord injury // X.Z. Liu, X.M. Xu, R.Hu, C. Du, S.X. Zhang, J.W. McDonald, H.X. Dong, Y.J. Wu, G.S. Fan, M.F. Jacquin, C.Y. Hsu, D.W. Choi // J. Neurosci. 1997. -V. 17.1 - P. 5395-5406.

177. LotemJ., Sachs L.// Blood. 1992. -Vol. 80. -P. 1750-1757.

178. Lowe S.W., Schmitt E.M., Smith S.W. ct al. p-53 is reguired for radiation-induced apoptosis in mous thymocytes // Nature. 1993. - Vol. 74. - P. 957-967.

179. Luo I.S., Kammerer R., Schultze H., Vov Kleist S. Modulations of the effector function and cytokine production of human lymphocytes by secreted factors derived from colorectalcarcenoma cells. // Int. J. Cancer.1997.-Vol. 72, № l.-P. 142-148.

180. Mapara M.Y., Bargou R., Zugck C. et al. // Europ. Immunol. 1993. -Vol. 23.-P. 702-708.

181. Marso I. The permeability transition pore complex // J. Exp. Med.1998. — Vol. 187, № 5. P. 1261-1271.

182. Mc Alindon M.E., Mahida I.R. Cytokines and gut // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997.-Vol. 9.-№ ll.-P. 1045-1050.

183. MetcalfD.//Science. 2001.-Vol. 229.-P. 16-22.

184. Mikata A., Li D.X., Kurosau K., Ymoto N., Tamaru L. Leuk lymfoma. 1997; 28 (1-2): 145-152.

185. Miyawaki T., Uehara T., Nibu R. et al. // J. Immunol. 1992. - Vol. 149.-P. 3753-3758.

186. Mulders T.M., Keizer H.J., Breimer D.D., Mulder G. J. In vivo characterization and modulation of the glutatione/glutatione S-transferase system in cancer patients // Drug metab Revs. 1995. - Vol. 27. - P. 191229.

187. Mule J., Cusdter M., Travis W., Rosenberg A. Cellular mechanisms of the antitumor activity of recombinants IL-6 in mice. // J. Immunol. 1992. — Vol. 148.-P. 1622-2629.

188. Muller-Werdan U., Werdan K., Immune modulation by catecholamines apotential mechanism of cytokine release in heart failure? // Herz. - 2000. - Bd. 25, H. 3. - S. 271-273.

189. Nagai Y. Functional roles of gangliosides in biosignaling // behav. Brain Res. 1995. - Vol. 66. - P. 99.

190. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor // Science. 1995. - Vol. 267. N5203.-P. 1449-1456.

191. Newell J.R. Non-Hodgkin's lymphomas / J.R. Newell, F.G. Cabanillas, F.J. Hagemeister // Cancer. 1997. - V. 59. - P.857-861.

192. Oka M., Lizuka N., Yamamoto K., Gondo T., Abe T., Hazama S., The influence of IL-6 on the growth of human esophageal cancer cell lines. // J Interfer Cytokine Res.- 1996.-Vol. 16.-P. 1001-1006.

193. Olshefski R., Ladisch S. Intercellular transfer of shed tumor cell gangliosides // FEBS Lett. 1996. - Vol. 386, h. l.-P. 11-14.

194. Oltvai Z. N., Milliman C.L., Korsmeyer C.L. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death // Cell. 1993. - Vol. 74, N 4. - P. 609-619.

195. Owen-Schaub L.B., Yonehara S., Crump W.L., Grimm E.A. // Cell. Immunol.-1992.-Vol. 140.-P. 197-205.

196. Packham G., Cleveland J.L. C-myc and apoptosis // Biochem. Biophis. Acta.- 1995.-Vol. 1242. N l.-P. 11-28.

197. Panayiotidis P., Ganeshaguru K., Foroni L., Hoffbrand A.V. Expression and function of the FAS antigen in B chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. 1995. - Vol. 9. N 7. - P. 1227-1232.

198. Panayiotidis P., Ganeshaguru K., Jabbar S. et al. // Brit. J. Haematol. -1994.-Vol. 86.-P. 169-174.

199. Pellegata N., Ranzani G. The significance of p-53 mutations in human cancer // Eur. J. Histohem. 1996. - Vol. 40. - P. 273-282.

200. Peters A.M., Kohfink B., Martin H., Roesler J. Defective apoptosis due to a point CD95 assotiated with death domain of lymphoproliferative syndrome, T-cell lymphoma and Hodgkin's disease. Exp Hematol 1999; 27(5): 868-874.

201. Pezzella F., Jones M., Palfkiaer E. et al. Evaluation of bcl-2 protein expression and 14; 18 translocation as prognostic markers in follicular lymphomas // Br. J. Cancer. 1992. - Vol.65. - P. 87-93.

202. Philip T., Gomez F., Guglieimi C., et al. Bone marrow transplantation. 1998; 21 (Suppl.l): S 179.

203. Pianeatelli D., Romano P., Sehastiani, Adurno D., Casciane I. Local expression of cytokines in human colorectal carcinoma: evidence of specific interleukin-6 expression. // J. Immunother. 1999. - Vol. 22, № 1. - P. 2532.

204. Pileri S., Poggi S., Sabatini E. et al. Apoptosis as programmed cell death (PCD): Cupio dissolvi in cell life // Curr. Diagn. Pathol. 1994. - Vol. l.-P. 48-55.

205. Pober J., Gimbrone M., Lapierre L., Mendricr D., Fiere W., Rothlein R., Springer T. J. Immunol., 1986, vol. 137, N 6, p. 1893.

206. Pober J.S. Cytokine-mediated activation of vascular endothelium. -Amer. J. Pathol., 1988, vol. 133, N 3, p. 426-433.

207. Poppema S. Immunology of Hodgkin's disease. Baillieres Clin Haematol 1996; 9(3): 447-457.

208. Poppema S., Potters M., Visser L., van den Berg A.M. Immune escape mechanisms in Hodgkin's disease. Ann Oncol 1998; 9 (Suppl 5): S21—24.

209. Poppema S., van der Berg A. Interaction between host T cells and Reed-Sternberg cells in Hodgkin lymphomas. Semin Caner Biol 2000; 10(5): 345—350.

210. Prindull G. Apoptosis in the embryo and tumorgenesis // Eur. J. Cancer. 1995. - Vol. 31A, N 1. - P. 116-123.

211. Prokosimer M., Rotter V. Structure and function of p-53 in normal cells and their aberrations in cancer cells: projection on the hematologic cell lineages//Blood. 1994.-Vol. 84, N8.-P. 231-241.

212. Puthalakath H., Huang D., O'Reily L. et al. The proapoptotic activity of the Be 1-2 family member Bim // Mol. Cell. 1999. - Vol. 3. - P. 287296.

213. Re D., Hofmann A., Wolf J., Diehl V., Staratschek-Jox A. Cultivated H-RS cells are resistant to CD95 L-mediated apoptosis despite expression of wild-type CD95. Exp Hematol 2000; 28 (3): 348-351.

214. Rebeck G.W. Confirmation of the genetic association of intreleukin-1A with early onset sporadic Alzheimer's disease // Neurosci. Lett. 2000. -Vol. 293.-P. 75-77.

215. Reed J.C. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death // J. Cell. Biol. 1994. - Vol. 124, N 1. - P. 1 -6.

216. Rodriguez de Turco E., Spitzer J. Eicosanoid production in nonparenchymal liver cells isolated from rast infused with E.coli endotoxin. -J. Leuk. Biol., 1990, vol. 48, p. 488-494.

217. Rook A.H. et al// J. Immunol.- 1995. Vol. 154, №3. - P. 1491

218. Ross E., Dingemans K. In: The macrophage and cancer. Eds. James K., McBride B., Stuart A. - Univ. Edinburgh, Edinburgh. 1989, P. 216.

219. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340, № 2. - P. 115-126.

220. Sabbatini P., Lin J., Levine A., White E. // Genes Dev. 1995. - Vol. 9.-P. 2184-2192.

221. SatoN., Sakamaki K. et al. // TMBO J. 1993. - Vol. 12. - P. 4181 -4189

222. Schmid C.L. and H cells of nodular lymphocyte predominant Hodgkin's disease show immunoglobulin light-chain restriction / C. Schmid, C. Sargent, P.G. Isaacson//Am. J. Pathol. 1991. -V. 139. - P. 1281-1289.

223. Schmidt C., Pan L., Diss T., Isaacson P. J. Expression of B-cell antigens by Hodgkins and Read-Sternberg cells. Am J Pathol 1991; 139 (4): 701-707.

224. Schwartz R.S. Hodgkin's disease time for a change. New Engl. J Med 1997; 337(7): 495-496.

225. Sehouli J., Mustea A., Koengen D et al. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism is associated with increased risk of epithelial ovarian cancer // Ann. Oncol. 2003. - Vol. 14, №10. - P. - 1501-1504.

226. Shimamura A., Fisher D.E. P-53 il life and death // Clin. Cancer Res. 1996. - Vol. 2, N 3. - P. 435-440.

227. Shipp M.A., Harrington D.P., Andersen J. et al. International Non-Hodgkin's lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N.Engl. J. Med. 1993; 329: 987-94.

228. Simon H.U. Apoptosis. 1996. -Vol. l.-P. 107-109.

229. Sivaparvathi M. Overexpression cytokines during the progression of human gliomas / M. Sivaparvathi, R. Sawaya, S.W. Wang, A. Rayford, M. Yomamoto, L.A. Liotta, G.L.Nicolson, J.S. Rao // Clin. Exp. Metastasis. — 1995.-V. 13(1).-P. 49-56.

230. Snick V. // Ann. Rev. Immunol. -1990. -Vol.8. P.253-257

231. Stennicke H.R., Salvesen G.S. Caspases controlling intracellular signals by protease zymogen activation // Biochim. Biophis. Acta. 2000. -Vol. 1477, №2.-P. 299-306.

232. Strojnik P. Ppognostic significance of cytokine in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck / T. Strojnik, I Zajk, A. Bervar, B. Zidanik, R. Golouh, J. Kos, C. Dolenc, T, Lah // Pflugers Arch. -2000. V.439.-P. 122-123.

233. Taga N., Kishimoto T.//Curr. Opin. Immunol. 1995. - Vol. 7. - P. 17-23

234. Tanahashi N., Kawahara H., Murakami Y., Tanaka K. The proteasome dependent proteolytic system // Mol. Biol. Reports. 1999. - Vol. 26, № 1. -P. 3-9.

235. Tanaka K., Kasahara M. The MHC class I ligand generating system: roles of immunoproteasomes and IFN-y-inducible PA28 // Immunol. Rev. -1998.-Vol. 163, №2.-P. 161-176.

236. Tartour E., Pannetier C., Mathiot C., Teilland J., Sautes C. Prognostic value of cytokine and Fcg-receptor assaya in oncology // Immunol. Lett. -1995.-Vol. 44.-P. 145-148.

237. Thomas P., Toth C., Fox E., Steele G. Carcinoembryonic antigen binding proteins from Kupffer cells. In: Cells of the Hepatic Sinusoid, Vol.

238. Eds. Wisse E., Knook D., McCuskey R. - Kupffer cell found., Leiden. -1991, p. 506-509.

239. Thombere P.S., Deodhar S. D. Inhibition of liver metastases in murine colon adenocarcinoma by lyposomes containing human C-reactive protein or crude lymphokine. Cancer Immunol. Immunother., 1984, vol. 16, p. MS-ISO.

240. Thompson C. B. // Science. 1995. - Vol. 267. - P. 1456-1458

241. Thomssen C. Prognostic value of the cytokines (IL-1, IL-6, TNFa) in human brest cancer / C. Thomssen, M. Schmit, L. Goretzki, P. Oppelt, L. Pache, P. Dettmar, F. Janicke, H. Graeff// Clin. Cancer Res. 1995. Vol. 1. -№7. p. 741-746.

242. Thornberry N.A. Caspases: enemies within / N.A. Thornberry, Y. Lazebnik // Science (Washington DC). 1998. - V. 281. - P. 1312-1316.

243. Thornberry N.A. The caspase family of cysteine proeases / N.A. Thornberry // Br. Med. Buul. 1997. - V. 53. - P. 478-490.

244. Trauth B.C., Klas C., Peters A.M. et al. // Science. 1989. - Vol. 245.-P. 301-305.

245. Trentin L., Zanbello R., Facco M., Sancetta R., Agostini C., Semenzato G. Interleukin-1: a novel cytokine with regulator properties on normal and neoplastic B lymphocytes. // Leuk Lymphoma. 1997. - Vol. 27,№ 1-2.-P. 35-42.

246. TsuJimoto Y., Gorham J., Cossman J. et al // Science. 1985. - Vol. 229.-P. 1390-1393

247. Van Deventer S.J., Buller H.R., ten Gate J.W., Aarden L.A., Hack C.E., Sturk A. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways. Blood 1990; 76:2520-6

248. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.J. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilation in the forearm. Serialassessment in patients with congestive heart failure // Europ. Heart J. -1998. Vol. 19, № 5. - P. 747-752.

249. Vasiri H., Benchimol S. Alternative pathways pathways for the extension of cellular life span: inactivation of p-53/pRb and expression of telomerase // Oncogene. 1999. - 18(53). - P. 7676-80.

250. Wang P., Wu P., Siegel M., Egan R., Billah M. IL-10 inhibits transcription of cytokine genes in human peripheral blood mononuclear cells.//J. Immunol. 1994.-Vol. 153.-P. 811-817.

251. Waterhous N., Green D. Mitochondria and apoptosis // J. Clinical Immunol. 1999. - Vol. 19, № 4. - P. 378-386.

252. Wells J. A., de Vos A.M. // 1996. Vol.65. - P.609-634.

253. Williams G.T., Smith C.A. Molecular regulation of apoptosis: genetic controls on cell death // Cell. 1993. - Vol. 74, N 5. - P.'777-779.

254. Willie A.H., Kerr J.F., Curne A.R. // Int. Rev. Cytol. 1980. - Vol. 68.-P. 25-34.

255. Wolbink G.J., Brouwer M.C., Buysmann S., ten Berge I.J., Hack C.E. CRP-mediated activation of complement in vivo: assessment by measuring circulating complement-C-reactive protein complexes. J. Immunol. 1996; 157:473-9

256. Wyllie A.H. Apoptosis and regulation of cell number in normal and neoplastic tissue: the overview / A.H. Wyllie // Cancer Met. Rev. -1992. -V.ll.-P. 95-103.

257. Yeh F.L., Lin W.L., Shen H.D. Changes in circulating levels of an anti-inflammatory cytokine interleukin 10 in burned patients. // Burns. -2000. Vol. 26, № 5. - P. 454-459.

258. Yoshizaki K., Matsuda T., Nishimoto N. et al. // Blood. -1989. -Vol.74. -P. 1360-1367

259. Zheng L., Ojcins D., Garand F., Roth C. Interleukin-10 inhibits tumor metastasis throngh on NK cell-dependent mechanism. // J. Exp. Med. -1996. Vol. 184, № 2. - P. 579-584.

260. Zutter M., Hockenbery D., Silverman A., Korsmeyer S.J. Immunolocalization of the bcl-2 protein within hematopoietic neoplasms // Blood.- 1991.-Vol. 78. P. 1062-1068.