Цитологические особенности вторичных миелодисплазий при лимфомах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат медицинских наук Дьячкова, Наталья Юрьевна

• Дьячкова, Наталья Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дьячкова, Наталья Юрьевна

Сокращения и условные обозначения.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Патогенез и диагностика миелодисплазии

1.1. Механизмы формирования миелодисплазии.

1.2. Диагностика миелодисплазии.

1.3. Дифференциальная диагностика миелодисплазии.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.Общая характеристика обследованных больных.

2.2.Методы клинического, лабораторного исследования.

2.3.Специальные методы исследования.

2.4. Статистические методы исследования.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. Цитоморфологические сосбенности кроветворения у больных лимфомами и первичным МДС в динамике ПХТ.

3.1. Цитоморфологические особенности кроветворения у больных лимфомами и первичным МДС до начала ПХТ.

3.2. Цитоморфологические особенности кроветворения у больных лимфомами заболеваниями после индукционных курсов ПХТ.

Глава 4. Показатели обмена железа у больных вторичной миелодисплазией при лимфомах и первичным МДС.

Глава 5. Уровень сывороточного эритропоэтина и экспрессии рецепторов к эритропоэтину у больных вторичной миелодисплазией при лимфомах и первичным МДС.

Глава 6. Экспрессия белков-регуляторов апоптоза на клетках различных морфологических вариантов НЗХЛ и первичного МДС и анализ их прогностической значимости.

6.1. Экспрессия белков-регуляторов апоптоза и пролиферативной активности на опухолевых клетках различных вариантов НХЗЛ и первичного МДС. ЛОЗ

6.2. Математическая характеристика прогностической значимости иммунофенотипических маркеров для HX3JI в группах с отсутствием и наличием миелодисплазии.

Глава 7. Анализ выживаемости пациентов с гемобластозами при наличии или отсутствии миелодисплазии.

ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитологические особенности вторичных миелодисплазий при лимфомах»

Актуальность темы. В последние десятилетия в гематологии произошли значительные успехи, принципиально изменились подходы в лечении, улучшился прогноз для больных гемобластозами (Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., 2002 [43]). Заболевания, для которых раннее не существовало эффективной специфической терапии, стали потенциально излечимыми, увеличились число и продолжительность ремиссий. В настоящее время полная ремиссия достигается у 60% больных неходжкинскими злокачественными лимфомами pi более чем у 80% пациентов с лимфомой Ходжкина (Поддубная И.В., 2007 [37], Chapuy., M.Shipp, 2009, Gisselbrecht С., 2009). Однако существуют факторы, которые снижают эффективность противоопухолевой терапии. Одним из них является вторичная миелодисплазия, которая обнаруживается еще до начала специфической терапии. Под вторичной миелодисплазией или дисмиелопоэзом понимают комплекс морфологических нарушений в клетках костного мозга, который выявляется на фоне существующей опухоли крови, при злокачественных образованиях, после химио- и лучевой терапии, при анемиях и других заболеваниях (Detlef Haase, 2008). Ее следует отличать от первичного миелодиспластического синдрома, который является клональным заболеванием, возникающим на уровне стволовой клетки и характеризующимся неэффективным гемопоэзом, клинически проявляющимся цитопениями в периферической крови (Boultwood J., Galili N., Raza A., 2009, Brunning R. D. et al., 2008, Wainscoat J. S., 2001). В последнее десятилетие особое внимание уделяется изучению биологических и клинических особенностей гемобластозов с диспластическими изменениями клеток. Ряд исследовательских групп рассматривают вторичную миелодисплазию (ее отдельные варианты) в качестве неблагоприятного прогностического признака (Френкель М.А., 2005 [33], Goasquen J. et al., 2006). Вместе с тем, многие вопросы патогенеза дисмиелопоэза при онкогематологических заболеваниях, причины и роль дисплазии кроветворения* в формировании цитопении и неэффективного гемопоэза, влияние миелодисплазии на течение заболеваний* и эффективность терапии изучены недостаточно. Остаются неуточненными морфологические особенности клеток костного мозга, нет четких критериев его диагностики. Мало изучены проявления дисплазии и неэффективного гемопоэза в зависимости от иммуноморфологических особенностей клеток, уровня пролиферации и апоптоза.

Наиболее частым проявлением миелодисплазии, наряду с тромбоцитопенией и лейкоцитопенией, является анемия (Vaupel Р., 2001', Cazzola М., Malcovaty L., 2005). Патофизиология анемии при злокачественных новообразованиях включает взаимодействие ряда факторов. В^том числе — между популяцией опухолевых клеток и иммунной, системой, что способствует активации макрофагов и повышенной экспрессии^ различных цитокинов, которые приводят, к укорочению периода жизни эритроцитов, нарушению реутилизации железа костным мозгом, неадекватной продукции эритропоэтина (ЭПО), супрессии эритроидных предшественников, что и вызывает развитие анемии при неопластических процессах (Бредер В.В., 2003, Kunikane Н:, 2001). Неадекватная продукция ряда растворимых ингибиторов миелопоэза клетками опухоли, активированными иммунокомпетентными клетками в период, онкогенеза, приводит к неэффективному эритропоэзу, тромбоцито- и лейкопении (Павлов А.Д., 1999, Hellstrom-Lindberg Е., Cazzola М., 2008, Papadaki Н., 2009).

Учитывая вышеизложенное, изучение цитоморфологических, проявлений миелодисплазии при гемобластозах является-, актуальным, так как позволит уточнить молекулярно-биологические особенности изменений кроветворения при лимфомах, определить влияние дисмиелопоэза на выживаемость этих пациентов.

Цель исследования: изучить цитологические и молекулярно-биологические особенности вторичных миелодисплазий у больных лимфомами и оценить влияние миелодисплазии на эффективность терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить цитологические проявления' вторичных миелодисплазий у больных лимфомами.

2. Исследовать особенности анемического синдрома у больных лимфомами с вторичной миелодисплазией и без нее.

3. Выявить взаимосвязь между степенью выраженности миелодисплазии и экспрессией антигенов-маркеров апоптоза и пролиферативной активности на опухолевых клетках.

4. Проанализировать выживаемость больных гемобластозами с миелодисплазией и без диспластических изменений костного мозга.

Научная новизна. Впервые показаны структура и цитологические особенности вторичных миелодисплазий у больных лимфомами, которые, в отличие от дисплазий у больных первичным миелодиспластическим синдромом, характеризуются отсутствием бластных форм, гиперплазии эритрона, макроцитоза зрелых эритроцитов и высоких показателей сидероцитов костного мозга, менее выраженной мегалобластоидностью ядер эритрокариоцитов. Выявлено, что наличие вторичной миелодисплазии, выявляемой на этапе первичной диагностики, ухудшает течение опухолевого процесса и> снижает эффективность противоопухолевой терапии. Обнаружено, что у пациентов с дисплазией кроветворения чаще выявляют анемию и тромбоцитопению. Доказано, что проведение химиотерапии увеличивает степень выраженности цитоморфологических проявлений дисмиелопоэза. Отмечено, что случаи с наиболее выраженными диспластическими изменениями сопровождаются гиперэкспрессией опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза (bcl-2, с-шус и мутантного р-53) и активацией механизмов множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеина) и сочетаются с худшим прогнозом, низкой четырехлетней выживаемостью.

Практическая значимость работы. Показана высокая частота встречаемости вторичных миелодисплазий у больных лимфомами на этапе диагностики основного заболевания. Доказано, что дисплазия кроветворения оказывает отрицательное влияние на течение лимфопролиферативных заболеваний. При выраженных диспластических изменениях кроветворения в большем проценте случаев наблюдается низкая эффективность химиотерапии и частые рецидивы заболевания. Выявлена связь вторичной миелодисплазии со снижением экспрессии рецепторов к ЭПО, что может способствовать развитию резистентности к эритропоэтину. Доказано, что варианты гемобластоза с наиболее выраженными морфологическими проявлениями вторичной миелодисплазии и гиперэкспрессией опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза (bcl-2, с-тус и мутантного р-53) и множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеина) сочетаются с худшим прогнозом, что определяет необходимость выявления признаков вторичной миелодисплазии на этапе диагностики опухолевого процесса для последующей прогностической оценки эффективности терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вторичные миелодисплазии у больных лимфомами характеризуются отсутствием бластных форм, гиперплазии эритрона, макроцитоза зрелых эритроцитов и высоких показателей сидероцитов костного мозга, менее выраженной мегалобластоидностью ядер эритрокариоцитов.

2. В генезе анемического синдрома у больных неходжкинскими лимфомами с миелодисплазией большую роль играет снижение экспрессии рецепторов к эритропоэтину и числа клеток, экспрессирующих эти рецепторы.

3. Цитоморфологические проявления вторичных миелодисплазий обнаруживают высокую прямую корреляцию с гиперэкспрессией опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза (bcl-2, с-шус и мутантной формы р-53), множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеина) и неблагоприятным течением заболевания, что ухудшает показатели выживаемости пациентов.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Дьячкова, Наталья Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Особенностью вторичной миелодисплазии, выявляемой у больных лимфомами до начала терапии основного заболевания, является отсутствие бластных форм, гиперплазии эритрона, макроцитоза зрелых эритроцитов и высоких показателей сидероцитов костного мозга, менее выраженная мегалобластоидность ядер эритрокариоцитов (15,1% при вторичной миелодисплазии, 57,5% -при первичном МДС, р<0,05). Проведение химиотерапии увеличивает степень выраженности цитоморфологических проявлений дисмиелопоэза (64,1% до химиотерапии и 80,6% после, р<0,05).

2. Для больных с вторичной миелодисплазией, в отличие от пациентов без нее, характерно безремиссионное течение заболевания (56,7% и 27,8% соответственно), что в два раза чаще сопровождается анемией и в 4,9 раза - тромбоцитопенией.

3. Анемический синдром у больных лимфомами с признаками миелодисплазии в половине случаев обусловлен снижением экспрессии рецепторов к эритропоэтину (у 49,0% обследованных) и числа клеток, экспрессирующих рецепторы (в 27,0% случаев).

4. Цитоморфологические проявления вторичной миелодисплазии обнаруживают высокую прямую корреляцию с гиперэкспрессией опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза: bcl-2 (г=(+)0,7), с-тус (г=(+)0,7), мутантной формы р-53 (г=(+)0,8) и множественной лекарственной устойчивости - Р-гликопротеина (г=(+)0,83), что сопровождается безремиссионным течением.

5. Наличие миелодисплазии при клиническом дебюте лимфомы является цитоморфологическим критерием неблагоприятного течения заболевания, химиорезистентности опухоли и низкой четырехлетней выживаемости (15,5%) по сравнению с пациентами без диспластических изменений элементов костного мозга (83,0%) (критерий log-rank р=0,00005).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапе первичной диагностики лимфом необходимо выявлять цитоморфологические признаки миелодисплазии, которые являются универсальным критерием вероятности неблагоприятного прогноза течения заболевания.

2. У больных лимфомами с выраженными явлениями вторичной миелодисплазии в качестве иммунофенотипических маркеров неблагоприятного прогноза лимфом целесообразно использовать увеличение в субстрате опухоли неопластических клеток, экспрессирующих bcl-2-протеин, р53, с-шус, р-гликопротеин, для чего рекомендуется ввести моноклональные антитела против этих белков в стандартную диагностическую панель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дьячкова, Наталья Юрьевна, 2009 год

1. Анемический синдром у больных лимфопролиферативными заболеваниями: патогенез и новые возможности коррекции /А.С. Лямкина, Т.И. Поспелова, М.И. Лосева и др.// Журнал клинической и экспериментальной медицины. 2004.- №1-2.-С.171-177.

2. Барышников <А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз). В кн. Клиническая онкогематология: руководство для врачей. /А.Ю. Барышников// Под редакцией М.А. Волковой.- М.: Медицина.- 2001.-с.36-42.

3. Бережная Н.М. Система интерлейкинов и рак. /Н.М. Бережная,' В.Ф. Чехун// Киев.- 2000.- с. 18-35.

4. Боровиков В.П. Программа STATISTIC А для инженеров и студентов. /БоровиковОВ.П.// -М.:Финансы и статистика.- 2001.- с.ЗОО.

5. Воробьев А.И. Критические состояния при гемобластозах (типичные формы и выживаемость в условиях отделения реанимации) /А.И.Воробьев, В.Г. Горелов, В.М. Городецкий// Тер. архив.- 1993, № 7.- с. 3-7.

6. Волкова М.А. под ред. Клиническая онкогематология. М.-«Медицина».- 2007.-.571.

7. Галстян Г.М. Септический шок в гематологической клинике. /Г.М. Галстян, В.М. Будянский, В.М. Городецкий// Проблемы гематологии.-1996, № 2.- с.35-42.

8. Городецкий В.М. Осложенения противоопухолевой терапии. /В.М. Городецкий// Гематология и трансфузиология.- 1998, № 1.- с. 1-15.

9. Ю.Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. /Е.В. Гублер// -JL: Медицина. 1990. — с. 176.

10. Классификация Всемирной Организации здравоохранения опухолей кроветворной и лимфоидной ткани. /Ненси Ли Херрис и др.// Проблемы гематологии.- 2000.- № 3.- с. 35-51.

11. И.Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. /Л.Г. Ковалева// М.: Медицина.-1990.-с.272.

12. Кулагин А.Д. Апластическая анемия. Иммунопатогенез, клиника, диагностика, лечение. /А.Д.Кулагин, И.А. Лисуков, В.А. Козлов// Новосибирск, «Наука».- 2008, № 66.- с. 196-197.

13. Кулагин А.Д. Миелодиспластические синдромы: патогенез, клиника, диагностика, классификация, прогноз. /А.Д.Кулагин, И.А. Лисуков// Клиническая онкология и гематология.- 2002, № 1.- с. 2-17.

14. Кулагин А.Д. Современные методы лечения миелодиспластических состояний. /А.Д.Кулагин, И.А. Лисуков, В.А. Козлов// Гематология и трансфузиология.- 2003.- т. 48.- № 3.- с. 41-46.

15. Кулагин А.Д. Современные методы лечения миелодиспластических состояний. Часть II. /А.Д.Кулагин, И.А. Лисуков, В.А. Козлов// Гематология и трансфузиология.- 2003.- т. 48.- № 4.- с.32-39.

16. Лисуков И.А. Иммунологические аспектьг множественной миеломы. /И.А. Лисуков// Новосибирск: Hayка.-2003.-с. 159.

17. Лисуков И.А. Нарушение процессов пролиферации и дифференцировки стволовой кроветворной клетки- при лейкозогенезе. /И.А. Лисуков// Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.29 Новосиб.гос.мед.институт.- Новосибирск.- 1988.- с.177, 210.

18. Лорие Ю.И. Малопроцентный лейкоз. В кн.: Новое в гематологии /Ю.И. Лорие, И.В. Поддубная, А.И. Мансуров// Под ред. Воробьева А.И.- М:Медицина.- 1974,- с.268.

19. Луговская С.А. Хронический вирусный гепатит и гемопоэз. /С.А. Луговская// Лаборатория.- 1999.- № 1.- с. 8-9.

20. Лушников Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) /Е.Ф. Лушников, Ф.Ю. Абросимов//М.:Медицина.-2001.- с. 192.

21. Миелодиспластический синдром. /Л.И. Яворковский, Л.Ю. Ряузова, Д.Я. Соловей и др.// Рига.- 1992.

22. Миелодисп ластический синдром. Первичная миелопоэтическая дисплазия. /Л.И. Яворковский, Л.Ю. Ряузова, Д.Я. Соловей и др.// Рига,- 1992.

23. Моисеев С.И. Возможности химиотерапии острых лимфобластных лейкозов у взрослых. /С.И. Моисеев, К.М. Абдулкадыров, И.С. Мартынкевич//Гематология и трансфузиология.- 2001,- с.29-14.

24. Нечунаева И.Н. Клинико-функционльные особенности течения гемобластозов в зависимости от типов N-ацетилирования; авторефер. Дисс. канд. мед. Наук. /И.Н. Нечунаева// Новосибирск.- 2003.- с. 20.

25. Новик А.А. Классификция злокачественных лимфом. /А.А. Новик// Санкт-Петербург.- 2000.- с. 124.

26. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. /B.C. Новиков// СПб.гНаука.- 1996.- с. 276.

27. Павлов А.Д. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина при анемии. /А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова// Гематология и трансфузиология.- 1999.- № 44,- с.30-32.

28. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Этиология и патогенез анемии при злокачественных новообразованиях. //Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии.- 2004.- т.З, № 1.- с.50-55.

29. Первичные острые миелоидные лейкозы с миелодисплазией: клинико-лабораторные особенности и прогноз /О.Ю. Баранова, М.А. Волкова, М.А. Френкель и др.// Гематология и трансфузиология.-2005, № 4.-с. 10-20.

30. Переводчикова Н.И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой терапии. /Н.И. Переводчикова// Тер. архив.- 1996.-№Ю.- с. 37-41.

31. Петри А. Наглядная статистика в медицине: пер.с англ. /А. Петри, К. Сэбин// М.: Гоэтар-Мед.- 2003.- с. 142.

32. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. /Под ред. С.И. Петрова и Н.Т. Райхлина// Казань.-2004.- с.456.

33. Поддубная И.В., Демина Е.А. Современные подходы к определению распространенности (стадирования) неходжкинских лимфом. /Клиническая и экспериментальная медицина.- 2004.- № 1-2.- с. 36-46.

34. Полосухина Е.Р. Исследование экспрессии CD95 (FAS/APO-1), опосредующего апоптоз с помощью моноклональных антител ICO-160 при гемобластозах. /Е.Р. Полосухина, А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин// Гематология и трансфузиология.- 2000.- т.45.- № 4.- с. 3-6.

35. Райхлин Н.Т. Апоптоз и его роль в механизмах регуляции роста опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью.•■■■'■.' 160 ". . \ • . Л .■.■:•■':.

36. Н.Т. Райхлин, Е.А. Смирнова, А.Г. Перевощиков // Арх. патол.- 1996.-А»2.-с. 3-8. . '"■•' ;.'

37. Райхлин Н.Т. Апоптоз основные механизмы развития и; роль в онкологической практике. В кн.: Руководство, по» иммуногистохимической диагностике опухолей человека. /Иод ред.'''' СВ.Пегрова, 11.Г. Райхлина// Казань,- 2000.- с.250-266.

38. Райхлин Н.Т. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. /Н.Т.Райхлин, А.Н.Райхлин// Под ред. С.ИсНетровадаН.Т. Райхлина.- Казань:Титул,-2004!-с.350-366:

39. Райхлин Н.Т. Скорость роста опухолевых клеток, лекарственная устойчивость и апоптоз. /Н.Т. Райхлин// Актуальные вопросы патологической анагомиии.- Челябинск.-1996,- с.32-33.

40. Савченко В.Г. Программное лечение лейкозов. /В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, B>F. Исаев// Москва:- 2002,- с. 166-179?

41. Селедцов В.И. Цитостатическая активность клеток костного мозга и клеточные механизмы ее регуляции. /В.И. Селедцов// Автореф. Дис:док.мед.наук: Новосибирск: ИКИ^'СО РАМН: 1997!.-с.46.

42. Сенюков В;В. Иммунорегуляторная и прогивоопухолевая активность клеток, эритроидного ряда. Автореф. дис. канд. мед. наук //

43. Новосибирск: ИКИ СО РАМН. 2000.- с.18. ' '

44. Упоров А.В. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной . железы с использованием маркеров пролиферации. /А.В. Упоров, В.Ф.

45. Семиглазов, К.М* Пожарский// Архив патол.- 2000i- № 21т с.26-30.'

46. Ширин А. Д. Особенности течения и возможности терапии миелодиспластических синдромов: /А.Д. Ширин// Автореферат дисс. канд. мед. наук.- 2002.- е. 24.

47. Шкловский Е.В. Негативные регуляторы; гемопоэза. /Е.В; Шкловский, И.А. Орловская, В.А. Козлов// Гематол. и трансфузиол.-1998.- т:43.- № 6.- с.36-40.

48. Abnormal megakaryopoiesis in patients with myelodysplastic syndromes. Analysis of cellular and humoral defects. /D. Geissler, H. Zwierzina, C. Pechlaner et al.// Br. J. Haematol.- 1989.- Vol.73.- P. 29.

49. Abramson D.J. Resting peripheral blood flow in the anemic state. /D.J. Abramson, S.M . Fierst, K. Flacts// Am. Heart J.- 1993.- Vol. 25.- P. 609.

50. Absence of loss of heterozygosity of the IRF1 gene in some patients with a 5Q31 deletion. /M.J. Kroef, M.W. Bolk, R. Willemze, J.E. Landegent// Blood.- 1994.- Vol.83.- P. 2382.

51. A common progenitor for human myeloid and lymphoid cells. /J.T. Prchal, D.W. Throckmorton, A.J. Carroll et al.//Nature.- 1978.- Vol.274.- P. 590591.

52. A comparison of the incidence of the myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia following melphalan and cuclophosphamide treatment for myelomatosis. /I. Cuzick, S. Erskine, D. Edelman et al.// Br. J. Cancer.-1987.-Vol.55.- P. 523-529.

53. Altered oncoprotein expression and apoptosis in myelodysplastic syndrome marrow cells. /R. Rajapaksa, N. Ginzton, L.S. Rott, P.L. Greenberg// Blood.-1996,- Vol.88.- P. 4275-4287.

54. Altered self-reactive antibody repertoires are a general feature of patients with myelodysplastic syndrome. /D. Stahl, G. Egerer, H. Goldschmidt et al.// J. Autoimmun.- 2001.- Vol.16.- P. 77-86.

55. Analysis of the granulocyte colony-stimulating factor receptor gene structure using PCR-SSCP in myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. /S. Shibata, Y. Asano, T. Yokoyama et al.// Eur. J. Haematol.- 1998.- Vol.60.-P. 197-201.

56. Androgen therapy in myelodysplastic syndromes with thrombocytopenia: a report on 20 cases. /Е. Wattel, N. Cambier, M.T. Caulier et al.// Br. J. Haematol.- 1994.- Vol.87.- P. 205-208.

57. A new syndrome of refractory sideroblastic anemia with vacuolization of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction. /Н.А. Pearson, J.S. Lobel, S.A. Kocoshis et al.// Pediatr.- 1979.- Vol.95.- P. 976-984.

58. Anomalies of blood group antigens and erythrocyte enzymes in two types of chronic refractory anaemia. /В. Dreyfus, C. Sultan, H. Rochant et al.// Br. J. Haematol.- 1969.- Vol.16.- P. 303.

59. Anti-oncogenic and oncogenic potentials of interferon regulatory factors-1 and -2. /Н. Harada, Kitagawa, T.N. Motoo et al.// Science.- 1993.-Vol.259.- P. 971.

60. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cell in 50 patients with myelodysplastis syndromes. /А. Raza, S. Gezer, S. Mundle et al.// Blood.- 1995.- Vol.86.- P. 264-276.

61. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cell 50 patients with myelodysplastic syndrome. /А. Raza, S. Gezer, S. Mundle et al.// Blood.- 1995.- Vol.86 (1).- P. 486-492.

62. А role for mitochondrial enzymes in inherited neoplasia and beyond. /С. Eng, M. Kiurn, M.J. Fernandez, L.A. Aaltonen et al.// Nat. Rev. Cancer.-2003.-Vol.3.-P. 193-202.

63. A role for tumour necrosis factor-alpha, Fas and Fas-Ligand in marrow failure associated with myelodysplastic syndrome. /G.M. Gersuk, C. Beckham, M.R. Loken et al.// Br. J. Haematol.- 1998.- Vol.103.- P. 176188.

64. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix. /М. Hockel, K. Schlenger, B. Arral et al.// Cancer Res.- 1996.- Vol.56.- P. 4509-4515.

65. Bain B. The bone marrow aspirate of healthy subjects./ Br. J. Haematol.-1996.- Vol. 94.- P. 206-209.

66. Barosi G. Inadequate erythropoietin response to anemia:denifinion and clinical relevance./ Ann. Haematol. 1994.- Vol. 68.- P. 215-223.

67. Barosi G. Serum erythropoietin in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. /G. Barosi, N.L. Liberato, R. Guamone// Br. J. Haematol.-1993,-Vol. 83.-P. 365-369.

68. Bartram C.R. Mutation in ras genes in myelocytic leukemias and myelodysplastic syndromes. / Blood Cells.- 1988.- Vol.14.- P. 533.

69. Bennet J.M. XIII Meeting of the international society of haematology. /J.M. Bennet, P.A. Kouides // Ed. Orhon N. Ulutin. Istambul.- 1995.- P. 86-98.

70. Bergsagel D.E. Plasma cell neoplasm and acute leukemia./ Clin. Haematol.-1982.- Vol.11.- P. 221-234.

71. Biological characteristics of myelodysplastic syndrome patients who demonstrated high versus no intramedullary apoptosis. /S. Dar, S. Mundle, T. Andric et al.// Eur. J. Haematol. 1999,- Vol.62.- P. 90-94.

72. Bjorkman S.E. Chronic refractory anemia with sideroblastic bone marrow./ Blood.- 1956.- Vol.11.- P. 250-259.

73. Block M. Preleukemic acute human leukemia. /М. Block, L.O. Jacobson, W.F. Bethard // JAMA.- 1953.-Vol.152.-P. 1018-1028.

74. Blood flow, oxygenation and bioenergetic status of tumors after erythropoietin treatment in normal and anemic rats. /D.K. Kelleher, U. Matthiensen, O. Thews et al..// Cancer Res.- 1996.- Vol.56.- P. 4728-4734.

75. Bone marrow histology in myleodysplastic syndromes. Prognostic value of abnormal localization of immature precursors in MDS. /G. Tricot, C. De Wolf-Peeters, R. Vlietinck, R.L. Verwilghen// Br. J. Haematol.- 1984.-Vol.58.- P. 217.

76. Bowen J. Mitosis and apoptosis. Matters of life and death. /J. Bowen, S. Bowen, A.L. Jnes//London. Chapman &Hall.-1998.- P.182.

77. Brito-Babapulle F. Clinical and laboratory features of de novo acute myeloid leukaemia with trilineage myelodysplasia. /F. Brito-Babapulle, D. Catovsky, D. Calton //Br. J. Haematol.- 1987.- Vol.66.- P. 445-450.

78. Broun J.M. Tumor hupoxia, drug resistance, and*metastases. /J.M. Broun // J. Natl. Cancer Invest.- 1990.- Vol.82.- P. 338-339.

79. Cartwright G.E. The anemia of chronic disorders. /G.E. Cartwright// Semin. Hematol.- 1966.- Vol.3.- P. 351-375.

80. Cazzola M. Use of recombinant human erythropoietin outside the setting of anemia. /М. Cazzola, F. Mercuriali, C. Brugnara// Blood.- 1997.- Vol.89.- P. 4248-4267.

81. Cell cycle kinetic studies in 68 patients with myelodysplastic syndromes following intravenous iodo- and/or bromodeoxyuridine. /А. Raza, S. Alvi, I. Broady-Robinson et al.//Exp. Hematol.- 1997.- Vol.25.- P. 530-535.

82. Cellular commitment to oncogene-induced transformation or apoptosis is dependent on the transcription factor IRF-1. /N. Tanaka, M. Ishihara, M. Kitagawa et al.// Cell.- 1994.- Vol.79.- P. 829.

83. Charames G.S. Genomic instability and cancer. /G.S. Charames, B. Bapat// Curr. Mol. Med.- 2003, Nov.-Vol.3(7).- P. 589-596.

84. Chromosomal alterations associated with evolution from myelodysplastic syndrome to acute myeloid leukemia. /Т. De Souza Fernandez, M.H. Ornellas, L. Otero de Carvalho et al.// Leuk. Res.- 2000.- Vol.24.- P. 839848.

85. Clark D.M. Apoptosis is a common histopathological finding in myelodysplasia: the correlate of ineffective hematopoiesis. /D.M. Clark, I.A. Lampert // Leukemia and Lymphoma.- 1990.- Vol.2.- P. 415-418.

86. Clark D.M. Apoptosis is a common histopathological finding in myelodysplasia: the correlate of ineffective hematopoiesis. /D.M. Clark, I.A. Lampert // Leukemia and Lymphoma.- 1990.- Vol.2.- P. 2-60.

87. Clinical-cytogenetic correlations in myelodysplasia (preleukemia). /R.V. Pierre, D. Catovsky, G.J. Mufti et al.// Cancer Genet Cytogenet.- 1989.-Vol.40.-P. 149.

88. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes. Evidence of multipotent stem cell origin. /J.W.G. Janssen, M. Buschle, M. Layton et al.// Blood.-1989.- Vol.73.-P. 248.

89. Clonality in myeloproliferative disorders: Analysis by means of the polymerase chain reaction. /D.G. Gilliland, K.L. Blanchard, J. Levy et al.// Proc. Natl. Acad. Sci U S A.- 1991.- Vol.88.- P. 6848.

90. Codon 12 ras mutations in patients with myelodysplastic syndrome. Incidence and prognostic value. /М. Constantinidou, G. Chalevelakis, T. Economopoulos et al.//Ann Hematol.- 1997.-Vol.74.-P. 11-14.

91. Combined immunophenotyping and DNA. In situ hybridization to study lineage involvement in patients with myelodysplastic syndromes. /R.E. Kibbelaar, H. van Kamp, E.J. Dreef et al.// Blood.- 1992.- Vol.79.-P.1823.

92. Combined immunophenotyping and FISH identifies the involvement of B- cells in 5q- syndrome. /R.J. Jaju, M. Jones, J. Boultwood et al.// Genes Chromosomes Cancer.- 2000.- Vol.29.- P. 276-280.

93. Comparison of Apoptosis in Wild-Type and Fas-Resistant Cells: Chemotherapy-Induced Apoptosis Is Not Dependent on Fas/Fas Ligand Interactions./Blood.-1997, Aug.- Vol. 90.- № 3.- P. 935-943.

94. Compartmentalization of a hematopoietic growth factor (GM-CSF) by glycosaminoglycans in the bone marrow microenvironment. /М. Gordon, G.P. Riley, S.M. Watt, M.F. Greaves // Nature.- 1987.- Vol.326.- P. 403.

95. Contrasting incidence о apoptosis in CD34+ versus CD34- cell in myelodysplastic syndromes. /S. Mundle, P. Venugopal, V. Sthetty et al.// Blood.- 1997.- Vol.90.- P. 258.

96. Cox R. Reduced erythropoietin levels as a cause of anaemia in patients with lung cancer. /R. Cox, T. Musial, O.H.B. Gyde// Eur. J. Cancer. Oncol.- 1986.- Vol.22.-P. 511-514.

97. Culligan D. Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome. ID. Culligan// Leukemia Res.- 1992.- Vol.16.- P. 4-5.

98. Dang C.V. The great MYC escape in tumorigenesis Cancer /C.V. Dang, K.A. O'donnell, T. Juopperi// Cell.- 2005, Sep.- Vol.8(3).- P.177-178.

99. Decreased erythropoietin response in patients with anemia of cancer. /С.В. Miller, S.R. Jone, S. Piantadosi et al.// N. Eng. J. Med.- 1990.-Vol.322.-P. 1692-1698.

100. Decreased natural killer cell activity versus normal natural killer cell markers in mononuclear cells from patients with smouldering leukemia. /D. Sorskaar, O. Forre, D. Albrechtsen, P. Stavem// Scand. J. Haematol.- 1986.-Vol.37.-P. 154.

101. Deletion of blood mitochondrial DNA in pancytopenia. /А. Rotig, M. Colonna, S. Blanche et al.// Lancet.- 1988.- Vol.2.- P. 567-568.

102. Deletion of IRF-1, mapping to chromosome 5q31.1, in human leukemia and preleukemic myelodysplasia. /C.L. Willman, C.E. Sever, M.G. Pallavicini et al.// Science.- 1993.- Vol.259.- P. 968.

103. Development of myeloma and secondary myelodysplastic syndrome from a common clone. /Н.М. Schmetzer, J. Mittermuller, T. Duell et al.// Cancer Genet. Cytogenet.- 1998.- Vol.100.- P. 31-35.

104. Dual functions of the AMLl/Evi-1 chimeric protein in the mechanism of leukemogenesis in t(3;21) leukemias. /Т. Tanaka, K. Mitani, M. Kurokawa et al.// Mol. Cell. Biol.- 1995,- Vol.15.- P. 2383-2392.

105. Enrichment of haemopoietic progenitor cells from the marrow of patients with myelodysplasia. /Р. Baines, G.S. Masters, C. Lush, A. Jacobs et al.// Br. J. Haematol.- 1988.- Vol. 68,- P. 159.

106. Erslev A.J. Clinical erythrokinetics: a critical review. /A.J. Erslev // Blood.- 1997.- Vol.11.- P. 160-167.

107. Erythrocyte enzyme activities in myelodysplastic syndromes. Elevated pyruvate kinase activity. /К. Tani, H. Fujii, K. Takahashi et al.// Am J. Hematol.- 1989.- Vol.30.- P. 97.

108. Erythropoietin-induced activation of STAT5 is impaired in the myelodysplastic syndrome. /L. Hoefsloot, M.P. van Amelsvoort, L. Broeders et al.// Blood.- 1997.- Vol.89.- P. 1690-1700.

109. Erythropoiesis in multiply myeloma: defective red cell production due to inappropriate erythropoietin production. /Y. Begnin, M. Yerna, M. Loo et al.// Br. J. Haematol.- 1992.- Vol. 82.- P. 648-653.

110. Erythropoietin response in anaemic patients with multiply myeloma and other lymphoid malignancies infiltrating in the bone marrow. /С. Ariad, D. Clifford, G. Penfold et al.// Eur. J. Haematol.- 1992.- Vol. 49.- P. 59-62.

111. Evasion of the p53 tumour surveillance network by tumour-derived MYC mutants./M.T. Hemann, A. Brie, J. Teruya-Feldstein et al.// Nature.-2005, Aug 11.- Vol. 436(7052).-P. 807-811.

112. Evaluation of the dysmyelopoesis in 336 patients with de novo acute myeloid leukemia: major importance of dysgranulopoiesis for remission and survival. /J. Goasquen, T. Matsuo, C. Cox et al.// Leukemia. 1992.- Vol.6.-P. 520-525.

113. Expression of the с-mpl proto-oncogene in human hematologic malignancies. /I. Vigon, F. Dreyfus, J. Melle et al.// Blood.- 1993.-Vol.82.- P. 877.

114. Expression of the Evi-J zinc finger gene in 32Dcl3 myeloid cells blocks granulocytic differentiation in response to granulocyte colony-stimulating factor. /К. Morishita, E. Parganas, T. Matsugi, J.N. Ihle // Mol. Cell. Biol.- 1992.- Vol.12.- P. 183.

115. Expression of ZAP-70 is associated with increased B-cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia. /L. Chen, J. Apgar, L. Huynh et al.//Blood.-2005, Mar 1.- Vol. 105(5).-P. 2036-2041.

116. Facile detection of mitochondrial DNA mutations in tumors and bodily fluids. /M.S. Fliss, H. Usadel, L. Wu, M.R. Buta, S.M. Eleff et al.// Science (Wash. DC).- 2000.- Vol.287.- P. 2017-2019.

117. Failure of karyotypic instability to predict clinical progression in patients with dysmyelopoietic syndromes. /L.D. Glenn, W.G. Sanger, A. Kessinger, W.P. Vaughan//Hematol. Pathol.- 1988,- Vol.2.- P. 239.

118. Fas/FasL signaling allows extracelluar-signal regulated kinase to regulate cytochrome с release in oridonin-induced apoptotic U937 cells. /Y.Q. Liu, Z.Q. Mu, S. You et al.// Biol. Phann. Bull.- 2006, Sep.-Vol.29(9).- P. 1873-1879.

119. Fenaux P. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. /Р. Fenaux, P. Morel, J.L. Lai// Sem Haematol.- 1996.- Vol.33.- P. 127-138.

120. Fenaux P. Muelodysplastic syndromes. /Р. Fenaux// Hematol. Cel.l Ther.- 1996.- Vol.38.- P. 381-391.

121. Fenaux P. In: Educational Program Book ISH-EHA Combined Haematology Congress /Р. Fenaux// Eds. R. Willemze, J. McArthur. E. Kan su. Am sterdam.- 1998.-P. 81-84.

122. Ferrokinetic evaluation of erythropoiesis in patients with myelodysplastic syndromes. /Т. Uchida, K. Kokubun, R. Abe et al.// Acta Haematol.- 1988.- Vol.79.- P. 81.

123. Functional studies of bone marrow haemopoietic and stromal cells in the myelodysplastic syndrome (MDS). /L.H. Coutinho, C.G. Geary, J. Chang et al.//Br. J: Haematol.- 1990.- Vol.75.- P. 16-25.

124. Genetic alterations in B-cell non-Hodgkin's lymphoma. /Z. Magic, T. Novkovic, B. Cikota et al.// V ojnosanit Pregl.- 2005, Feb.- Vol.62(2).-P.87-96.

125. Giassia A.J. Regulation of cell proliferation by hypoxia. /A.J. Giassia, T.G. Graeber// Ann. Meeting of the Radiat. Res. Soc., San Jose, California.-1995.-P. 12-397

126. Golub T.R. Fusion of PDGF receptor В to a novel ete-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal^ translocation. /T.R. Golub, G.F. Barker, M. Lovett // Cel.- 1994.- Vol.77.- P. 307.

127. Greenberg P.L. Apoptosis and its role in the myelodysplastic syndromes. Implications for disease natural history and treatment. /P.L. Greenberg// Leuk. Res.- 1998.- Vol.22.- P. 1123-1136.

128. Gutteridge J.M. Iron and a biologically damaging mixture. /J.M. Gutteridge// Acta Paediatr. Scand.- 1989.- Vol.361.- P. 78-85.

129. Hall E.J. The oxygen effect and reoxygenation. /E.J. Hall// Philadelphia, PA, Lippincott.- 1994.-P. 133-152.

130. Hambin T. Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome in clinical practice: /Т. Hambin// Leukemia Res.- 1992.- Vol. 16.-P.3.

131. Hamilton-Paterson J.L. Preleukemia. /J.L. Hamilton-Paterson// Acta Haematol.- 1949.- Vol.2.- P. 309-316.146. • Hansen R. P53; from inductive signal to cellular effect. /R. Hansen, M. Oren// Curr. Opin. Genet.- 1997.- Vol.7.- P. 46-51.

132. Henschler R. Lectures. XHIth Meeting of the international society of haematology (European and African division): /R. Henschler// Istambuh-1995.- P. 7-11.

133. Hypermethylation of the pl5INK4B gene in myelodysplastic syndromes. /Т. Uchida, T. Kinoshita, H. Nagai et ah.// Blood.- 1997.-Vol.90.- P. 1403-1409.

134. Identification of a commonly deleted'region at 17pl3.3 in leukemia and lymphoma associatedr with 17p abnormality. /М. Sankar, K. Tanaka, T.S. Kumaravel et al.// Leukemia.- 1998.- Vol.12.- P. 510-516.

135. Identification of a highly skewed T cell receptor (TCR) Vb receptore in CD4 cell and CD8 cells of patients with myelodysplastis sundrome (MDS). /J. Melenhorst, R. Eniafe, M. Kirby et al.// Blood.- 200L- Vol.98.-P. 351a.

136. Identification of a subgroup- of myelodysplastic patients' with a neutrophil stimulation-signalling defect. /G.M: Lowe, Y. Dang, F. Watson et al.// Br. J. Haematol.- 1994.- Vol.86.- P. 761-766.

137. Immunoglobulin synthesis in myelodysplastic syndromes. Normal B-cell and immunoregulatory T-cell functions. /S. Merchav, A. Nagler, Г. Silvian et al.// Clin. Immunol. Immunopathoh- 1987.- Vol.42.- P.' 195.

138. Immunological abnormalities in myelodysplastic syndromes. /G.J. Mufti, A. Figes, T.J. Hamblin et al.// Br. J. Haematol.- 1986.- Vol.63.-P.143.

139. Immunophenotypic characterization of myelomonocytic cells in patients with myelodysplastic syndrome. /Т. Felzman, H. Gissslinger, O. Krieger et al.// Br. J: Haematol.- 1993.- Vol.84.- P. 428-435.

140. Impairment of GM-CSF production in myelodysplastic syndromes. /G. Visani, G. Zauli, P. Tosi et al.// Br. J. Haematol.- 1993.- Vol.84.-P.227-231.

141. Increased incidence of mitochondrial cytochrome c-oxidase gene mutations in patients with myelodysplastic syndromes. /P.L. Reddy, V.T.

142. Shetty, D. Dutt et al.// Br. J. Haematol.- 2002.- Vol.116.- P. 564-575.

143. Increased risk for myelodysplastic syndromes in individuals with glutation transferase theta 1 (GSTT1) gene defect. /N.J. Chen, D.P. Sandler, J.A. Taylor et al.// Lancet.- 1996.- Vol.347.- P. 295-297.

144. Interleukin-4 and interleukin-5 map to human chromosome 5 in a region encoding growth factors and receptors and are deleted in myeloid leukemias with a del. /М.М. Le Beau, R.S. Lemons, R. Espinosa et al.// Blood.- 1989.- Vol.73.- P. 647.

145. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes see comments. [published erratum appears in Blood 1998 91:1100]. /Р. Greenberg, С. Cox, M.M. Le Beau [et al.]// Blood.- 1997.- Vol.89.- № 6.- P. 2079-2088.

146. In vitro and vivo response to cyclosporine-A in hypocellular subset responsive to immune suppression. /A.F. List, B. Glinsmann-Gibson et al.//Blood.- 1992,- Vol.80.- P. 28a.

147. In vitro characterization of hematopoietic microenvironment cells from patients with myelodysplastic syndrome. /Е. Flores-Figueroa, G. Gutierrez-Espindola, J.J. Montesinos et al.// Leuk. Res.- 2002.- Vol.26.- P. 677-686.

148. Israels L. Apoptosis. /L. Israels, E. Israels// The Oncologist.- 1999.-Vol.4.- P. 332-339.

149. Jacks T. Cell-cycle control and its watchman. /Т. Jacks, R.A. Weinberg//Nature.- 1996,-Vol.381.-P. 643-644.

150. Johnstone R.W. Apoptosis: a link between cancer genetics and chemotherapy. /R.W. Johnstone, A.A. Ruefli, S.W. Lowe // Cell.- 2002, Jan 25.- Vol.108(2).- P. 153-164.

151. Kaltwasser J.P. Erythropoietin and iron. /J.P. Kaltwasser, R. Gottschalk// Kidney Int.- 1999.- Vol.55.- Suppl. 69.- P. 49-56.

152. Kit ligand improves in vitro erythropoiesis in myelodysplastic syndrome. /В. Backx, L. Broeders, B. Lowenberg et al.// Blood.- 1992.- № 80.-P. 1213-1217.

153. Koeffler H.P. Introduction: Muelodysplastic syndromes. /Н.Р. Koeffler// Sem Hematol.- 1996.- Vol.33.- P. 87-94.

154. Kouides P.A. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their pathologic variants. /Р.А. Kouides, J.M. Bennett// Sem HematoP.- 1996.- Vol.33.- P. 95-110.

155. Kreider B.L. Loss of erythropoietin responsiveness in erythroid progenitors due to expression of the Evi-1 myeloid-transforming gene. /B.L. Kreider, S.Hi Orkin, J.N. Ihle// Proc. Natl.5 Acad. Sci U S A.- 1993.- Vol.90.-P: 6454-6458.

156. Lane D.P. P53, guardian of the genome. /D.P. Lane// Ibid.- 1992.-Vol.358.- P. 15-16.

157. Lange H. Mechanism of iron transport to the site of heme synthesis inside yeast mitochondria. /Н. Lange, G. Kispal, R. Lill// J. Biol. Chem.-1999.- Vol.274.- P. 18989-18996.

158. Lemez P. Erythroblastic and/or megakaryocyte in def novo acute myeloid leukaemias M0-M5 show relation to myelodysplastic syndromes and delimit two main' categories. /Р. Lemez, J. Galikova, T. Haas// Leukemia Res.- 2000.- Vol.24.- P. 207-215.

159. Littelwood T.J. Influence of the maintenance of hemoglobin of blood on results of treatment of patients with malignant disease. /T.J. Littelwood// Seminars in Oncology.- 2001.- Vol.28, №2, suppl.8, P.v 49-53.

160. Mechanisms of ras mutation in myelodysplastic syndrome. /J.J. Yunis, : A.J.M. Boot, M.G. Mayer, J.L. Bos// Oncogene.- 1989:- Vol.4.- P. 609.

161. Mertz J.R. Suburiit dimmer in? sheep spleen apoferritin: the effect on iron: storage. /LR. Mertz, E.G. Theil// J. BiolV.' Cherm- 1983.- Vok258.-P. 11719-11726. ^

162. Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes. /С. Almoquera, D. Shibata, K. Forrester et al.// Cell.- 1988.-№53.-P. 549.

163. Mutant N-RAS induces erythroid lineage dysplasia in human CD34+ cells. /R.L. Darley, T.G. Hoy, P. Baines et al.// J. Exp. Med. 1997.-Vol.185.- P.1337-4137.

164. Myelodysplastic syndrome: a search for minimal diagnostic criteria. /F. Ramos, S. Fernandez-Ferrero, D. Suarez et al.// Leukemia Res.- 1999.-Vol.23.- P. 283.

165. Myelodysplastic syndrome is not merely "preleukemia". /М. Albitar, T. Manshouri, Y. Shen. et al.// Blood.- 2002,- № 100.- P. 791-798.

166. Myelodysplastic syndromes. A clinical and pathologic analysis of 109 cases. /К. Foucar, R.M. Langdon, J.O. Armitage et al.// Cancer. 1985.-Vol.56.- P. 553-561.

167. Myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with 17p deletion. An entity characterized by specific dysgranulopoiesis and high incidence of p53 mutations. /J.L. Lai, C. Preudhomme, M. Zandecki et al.// Leukemia.- 1995.- Vol.9.- P. 370-381.

168. Myelodysplastic syndromes. A scoring system with prognostic significance. /G.J. Mufti, J.R. Stevens, D.G. Oscier et al.// Br. J. Haematol.- 1985.- Vol.59.- P. 425-433.

169. Myelodysplastic syndromes. A study of 101 cases according to the FAB classification. /Т. Valespi, M. Torrabadella, A. Julia et al.// Br. J. Haematol.- 1985.- Vol.61.- P. 83.

170. Myelodysplastic syndromes in childhood. /U. Creutzig, A. Cantu-Rajnoldi, J. Ritter et al.// Am J. Pediatr Hematol. Oncol.- 1987.- Vol.9.- P. 324.

171. Nagata S. Apoptosis by death factor. /S. Nagata// Cell- 1997.-Vol.88.-P. 355-365.

172. Najfeld V. Three regions on chromosome 1 identified to be involved in pathogenesis of myelodysplasia. /V. Najfeld, A. Scalise, L. Silverman// Leuk. Res.- 1999.- Vol.23.- P. 9.

173. Novel insights into the biology of myelodysplastic syndromes: excessive apoptosis and the role of cytokines. /А. Raza, S. Mundle, V. Shetty et al.// Int. J. Hematol.- 1996.- Vol.63.- P. 265-278.

174. N-ras mutations are associated with poor prognosis and increasend . rise о leukemia in muelodysplastic syndrome. /R.L. Paguette, E.M. Landaw, V. Pierre et al.// Blood.- 1993.- Vol.82.- P. 590-599.

175. Ost A. Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome. /А. Ost// Leukemia Res.- 1992,- Vol.16.- P. 9-11.

176. Paraneoplastic autoimmune phenomena in patients with myelodysplastic syndromes: response to imunosupressive therapy. /Н. Enright, H.C. Jacob, G. Vercellotti et al.// Br. J. Haematol.- 1995.-Vol.91.- P. 403-411.

177. Pedersen-Bjergaard J. Chromosome characteristics of therapy-related acute non-lymphocytic leukemia and preleukemia. Possible implications for pathogenesis of the disease. /J. Pedersen-Bjergaard, P. Philip// Leuk. Res.-1987.-Vol.ll.- P. 315.

178. Pellegata N. The significance of p-53 mutations in human cancer. /N. Pellegata, G. Ranzani// Eur. J. Histohe m.- 1996.- Vof.40.- P. 273-282.

179. Peters R.E. Increased alpha:non-alpha globin chain-synthesis ratios in myelodysplastic syndromes and myeloid leukaemia. /R.E. Peters, A. May, A. Jacobs// J. Clin. Pathol.- 1986,- Vol.39.- P. 1233.

180. P21 is a universal inhibitor of cycline kinases. /Y. Xiong, G. Hannon et al.// Ibid.- 1993.- Vol.366.- P. 701-704.

181. Pirollo K.F. Does p53 status influence tumor response to anticancer therapies. /K.F. Pirollo, K.B. Bouker, E.H. Chang// Anticancer Drags.-2000.-Vol.11.-P. 419-423.

182. Platelet function and structure in myeloproliferative disease, myelodysplastic syndrome, and secondary thrombocytosis. /K.S. Raman, E.J. Van Slyck, J. Riddle et al.// Am J. Clin. Pathol.- 1989.- Vol.91.-P.647.

183. Poor response to intensive chemotherapy in de novo acute myeloid leukaemia with trilineage myelodysplasia. /К. Kuriyama, M. Tomonaga, T. Matsuo et al.// Br. J. Haematol.- 1994.- Vol.86.- P. 767-773.

184. Preceding standart therapy is likery cause of MDS after autotransplantats for multiple myeloma. /R.A. Govindarayan, S. Jagannath, J.T. Flick et al.// Br. J. Haematol.- 1996.- Vol.95.- P. 349-353.

185. Pretreatment hemoglobin level influences local control and survival of T1-T2 squamous ell carcinomas of the glottic larynx. /D.A. Fein, W.R. Lee,

186. J.A. Ridge etal.//J. Clin. Oncl.- 1995.- Vol.13.-P. 2077-2083.

187. V al.//J. Clin. Oncol.- 1997, Jun;-VolU5(6);-P: 2456-2466;

188. Programmed cell death, during regression of the MCF-7 human breast cancer following estrogen ablation. IN. Kyprianou, II.F. English, N.E.

189. Davidson et;al.// Cancer Res.- 1991;.- Vol;51.- P. f62.

190. Rajapaksa R. From sideroblastic anemia to the role of mitochondrial • DNA mutations in myelodysplastic syndromes. /R. Rajapaksa//, Leuk. Res.2000;- Vol;24.-;P. 141-151.

191. Raptis S. Genetic instability in human tumors. /S.Raptis, B;Bapat// EXS.- 2006.- Vol.96.- P. 303-320.

192. RAS gene mutations in acute and chronic myelocytic leukemias, chronic myeloproliferative disorders, and myelodysplastic syndromes. /J.W.G. Janssen, A.C.M. Steenvoorden, J. Lyons et al.// Proc. Natl. Acad. Sci U S A.- 1987.- Vol.84.- P. 9228.

193. Rearrangements of the MLL gene in therapy-related acute myeloid leukemia In patients previously treated with agents targeting DNA-topoisomerase II. /H.J. Gill Super, N.R. McCabe, M.J. Thirman et al.// Blood.- 1993.- Vol.82.- P. 3705-3711.

194. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor repairs the abnormalities of neutrophils in patients with myelodysplastic syndromes and chronic myelogenous leukemia. /А. Yuo, S. Kitagawa, T. Okabe et al.// Blood.- 1987.- Vol.70.- P. 404-412.

195. Refined chromosome analysis as an independent prognostic indicator in de novo myelodysplastic syndromes. /J.J. Yunis, R.E. Rydell, M.M. Oken et al.//Blood.- 1986.- Vol.67.- P. 1721.

196. Refined chromosome study helps define prognostic subgroups in most patients with primary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia. / J.J. Yunis, M. Lobell, M.A. Arnesen et al.// Br. J. Haematol.-1988.-Vol.68.-P. 189.

197. Regulatory abnormalities in the marrow of patients with myelodysplastic syndromes. /S. Merchav, A. Nagler, G. Fleischer-Kurtz, I. Tatarskky// Br. J. Haematol.- 1989.- Vol.73.- P. 158-64.

198. Relevance of oxygen in radiation oncology. Mechanism of action, correlation to low hemoglobin levels. /М. Molls, P. Stadler, A. Becker et al.//Trahlenter Oncol.- 1998 (suppl. IV).- Vol.174.- P. 13-16.

199. Restoration of impaired cytokine secretion from monocytes of patients with myelodysplastic syndromes after in vivo treatment with GM-CSF or IL-3. /А.В. Maurer, A. Ganser, R. Buhl et al.// Leukemia.- 1993.- Vol.7.-P.1728.

200. Results of chromosome studies and their relation to morphology, course, and prognosis in 120 patients with de novo myelodysplastic syndrome. /S. Suciu, R. Kuse, H.J. Weh, D.K. Hossfeld// Cancer Genet. Cytogenet.- 1990.- Vol.44.- P. 15.

201. Rhoads C.P. Refracory anemia: analysis of one-hundred canes. /С.Р. Rhoads, W.H. Barker // JAMA.- 1938.- Vol.110.- P. 794-796.

202. Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin's lymphoma: safety and efficacy of re-treatment. /Т.А. Davis, A.J. Grillo-Lopez, C.A. White et al.// J. Clin. Oncol.- 2000.- Vol.18.- P. 3135-3143.

203. Role of copper in mitochondrial iron metabolism. /D.M. Williams, D. Loukopoulos, G.R. Lee, G.E. Cartwright//Blood.- 1976.- Vol.48.- P. 77-85.

204. Role of the microenvironment and macrophages in understanding the dynamics of myelodysplastic syndrome (MDS). /V. Shetty, S. Mundle, S. Alvi et al.// Blood.- 1994.- Vol.84(Suppl).- P. 314a.

205. Russell N.H. Thrombocytopathy in preleukaemia. Association with a defect of thromboxane A2 activity. /N.H. Russell, J.P. Keenan, A.J. Bellingham// Br. J. Haematol.- 1979.- Vol.41.- P. 417.

206. Schon E.A. Mitochondrial DNA mutations and pathologenesis. /Е.А. Schon, E. Bonilla, S. DiMauro// J. Bioenerg. Biomembr.- 1997.- Vol.29.-P.131-149.

207. Schoch C. Clarifying MDS A Progress Report on Research in Molecular Biology. /С. Schoch// 9 International Sumposium on Myelodysplastic Sundromes. Amsterdam.- 2006.

208. Second International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Chromosomes in Preleukemia. Cancer Genet. Cytogenet.- 1980.- Vol.2.-P.108.

209. Servidei S. Mitichondrial encephalomyopathies: gene mutation. /S. Servidei// Neuromuscul. Disord.- 2000.- Vol.10.- XVI-XXIV.

210. Severe anemia is associated with poor tumor, oxygenation in head and neck squamous cell carcinomas. /А. Becker, P. Stadler, R.S. Lavey et al.// Int. J. Radiat: Oncol. Biol. Phys.- 2000.- Vol. 46.- P. 446-459.

211. Suppressed expression of blood group В antigen and blood groups galactosyltransferase in a preleukemic subject. /А. Yoshida, T. Kumazaki, V. Dave et al.// Blood.- 1985.- Vol.66.- P. 990.

212. Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: The Southwest Oncology Group experience. /K.S. Albain, J.J. Crowley, M. LeBlanc et al.// J. Clin. Oncol.- 1991.- № 9.- P. 1618-1626.

213. Sustained receptor activation and hyperproliferation in response to granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) in mice with a severe congenital neutropenia/acute myeloid leukemia-derived mutation in the G

214. CSF receptor gene. /М.Н. Hermans, C. Antonissen, A.C. Ward et al..// J. Exp. Med.- 1999.- Vol.189.- P. 683-692.

215. Sutherland R.M. Cell and environment interactions in tumor microregions: the multicell spheroid model. /R.M. Sutherland // Science.-1988.- Vol.240.- P. 177-184

216. Tamura S. De novo acute myeloid leukaemia with trilineage myelodysplasia (AML/MDS) and myelodysplastic remission marrow (AML/MRM). /S. Tamura, A. Kanamaru// Leuk. Lymphoma.- 1995.-Vol.16.-P. 263-270.

217. Tandem duplications of the FLT3 receptor gene are associated with leukemic transformation of myelodysplasia. /S. Horiike, S. Yokota, M. Nakao et al.//Leukemia.- 1997.- Vol.11.-P. 1442-1446.

218. Teerenhovi L. Specificity of haematological indicators for "5q-syndrome" in patients with myelodysplastic syndromes. /L. Teerenhovi// Eur. J. Haematol.- 1987.- Vol.39.- P. 326.

219. Tefferi A; Clonal studies in the myelodysplastic syndrome,using X-linked restriction fragment length polymorphisms. /А. Tefferi, S.N. Thibodeau, J. Solberg// Blood.- 1990.- Vol.75.- P. 1770.

220. The chemotherapy plasma cell myeloma and the incidence of acute leukemia. /D.E. Bergsagel, A.I. Bailey, A.I. Langley et al.// N. Engl. J. Med.- 1979.- Vol. 301,-P. 743-758.

221. The 5q-Syndrome. A single-institution study of 43 consecutive patients. /Р. Mathew, A. Tefferi, G.W. Dewald et al.// Blood.- 1993.-Vol.81.- P. 1040.

222. The human gene encoding GM-CSF is 5q21-q32, the chromosome region deleted in the 5q- anomaly. ЛС Huebner, M. Isobe, C.M. Croce et al.// Science.- 1985.-Vol.230.-P. 1282.

223. The significance; of; trilineage myelodysplasia in de novo acute myeloid leukaemia: clinical and laboratory features. /С. Lima, J. Vassalo, I. Lorand-Metze et ah.// Haematologia (Budap.).- 1997.- Vol:28.- P: 85-95.

224. Vaupel P. Blood; flow, oxygen nutrient supply, and metabolic microenvironment of human tumors: A review. /Р. Vaupel, F. Kallinowski, P. Okunieff// Cancer Res.- 1989.- Vol.49.- P. 6449-6465

225. Vaupel P. Tumor Oxygenation: Characterisation and Clinical Implications. Erythropoietin in cancer Supportive Treatment. /Р. Vaupel, O. Thews, M. Hoeckel// Eds J.F. Smith et al. N.Y.: Marsel Dekker,.-1996.-P. 205-206

226. World Health Organization of Tumors. Pathology and Genetics о Tumors of Haemopoietic and Lymphoid lissues. /Eds E.S.Jaffer et al.// Lyon: IARS Press.- 2001.

227. Yi F. The significance of Ki-67, BrdU and OKT9 expression in determination of myelodysplastic syndromes by use of APAAP teclmique. /F. Yi, B. Wang, X. Liu// J. Tongji Med. Univ.- 1993.- Vol.13 (1).- P. 30-33.

228. Yoshida Y. Hypothesis: apoptosis may be the mechanism responsible for the premature interamedullary cell death in the myelodysplastic syndrome. /Y. Yoshida//Leukemia.- 1993.- Vol.7.- P. 144-146.

229. Zanssen S. Successful chemotherapy in a male patient with malignant lymphoma and Leber's hereditary optic neuropathy (LHON). /S. Zanssen, G. Buse// Am. J. Haematol.- 2003.- Vol.72.- P. 263-266.

230. Zinzar S. Stromal defects in the myelodysplastic syndrome (MDS) contribute to the hematopoietic abnormalities. /S. Zinzar, L.R. Silverman, J.F. Holland// Proc. Am. Assoc. Cancer Res.- 1997.- Vol.38.- P. 146.