Экспрессия человеческого и вирусного интерлейкинов-6 при аденокарциноме предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Рыбальченко, Александр Владимирович

• Рыбальченко, Александр Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рыбальченко, Александр Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные представления о патогенезе рака предстательной железы

1.1. Распространенность рака предстательной железы

1.2. Генотипические и фенотипические особенности патогенеза рака предстательной железы

1.3. Особенности течения рака предстательной железы

1.4. Биологическое значение интерлейкина-6 и его роль в регуляции опухолевого роста

1.5. Патогенетическая роль интерлейкина 6 при раке предстательной железы

ГЛАВА 2 Материалы и методы

2.1. Характеристика материала исследования

2.2. Выделение ДНК

2.3. Выделение РНК

2.4. Полимеразная цепная реакция

2.5. Обратная транскрипция

ГЛАВА 3 Наличие генома HHV-8 и экспрессия человеческого и вирусного интерлейкина 6 опухолевой тканью при аденокарциноме предстательной железы

ГЛАВА 4 Продукция человеческого интерлейкина 6 клетками опухолевой ткани больных аденокарциномой предстательной железы: клинико-морфологический анализ

ГЛАВА 5 Нуклеотидные последовательности генов, кодирующих вирусный интерлейкин 6, выделенные из образцов клеток аденокарциномы предстательной железы

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия человеческого и вирусного интерлейкинов-6 при аденокарциноме предстательной железы»

Актуальность проблемы. Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня представляет собой крупную медицинскую и социальную проблему. В России РПЖ ежегодно диагностируется практически у 18 тысяч мужчин и 37 тысяч мужчин ежегодно умирают от этого заболевания. Латентный РПЖ обнаруживается приблизительно у 25% мужчин в возрасте 40 лет [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2003, Заридзе Д.Г., 1997, Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б, 1999].

В последние годы оптимизация оценки прогноза РПЖ и разработка эффективных схем противоопухолевой терапии связаны с поиском новых методов диагностики, среди которых особо важное место занимают биологические маркеры (сигнальные молекулы), синтезируемые в клетках уротелия и предстательной железы. Иммунологическая верификация этих маркеров в ткани опухолей у онкологических больных позволяют во многих • случаях своевременно выявить злокачественную опухоль и оценить степень ее прогрессии, инвазии, вероятности метастазирования и возникновения,-рецидивов.

В исследованиях последних лет показано участие биологически активных соединений (цитокинов), в частности, интерлейкина-6 (ИЛ-6) в патогенезе РПЖ. Как известно, биологическая активность ИЛ-6 осуществляется после его связывания с высокоаффинным рецепторным комплексом, состоящим из двух мембранных гликопротеидов 80 kDa (непосредственно связывающего ИЛ-6) и 130 kDA (обеспечивающего высокую аффинность связывающего комплекса). Роль ИЛ-6 при опухолях заключается в том, что он способствует пролиферации клеток и оказывает антиапоптотическое действие [Тупицын Н. Н., 1998, Autissier P., De Vos J., Liautard J., Tupitsyn N. et al., 1998. Harris KA, Reese DM., 2001, Palmer J., Hertzog P.J., Hammacher A., 2004].

Клетки нормального эпителия предстательной железы рецептора для ИЛ-6 на мембране не имеют и, поэтому, неспособны к ответу на данный цитокин. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) клетки стромы продуцируют ИЛ-6, а эпителиальные клетки приобретают рецептор ИЛ-6 на мембране, и, таким образом, становятся подверженными пролиферативному и антиапоптотическому действию цитокина. Таким образом, при ДГПЖ ИЛ-6 оказывает паракринное ростовое влияние на клетки эпителия предстательной железы. На этапе же малигнизации происходит качественное изменение экспрессии эпителиальных клеток — они становятся способными сами продуцировать ИЛ-6. Именно таким образом клетки, на мембране которых имеются рецепторы к ИЛ-6, приобретают независимость от экзогенного ИЛ-6, т.е. на этом этапе уже идет речь об аутокринной регуляции опухолевого роста [Siegsmung MJ. et al., 1994; Тупицын Н. Н., 2000, Palmer J. et al., 2004].

Помимо человеческого, существует и вирусный ИЛ-6, ген которого находится в геноме человеческого герпес вируса 8 типа (HHV-8). Вирусный ИЛ-6 гомологичен человеческому на 25%. В предстательной железе здоровых лиц гены HHV-8 не выявляются. Однако у больных СПИДом в ткани предстательной железы наблюдается персистенция HHV-8, и методом гибридизации in situ было показано, что в отдельных случаях в железистом эпителии предстательной железы наблюдается экспрессия некоторых генов латентной инфекции HHV-8 [Гурцевич В.Э., 2004, Гурцевич В.Э., Кадырова Е.Л., 2004].

Однако данные о наличии генома HHV-8 в опухолевой ткани РПЖ и об особенностях экспрессии вирусного ИЛ-6 при РПЖ отсутствуют. Получение сведений такого рода позволит глубже понять роль HHV-8 в патогенезе РПЖ, идентифицировать опухоли, продуцирующие ИЛ-6, и разработать новые методы их патогенетической терапии.

Цель исследования: изучение наличия генов HHV-8 и экспрессии человеческого и вирусного ИЛ-6 в ткани аденокарциномы предстательной железы.

Задачи исследования:

1. Оценить наличие HHV-8 в образцах ткани РПЖ.

2. Изучить экспрессию человеческого ИЛ-6 в образцах РПЖ методом ОТ-ПЦР.

3. Оценить наличие гена К2 и экспрессию вирусного ИЛ-6 в образцах ткани РПЖ.

4. Охарактеризовать особенности нуклеотидного состава ДНК гена вирусного ИЛ-6 HI IV-8, выделенной из ткани РПЖ.

5. Изучить взаимосвязь экспрессии человеческого ИЛ-6 в образцах ткани1 РПЖ с его основными клиническими характеристиками.

Научная новизна работы. Впервые установлен факт наличия генома? и экспрессии ИЛ-6 в тканях РПЖ.

Впервые обнаружены гены вирусного ИЛ-6 в образцах опухолевой*-ткани у 12% пациентов и ORF-26 у 6% пациентов, страдающих РПЖ, что может свидетельствовать о патогенетической роли этого вирокина при раке предстательной железы.

Впервые показано, что трансформирующий ген К1 HHV-8 в ткани РПЖ отсутствует даже при наличии других фрагментов генома HHV-8.

Впервые выявлены нуклеотидные замены в ДНК гена вирусного ИЛ

6. присутствующего в ткани РПЖ, которые отражаются на аминокислотном составе вирокина: в одном случае - замена 192Асп —» 192Асп, в другом - 3 аминокислотные замены: 16Лей—»16Про, 70Фен—»70Тир, 90Глу—>90Асп. Часть из этих аминокислот находится в сайтах связывания вирокина с рецептором, что может влиять на функцию вирусного ИЛ-6.

Впервые показано, что продукция человеческого ИЛ-6 обнаруживается в опухолевой ткани у 70% пациентов, страдающих РПЖ.

Установлено, что экспрессия человеческого ИЛ-6 ассоциируется с большей агрессивностью распространенностью РПЖ. Так, практически у всех больных в «ИЛ-6 позитивной» группе опухоли крупного размера (ТЗ и Т4), наблюдается поражение обеих долей, достоверно большая частота случаев с высокой степенью дисплазии железистого эпителия, преобладание низкодифференцированных аденокарцином и достоверно более высоких уровней ПСА в сыворотке крови.

Практическая значимость работы. Полученные данные, в частности, выявление экспрессии ИЛ-6 в тканях РПЖ, могут служить дополнительным критерием идентификации наиболее агрессивных форм РПЖ, что в свою' очередь может быть полезным при выборе адекватных подходов к лечению, основанных на блокаде продукции или биологического действия ИЛ-6. <

В случаях выявления фрагментов генома HHV-8 в ткани РПЖ целесообразно изучать вопрос о показаниях к противовирусной терапии:-. Вирусные белки (вирусный ИЛ-6, продукт гена К2), в случае их экспрессии в ткани РПЖ, могут явиться потенциальной мишенью иммунотерапии.

Заключение диссертации по теме «Урология», Рыбальченко, Александр Владимирович

ВЫВОДЫ

В работе получены новые данные относительно экспрессии интерлейкина 6 человека, его вирусного гомолога и персистенции HHV-8 в ткани аденокарциномы предстательной железы человека.

На тканевом уровне в образцах опухолевой ткани больных раком предстательной железы показана высокая экспрессия (70% случаев) интерлейкина 6 человека, что свидетельствует о возможности паракринной или аутокринной регуляции опухолевого роста этим цитокином.

При наличии продукции ИЛ-6 опухолевой тканью рак предстательной железы имеет признаки большей агрессивности или распространенности процесса. Это заключается в большей частоте опухолей крупного размера (ТЗ и Т4) в ИЛ-6-позитивной группе, поражении обеих долей, достоверно большей частоте случаев с высокой. степенью дисплазии железистого эпителия (ПИН), преобладании низкодифференцированных аденокарцином и достоверно более высоких уровнях ПСА в сыворотке крови больных.

Патогенетическая роль вирусного интерлейкина-6 в развитии аденокарциномы предстательной железы представляется весьма вероятной, так как в 12% случаев в опухолевой ткани присутствовал ген вирусного интерлейкина-6.

5. Впервые установлена персистенция неполного вирусного генома в ткани аденокарциномы предстательной железы человека.

Обнаружены следующие комбинации генов К2+ ORF26+ К1- и К2+ ORF26- К1-. Во всех изученных случаях отсутствовал трансформирующий ген HHV-8 - К1.

6. В ДНК гена вирусного ИЛ-6, присутствующего в ткани рака предстательной железы, имелись нуклеотидные замены (в сравнении с последовательностью, приводимой Генбанком), которые отражались на аминокислотном составе вирокина: в одном случае - замена 192Асп —> 192Асп, в другом - 3 аминокислотные замены (16Лей—>16Про, 70Фен—>70Тир, 90Глу—>90Асп). Часть из этих аминокислот находится в сайтах связывания вирокина с рецептором, что может влиять на функцию вирусного ИЛ-6.

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В настоящей работе мы поставили перед собой задачу изучить возможную этиологическую и патогенетическую роль герпес-вируса человека 8 типа в развитии рака предстательной железы. Говоря о патогенетической роли, мы, в первую очередь, имели в виду наличие и экспрессию в ткани рака предстательной железы гена вирусного интерлейкина 6, содержащегося в геноме HHV-8.

Основанием для проведения работы явились накопленные на сегодняшний день знания относительно патогенетической роли интерлейкина 6 человека и функциональное сходство с ним вирусного гомолога ИЛ-6, кодируемого в геноме HHV-8.

Представления о роли интерлейкина 6 человека основываются на знаниях, полученных при исследовании клеточных линий рака предстательной железы (андрогензависимых и андрогеннезависимых), а также клеток предстательной железы при доброкачественных гиперплазиях и раке. Результаты этих исследований убедительно доказали ассоциацию зависимости роста клеток рака предстательной железы от интерлейкина-6 с опухолевой прогрессией: доброкачественная гиперплазия предстательной железы —> андроген-зависимый рак предстательной железы —> андроген-независимый рак предстательной железы.

Эпителиальные клетки нормальной предстательной железы и гиперплазированного эпителия предстательной железы в своем росте и дифференцировке не зависят от интерлейкина 6. Это обусловлено тем, что на. мембране клеток нормального эпителия предстательной железы отсутствуют а-цепи специфического рецептора для интерлейкина 6 (IL-6R, gp80, CD126). Именно рецептор gp 80 специфически связывается с экзогенным интерлейкином 6. Однако наличия одного этого рецептора на мембране клеток не достаточно для осуществления сигнала ИЛ-6 в клетке.

Дело в том, что IL-6R принадлежит к семейству цитокиновых рецепторов I типа. кДНК IL-6R кодирует 468 аминокислот, из которых 19 составляют сигнальный пептид, 339 — внеклеточную часть, 28 — I трансмембранную и оставшиеся 82 — короткую цитоплазматическую часть. Именно отсутствием сигнальных доменов и сайтов фосфорилирования в коротком цитоплазматическом домене, IL-6R обусловлена неспособность IL-6R передавать сигнал внутрь клетки после связывания со специфическим линандом (интерлейкином 6). Зрелая форма IL-6R с молекулярной массой 80 кДа образуется из предшественника массой 50 кДа путем N-гликозилирования по трем сайтам. Кроме того, в. молекуле присутствуют 4 дисульфидных связи [Cole et al., 1999]. N-терминальный участок IL-6R представляет собой иммуноглобулин-подобный домен. Однако он не участвует в связывании IL-6 и gpl30, и его делеция не нарушает межмолекулярные взаимодействия. Оставшийся.^ внеклеточный участок разделен на два фибронектиновых домена III типа, каждый из которых состоит из приблизительно 100 аминокислот, составляющих 7 (3-тяжей, расположенных антипараллельно и формирующих бочкообразную структуру. В дистальном фибронектиновом домене расположены 4 консервативных цистеиковых остатка, а в ближнем к мембране - мотив триптофан-серин-Х-триптофан-серин (WSXWS). Таким образом, эти два домена формируют цитокин-связывающий модуль, который является характерной особенностью рецепторов этого семейства. IL-6R содержит также I трансмембранный и цитоплазматический домены. Последний не способен передавать сигнал внутрь клетки и состоит всего из 82 остатков [Kishimoto et al., 1995].

Показано, что даже без цитоплазматического домена данный рецептор способен к нормальному взаимодействию с IL-6 и gpl30 [Taga et al., 1989].

Интерлейкин 6 человека, согласно представленным выше положениям, может иметь патогенетическое значение на достаточно поздних этапах опухолевой прогрессии - только у тех больных раком предстательной железы, на мембране злокачественных клеток которых появляется экспрессия специфических а-цепей рецептора интерлейкина 6.

По этим причинам огромное внимание привлекают возможные этиологические факторы развития рака предстательной железы и онкогены, влияющие на рост и прогрессию злокачественных клеток на ранних этапах развития опухоли. В этой связи представляется совершенно непонятным, почему практически отсутствуют данные об этиологической и патогенетической роли HHV-8 при раке предстательной железы.

Вирус герпеса человека 8 типа - это последний из открытых • онкогенных вирусов. Он был выделен из ткани больного саркомой Капоши в 1994 году. Для 3 заболеваний ассоциация с ними HHV-8y доказана - саркома Капоши, болезнь Кастельмана, первичная лимфома серозных полостей. Для неходжкинских лимфом [Klussman et al., 2000; Gessain et al., 1997; Otsuki et al., 1996; Leach et al., 1999; Engels et al., 2001], пемфигуса [Memar et al., 1997], гемофагоцитарного синдрома [Low et al., 1998; Pastore 2000], болезни Кикучи [Huh et al., 1998] и саркоидоза [Di Alberti et al.,1997] патогенетическая роль HHV-8 не доказана.

Что касается рака предстательной железы, то исследования в этой области немногочисленны. Известно, что одним из резервуаров HHV-8 в организме человека является предстательная железа. Выполненные с помощью гибридизации in situ исследования показали, что в железистом эпителии простаты лиц из эндемичных по HHV-8 регионов могут быть экспрессированы некоторые гены латентной инфекции HHV-8 [1,2].

Маркеры HHV-8 — вирус-специфические антитела и/или нуклеотидные последовательности вируса — были обнаружены в сыворотке крови и эякулятах значительного числа пациентов с различной патологией простаты [1, 2]. О возможной роли HHV-8 в патогенезе РПЖ свидетельствует тот факт, что уровни антител к HHV-8 у больных РПЖ достоверно выше, чем у здоровых лиц [76].

Подтверждена возможность персистенции вируса в группах здоровых лиц и его активации в условиях иммуносупресии. Высокая частота выявления HHV-8 в эякуляте здоровых доноров жителей Италии, которая также является эндемичным по KS регионом, не исключает возможности полового пути передачи данной инфекции. В связи с этим представляют интерес данные о том, что у 13 из 30 ВИЧ-позитивных^ пациентов с наличием в эякуляте HHV-8 в течение 5 лет развилась KS, тогда как в эякуляте 30 ВИЧ-негативных пациентов без HHV-8 в те же-сроки наблюдения KS не развилась ни в одном случае.

Проведенные исследования отечественных авторов и полученные; ими данные свидетельствуют о том, что ткани урогенитального тракта в некоторых случаях могут быть местом латенции HHV-8. При этом высокая частота хронических воспалительных поражений мочеполовых органов в группе больных с KS должна рассматриваться в качестве фактора, нарушающего гематотестикулярный барьер и тем самым способствующего проникновению в эякулят клеток воспаления, включая инфицированные HHV-8 В-лимфоциты. Необходимо учитывать роль хронического воспаления в снижении общего иммунитета и местного иммунного контроля в тканях репродуктивной системы. Такое воспаление может приводить к активации персистирующего там HHV-8. Установлено, что до 10% вирусов HHV-8, выявляемых в очагах поражения KS, находятся в литической фазе, в связи с чем, этот вирус должен с высокой частотой обнаруживаться в лимфоцитах периферической крови. Однако HHV-8 в лимфоцитах периферической крови выявляется, как правило, только у больных с выраженной иммуносупрессией (СПИД-ассоциированным и иммуносупрессивным типом заболевания), тогда как у пациентов с другими типами KS инфицированные клетки содержатся в очагах поражения в эякуляте, а из крови, по-видимому, достаточно эффективно элиминируются. HHV-8 обнаруживали в эякуляте только при наличии у больных с KS хронического воспалительного процесса мочеполовых органов (хронический уретропростатит). Таким образом, эякулят у больных с KS является естественным резервуаром инфекции HHV-8. Инфицированные вирусом HHV-8 лимфоциты проникают в эякулят и сохраняются в нем в условиях аккумуляции CD8+ Т-лимфоцитов, ингибирующих иммунный ответ не только на сперматозоиды, но и на эти инфицированные клетки.

Для проверки возможного участия HHV-8 в трансформации эпителиальных клеток предстательной железы (малигнизации) мы изучили 17 случаев рака (аденокарциномы) предстательной железы на предмет наличия генов вируса герпеса человека 8 типа в опухолевой ткани. С целью подтвердить наличие геномов HHV-8 в ткани аденокарциномы предстательной железы мы поставили ПЦР на выявление в клетках ДНК 3 генов-мишеней: К2 (ген, кодирующий vIL-6), ORF26 (ген большого капсидного белка вируса) и К1 (ген, кодирующий трансмембранный белок, участвующий в трансформации клеток). Гены-мишени были подобраны таким образом, чтобы расстояния- между ними в вирусном геноме были достаточно большими и, следовательно, можно было с большей вероятностью оценить наличие в клетке полноценных геномов

HHV-8. Также известно, что все 3 гена необходимы для продуктивной репликации вируса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рыбальченко, Александр Владимирович, 2008 год

1. Лопаткин Н.А. (ред.) Руководство по урологии. Т. З.-М: Медицина, 1998. -671 с.

2. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. -М.: Мед-пресс, 1999. 143 с.

3. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология /'М. 2003.-С.435-601. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы/М.1999.- С. 106-125.

4. Мерабишвили В.М. (ред.). Деятельность онкологической службы Санкт- Петербурга в 2000 г. СПб, 2001. - 23 с.

5. Тупицын Н. Н. /В кн.: Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека. (Руководство для врачей-морфологов), Ред. Петров С.В., Киясов А.П. // Изд-во "Дом печати", Казань 1998, -С.138 153.

6. Тупицын Н.Н. Роль рецептора цитокинов gpl30 в росте и дифференцировке нормальных и опухолевых гемопоэтических клеток I. Общие сведения. Функциональные эпитопы gp 13 0/80 рецепторного комплекса. Гематология и трансфузиология. 2001. Т.46, №4, С.9-14.

7. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология рака предстательной железы. Практическая онкология, № 2(6), 2001.

8. Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А. Гормоно-резистентныйрак предстательной железы. Возможности лечения // Андрология игенитальная хирургия. М., 2001. - №4: - С.13-18.

9. Широков Д.А. Экспрессия интерлейкина-6 человека и его вирусного гомолога при неходжкинских лимфомах и множественной миеломе. Автореф. Дис. Канд. биол. Наук. 2006. -32С.

10. Abate Shen С., Shen М.М. Molecular genetics of prostate cancer// Genes Dev.-2000-Vol. 14. P. 2410-2434.

11. Albertsen PC, Fryback DG, Storer BE, et al. The impact of co-morbidity on life expectancy among men with localized prostate cancer. J Urol 1998; 156:127-32.

12. Albreht W, Horenblas S, Marechal JM, et al. EMP versus EMP/VBL Chemotherapie beim hormonrefraktaren prostatakarzinom. Urol A 1998; 37:32.

13. Anderson J. Treatment of Prostate Cancer The Role of Primary Hormonal Therapy. EAU Update Series 1 (2003)32-39.

14. Aoki Y., Narazaki M., Kishimoto Т., Tosato G. (2001) Receptor engagement by viral interleukin-6 encoded by Kaposi sarcoma-associated herpesvirus. Blood, 98, 3042-3049.

15. Autissier P., De Vos J., Liautard J., Tupitsyn N. et al. // International Immunology. 1998. Vol.10.

16. Barton J, Blackledge G, Walkeling A. Growth factors and their receptors: new targets for prostate cancer therapy. Urology 2001; 58(suppl 2A): 11422.

17. Berry W, Dakhil S, Gregurich MA, et al. Phase II trial of single agent weekly docetazel in hormone-refractory, symptomatic, metastatic carcinoma of the prostate. Semin Oncol 2001 ;28 (4 Suppll5):8-15.

18. Body JJ, Bartl R, Burckhardt P. Current use of bisphosphonates in oncology. J Clin Oncol 1998; 16:3890-9.

19. Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer. Lancet 2002; 360:103-8.

20. Boulanger M. J., Chow D., Brevnova E., Martick M., Sandford G., Nicholas J., Garcia К. C. (2004) Molecular mechanisms for viral mimicry of a human cytokine: activation of gpl30 by HHV-8 interleukin-6. J. Mol. Biol., 335, 641-654.

21. Bravo J., Heath J. K. (2000) Receptor recognition by gpl30 cytokines. EMBO J., 19, №11, 2399-2411.

22. Brawer MK, Chetner MP, et al. Screening for prostate carcinoma i: with prostate-specific antigen. J. Urol. 1992; 147:841.

23. Bruchovsky N, Goldenberg SL, Akakura K, et al. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists in prostate cancer. Elimination of flare reaction by pretreatment with cyproterone acetate and low-dose diethylstilbestrol. Cancer 1993; 72:1685-91.

24. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. J am Med Assoc 1992; 267:2215-20.

25. Catalona WJ, Smith DS, et al. Measurment of prostatespecific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991; 324:1156.

26. Chow D.-C., He X.-L., Snow A. L., Rose-John S., Garcia К. C. (2001) Structure of an extracellular gpl30 cytokine receptor signaling complex. Science, 291, 2150-2155.

27. Clarke NW, McClure J, George NJR, et al. Morthometric evidence for bone resorption and replacement in prostate cancer. Br J Urol 1991; 68:74-80.

28. Cole A. R, Hall N. E., Treutlein H. R., Eddes J. S., Reid G. E., Moritz R. L., Simpson R. J. (1999) Disulfide bond structure and N-glycosylation sites of the extracellular domain of the human interleukin-6 receptor. J. Biob.Chem., 274:7207-7215.

29. Corbellino M., Bestetti G., Galli M. et al. Absense of HHV-8 in prostate and semen. N.EnglJ.Med. -1996. -335(16). -P.1237.

30. Correa Cerro L., Berthon P., Haussler J. et al. Vitamin D receptor polymorphisms as markers in prostate cancer// Hum. Genet. — 1999:* -Vol. 105.-P. 281-287.

31. Crawford ED, Roseblum M, Ziada AM, et al. Overview: hormone-refractory prostate cancer. Urology 1999; 54(Suppl 6A):l-7.

32. Culiq Z., Hobisch A., Crohaner M.V. et al. Androgen receptor activation in prostatic tumour cell lines by insuline like growth factor 1, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor// Cancer Res. 1994. - Vol. 54.-P. 5474-5478.

33. Dahut WL, Arlen PM, Gulley J, et al. A randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. Proc ASCO 2002; 21:183a Abstract 730.

34. De Mulder P, Sclken J, Sternberg C. Treatment options in hormone resistant prostate cancer. Ann Oncol 2002; 13(Suppl 4):95-102.

35. Devies M.A., Koul D., Dhesi H. et al. Regulation of Ant/PKB activity, cellular growth, and apoptosis in prostate carcinoma cells by MMAC/PTEN// Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 2551-2556.

36. Di Alberti, L., A. Piattelli, L. Artese, G. Favia, S. Patel, N. Saunders, S. R. Porter, С. M. Scully, S. L. Ngui, and C. G. Teo. 1997. Human herpesvirus 8 variants in sarcoid tissues. Lancet 350:1655—1661.

37. Eastham JA, Chen SH, Sehgal I, et al. Prostate cancer gene therapy: HSV-tk gene transduction followed by ganciclovin in the mouse prostate reconstitution model. J Urol 1995; 153:307A.

38. Eastham JA, Kattan MW, Rogers E, et al. Risk factor for , urinary incontinence after radical prostatectomy. J Urol 1996; 156:1707-13.

39. Ellerhorst JS, Tu SM, Amato RJ, et al. A phase II trial of alterating,weekly chemohormonal therapy for patients with androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res 1997; 3:3271.

40. Emilie D., Coumbaras J., Raphael M. et al. // Blood. -1991.Vol. 80.P. 498504.

41. Emilie D., Peuchmaur M., Maillot M. C. et al., //J. Clin. Invest. -1990.Vol. 86.P.148-159.

42. Engels, E. A., P. S. Rosenberg, M. Frisch, and J. J. Goedert. 2001. Cancers associated with Kaposi's sarcoma (KS) in AIDS: a link between KS herpesvirus and immunoblastic lymphoma. Br. J. Cancer 85:1298-1303.

43. Febbo P.G. Functional significance of the androgen receptor CAG repeat polymorphism// Prostate J. 2000. - Vol. 2. - P. 14-21.

44. Febbo P.G., Kantoff P.W., Platz E.A. et al. The V89L polymorphism in the 5alpha reductase type 2 gene and risk of prostate cancer// Cancer Res. 1999.-Vol. 59.-P. 5878-5881.

45. Ferlin-Bezombes M., Jourdan M., Liautard J. et al. //J. Immunol. -1998.Vol. 161.P. 2692-2699.

46. Figg WD, Arlen P, Gulley J, et al. A randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 15):62-6.

47. Fleshner NE, O'Sullivan M, Fair WR. Prevalence and predictors of a positive repeat transrectal ultrasound guided needle biopsy of the prostate. J Urol

48. Foster C.S., Cornford P., Forsyth L. et al. The cellular and molecular basis of prostate cancer// Brit. J. Urol. 1999. - Vol. 83. - P. 171-194.

49. Fowler Jr JE, Barry MJ, Lu-Yao G, et al. Patient-reported complications and follow-up treatment after radical prostatectomy. The .national medicare experience: 1988-1990 (update 1993). Urology 1993; 42:622-9.

50. Friedland D, Cohen J, Miller R et al. A phase II trial in hormone refractory prostate cancer: correlation of antitumor activity to phosphorylation of bcl-2. Proc ASCO 1999; 18: 322a.

51. Gastner S.A., DeFoy K.A.F., Harrington P. et al. The frequency of germ line mutations in the breast cancer predisposition genes BRCAI and BRCAII in familial prostate cancer// Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 4513-4518.

52. George DJ, Kanthoff PW. Prognostic indicators in hormone refractory prostate cancer. Urol Clin North Am 1999; 26:303-9.

53. Gibbs M., Stanford J.L., Jarvik G.P. et al. A genomic scan of families with prostate cancer identifies multiple regions of interest// Amer.J. Hum. Genet.-2000.-Vol. 67.-P. 100-109.

54. Gleave ME, Miayake H, Goldie J, et al. Targeting bcl-2 gene to delay androgen-independent progression and enhance chemosensitivity in prostate cancer using antisense oligodeoxynucleotides. Urology 1999; 54:36-46.

55. Goode E.L., Stanford J.L., Chakrabarti L. et al. Linkage analysis of 150 high risk prostate cancer families at lq24 25// Genet. Epidemiol. — 2000. -Vol. 18.-P. 251-275.

56. Goodin S, Rao KV, DiPaola RS. State-of-the-art treatment of metastatic^ „ hormone-refractory prostate cancer. The Oncologist 2002;7(4):360'-370.

57. Habuchi Т., Liqing Z., Suzuki T. et al. Increased risk of prostate cancerand benign prostatic hyperplasia associated with a CYP17 gene . polymorphism with a gene dosage effect// Cancer Res. 2000. - Vol. 60. -P. 5710-5713.

58. Hammacher A., Thompson E.W., Williams E.D. Interleukin-6 is a potent- , inducer of SI OOP, which is upregulated in andoreg-refactory and metastatic prostate cancer. //Int. J. Biochem. -2005. -V.37, N2. -P.442-450.

59. Hanks GE. External-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: Patterns of care studies in the United States. Natl Cancer Inst Monogr 1998; 7:75-84.

60. Haqqman M.Y., Manoska J.A., Woino KJ., Oesterling J.E. The relationship between prostate intraepithelial neoplasia (PIN) and prostate cancer. Critical issues// J. Urol. 1997. - Vol. 158. - P. 12-22.

61. Harris KA, Reese DM. Treatment options in hormone refractory prostate cancer: current and future approaches. Drugs 2001; 61:2177-92.

62. Harris N. L., Jaffe E. S., Stein H. et al. // Blood. -1994.Vol. 84, N5.P.1361-1392.

63. Heidenreich A, Elbert A, Hofmann R. Ibandronate in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases. Prostate Cancer Prostate Dis 2002;5:231-5. Prostate Cancer Prostate Dis 2002; 5:231-5,

64. Heidereich A, von Knobloch R, Hofmann R. Current status of cytotoxic chemotherapy in hormone-refractory prostate cancer. Eur Urol 2001;39:121-30.

65. Hobisch A., Rogatsch H., Hittmair A. et al. Immunohistochemical localization of interleukin-6 ant its receptor in benign, premalignant and malignant prostate tissue. J. Pathol. 2000. V. 191(3). -P.239-244.

66. Hoffman L.J., Bunker C.H., Pellett P.E. et al. Elevated seroprevalence of human herpesvirus 8 among men with prostate cancer. //J. Infect. Dis. -2004. —V.189, N1. —P. 15-20.

67. Holm HH, Juul N, Pedersen JF, et al. Transperineal seed implantation in prostatic cancer guided by transrectal ultrasonograthy. J Urol 1983;130:283-6.

68. Hsing A.W., Gao Y.T., Wu G. et al. Polymorphic CAG and GGN repeat lengths in the androgen receptor gene and prostate cancer risk: a population based case control study in China// Cancer Res. — 2000. — Vol. 60.-P. 5111-5116.

69. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1:293-7.

70. Huh, J., G. H. Kang, G. Gong, S. S. Kim, J. Y. Ro, and C. W. Kim. 1998. Kaposi's sarcoma-associated heipesvirus in Kikuchi's disease. Hum. Pathol. 29:1091-1095.

71. Isaacs JT. The biology of hormone-refractory prostate cancer. Why doe» it develop? Urol Clin North Am 1999; 26:263-73.

72. Iversen P, Melezinek I, Schmidt A. Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to " retain sexual interest and function. BJU Int 2001; 87:47-56.

73. Joseph A. Smith J, Soloway MS, et al. Complications of advanced prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. J Urol 1998; 169(1):149-153.

74. Kabalin J.N., McNeal J.E., Price H.M. et al. Unsuspected adenocarcinoma of the prostate in patients undergoing cystoprostatectomy for other cancers: incidence, histology and morphometric observations// J. Urol. 1985.-Vol. 141.-P. 1091-1094.

75. Kalish J, Cooner WH, Graham Jr SD. Serum PSA adjusted for volume of transition zone (PSAT) is more accurate than PSA adjusted for total gland volume (PSAD) in detecting adenocarcinoma of prostate. Urology 1994; 43:601-6.

76. Kattan MW, Eastham JA, Stapelton AM, et al. A preoperative nomogram of disease reccurence following radical prostatectomy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90:766-71.

77. Kawano M, Hirano T, Matsuda T et al. Autocrine generation and essential requirement of BSF-2X-6 for human multiple myeloma. Nature 332:83, 1988

78. Kelada S.N., Kardia S.L., Walker A.H. et al. The glutathione S transferase mu and theta genotypes in the etiology of prostate cancer: genotype environment interactions with smoking// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - Vol. 9. - P. 1329-1334.

79. Kim O., Jiang Т., Xie Y. et al. Synergism of cytoplasmic kinases in IL6-induced ligand-independent activation of androgen receptor in prostate cancer cells. //Oncogene. -2004. -V.23, N10. -P.l 838-1844.

80. Kim S.K., Ro J.Y., Kemp B.L. et al. Identification of two distinct tumour supressor loci on the long arm of chromosome 10 in smalLicell lung., cancer// Oncogene. 1998. - Vol. 17. - P. 1749-1753.

81. Kirby R. Treatment options for early prostate cancer.Urology 1998;52:948-62.

82. Kishimoto Т., Akira S., Narazaki M., Taga T. (1995) Interleukin-6 family of cytokines and gpl30. Blood, 86, №4, 1243

83. Klein B. //Curr. Opin. Hematol. -1998.Vol. 5.P. 186-191.

84. Klein В., Zhang S.G., Jourdan M. et al. //Blood. -1989.Vol. 73. -P.517-526.

85. Klussmann, J. P., A. Muller, M. Wagner, O. Guntinas-Lichius, M. Jungehuelsing, T. Sloots, D. V. Ablashi, and G. R. F. Krueger. 2000. Human herpesvirus type 8 in salivary gland tumors. J. Clin. Virol. 16:239-246.

86. Koivisto D.I., Kolmer M., Visakorpi Т., Kalliniemi O.P. Androgen receptor gene and hormonal therapy failure of prostate cancerII Amer.J. Pathol. 1998. - Vol. 152. - P. 1-9.

87. Lavabre-Bertrand Т., Exbrayat С., Liautard J. et al. //Brit. J. Haematol. -1995.-Vol.91.-P.871-877.

88. Lebbe C., Pellet C., Tatoud R. et al. Absence of human herpesvirus 8 • sequences in prostate specimens. AIDS 1997. V.l 1(2). -P.270.

89. Li H., Nicholas J. (2002) Identification of amino acid residues sof gpl30 . signal transducer and gp80 receptor subunit that are involved in ligand binding and signaling by human herpesvirus 8-encoded interleukin-6. J. Vir., 76, №11, 5627-5636.

90. Li C., Intreal J., Phelan C. et al. Identification of two distinct deletion regions on chromosome 13 in prostate cancer// Oncogene. 1998. — Vol. 16.-P. 481-487.

91. Liautard J., Gaillard J.P., Mani J.C. et al. //Eur. Cytokine Network. -1994. -Vol.5. -P.293-300.

92. Liautard J., Sun R.X., Cotte N. et al. //Cytokine. -1997. -Vol.9, N4. -P.233-241.

93. Maari E., Loda M. Role of p27 in prostate carcinogenesis// Cancer Met. Rev. 1999.-Vol. 17.-P. 337-344.

94. Manni A, Bartholomew M, Caplan R, et al. Androgen priming and chemotherapy in advanced prostate cancer: evaluation of determinants of clinical outcomes. J Clin Oncol 1988; 6:1456-66.

95. Matsuyama H., Pan J., Skooq L. et al. Deletion mapping of chromosomei8p in prostate cancer by fluorescence in situ hybridization//Oncogene. — 1994. Vol. 9. - P. 3071-3076. Г

96. Memar, О. M., P. L. Rady, R. M. Goldblum, A. Yen, and S. K. Tyring. 1997.

97. Human herpesvirus 8 DNA sequences in blistering skin from patients with/pemphigus. Arch. Dermatol. 133:1247-1251.

98. McDonnel T.J., Navone N.H., Troncoso P. et al. Expression „of bcl 2 oncoprotein and p53 protein accumulation in bone marrow matastases of • androgen independent prostate cancer// J. Urol. 1997. - Vol. 157. - P. 569-574.

99. McLeod DG. Tolerability of nonsteroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate cancer. Oncologist 1997; 2:18-27.

100. Miller G. Prostate cancer among the Chinese: pathologic, epidemiologic and nutritional considerations// Advanced therapy of prostate disease (eds. Resnick M.I., Thompson I.M.) -London: B.C. Decker, 2000. P. 18-27.

101. Molden, J., Y. Chang, Y. You, P. S. Moore, and M. A. Goldsmith. 1997. A Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encoded cytokine homolog (vIL-6) activates signaling through the shared gpl30 receptor subunit. J. Biol. Chem. 272:19625-19631.

102. Montgomery J.D., Jacobson L.P., Dhir R. et al. Detection of human herpesvirus 8 (HHV-8) in normal prostates. Prostate -2006. —V.66 (12). -P.1302-1310.

103. Morris MJ, reuter VE, Kelly WK, et al. HER-2 profiling and targeting in prostate carcinoma. Cancer 2002; 94:980-6.

104. Mullberg J., Geib Т., Jostock Т., Hoischen S. H., Vollmer P., Voltz N., Heinz D., Galle P. R., Klouche M., Rose-John S. (2000) IL-6 receptor independent stimulation of human gpl30 by viral IL-6. J. Immunol., 164, 4672-4677.

105. Muhlbauer RC. BM 21.0955, a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J Bone Miner res 1991; 6:1003-11.

106. Myers CE, Cooper MR, Stein C. Suramin: A novel growth factor antagonist with activity in hormone-refractory metastatic prostate, cancer. J Clin Oncol 1992:10:881.

107. Nomura A.M.J., Kolonel L.N. Prostate cancer: a current prospective// Amer. J. Clin. Epidemiol. 1991. - Vol. 13. - P. 200-227.

108. Neipel, F., J. C. Albrecht, A. Ensser, Y. Q. Huang, J. J. Li, A. E. Friedman-Kien, and B. Fleckenstein. 1997. Human herpesvirus 8 encodes a homolog of interleukin-6. J. Virol. 71:839-842

109. Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG, et al. Serum prostate-specific antigen in community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges, J Am Med Assoc 1993; 279:860-4.

110. Oh WK, Kanthoff PW. Management of hormone refractory prostate cancer: current standards and future prostects. J Urol 1998; 160:1220-9.

111. Otsuki Т., Kumar S., Ensoli B. Kingma D.W., Yano Т., Stetler-Stevenson M., Jaffe E.S., Raffeld M. Detection of HHV-8/KSHV DNA sequences in AIDS-associated extranodal lymphoid malignancies. Leukemia. 1996. 10: 1358-1362.

112. Palmer J., Hertzog P.J., Hammacher A. Differential expression and effects of gpl30 cytokines and receptors in prostate cancer cells. //Int. J. Biochem. -2004. -V.36, N11. -P.2258-2269.

113. Partin AW, Yoo J, Carter HB, et al. The use of prostate specific antigen clinical stage Gleason and reason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J. Urol. 1993: 150:110.

114. Pastore, R. D., A. Chadburn, C. Kripas, and E. J. Schattner. 2000. Novel association of haemophagocytic syndrome with Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-related primary effusion lymphoma. Br. J. Haematol. Ill: 1112— 1115.

115. Peters M.A., Jarvik G.P., Janer M. et al. Genetic linkage analysis of prostate cancer families to Xq27 28// Hum. Hered. 2001. - Vok 51. - P.-107-113.

116. Pienta KJ, Redman B, Hussain M. Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone-refractory adenocarcinoma of the prostate. J Clin Oncol 1994; 12:2005-12.

117. Prendersagt N.J., Walter P.J. Genetic alteration in prostate adenocarcinoma// Surg. Oncol. Clin. N. Amer. 1995. - Vol. 4. - P. 241245.

118. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials Lancet 2000; 355:1491-8.

119. Ramasvamy S., Sellers W.R. PTEN: a prostate cancer tumour supressor gene. Prostate J. 2000. - Vol. 2. - P. 55-61.

120. Richie JP. Anti-androgens and other hormonal therapies for prostate cancer/ Urology 1999; 54(Suppl 6A):15-18.

121. Rosental MA. Advances in the management of prostate cancer. Ausrtal. And N.Z.J Med 2000; 30(5):593-599.

122. Ross J.S., Sheedan С., Harner Bucher A.M. et al. HER2/neu gene amplification status in prostate cancer by fluorescence in situ hybridization// Hum. Pathol. 1997. - Vol. 28. - P. 827-833.

123. Rubin M.A., Parry J.P., Sinhg B. Kaposhi's sarcoma associated herpesvirus deoxuribonucleic acid sequences: lack of detection in prostatic tissue of human immunodeficiency virus-negative immunocompetent adults. J.Urol. -1998. -V. 159(1). -146-148.

124. Ruijter E., van De Kaa C., Miller G. et al. Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma// Endocrin. Rev. 1999. - Vol. 20. -P. 22-45.

125. Sanda MG, Ayyagari SR, Jattee EM, et al. Demonstration of a rational strategy for human prostate cancer gene therapy. J Urol 1994; 151:622-: 628.

126. Sanda MG, Simons JW. Gene therapy for urologic cancer. Urology 1994; 44: 617-624.

127. Saric Т., Brcanac Z., Troyer D. et al. Genetic pattern of prostate canceriprogression// Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 81. - P. 219-224.

128. Schehl C., Berry R., Schaid D. et al. BRCA1 and BRCA2 have a limited role in familial prostate cancer// Cancer Res. 2000. - Vol. 60 - P. 13711375.

129. Scher H, Steinneck G, Kelly WK. Hormone-refractory (D3) prostate cancer: refining the concept. Urology 1995; 46:142-8.

130. Scher HI, Liebertz C, Kelly WK, et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. J Clin Oncol 1997; 15:2928-38.

131. Schmid H-P, McNeal JE, Stamey ТА.' Observation on the doubling time of prostate cancer. The use of serial prostate specific antigen in patientswith untreated disease as a measure of increasing cancer volume. Cancer 1993;71:2031-40.

132. Seidman AD, Scher HI, Petrylak D, et al. Estramustine and vinblastine: use of prostate specific antigen as a clinical trial and point for hormone refractory prostatic cancer. J Urol 1992; 147:931-4.

133. Siegall C.B., Schwab G., Nordan R.P. et al. //Cancer Res. -1990. -V.50, N24. -P.7786-7788.

134. Siegsmund Michael J., Yamazaki Hitoshi, Pastan I. Interleukin 6 receptor mRNA in prostate carcinomas and bening prostate hyperplasia. The Journal of Urology. Vol. 151, 1396-1399, 1994.

135. Sinclair C.S., Berry R., Schaid D. et al. BRCA1 and BRCA2 have a limited role in familial prostate cancer// Cancer Res. 2000. - Vol. 60. -P. 1371-1375.

136. Sinibaldi VJ, Carduci MA, Moore-Cooper S, et al. A phase Л1 study evaluating a one day course of stramustine phosphate and docetaxel in patients with hormone refractory prostate cancer. Proc ASCO 1999; 18:322a.

137. Small EJ, Bok R, Reese DM, et al. Docetaxel, estramustine, plus trastuzumab in patients with metastatic androgen-independent prostate cancer. Semin Oncol 2001; 28(Suppll5):71-6.

138. Small EJ, Srinivas S, Egan B, et al. Doxorubucin and dose- escalating cyclophosphamide with granulocyte colony stimulating factor for the treatment of hormone-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 1996; 14:1617-25.

139. Smith DC, Dunn RL, Strawderman MS, et al. Change in serum prostate-specific antigen as a marker of response to cytotoxic therapy for hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1998; 16:1835-43.

140. Smith DC, Strawderman M, Redman B, et al. Phase II trial of oral estramustine, oral etoposide, and intravenous paclitaxel in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17:1664-71.

141. Smith P.C., Hobisch A., Lin D.L. et al. Interleukin-6 and prostate cancer progression. Cytokine growth facror Rev. 2001. V.12(l). -Р.ЗЗ-40/

142. Snick V. //Ann. Rev. Immunol. -1990. -Vol.8. -P.253-257.

143. Sokoloff M, Belldegrun A. Gene therapy for prostate cancer. Prospectives 1995;5:1-8.

144. Stamey ТА, Yang N, et al. Prstate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987; 317:909-916; 247

145. Strum SB, McDermed JE, Scholz MC. Anemia assiciated with androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined hormone blockade. Br J Urol 1997; 79:933-41.

146. Taga Т., Hibi M., Hirata Y., Yamasaki K., Yasukawa K., Matsuda Т., Hirano Т., Kishimoto T. (1989) Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possible signal transducer, gpl30. Cell, 58, 573-581

147. Tasaka Т., Said J.W., Koeffle H.P. Absence of HHV-8 in prostate and semen. N.Engl. J.Med. -1996. V.335(16). -.P1237-1238.

148. Tavtigian S.V., Simard J., Teng D.H. et al. A candidate prostate cancer susceptibility gene at chromosome 17p// Nat. Genet. — 2001. Vol. 27. -P. 172-180.

149. Taylor CD, Elson P, Trump DL. Importance of testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993; 11:2167-72.

150. The Non-Hodgkin's lymphoma classification project. //Blood. -1997. -Vol.89. -P.3909-3918.t

151. Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, et al. Abarelix Study Group. A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002; 167:1670-4.

152. Trapeznikov N.N., Aksel E.M. Cancer incidence and mortality;Jn Russia and CIS in 1998. Moscow: N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center-2000.-270 p.

153. Tupitsyn N. N., Frenkel M.A., Rudinskaya T.D. et al. //Int. J. Cancer. -1996. -Vol.68,N2. -P. 160-163.

154. Tupitsyn N., Kadagidze Z., Gaillard J.P. et al. Functional interactions of gp80 and gpl30 receptors in human B-cell malignancies. Clin. Lab. Haematol. 1998; 20: 345-52.

155. VogelzangNJ, Crawford ED, Zietman A. Current clinical trial design issues in hormone-refractory prostate cancer. Cancer 1998; 82:2093-101.

156. Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982; 128:492-7.

157. Wan, X., H. Wang, and J. Nicholas. 1999. Human herpesvirus 8 interleukin-6 (vIL-6) signals through gpl30 but has structural and receptor-binding properties distinct from those of human IL-6. J. Virol. 73:8268-8278.

158. Watanabe M., Nakayama Т., Shiraishi Т. et al. Comparative stadies of prostate cancer in Japan versus United States. A review// Urol. Oncol. — 2000. Vol. 5. - P. 274-283.

159. Weitzman A., Shelton G., Zuech N. et al. Phase II syudy of estramustine combined with docetaxel in patients with androgen-independent prostate cancer. Proc. ASCO 1999; 18:355a.

160. Xu L.L., Srikantan V., Sesterhenn I.A. et al. Expression profile of an androgen regulated prostate specific homebox gene NKX3.1 in primary prostate cancer// J. Urol. 2000. -Vol. 163. - P. 972-979.