ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ, СОДЕРЖАЩЕГО НАФТОХИНОНЫ, И ЕГО СТАНДАРТИЗАЦИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Дайронас, Жанна Владимировна

• Дайронас, Жанна Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Дайронас, Жанна Владимировна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ НАФТОХИНОНЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Биологическая роль и распространение нафтохинонов в природе

1.2 Лекарственные растительные препараты, содержащие нафтохиноны, их фармакологические свойства

1.3 Сведения о химическом составе и фармакологических свойствах некоторых шиконинсодержащих представителей флоры Кавказа

1.3.1 Фармакогностическая характеристика семейства Boraginaceae

1.3.2 Фармакогностическая характеристика семейства Juglandaceae

1.3.3 Фармакогностическая характеристика семейства Urticaceae

1.4 Методы анализа нафтохинонов в лекарственном растительном сырье и лекарственных препаратах, их стандартизация

1.5 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Материалы исследований

2.2 Методы исследований

2.2.1 Определение показателей подлинности и качества лекарственного растительного сырья

2.2.2 Выделение фракций из лекарственного растительного сырья для изучения состава биологически активных веществ

2.2.3 Химические методы анализа

2.2.4 Хроматографические методы анализа

2.2.5 Спектроскопические методы анализа

2.2.6 Статистическая обработка результатов количественного определения биологически активных веществ

2.2.7 Валидация методик количественного определения биологически активных веществ

2.3 Дизайн исследования

ГЛАВА 3 ВЫЯВЛЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НАФТОХИНОНОВ ОТ СТРУКТУРЫ СОЕДИНЕНИЯ

3.1 Структура и биогенез нафтохинонов

3.2 Зависимость фармакологической активности нафтохинонов от структуры соединения

3.3 Выводы по главе

ГЛАВА 4 СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СТАНДАРТНЫХ ОБРАЗЦОВ НАФТОХИНОНОВ, РАЗРАБОТКА И ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДИК АНАЛИЗА ЭТОЙ ГРУППЫ БАВ В ЛЕКАРСТВЕННОМ РАСТИТЕЛЬНОМ СЫРЬЕ

4.1 Получение стандартного образца шиконина

4.2 Усовершенствование и валидация методик анализа шиконина в лекарственном растительном сырье

4.2.1 Качественный анализ шиконина

4.2.2 Экспресс-анализ лекарственного растительного сырья на содержание шиконина

4.2.3 Спектрофотометрическое определение суммы нафтохинонов в пересчёте на шиконин

4.2.4 Валидация методик анализа шиконина

4.3 Получение и анализ стандартного образца юглона

4.3.1 Синтез юглона

4.3.2 Разработка методик качественного и количественного анализа юглона в лекарственном растительном сырье

4.3.3 Валидация методик анализа юглона

4.4 Выводы по главе

ГЛАВА 5 СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ СЕМ. BORAGINACEAE

5.1 Разработка характеристик подлинности лекарственного растительного сырья сем. Boraginaceae

5.1.1 Корни видов рода Echium

5.1.2 Лекарственное растительное сырьё видов рода Onosma

5.2 Скрининг лекарственного растительного сырья сем. Boraginaceae на наличие нафтохинонов

5.3 Качественный анализ нафтохинонов в корнях сем. Boraginaceae

5.4 Количественное определение суммы нафтохинонов в корнях сем. Boraginaceae

5.5 Выделение фракций из травы видов рода Onosma и их анализ

5.6 Показатели качества корней синяка русского

5.7 Выводы по главе

ГЛАВА 6 СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ ВИДОВ РОДА JUGLANS СЕМ. JUGLANDACEAE

6.1 Разработка характеристик подлинности лекарственного растительного сырья видов рода Juglans

6.1.1 Показатели подлинности коры видов рода Juglans

6.1.2 Показатели подлинности листьев видов рода Juglans

6.1.3 Показатели подлинности плодов видов рода Juglans

6.2 Выделение фракций из лекарственного растительного сырья видов рода Juglans и их анализ

6.2.1 Выделение фракций из листьев видов рода Juglans

6.2.2 Выделение фракций из плодов видов рода Juglans

6.3 Анализ нафтохинонов в лекарственном растительном сырье видов рода Juglans

6.4 Анализ дубильных веществ в лекарственном растительном сырье видов рода Juglans

6.5 Анализ прочих фенольных соединений в лекарственном растительном сырье видов рода Juglans

6.6 Анализ эфирного масла в листьях видов рода Juglans

6.7 Определение макро- и микроэлементного состава в листьях видов рода Juglans

6.8 Показатели качества листьев ореха грецкого и ореха чёрного

6.9 Выводы по главе

ГЛАВА 7 СТАНДАРТИЗАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ И

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, СОДЕРЖАЩИХ НАФТОХИНОНЫ

7.1 Разработка фармацевтических субстанций и лекарственных форм, содержащих шиконин, и методик их стандартизации

7.1.1 Разработка фармацевтических субстанций и лекарственных форм на основе корней синяка русского

7.1.2 Анализ лекарственных форм, содержащих шиконин

7.2 Разработка субстанций и лекарственных форм, содержащих юглон, и методик их стандартизации

7.2.1 Разработка технологии экстрактов листьев ореха грецкого

7.2.2 Анализ лекарственных форм, содержащих юглон

7.2.3 Валидация методик анализа фармацевтических субстанций «Ореха грецкого экстракт жидкий» и «Ореха грецкого экстракт сухой»

7.2.4 Разработка состава и анализ таблеток порошка ореха грецкого листьев

7.2.5 Разработка методик анализа БАД «Юглон», БАД «Веноспас» и смеси ЛРС для получения БАД «Веноспас»

7.3 Усовершенствование методики анализа лекарственного растительного препарата «Аллохол, таблетки, покрытые оболочкой»

7.3.1 Анализ фракций, полученных из листьев Urtica dioica

7.3.2 Анализ нафтохинонов в листьях Urtica dioica

7.3.3 Усовершенствование методики количественного определения БАВ для проекта ФСП «Аллохол, таблетки, покрытые оболочкой»

7.4 Выводы по главе

ГЛАВА 8 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

8.1 Методологические подходы к фармакогностическому изучению лекарственного растительного сырья, содержащего нафтохиноны

8.2 Обсуждение полученных результатов

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

274

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ, СОДЕРЖАЩЕГО НАФТОХИНОНЫ, И ЕГО СТАНДАРТИЗАЦИЯ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Лекарственные растительные препараты (ЛРП) занимают достойное место в современном ассортименте лекарственных средств (ЛС) и многочисленных разработок, применяемых в официнальной и народной медицине. Одним из свидетельств этого является Стратегия Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в области народной медицины, принятая на период с 2014 по 2023 гг., которая предусматривает проведение научных исследований по проблемам безопасности, эффективности ЛС и других продуктов растительного происхождения, гармонизацию норм их качества и интеграцию в современную систему здравоохранения. Генеральный директор ВОЗ, доктор Маргарет Чен в своём докладе в 2013 г. отметила, что «методы народной медицины, качество, безопасность и эффективность которых подтверждены на практике, способствуют обеспечению доступа всех людей к медицинской помощи» [108].

В настоящее время в поисковых исследованиях лекарственных растений наблюдается некоторое исчерпание потенциала хорошо изученных групп биологически активных веществ (БАВ), таких как витамины, флавоноиды, фено-логликозиды, алкалоиды и др. Одной из причин этого является недостаточное внимание, уделяемое современными исследователями, новым, минорным или относительно малоизученным классам природных БАВ. Примером являются производные 1,4-нафтохинона (шиконин, юглон, плюмбагин, лавсон, лапахол), представленные в значительном числе растительных объектов. В народной медицине разных этносов для лечения ран, ожогов, заболеваний желудочно-кишечного тракта, гельминтозов, инфекционных заболеваний имеется большой опыт практического применения многих из них.

Внедрение в медицинскую практику лекарственного растительного сырья (ЛРС) и ЛРП, фармакологическая активность которых связана с присутствием производных 1,4-нафтохинона, является актуальным и перспективным направлением фармакогностических исследований. Для данного класса соединений экспериментально выявлен широкий спектр фармакологической активности:

антимикробная, противогрибковая, антипаразитарная, противоопухолевая, противовоспалительная, репаративная, антиоксидантная и др. [3, 43, 104, 128, 216, 220, 231].

В народной медицине каждого континента используются растения, лекарственная ценность которых обусловлена наличием в них нафтохинонов. Такими объектами являются Juglans regia L., Juglans mandshurica Maxim., Urtica dioica L., Orthilia secunda (L.) House в России, виды рода Drosera в Европе и Австралии, Juglans nigra L., Juglans cinerea L. в Северной Америке, Tabebuia impetiginosa (Mart. ex DC.) Standl. в Южной Америке, Alkanna tinctoria (L.) Tausch в Европе, Macrotomia euchroma (Royle) Pauls.), виды рода Onosma в Юго-Восточной Европе, Индии и Средней Азии, Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc. и Tectona grandis L. в Юго-Восточной Азии, Lawsonia inermis L. в Центральной Азии и Северной Африке, Kigelia africana (Lam.) Benth в Африке. Химический состав этих растений изучен недостаточно, имеющиеся данные отрывочны и разрознены.

Несмотря на несомненный интерес исследователей во всем мире и широкое распространение растительных объектов, содержащих нафтохиноны, степень их внедрения в официнальную медицину остается весьма скромной. Так, нафтохиноны обнаружены у представителей 22 семейств (Boraginaceae, Juglandaceae, Urticaceae, Droseraceae и др.), как дикорастущих на территории России, так и культивируемых. Однако ЛРП из ЛРС, содержащего нафтохино-ны, применяется не более двух десятков. Такое положение отчасти компенсируются распространённостью этих объектов в составе биологически активных добавок (БАД) и других парафармацевтических средств.

В России зарегистрировано лишь два ЛП, один из которых «Гистохром» -раствор индивидуального вещества эхинохрома, второй - экстракт плодов ореха грецкого. В составе ЛРП « Югланекс» содержится юглон, однако его стандартизация не предусматривает ни качественного, ни количественного определения нафтохинона. Мы считаем, что данный подход нуждается в корректировке, так как он не учитывает основной принцип «сквозной» стандартизации и не

демонстрирует истинный потенциал отечественных источников этой группы БАВ. Из ЛРС в Государственную Фармакопею (ГФ) России XIII издания включена ФС «Крапивы двудомной листья», в которой предусмотрен качественный анализ нафтохинона - филлохинона, однако отсутствует его количественное определение.

Разработка методологических подходов к изучению ЛРС, содержащего нафтохиноны, включая проведение соответствующих комплексных исследований и разработку НД, позволит расширить сырьевую базу для промышленной переработки и увеличить ассортимент отечественных ЛРП. Анализ сведений по применению ЛРС, содержащего нафтохиноны, в народной, экспериментальной и официнальной медицине позволяет считать исследование этих растений актуальным научным направлением, имеющим большой потенциал для интеграции накопленного опыта в современную систему здравоохранения.

Степень разработанности темы исследования

Исследованию нафтохинонов уделялось должное внимание в научных школах Германии, Японии, Греции, Индии, Китая, России и других стран. Этому классу БАВ посвящены статьи, монографии, научные доклады преимущественно второй половины XX в. На территории бывшего СССР сложились отечественные научные школы, изучавшие химию нафтохинонов, возможность синтеза, природные запасы ЛРС, содержащего эту группу соединений, его биологию и фитохимические особенности, биотехнологические методы производства ЛРС и ЛРП. Наиболее изученными объектами явились виды рода Juglans сем. Juglandaceae (РСФСР, Молдавская ССР, Украинская ССР), виды родов Echium, Lithospermum, Macrotomia и Onosma сем. Boraginaceae (РСФСР, Украинская ССР), класса Echinoidea Leske (РСФСР). По результатам этих исследований разработан ряд экспериментальных ЛРП и перевязочных материалов. Некоторые объекты, содержащие нафтохиноны, в частности представители сем. Boraginaceae и Juglandaceae исследовались учёными в том числе Пятигорского фармацевтического института, как источники других групп БАВ, напри-

мер флавоноидов и алкалоидов. Однако большинство исследований после распада СССР было приостановлено.

Анализ отечественной и зарубежной литературы показал, что к началу нашего исследования работы, связанные с изучением природных нафтохино-нов, имели разрозненный характер. Несмотря на наличие данных по химии, фармакологии, синтезу и сырьевым источникам нафтохинонов, отсутствует систематизация накопленных данных, касающихся разработки методик выделения, качественного и количественного анализа этой группы БАВ в ЛРС, субстанциях и лекарственных формах (ЛФ).

Проблема стандартизации ЛРС, содержащего нафтохиноны, связана с отсутствием обобщённых методологических подходов к фармакогностическому анализу, единых принципов стандартизации ЛРС и получаемых из него ЛРП, разнообразием этой группы соединений, как в качественном, так и в количественном выражении. В частности, отсутствуют унифицированные отработанные методики анализа нафтохинонов в ЛРС, фармацевтических субстанциях и ЛРП, стандартные образцы (СО), идентичные анализируемым компонентам. Недостаточно исследован ресурсный потенциал дикорастущих растительных объектов. Не разработаны или не актуализированы нормативные и технические документы на соответствующее ЛРС, а также мало изучены направления технологических подходов к его переработке и созданию на его основе суммарных или очищенных ЛРП. В ряде случаев, например, для видов рода Onosma, сем. Boraginaceae, это объясняется недостаточной изученностью объекта; в других - виды рода Juglans, сем. Juglandaceae - исследования носят несистемный характер, а стандартизация направлена на продукты переработки ЛРС и часто на другие группы БАВ.

Обоснование использования в медицине ЛРС, содержащего нафтохино-ны, недостаточно подкреплено современными экспериментальными данными, не систематизировано, а для подавляющего числа объектов практически отсутствует. Сходство химической структуры, основных физико-химических свойств, включая минорный характер содержания в растениях, требуют выра-

ботки единых методологических подходов к исследованию ЛРС, содержащего нафтохиноны, с целью наибольшей реализации его лекарственного потенциала.

Цель исследования

Целью работы является теоретическое и экспериментальное обоснование методологического подхода к исследованию и стандартизации ЛРС, содержащего нафтохиноны.

Задачи исследования:

1. Провести информационно-аналитическое исследование перспективных сырьевых источников, содержащих нафтохиноны.

2. Обосновать использование ЛРС, содержащего нафтохиноны, для получения новых ЛРП, учитывая применительно к комплексу БАВ зависимость «структура - активность».

3. Разработать технологию получения стандартных образцов нафтохино-нов, изучить показатели и нормы их качества.

4. Разработать новые и усовершенствовать имеющиеся методики качественного и количественного анализа нафтохинонов в ЛРС, фармацевтических субстанциях и ЛФ, позволяющие осуществлять «сквозную» стандартизацию.

5. Провести фитохимический анализ ЛРС.

6. Разработать технологию получения фармацевтических субстанций и лекарственных форм, содержащих нафтохиноны; экспериментально обосновать методики их стандартизации.

7. Определить показатели подлинности, нормы качества, методы испытаний и разработать нормативную и техническую документацию на исследуемое ЛРС, фармацевтические субстанции, лекарственные формы.

8. Разработать методологические подходы к исследованию и стандартизации ЛРС, содержащего нафтохиноны, и к получению из него фармацевтических субстанций и ЛРП.

Научная новизна исследования

На основании результатов теоретических и экспериментальных исследований получены новые данные о ЛРС, содержащем нафтохиноны. Впервые:

- разработаны методологические подходы к изучению лекарственных растений, содержащих нафтохиноны, и получению ЛРП на их основе;

- установлены закономерности в зависимости «структура - активность» нафтохинонов (дрозерона, лавсона, плюмбагина, филлохинона, химафи-лина, шиконина, его производных и юглона) методом компьютерного моделирования, установлены приоритетные направления изучения фармакологического действия, возможные побочные эффекты и токсическое действие;

- предложены схемы получения СО нафтохинонов (выделение шиконина из ЛРС, синтез юглона), определены нормы их качества;

- разработаны оригинальные унифицированные методики анализа нафто-хинонов в ЛРС, субстанциях, лекарственных формах и в составе БАД, позволяющие выдерживать принципы т.н. «сквозной» стандартизации;

- установлены морфолого-анатомические диагностические признаки новых для отечественной медицины видов ЛРС: травы оносмы армянской, травы оносмы кавказской, травы оносмы шелковистой, листьев ореха серого, листьев ореха чёрного, коры ореха грецкого, коры ореха серого, коры ореха чёрного, плодов ореха чёрного, корней синяка подорожникового, корней синяка обыкновенного;

- проведён сравнительный фитохимический анализ видов рода Onosma, Echium сем. Boraginaceae, в результате которого определено содержание суммы нафтохинонов в пересчёте на шиконин в корнях оносмы кавказской, оносмы шелковистой, синяка подорожникового, синяка обыкновенного и синяка русского;

- проведён сравнительный фитохимический анализ представителей рода Juglans сем. Juglandaceae, в результате которого определено содержание суммы нафтохинонов в пересчёте на юглон в коре ореха грецкого, ореха серого, ореха чёрного, листьях ореха грецкого, ореха серого, ореха чёрного, плодах ореха грецкого, ореха чёрного;

- идентифицированы в траве оносмы армянской - лютеолин-7-глюкозид; в траве оносмы кавказской лютеолин-7-глюкозид, хлорогеновая кислота, эллаговая кислота, скополетин, мирицетин; в траве оносмы шелковистой - лютеолин-7-глюкозид, вератровая кислота, мирицетин;

- идентифицированы при анализе фенольных соединений в листьях ореха грецкого розмариновая кислота, мирицетин; в листьях ореха чёрного -гентизиновая кислота, умбеллиферон, вератровая кислота; при анализе состава эфирного масла в листьях ореха грецкого - 42 соединения, в листьях ореха чёрного - 38 соединений, в листьях ореха серого - 29 соединений;

- разработана технология получения фармацевтических субстанций и ЛФ из ЛРС, содержащего нафтохиноны (из корней синяка русского - экстракта, масляного раствора, мази и таблеток, из листьев ореха грецкого -таблеток, экстракта жидкого и сухого), определена возможность их стандартизации по содержанию этой группы БАВ.

По материалам проведённых исследований получен 17.01.2017 патент 2608026 «Способ получения БАД из коры ореха», оформлена и подана для государственной регистрации заявка на изобретение от 23.07.2015 № 2015130718 «Способ получения экстракта листьев ореха грецкого» (приложение 1).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Экспериментально и теоретически обоснована методология изучения ЛРС, содержащего нафтохиноны как минорные и маркерные компоненты, ответственные за основные фармакологические свойства. Анализ нафтохинонов в ЛРС и ЛРП обеспечивает соблюдение принципа так называемой «сквозной»

стандартизации при разработке ЛРП, что позволяет существенно расширить ассортимент используемых видов ЛРС в медицинской практике и фармации.

Систематизированы сведения о биосинтезе природных производных 1,4-нафтохинонов, в котором задействованы несколько сопряженных метаболических путей.

Представлены данные о фармакологической активности нафтохинонов в зависимости от структуры. Методом компьютерного моделирования т silico составлен прогноз биологичекой активности для некоторых наиболее распространенных природных нафтохинонов.

Разработаны методологические схемы изучения лекарственных растений, содержащих нафтохиноны, и получения на их основе ЛФ, фармацевтических субстанций и ЛРП с учётом пути дальнейшего использования ЛРС: в нативном виде или для получения суммарных субстанций, ЛРП и индивидуальных ве-ществ-нафтохинонов.

Определён научный подход к разработке методик анализа и выделения индивидуальных соединений нафтохинонов из ЛРС. На основании экспериментальных данных выявлена зависимость процедуры анализа от структуры или состояния нафтохинонов, в которых они присутствуют в ЛРС, а также от их локализации в различных органах растения.

В ходе фармакогностического исследования видов родов Echium и Onosma сем. Boraginaceae, рода Juglans сем. Juglandaceae получены новые данные о химическом составе, морфолого-анатомических диагностических признаках, и методиках анализа, позволяющих осуществлять стандартизацию ранее не использовавшегося в медицине ЛРС.

Определено значение нафтохинонов, содержащихся в ЛРС, как группы БАВ, обусловливающей фармакологическую активность, в дальнейшем развитии научных исследований в фармакогнозии, технологии лекарств, фармацевтическом анализе и фармакологии.

По материалам научной литературы и с использованием собственных исследовательских данных написана и опубликована монография «Природные

нафтохиноны: перспективы медицинского применения» [29]. Работа включена в список литературы Дополнительной программы к кандидатскому экзамену по специальности 14.04.02 фармацевтическая химия, фармакогнозия (кафедра фармакогнозии), утверждённую решением Ученого совета ПМФИ - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России (протокол от 20.02.2013 № 7), используется при чтении лекций студентам и аспирантам, проведении практических занятий, а также в научных исследованиях, проводимых студентами, аспирантами и сотрудниками кафедр фармакогнозии ПМФИ - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России и ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (приложение 2).

Показана возможность получения фармацевтических субстанций и ЛФ, содержащих нафтохиноны. Разработан промышленный регламент на производство субстанции «Крапивы экстракт жидкий», содержащей филлохинон, который внедрен в практику фармацевтического предприятия ЗАО «ВИФИТЕХ» (приложение 4).

Предложены схемы получения индивидуальных соединений - стандартных (референтных) образцов юглона и шиконина, которые, заменяя импортные аналоги, могут служить материалом в научных исследованиях, а также использоваться при анализе ЛРС, фармацевтических субстанций и ЛРП в контрольных точках производства. Разработан лабораторный регламент производства референтного вещества «Шиконин-стандартный образец», который внедрен в практику фармацевтического производства (приложение 5).

На основании исследований нового для отечественной фармации ЛРС, содержащего нафтохиноны, впервые составлены Инструкции по сбору и сушке корней синяка русского, листьев ореха грецкого и листьев ореха чёрного, которые прошли экспертную оценку и утверждены в ФГБНУ ВИЛАР г. Москва (приложения 6, 7, 8).

В результате проведённого исследования предложены для внедрения в медицинскую практику ЛРС «Синяка русского корни», «Ореха грецкого листья», «Ореха чёрного листья» (приложения 9, 10, 11), новое отечественное ре-

ферентное вещество «Шиконин-стандартный образец» (приложение 12), новые фармацевтические субстанции «Ореха грецкого листьев экстракт жидкий 1:1» и «Ореха грецкого листьев экстракт сухой» (приложения 13, 14). Разработаны и валидированы унифицированные методики качественного и количественного анализа нафтохинонов в ЛРС и ЛРП, которые включены в разработанные проекты НД.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Методологические подходы к поиску перспективных источников нафтохинонов и стандартизации ЛРС и ЛРП, фармакологические свойства которых связаны с содержанием этой группы БАВ.

2. Результаты морфолого-анатомического исследования ЛРС: коры ореха грецкого, коры и листьев ореха серого, коры, листьев и плодов ореха чёрного, травы оносмы армянской, травы оносмы шелковистой, травы онос-мы кавказской, корней синяка обыкновенного и корней синяка подорожникового.

3. Результаты фитохимического исследования ЛРС, содержащего нафтохи-ноны.

4. Результаты экспериментальных исследований по разработке и усовершенствованию методик анализа нафтохинонов в ЛРС, фармацевтических субстанциях и лекарственных формах.

5. Методологические подходы к исследованию растительных объектов, содержащих нафтохиноны, комплексной их переработке, получению индивидуальных соединений и нормированию показателей их качества.

6. Экспериментальные данные и обоснование показателей и норм качества ЛРС, фармацевтических субстанций, включённых в проекты НД, лекарственных форм и БАД, содержащих нафтохиноны.

Методология и методы исследования

Теоретическую основу исследования составили труды отечественных и зарубежных авторов, отечественные и международные нормативные докумен-

ты, регламентирующие качество ЛРС, фармацевтических субстанций и ЛРП, методики контроля, обобщение которых позволило выдвинуть рабочую гипотезу и разработать дизайн собственных исследований.

При выполнении работы использовались методы сравнительного документального, фармакогностического, физико-химического, математического анализа и обработки результатов.

На основании данных литературы и результатов собственных исследований разработаны методологические подходы к изучению ЛРС, содержащего нафтохиноны, и получению фармацевтических субстанций и ЛРП из него, включающие в себя сочетание различных методов экстракции и изолирования целевой группы веществ, а в ряде случаев применение ЛРС в нативном высушенном виде в составе сборов. Это позволило получить соединения высокой степени очистки, которые применимы как стандартные (референтные) образцы для оценки качества исходного ЛРС и разработанных на его основе фармацевтических субстанций, ЛРП и БАД.

Достоверности научных положений и выводов

Экспериментальная работа выполнена на базе отдела фитохимии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений» (ФГБНУ ВИЛАР, г. Москва). При выполнении экспериментальной части работы использовано современное сертифицированное оборудование, прошедшее поверку. Достоверность подтверждена многократным повторением экспериментов, валидационной оценкой разработанных и усовершенствованных методик, экспертной оценкой данных, статистической обработкой полученных результатов.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы представлены на различных международных, всероссийских, межрегиональных и региональных конференциях.

Устные доклады сделаны на:

- II международной научно-практической конференции «Молодые учёные в решении актуальных проблем науки» (13-15 мая 2011 г., г. Владикавказ);

- всероссийской с международным участием научно-практической конференции «От растения к препарату: традиции и современность», посвящён-ной 95-летию со дня рождения проф. А.И Шретера (23-24 апреля 2014 г., г. Москва);

- всероссийской научно-практической конференции «Современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты» (24-26 мая 2011 г., г. Самара);

- 69 межрегиональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (27-31 января 2014 г., г. Пятигорск).

Стендовые доклады представлены на:

- I международной интернет-конференции «Математическое и компьютерное моделирование в биологии и химии. Перспективы развития» (28-30 мая 2012 г., Казань);

- 67, 68 межрегиональных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (23-26 января 2012 г., 22-25 января 2013 г., г. Пятигорск).

Заочное участие принято в работе:

- II международного конгресса «Физическое и духовное здоровье: традиции и инновации» (7-9 июня 2012 г., г. Москва);

- III международной научно-практической конференции «Молодые учёные в решении актуальных проблем науки» (18-20 мая 2012 г., Владикавказ);

- международной научно-практической конференции «Молодежь и наука: модернизация и инновационное развитие страны» (15-16 сентября 2011 г., г. Пенза);

- VI international scientific conference «Traditional medicine: ways of integration with modern health care» (15-17 august 2013, Ulan-Ude);

- VII международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике и реабилитации больных» (29 марта 2012 г., Пенза);

- XVIII и XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (11-15 апреля 2011 г., 7-11 апреля 2014 г., г. Москва);

- всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (28-30 октября 2009 г., г. Владикавказ);

- IV и VI всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы управления здоровьем населения» (2011 г., 2013 г., г. Нижний Новгород);

- 2 и 3 научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые и фармация XXI века» (11-12 декабря 2014 г., 15 декабря 2015 г., г. Москва).

Личный вклад автора

Автор лично осуществлял выбор научного направления, анализ нормативной документации, отечественной и зарубежной (в том числе перевод) научной литературы, разработку дизайна исследований, методологических подходов, подготовку и проведение экспериментов, интерпретацию полученных результатов и их статистическую обработку. Автору принадлежит ведущая роль в написании статей и проектов НД. Текст диссертации и автореферата написан автором лично.

Внедрение результатов исследования

Практическая значимость подтверждена следующими материалами внедрения:

1. ФСП «Аллохол, таблетки, покрытые оболочкой» - ЗАО «ВИФИТЕХ», пос. Оболенск Московской обл. регистрационное удостоверение № ЛП-000664 от 28.09.2011 (приложение 3).

2. Промышленный регламент на производство субстанции «Крапивы экстракт жидкий» ПР 17491338-434/1-15 - ЗАО «ВИФИТЕХ», пос. Обо-ленск Московской обл. (приложение 4).

3. Лабораторный регламент на производство субстанции «Шиконин - стандартный образец» 17491338-470-17 - ЗАО «ВИФИТЕХ», пос. Оболенск Московской обл. (приложение 5).

4. Инструкции по сбору и сушке корней синяка русского, листьев ореха грецкого, листьев ореха чёрного - ФГБНУ ВИЛАР, г. Москва (приложения 6, 7, 8).

5. Проекты ФС «Синяка русского корни», «Ореха грецкого листья», «Ореха чёрного листья» - ФГБНУ ВИЛАР, г. Москва (приложения 9, 10, 11).

6. Проекты ФСП «Шиконин - стандартный образец», «Ореха грецкого экстракт жидкий (1 : 1), субстанция», «Ореха грецкого экстракт сухой, субстанция» - ЗАО «ВИФИТЕХ», пос. Оболенск Московской обл. (приложения 12, 13, 14).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертационной работы соответствуют паспорту специальности «14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия».

Результаты проведенных экспериментов соответствуют области исследований специальности, конкретно пунктам 3, 5, 6, 7 паспорта специальности «14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия».

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с «Программой фундаментальных и приоритетных прикладных исследований Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений по научному обеспечению развития агропромышленного комплекса (АПК) Российской Федерации на 2011 - 2015 годы» и «Стратегией развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 г. (Фарма-2020)».

Объем и структура диссертации

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дайронас, Жанна Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Академия Google [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://scholar.google.ru.

2. Антигипоксические эффекты некоторых хинонов, связанные с восстановлением электронтранспортной функции дыхательной цепи изолированного сердца крысы / А. А. Корнеев [и др.] // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1990. - № 7. - С. 60-63.

3. Антимикробная активность препаратов шиконина / Т. Б. Карягина [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2001. - Т. 35, № 8. - С. 30-31.

4. Бандюкова, В. А. О вероятности обнаружения некоторых агликонов в семействах высших растений / В. А. Бандюкова, Э. Т. Аванесов // Растит. ресурсы. - 1975. - Т. 11, вып. 3. - С. 334-342.

5. Бежуашвили, М. Г. Химическая характеристика перегородок плодов Juglans regia / М. Г. Бежуашвили, Н. З. Курашвили // Химия природ. соединений. - 1998. - № 2. - С. 161-164.

6. Беленовская, Л. М. Нафтохиноны видов флоры России и их биологическая активность / Л. М. Беленовская, А. Л. Буданцев // Раст. рес. - 2006. - Т. 42, вып. 4. - С. 108-141.

7. Биологическая активность замещённых нафтохиноидных соединений / Е. В. Авраменко [и др.] // Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии: материалы II регион. науч. конф. (19-21 декабря 2006, Владивосток). - Владивосток: ДВО РАН, 2006. - С. 8.

8. Биополимерная пленка, содержащая биологически активный нафтохинон (шиконин), в комплексной терапии воспалительно-деструктивных поражений слизистой оболочки полости рта / Е. Б. Загородняя [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156. - № 8. -С. 199-202.

9. Биосинтез производных шиконина в каллусной культуре Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc. / М. М. Козыренко [и др.] // Раст. ресурсы. -1991. - № 4. - С. 78-81.

10. Бобкова, Н. В. Микроскопическое исследование незрелых плодов грецкого ореха / Н. В. Бобкова, В. А. Ермакова, И. А. Самылина // Традиционная медицина - 2007: сб. науч. тр. конгресса (1-3 марта 2007, г. Москва). - М.,

2007. - С. 43-47.

11. Булгаков, В. П. Биотехнология - здоровью человека: научные достижения и первые шаги инноваций на Дальнем Востоке / В. П. Булгаков, С. А. Фе-дореев, Ю. Н. Журавлев // Вестник ДВО РАН. - 2004. - № 3. - С. 93-99.

12. Веб-ресурсы для прогнозирования биологической активности органических соединений / Д. С. Дружиловский [и др.] // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2016. - № 2. - С. 384-393.

13. Вичканова, С.А. Новый взгляд на результаты изучения и перспективность разработки противомикробного препарата эутосмин из растительного сырья / С.А. Вичканова, С.Б. Изосимова, Т.В. Фатеева // Человек и лекарство: тез. докл. XXII Рос. нац. конгр. 6-10 апреля 2015 г. - М., 2015. - С. 186.

14. Влияние жасмоновой кислоты и 12-оксофитодиеновой кислоты на биосинтез шиконина в культуре клеток АгпвЫа висНгоша / Т. П. Бычкова [и др.] // Биоорганич. химия. - 1993. - Т. 19, № 10. - С. 1008-1012.

15. Газожидкостная хроматография эфирных масел листьев некоторых видов семейства Juglandaceae / Р. Д. Колесникова [и др.] // Растит. ресурсы. -1980. - Т. 16, вып. 3. - С. 441-446.

16. Галушко, А. И. Флора Северного Кавказа: определитель / А. И. Галушко. -Ростов-н/Д.: Изд-во Ростовск. ун-та, 1980. - Т. 2. - 352 с.

17. Государственная фармакопея Российской Федерации. - 12 изд. - М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»,

2008. - 704 с.

18. Государственная фармакопея Российской Федерации: в 3 т. - XIII изд. -М., 2015. - [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.femb.ru/feml.

19. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа / МЗ СССР. -11 изд. - М.: Медицина, 1987. - Вып. 1. - 336 с.

20. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырьё / МЗ СССР. - 11 изд. - М.: Медицина, 1990.— Вып. 2. — 398 с.

21. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.

22. Государственный реестр медицинских изделий и организаций, осуществляющих производство и изготовление медицинских изделий [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.roszdravnadzor.ru/registration/mi_reestr/search.

23. Дайронас, Ж. В. Морфолого-анатомическое изучение коры ореха грецкого (Juglans regia L.), ореха серого (Juglans cinerea L.) и ореха чёрного (Juglans nigra L.) [Электронный ресурс] / Ж.В. Дайронас // Современные проблемы науки и образования. — 2015. — № 1. — Режим доступа: http://www.science-education.ru/125-19849.

24. Дайронас, Ж. В. Стандартизация корней синяка русского (Echium russicum) / Ж. В. Дайронас // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. — 2006. — № 2. — С. 240-242.

25. Дайронас, Ж. В. Изучение состава липофильной фракции листьев ореха грецкого, произрастающего на Кавказских Минеральных Водах / Ж. В. Дайронас, И. В. Пшукова // Химия растительного сырья. — 2010. — № 4. — С. 91-93.

26. Дайронас, Ж. В. Инновационные технологии в производстве фитопрепаратов ореха черного / Ж. В. Дайронас, И. Н. Зилфикаров, А. В. Корочин-ский // Разработка и регистрация лекарственных средств. — 2014. — № 3. — С. 60-64.

27. Дайронас, Ж. В. Количественное определение шиконина и его производных в сырье и фитопрепаратах / Ж. В. Дайронас, И. Н. Зилфикаров, Т. А. Сокольская // Вопросы медицинской, биологической и фармацевтической химии. — 2014. — №11. — С. 20-26.

28. Дайронас, Ж. В. Определение нафтохинонов в сырье и фитопрепарате ореха черного - Juglans nigra L. / Ж. В. Дайронас [и др.] // Фармация. - 2013.— № 4. — С. 12-14.

29. Дайронас, Ж. В. Природные нафтохиноны: перспективы медицинского применения / Ж. В. Дайронас, И. Н. Зилфикаров. — МО, Щёлково: Издатель Мархотин П. Ю. — 2011. — 252 с.

30. Дайронас, Ж. В. Содержание производных шиконина в корнях синяка русского в зависимости от фазы вегетации / Ж. В. Дайронас // Научное обозрение. — 2008. — № 4. — С. 29-32.

31. Дайронас, Ж. В. Фитохимическое изучение листьев грецкого ореха как источника антиоксидантного средства / Ж. В. Дайронас, С. А. Кулешова, И. В. Пшукова // Химия растительного сырья. — 2010. — № 4. — С. 95-98.

32. Дайронас, Ж.В. Фармакогностическое изучение северокавказских видов сем. бурачниковых (Boraginaceae) как источников шиконина и разработка лекарственных средств на их основе: дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.02 / Дайронас Жанна Владимировна. — Пятигорск, 2008. — 196 с.

33. Дудников, М. Э. Биотехнологические исследования по безотходному использованию околоплодника ореха черного (Juglans nigra L.): дис. ... канд. биол. наук: 03.00.23 / Дудников Михаил Эдуардович. — Ставрополь, 2006. — 120 с.

34. Дудников, М. Э. Сравнительные исследования суммарных фитопрепаратов, полученных из околоплодника некоторых разновидностей орехов / М. Э. Дудников, И. Н. Андреева, Т. Ю. Арчинова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. — Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2003. — Вып. 58. — С. 203-204.

35. Дудников, М.Э. Разработка малоотходной технологической схемы переработки околоплодника ореха чёрного для получения лекарственных и косметических средств / М. Э. Дудников, И. Н. Андреева, Т. Ю. Арчинова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продук-

ции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2004. - Вып. 59. - С. 8182.

36. Еникеева, Р. А. Исследование по фармакогностическому изучению и стандартизации сырья и препаратов ореха грецкого (Juglans regia L.): дис... канд. фармац. наук: 15.00.02 / Еникеева Римма Айратовна. - М., 2008. -170 с.

37. Еникеева, Р. А. Орех грецкий и его препараты в современной гомеопатической практике / Р. А. Еникеева, Т. А. Сокольская, Т. Д. Даргаева // Вестник Бурятского государственного университета. - 2007. - № 8. - С. 32-35.

38. Еникеева, Р. А. Характеристика микродиагностических признаков ореха грецкого листьев / Р. А. Еникеева, Т. А. Сокольская, Т. Д. Даргаева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2007. - Вып. 62. - С. 44-46.

39. Жунгиету, Г. И. Юглон и родственные 1,4- нафтохиноны / Г. И. Жунгиету, Л. А. Влад. - Кишинев: Штиинца, 1978. - 93 с.

40. Зернов, А. С. Флора Северо-западного Кавказа / А. С. Зернов. - М.: Товарищество научных изданий КМК, 2006. - 664 с.

41. Изучение химического состава листьев и незрелых плодов некоторых видов рода Juglans / В. Н. Сорокопудов [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - №9. - С. 52-55.

42. Исследование стрессовых реакций эпидермиса листа видов рода Juglans, произрастающих в условиях Белгородской области, на действие высоких температур / Н. В. Назарова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6. - С. 715.

43. Исследование химического состава и биологической активности хиноид-ных пигментов клеточной культуры ВК-39Б Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc. / В. П. Булгаков [и др.] // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения «Фитофарм 2003»: материалы 7 междунар. съезда 5-7 июля 2003 г. - СПб; Пушкин, 2003. - С. 20-24.

44. Исследование химического состава хиноидных пигментов из клеточной культуры ВК-39 Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc. / С. А. Федореев [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1993. - Т. 27, № 6. - С. 33-37.

45. Кабишев, К. Э. Фитопрепараты в дерматологической практике / К. Э. Ка-бишев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2005. - № 1.

- С. 189-204.

46. Кавтарадзе, Н. Ш. Химические компоненты Urtica dioica, произрастающей в Грузии / Н. Ш. Кавтарадзе, М. Д. Алания, Д. Н. Анели // Химия природ. соед. - 2001. - № 3. - С. 244.

47. Кавтарадзе, Н. Ш. Хроматоспектрофотометрический метод количественного определения витамина К1 в листьях Urtica dioica L. / Н. Ш. Кавтарадзе, М. Д. Алания // Раст. ресурсы. - 2002. - Т. 38, вып. 4. - С. 118-120.

48. Каротиноиды Urtica dioica / С. Е. Кудрицкая [и др.] // Химия природ. соед.

- 1986. - №5. - С. 640-641.

49. Книги Google [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://books.google.ru

50. Кормишин, В. А. Денситометрический анализ эфедрина и верапамила в судебно-химической экспертизе / В. А. Кормишин, А. В. Воронин, И. Ф. Шаталаев // Вестник Самарского государственного университета. -2013. - № 6 (107). - С. 167-174.

51. Культура клеток Arnebia euchroma (Royle) Jonst. - новый источник получения шиконина / В. Н. Давыденков [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1991. - Т. 25, № 1. - С. 53-55.

52. Лежнева, Л. П. Теоретическое и экспериментальное обоснование возможности применения крапивы двудомной в практической медицине / Л. П. Лежнева. - Пятигорск, 2010. - 100 с.

53. Лечение ран на этапах медицинской эвакуации / И. П. Левчук [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2012. - № 28. - С. 36-41.

54. Литвинская, С. А. Флора Северного Кавказа. Атлас-определитель / С. А. Литвинская, Р. А. Муртазалиев. - М.: Фитон+, 2013. - 688 с.

55. Луговской, А. П. Совершенствование системы возделывания ореха грецкого на Северном Кавказе / А. П. Луговской, Д. Г. Мурзинова // Плодоводство и виноградарство Юга России. — 2010. — № 6. — С. 15-23.

56. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М. Д. Машковский. — М.: Новая Волна, 2005. — 15-е изд. — 1164 с.

57. Меденцев А. Г. Биосинтез нафтохинонов и цианидрезистентное дыхание в ответе микроскопических грибов (Fusarium, Verticillium и Yarrowia) на стрессовые воздействия): дис... д-ра. биол. наук: 03.00.07 / Меденцев Александр Григорьевич. — Пущино, 2004. — 193 с.

58. Морфологическая характеристика трихом видов рода Juglans, произрастающих в условиях юга Среднерусской возвышенности / В. Н. Сорокопу-дов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. — 2013. — № 5. — С. 490.

59. Научная электронная библиотека eLIBRARY.RU [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.e-library.ru.

60. Нафтохиноны Lithospermum erythrorhizon / О. Е. Кривощёкова [и др.] // Химия природ. соединений. — 1976. — № 6. — С. 726-730.

61. Новые экспресс-методики определения жирорастворимых витаминов в сиропе «Олиговит» и таблетках «Алфавит» методом ВЭЖХ / А. М. Григорьев [и др.] // Сорбционные и хроматографические процессы. — 2006. — Т.6, вып. 1. — C. 62-69.

62. О выделении шиконина из некоторых видов сем. Boraginaceae / А. С. Романова [и др.] // Лекарственные растения. Химия (ВИЛАР).— М., 1969. — Т. 15. — С. 529-537.

63. Определитель растений on-line. Открытый атлас растений России и сопредельных стран «Плантариум» [Электронный ресурс]. — Режим доступа http://www.plantarium.ru/.

64. Орехоплодовые лесные и садовые культуры / Ф. Л. Щепотьев [и др.]. — М.: Агропромиздат, 1985. — 224 с.

65. Орловская, Т. В. Фитохимическое изучение околоплодника ореха грецкого / Т. В. Орловская, Э. Ф. Степанова, А. У. Гагуева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2003. - Вып. 58. - С. 73-74.

66. Основные способы получения 5-окси-1,4-нафтохинона (юглона) - антибактериального препарата широкого спектра действия / Е. С. Ильичева [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2015. - Т.18, №3. - С.147-150.

67. Оценка клинической эффективности местной терапии у больных с хроническими воспалительнодеструктивными заболеваниями слизистой полости рта / Е. Б. Загородняя [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. -2012. - №1. - С.84-86.

68. Пат. 2033803 Российская Федерация МПК А61К35/78 Способ получения биологически активного препарата «Тодикамп» / А. Г. Маленков [и др.] (РФ). - № 93043794/14; заявл. 30.08.1993; опубл. 30.04.1995. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

69. Пат. 2141840 Российская Федерация МПК А61К35/78, А61К31/35, А61К9/70 Противовоспалительное и антимикробное средство «Масло ши-кониновое» / Ю. Н. Журавлев [и др.] (РФ). - № 97119408/14; заявл. 20.11.97; опубл. 27.11.99. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

70. Пат. 2152797 Российская Федерация МПК 7 А61К35/78, А61Р17/02 Способ получения ранозаживляющего и антимикробного средства / А. Г. Башура (ИЛ), С. Н. Глушко (иА). - № 99111933/14; заявл. 02.06.1999, Опубликовано: 20.07.2000. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

71. Пат. 2155028 Российсакая Федерация МПК МП А61К7/16 Лечебно-профилактическая зубная паста / А. И. Леляк, Л. П. Катковский (РФ). -№ 99112783/14; заявл. 11.06.99; опубл. 27.08.00. [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.fips.ru.

72. Пат. 2180589 Российская Федерация МПК 7 А61К35/78, Б0Ш11/02, А61Р29/00, А61Р17/00, А61Р17/02, А61Р35/00 Способ получения экстракта растительного сырья на основе грецких орехов / И. Ф. Горлов, И. М. Осад-ченко (РФ). - № 2001104565/14; заявл. 19.02.2001, опубл. 20.03.2002. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

73. Пат. 2180589 Российская Федерация МПК 7 А61К35/78, Б01Б11/02, А61Р29/00, А61Р17/00, А61Р17/02, А61Р35/00 Способ получения экстракта растительного сырья на основе грецких орехов / И. Ф. Горлов, И. М. Осад-ченко (РФ). - № 2001104565/14; заявл. 19.02.2001, опубл. 20.03.2002. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

74. Пат. 2322074 Российская Федерация МПК A23G3/46 Состав для приготовления молочных помадных конфет и способ их приготовления / И. Б. Красина [и др.] (РФ). - № 2007119492/13, заявл. 25.05.2007, опубл. 20.04.2008. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

75. Пат. 2325923 Российская Федерация МПК А61К36/738, А61К36/734, А61К36/52. Способ получения экстракта биологически активных красящих веществ на основе лекарственных растений / И. М. Осадченко [и др.] (РФ). - № 2006139996/15; заявл. 13.11.2006 Опубликовано: 10.06.2008. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

76. Пат. 2399297 Российская Федерация МПК A23L 1/00 Биологически активная добавка к пище, обладающая профилактическими свойствами при йодной недостаточности / Е. П. Корнена [и др.] (РФ). - № 2009106643/13; заявл. 25.02.09; опубл. 20.09.10. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

77. Пат. 2399313 Российская Федерация МПК A23L 1/30 Биологически активная добавка к пище, обладающая гепатопротекторными свойствами / Е. П. Корнена [и др.] (РФ). - № 2009106636/13; заявл. 25.02.09; опубл. 20.09.10. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

78. Пат. 2399315 Российская Федерация МПК A23L1/30. Биологически активная добавка к пище / Е. П. Корнена [и др.] (РФ). - № 2009106638/13, заявл.

25.02.2009; опубл. 20.09.2010. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

79. Пат. 2399316 Российская Федерация МПК A23L 1/30 Биологически активная добавка к пище, обладающая антиоксидантными свойствами / Е. П. Корнена [и др.] (РФ). - № 2009106646/13; заявл. 25.02.09; опубл. 20.09.10. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

80. Пат. 2399321 Российская Федерация МПК A23L 1/30 Биологически активная добавка к пище, обладающая гипохолестеринемическими свойствами / Е. П. Корнена [и др.] (РФ). - № 2009106641/13; заявл. 25.02.09; опубл. 20.09.10. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

81. Пат. 2399322 Российская Федерация МПК A23L 1/30 Биологически активная добавка к пище, обладающая гипогликемическими свойствами / Е. П. Корнена [и др.] (РФ). - № 2009106645/13; заявл. 25.02.09; опубл. 20.09.10. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

82. Пат. 2399323 Российская Федерация МПК A23L 1/30 Биологически активная добавка к пище, обладающая гиполипидемическими свойствами / Е. П. Корнена [и др.] (РФ). - № 2009106647/13; заявл. 25.02.09; опубл. 20.09.10. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

83. Пат. 2399324 Российская Федерация МПК A23L 1/30 Биологически активная добавка к пище, обладающая антитоксическими свойствами / Е. П. Корнена [и др.] (РФ). - № 2009106649/13; заявл. 25.02.09; опубл. 20.09.10. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

84. Пат. 2402346 Российская Федерация МПК А61К 36/72 Гомеопатические суппозитории для лечения заболеваний половых органов / И. В. Жилина (РФ). - № 2009115130/15; заявл. 20.04.09; опубл. 27.10.10. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

85. Пат. 2448683 Российская Федерация МПК А61К9/06, А61К36/52, Л61К36/49, Л61К35/64, Л61Р43/00. Мазь на основе грецкого ореха молоч-но-восковой фазы зрелости и каштана конского / С. А. Фагуник, Р. Г. Фар-

хутдинов (РФ). - № 2011118398/15, заявл. 06.05.2011; опубл. 27.04.2012. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fips.ru.

86. Племенков, В. В. Введение в химию природных соединений / В. В. Пле-менков. - Казань, 2001. - 376 с.

87. Помогайбин, А. В. Биоэкологические особенности представителей родового комплекса орех (Juglans) при интродукции в условиях Среднего Поволжья (г. Самаре) / А. В. Помогайбин // Вестник СамГУ - Естественнонаучная серия. - 2006. - № 7 (47). - C. 172-176.

88. Помогайбин, А. В. Краткие итоги интродукции видов рода Juglans в ботаническом саду Самарского госуниверситета / А. В. Помогайбин // Самарская Лука: Бюл. - 2007. - Т. 16, № 1-2(19-20). - С. 110-114.

89. Помогайбин, А. В. Некоторые особенности химического состава и биологической активности листового опада видов рода орех (Juglans L.) при интродукции в Среднем Поволжье / А. В. Помогайбин, Л. М. Кавеленова, О. Н. Силаева // Химия растительного сырья. - 2002. - № 4. - С. 43-47.

90. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS online / Д. А. Филимонов [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2014. - № 3. - С. 483-499.

91. Противовоспалительное и анальгетическое действие экстрактов из Urtica dioica (Urticaceae) / В. Н. Буркова [и др.] // Раст. ресурсы. - 2011. - № 2. -С. 136-143.

92. Противоопухолевая и иммуностимулирующая активность О - и S-ацетилгликозидов 5-гидрокси-1,4-нафтохинона (юглона) / С. Г. Полоник [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Том 37, № 8. - С. 3-4.

93. Пушкарский, С. Н. Содержание биологически активных веществ в листьях ваточника (ластовень) сибирского (Asclehias syriaca L.) и ореха грецкого (Juglans regia L.), выращиваемых в ботаническом саду ПятГФА / С. Н. Пушкарский, Д. А. Муравьева, Е. С. Чернова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2003. - Вып. 58. - С. 77-78.

94. Разработка методики количественного определения филлохинона (витамина Ki) в растительных объектах [Электронный ресурс] / Е. А. Лукша [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 3. - Режим доступа: http://www.science-education.m/m/article/view?id=13736.

95. Растительные ресурсы России и сопредельных государств: часть I - Семейства Lycopodiaceae - Ephedraceae, часть II - Дополнения к 1-7 томам. -СПб: Мир и семья-95, 1996. - 571 с.

96. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Семейства Caprifoliaceae-Plantaginaceae. - Л: Наука, 1990. - 328 с.

97. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Семейства Magnoliaceae - Limoniaceae. - Л.: Наука, 1984. -460 с.

98. Реестр продукции, прошедшей государственную регистрацию (выданные Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, включая Управления). [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http ://fp.crc.ru/ gosregfr.

99. Романова, А. С. Выделение шиконина из Onosma caucasicum и Echium rubrum / А. С. Романова, Н. В. Тареева, А. И. Баньковский // Химия природ. соединений. - 1967. - № 1. - С. 71.

100. Руководство по инструментальным методам исследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов / под ред. С. Н. Быковского [и др.]. - М.: Изд-во Перо, 2014. - 656 с.

101. Рыбников, В. Н. Нафтохиноны как иммуномодуляторы при интенсивных физических нагрузках / В. Н. Рыбников, И. Л. Ласкова, Л. Г. Прокопенко // Антибиотики и химиотерапия. - 1997. - Т. 42, №3. - С. 6-10.

102. Семенов А. А., Карцев В. Г. Основы химии природных соединений: в 2 т. -М.: МБФНП, 2009. - Т. 1. - 624 с.

103. Серебряная, Ф. К. Морфолого-анатомическое исследование оносмы кавказской (Onosma caucasicum Levin.ex M.Pop.) семейства бурачниковые

(Boraginaceae Juss.) / Ф. К. Серебряная // Фармация и фармакология. -2014. - № 1 (2). - С. 35-41.

104. Синтез и изучение противогрибковой активности ацетилированных глико-зидов гидроксиюглонов / С. Г. Полоник [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1992. - Т. 26, № 6. - С. 31-32.

105. Синтез, антимикробная и противогрибковая активность соединений нафта-заринового ряда / А. Я. Якубовская [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, № 7. - С. 22-24.

106. Содержание витамина К1 и некоторых микроэлементов в Urtica dioica L. / Н. Н. Сапронова [и др.] // Раст. ресурсы. - 1989. - Т. 25, вып. 2. - С. 243247.

107. Сошникова, О.В. Изучение химического состава и биологической активности растений рода крапива: дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.02 / Сошникова Ольга Викторовна. - Курск, 2006. - 170 с.

108. Стратегия ВОЗ в области народной медицины: 2014-2023 гг. - Гонконг: ВОЗ, 2013. - 72 с.

109. Стреляева, А. В. Изучение токсичности и фармакологической активности препаратов на основе лекарственного растительного сырья и новых экстра-гентов: дис. ... докт. фармац. наук: 15.00.02 / Ангелина Вадимовна Стреляева. - М., 2002. - 360 с.

110. Тареева, Н. В. Фотоколориметрическое определение шиконина / Н. В. Тареева, А. С. Романова, А. И. Баньковский // Фармация. - 1969. -№ 6. - С. 48-51.

111. Терапевтические возможности новой шиконин-содержащей биополимерной пленки в комплексном лечении пациентов с хроническими воспалительно-деструктивными поражениями слизистой оболочки полости рта / Е. Б. Загородняя [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 27, №2. - С. 82-85.

112. Тушканова, О. В. Исследование антибиотической активности юглона, выделенного из околоплодника Juglans nigra L. / О. В. Тушканова, И. Е. Бой-

ко // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - № 1 (18). -С. 126-129.

113. Ушанова, В. М. Исследование влияния условий произрастания на химический состав крапивы двудомной (Urtica dioica L.) / В. М. Ушанова, О. И. Лебедева, С. М. Репях // Химия растительного сырья. - 2001. - №3. -С. 97-104.

114. Фармакологические свойства и клиническое применение различных препаратов витамина К (обзор литературы) / К. М. Лакин [и др.] // Фармакология и токсикология. - 1974. - № 5. - С. 620-632.

115. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Росийский химический журнал. - 2006. - Т. L, № 2. - С. 66-75.

116. Флора европейской части СССР: в 7 т. / под ред. А. А. Фёдорова. - Л.: Наука, 1981. - Т. 5. - 380 с.

117. ФС 42-3229-95, Изм. № 1-5 «Таблетки «Аллохол», покрытые оболочкой».

118. Химический состав плодов Juglans regia в Белоруссии / Р. Э. Лойко [и др.] // Раст. ресурсы - 1990. - Т. 26, вып 2. - С. 160-169.

119. Хиноидные пигменты дальневосточных представителей сем. Boraginaceae / С. А. Федореев [и др.] // Химия природ. соединений. - 1979. - № 5. -С. 625-630.

120. Ходжибаева, С. М. Новые аспекты получения и контроля юглона / С. М. Ходжибаева, О. Ф. Филатова, А. А. Тыщенко // Химия природных соединений. - 2000. - №3. - С. 227-229.

121. Черепанов, С. К. Сосудистые растения России и сопредельных государств (в пределах бывшего СССР) / С. К. Черепанов. - СПб: Мир и семья, 1995. -992 с.

122. Чупахина, Г. Н. Акклиматизация интродуцентов рода Juglans L. к условиям Калининградской области / Г. Н. Чупахина, Т. С. Иванова // Вестник РГУ им. И. Канта. - 2006. - Вып. 1. Естественные науки. - С. 34-39.

123. Шехмирзова, М. Д. Биологические особенности ореха черного в условиях республики Адыгея / М. Д. Шехмирзова, О. В. Тушканова // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2004. - № 2. - С. 80-84.

124. Шиков, А. Н. Растительные масла и масляные экстракты: технология, стандартизация, свойства / А. Н. Шиков, В. Г. Макаров, В. Е. Рыженков. -М.: Издательский дом «Русский врач», 2004. - 264 с.

125. Шретер, А. И. Природное сырье китайской медицины: справочник (в 3-х томах) / А. И. Шретер, Б. Г. Валентинов, Э. М. Наумова. - М.: Теревинв, 2004. - Т. 1. - 506 с.

126. Мшарченко, В.М. Лшарсью судинш рослини Украши (медичне та ресурс-не значения) / В.М. Мшарченко. - Кшв, 2005. - 324 с.

127. Пороншк, О.О. Одержання культури тканин синяка подорожникового (Echium plantagineum L.) - продуцента шиконшових тгменлв / О. О. Пороншк, В.А. Шаблш, В.А. Кунах // Бютехнолопя. - 2008. - Т. 1, № 3. - С. 56-63.

128. Синтез нових азотовмюних пдроксинафтохшошв - синтетичних аналопв природнього шиконшу i юглона та 1х фунгщидна актившсть / Р. Б. Вшницька [и др.] // Проблеми еколопчно! та медично! генетики i кшшчно! iмунологil. - 2013. - Вип. 1. - С. 170-174.

129. A novel and efficient total synthesis of shikonin / R. Wang [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2012. - Vol. 53. - P. 3977-3980.

130. A petrol ether extract of the roots of Onosma paniculatum induces cell death in a caspase dependent manner / B. Rinner [et al.] // J. Ethnopharmacol. - 2010. -Vol. 129, N 2. - P. 182-188.

131. Alkannin and shikonin: effect on free radical processes and on inflammation - a preliminary pharmacochemical investigation / A. P. Kourounakis [et al.] // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2002. - Vol. 335, № 6. - P. 262-266.

132. Alkannin/shikonin mixture from roots of Onosma echioides (L.) L.: extraction method study and quantification / G. Sagatini [et al.] // Journal of separation science. - 2008. - Vol. 31, N. 6-7. - P. 945-952.

133. Angiosperm Phylogeny Website, Version 13 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.mobot.org/MOBOT/Research/APweb/welcome.html.

134. Anti-adenovirus activities of shikonin, a component of Chinese herbal medicine in vitro / H. Gao [et al.] // Biol Pharm Bull. - 2011. - Vol. 34 (2). - P. 197-202.

135. Anticancer activity and mechanism of juglone on human cervical carcinoma HeLa cells / W. Zhang [et al.] // Can J Physiol Pharmacol. - 2012. - Vol. 90(11). - P. 1553-1558.

136. Anti-inflammatory activity of shikonin derivatives from Arnebia hispidissima / B. Singh [et al.] // Phytomedicine. - 2003. - Vol. 10, № 5. - Р. 375-380.

137. Antimicrobial activity of naphthoquinones extracted from Arnebia nobilis / A. Arora [et al.] // Journal of Natural Products. - 2012. - Vol. 5. - P. 168-178.

138. Antioxidant activity of various plant extracts under ambient and accelerated storage of sunflower oil / F. Anwar [et al.] // Grasas Y Aceites. - 2006. - Vol. 57, № 2. - Р. 189-197.

139. Antioxidant and antimicrobial activities of Onosma argentatum and Rubia peregrina / U. Ozgen, P. J. Houghton, Y. Ogundipe, M. Co§kun // Fitoterapia. -2003. - Vol. 74, N 7-8. - P. 682-685.

140. Antioxidant, antimicrobial, antiulcer and analgesic activities of nettle (Urtica dioica L.) / i Gul?in [et al.] // Journal of Ethnopharmacology. - 2004. - Vol. 90. - P. 205-215.

141. Antitussive activity directed isolation of compounds from Onosma hispidum / S. Naz [et al.] // American Journal of Pharmacology and Toxicology. - 2006. -Vol. 1, N. 1. - P. 1-4.

142. Arora, A. Identification and characterization of Ratanjot (Arnebia nobilis Reichb.f.) / A. Arora, M.L. Gulrajani, D. Gupta // Natural Product Radiance. -2009. - Vol. 8, N 2. - P. 142-145.

143. Beta-hydroxyisovalerylshikonin is a novel and potent inhibitor of protein tyrosine kinases / S. Hashimoto [et al.] // Jpn J Cancer Res. - 2002. - Vol. 93, № 8. - p. 944-951.

144. Biological activity of some naturally occurring resins, gums and pigments against in vitro LDL oxidation / N. K. Andrikopoulos [et al.] // Phytother Res. -2003. - Vol. 17, № 5. - P. 501-507.

145. Biotechnological approaches to the production of shikonins: A critical review with recent updates / S. Malik [et al.] // Crit Rev Biotechnol. - 2016. - Vol. 36 (2). - P. 327-340.

146. Booth, S. L. Skeletal functions of vitamin K-dependent proteins: not just for clotting anymore / S. L. Booth // Nutr Rev. - 1997. - Vol. 55, N 7. - P. 282-284.

147. Bügel, S. Vitamin K and Bone Health in Adult Humans / S. Bügel // Vitamins & Hormones. - 2008. - Vol. 78. - P. 393-416.

148. Cellular pharmacology studies of shikonin derivatives / X. Chen [et al.] // Phytother. Res. - 2002. - Vol. 16, № 3. - P. 199-209.

149. Cholinesterase Inhibitory Constituents from Onosma hispida / I. Ahmad [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2003. - Vol. 51, N. 4. - P. 412-414.

150. Compounds from Arnebia euchroma and their related anti-HCV and antibacterial activities / H.M. Li [et al.] // Planta Med. - 2012. - Vol. 78 (1). - P. 39-45.

151. Cosmulescu, S. Seasonal variation of the main individual phenolics and juglone in walnut (Juglans regia) leaves / S. Cosmulescu, I. Trandafir, V. Nour // Pharm. Biol. - 2014. - Vol. 52, № 5. - P. 575-580.

152. Daglish, C. The determination and Occurrence of a Hydrojuglone Glucoside in the Walnut / C. Daglish // Biochem. - 1950. - Vol. 47, N 4. - P. 458-462.

153. Determination of the Juglone Content of Juglans regia Leaves by GC/MS / I. Matlawska [et al.] // Nat Prod Commun. - 2015. - Vol. 10, N.7. - P. 12391242.

154. Determination of Vitamin K in Aojiru (Green Juice) Products by HPLC / N. Sakamaki [et al.] // Shokuhin Eiseigaku Zasshi. - 2006. - Vol. 47, № 2. - P. 85-88.

155. Different secondary metabolic responses to MeJA treatment in shikonin-proficient and shikonin-deficient cell lines from Arnebia euchroma (Royle) Johnst / S. Wang [et al.] // Plant Cell Tiss Organ Cult. - 2014. -Vol. 119. - P. 587-598.

156. Direct reaction between shikonin and thiols induces apoptosis in HL60 cells / D. Gao [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2002. - Vol. 25, № 7. - P. 827-832.

157. Ebrahimia, I. Extraction of juglone from Pterocarya fraxinifolia leaves for dyeing, anti-fungal finishing, and solar UV protection of wool / I. Ebrahimia, M. P. Gashti // Coloration Technology. - 2015. - Vol. 131, Is. 6. - P. 451-457.

158. Effect of Arq Gauzaban a Unanipathy product on the isolated Frog Heart / J. Bheemachari [et al.] // Acta Pharmaceutica Turcica. - 2005. - Vol. 47. - P. 159-164.

159. Effect of shikonin on human breast cancer cells proliferation and apoptosis in vitro / Y. Hou [et al.] // Yakugaku Zasshi. - 2006. - Vol 126, № 12. - P. 13831386.

160. Effect of vitamin K2 (menaquinone-7) and soybean isoflavone supplementation on serum undercarboxylated osteocalcin in female long-distance runners / T. Sato [et al.] // Food Sci. Technol. Res. - 2000. - Vol. 6, №4. - P. 288-290.

161. Effects of Onosma armeniacum root extract on ethanol-induced oxidative stress in stomach tissue of rats / E. Cadirci [et al.] // Chem Biol Interact. - 2007. - Vol. 170, N 1. - P. 40-48.

162. El-Sakka, M.A. Phytochemistry alkaloids / M.A. El-Sakka. - 3rd ed. - Al Azhar, 2010. -222 p.

163. El-Shazly, A. Pyrrolizidine alkaloids from Onosma arenaria (Boraginaceae) / A. El-Shazly, A. Abdel-Ghani, M. Wink // Biochemical Systematics and Ecology. - 2003. - Vol. 31, Is. 5. - P. 477-485.

164. Enhancement of wound healing by shikonin analogue 93/637 in normal and impaired healing / H. Mani [et al.] // Skin Pharmacol. Physiol. - 2004. - Vol. 17, № 1. - P. 49-56.

165. Evaluation of anti-inflammatory and antinociceptive activities of some Onosma L. species growing in Turkey / A. Tosun [et al.] // J. Ethnopharmacol. - 2008. -Vol. 120, N. 3. - P. 378-381.

166. Evaluation of anti-inflammatory and antinociceptive activities of some Onosma L. species growing in Turkey / A. Tosun [et al.] // J. Ethnopharmacol. - 2008. -Vol. 120, N. 3. - P. 378-381.

167. Evaluation of the effectiveness of an ointment based on Alkannins/Shikonins on second intention wound healing in the dog / M. Karayannopoulou [et al.] // Canadian Journal of Veterinary Research. - 2011. - Vol. 75, N 1. - P. 42-48.

168. Ferland G. Vitamin K and brain function // Semin Thromb Hemost. -2013. -Vol. 39, N 8. - P. 849-855.

169. Ferland, G. The discovery of vitamin K and its clinical applications / G. Ferland // Ann Nutr Metab. - 2012. - Vol. 61, N. 3. - P. 213-218.

170. Ghinda, S. Ac^iunea preparatului „Nucina" asupra concentra^iei T-limfocitelor in patologia recidivantä a cäilor respiratorii superioare la copii / S. Ghinda, D. Romanciuc, E. Privalova // Buletinul academiei de §tiin^e a Moldovei §tiin^e medicale revistä §tiin{ifico-practicä Fondatä in anul 2005 Apare de 4 ori pe an 2/2006 Numärul este consacrat celui de-al III-lea Congres National de Ftiziopneumologie din Republica Moldova (27-28 octombrie 2005). - Chi§inäu, 2006. - P. 126-129.

171. Guideline on good agricultural and collection practice (GACP) for starting materials of herbal origin Doc. Ref. EMEA/HMPC/246816/2005. - London, 2006. -11 p.

172. Handbook of Medicinal Herbs / J. A. Duke [et al.]. - Boca Raton, London, New York, Washington, D.C.: CRC PRESS. - 2002. - 893 p.

173. Handbook of Natural Colorants / ed. T. Bechtold, R. Mussak. - West Sussex, 2009. - 432 p.

174. Hepatoprotective effect of juglone on dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis and its effect on hepatic antioxidant defence and the expression levels of a-SMA

and collagen III / D.J. Zhou [et al.] // Mol. Med. Rep. -2015. - Vol. 12, № 3. -Р. 4095-4102.

175. Huseini, H.F. Effects of Juglans regia L. leaf extract on hyperglycemia and lipid profiles in type two diabetic patients: a randomized double-blind, placebo-controlled clinical trial / H.F. Huseini // J. Ethnopharmacol. - 2014. - Vol. 152, № 3. - Р. 451-456.

176. Immunomodulatory effect of shikonin derivatives isolated from Lithospermum canescens on cellular and humoral immunity in Balb/c mice / A. Pietrosiuk [et al.] // Pharmazie. - 2004 - Vol. 59, № 8. - P. 640-642.

177. Impairment of vascular function of rat thoracic aorta in an endothelium-dependent manner by shikonin/alkannin and derivatives isolated from roots of Macrotomia euchroma / C. M. Hu [et al.] // Planta Med. - 2004. - Vol. 70, № 1. - P. 23-28.

178. Inhibition of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptase and Ribonuclease H Activities by Constituents of Juglans mandshurica / B.-S. Min [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2000. - Vol. 48, N2. -P. 194-200.

179. Inhibition of human pathogenic fungi by ethnobotanically selected plant extracts / C.E. Ficker [et al.] // Mycoses. - 2003. - Vol. 46 (1-2). - P.29-37.

180. Involvement of reactive oxygen species, but not mitochondrial permeability transition in the apoptotic induction of human SK-Hep-1 hepatoma cells by shikonin / C.H. Chen [et al.] // Planta Med. - 2003. - Vol. 69, № 12. - P. 11191124.

181. Iaxrov Hellas LTD. Bi^u^vou 60 str., 546 36 Thessaloniki - http:// www.iatronhellas. gr

182. Jakopic, J. Extraction of phenolic compounds from green walnut fruits in different solvents / J. Jakopic, R. Veberic, F. Stampar // Acta agriculturae Slovenica. -2009. - Vol. 93, N 1. - S. 11-15.

183. Japan Science and Technology Corporation [Электронный ресурс]. - Режим доступа: www.jstage.jst.go.jp (дата обращения 10.09.2015).

184. Juglans regia and J. nigra, two trees important in traditional medicine: A comparison of leaf essential oil compositions and biological activities / P. Paudel [et al.] // Nat Prod Commun. 2013. Vol. 8(10). P. 1481-1486.

185. Juglone exerts antitumor effect in ovarian cancer cells / F. Fang [et al.] // Iran J. Basic Med. Sci. - 2015. - Vol. 18, №6. - P. 544-548.

186. Juglone, isolated from Juglans mandshurica Maxim, induces apoptosis via down-regulation of AR expression in human prostate cancer LNCaP cells / Xu H. [et al.] // Bioorg Med Chem Lett. - 2013. - Vol. 23(12). - P. 3631-3634.

187. Kanter, M. Hepatoprotective effects of Nigella sativa L. and Urtica dioica L. on lipid peroxidation, antioxidant enzyme systems and liver enzymes in carbon tet-rachloride-treated rats / M. Kanter, O. Coskun, M. Budancamanak // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, N.42. - P. 6684-6688.

188. Khare, C. P. Indian herbal remedies / C. P. Khare. - Berlin Heidelberg, 2004. -600 p.

189. Kumar, N. Wound-Healing Activity of Onosma hispidum (Ratanjot) in Normal and Diabetic Rats / N. Kumar, A. Kumar Gupta // Journal of Herbs, Spices & Medicinal Plants. - 2009. - Vol. 15, Issue 4. - P. 342 - 351.

190. Lamson, D. W. The Anticancer Effects of Vitamin K / D. W. Lamson S. M. Plaza // Alternative Medicine Review. - 2003. - Vol. 8, N 3. - P. 303-318.

191. Lithospermi radix extract inhibits histamine release and production of inflammatory cytokine in mast cells / E.K. Kim [et al.] // Biosci. Biotechnol. Biochem. -2007. - Vol. 71, N 12. - P. 2886-2892.

192. Mehrabian, S. Antimicrobial effects of three plants (Rubia tinctorum, Carthamus tinctorius and Juglans regia) on some airborne microorganisms / S. Mehrabian, A. Majd, I. Majd // Aerobiologia. - 2000. - Vol. 16. - P. 455-458.

193. Mellidis, A. Naphthazarins from Onosma heterophylla / A. Mellidis, V. Papageorgiou // J. of Natural Products. - 1987. - Vol. 50, N. 4. - P. 618-619.

194. Mellidis, A. Phenolic constituents from Onosma heterophylla / A. Mellidis, V. Papageorgiou, E. Kokkalou // J. of Natural Products. - 1993. - Vol. 56, N. 6. - P. 949-952.

195. Monoamine Oxidase Inhibitory Naphthoquinones from the Roots of Lithospermum erythrorhizon / W. H. Choi [et al.] // Arch Pharm Res. - 2005. -Vol 28, No 4. - 400-404.

196. Naphthoquinones from the roots of Onosma argentatum Hub.-Mor. (Boraginaceae) / U. Ozgen [et al.] // Turk. J. Chem. - 2004. - N. 28. - P. 451454.

197. Naz, S. Structure and functionality of pigments isolated from Onosma hispidum (Ratanjot), Terminalia catappa (Jangli Badam) and other tropical plants - Thesis ... doctor of philosophy in food science & technology. - 2005. - 313 p.

198. Ning, W. Onosmapaniculatum: in vitro culture and the production of purple-red pigment / W. Ning, R. Q. Cao // Biotechnology in Agriculture and Forestry Vol. 37. Medicinal and Aromatic Plants IX. - 1996. - P. 226-241.

199. Nour, V. HPLC determination of phenolic acids, flavonoids and juglone in walnut leaves / V. Nour, I. Trandafir, S. Cosmulescu // J Chromatogr Sci. - 2013. -Vol. 51, N. 9. - P. 883-890.

200. p53-Mediated cell cycle arrest and apoptosis induced by shikonin via a caspase-9-dependent mechanism in human malignant melanoma A375-S2 cells / Z. Wu [et al.] // J. Pharmacol. Sci. - 2004. - Vol. 94, № 2. - P. 166-176.

201. Papageorgiou, V.P. Alkannins and shikonins: a new class of wound healing agents / V. P. Papageorgiou, A. N. Assimopoulou, A. C. Ballis // Curr Med Chem. - 2008. - Vol. 15 (30). - P. 3248-3267.

202. Parasiticidal, antifunginal and antibacterial activities of Onosma griffithi Vatke / B. Ahmad [et al.] // African Journal of Biotechnology. - 2009. - Vol. 8, N. 19. -P. 5084-5087.

203. Pat. 4282250 USA, A61K 031/22. Remedy for skin injuries and diseases / V. P. Papageorgiou (GR). - No. 867532; filed 06.01.78; priority 04.08.81. [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://uspto.gov/patft/index.html. - Загл. с экрана.

204. Pat. 4751075 USA, A61K 007/48; A61K. Anhydrous cosmetic compositions for thermal skin treatments / E. N. Chernowsky, M. G. Ng (CA) - No. 817002; filed

8.01.86; priority 14.06.88. [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://uspto.gov/patft/index.html. - Загл. с экрана.

205. Pat. 5626868 USA, A61K 009/127. Cosmetic and/or pharmaceutical composition containing a dispersion of lipid vesicles, process for the preparation of the said dispersion and dispersion of lipid vesicles / J.-L. Morancais, A. Lety,

G. Vanlerberghe (FR). - No. 385552; filed 08.02.95; priority 06.05.97. [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://uspto.gov/patft/index.html. - Загл. с экрана.

206. Pat. 5696276 USA, C07C 050/32. Process for preparing 5,8-dihydroxynaphthoquinone derivatives, novel 5,8-dihydroxynaphthoquinone derivatives and their use as anticancer agent / B. Z. Ahn, K. U. Baik (KR). - No. 403716; filed 14.03.95; priority 09.12.97. [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://uspto.gov/patft/index.html. - Загл. с экрана.

207. Pat. 6025400 USA, A61K 031/12. Compositions for treatment of antibiotic-resistant gram-positive bacterial infections and methods for using and preparing the same / Y. Lin (Bethesda, MD). - No. 195025; filed 14.02.94; priority 18.04.00. [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://uspto.gov/patft/index.html. - Загл. с экрана.

208. Pat. 6248343 USA, A61K 031/14. Therapeutic antimicrobial compositions /

H. B. Jampani, J. L. Newman, T. Ellis (NJ). - No. 460031; filed 13.12.99; priority 19.06.01. [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://uspto.gov/patft/index.html. - Загл. с экрана.

209. Pat. 6468553 USA, A61K 009/06; A61K 035/78; A61K 007/48. Formula and preparation method of an improved ointment for treating burns and scalds / C. S. Sheu, Y. C. Wu, J. H. Kuo (TW). - No. 631813; filed 03.08.00; priority 22.10.02. [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://uspto.gov/patft/index.html. - Загл. с экрана.

210. Pharmacological properties of shikonin - a review of literature since 2002 /

I. Andjr [et al.] // Planta Med. - 2013. - Vol. 79 (18). - P. 1685-1697.

211. Phenolic Acids, Syringaldehyde, and Juglone in Fruits of Different Cultivars of Juglans regia L. / M. Colaric [et al.] // J. Agric. Food Chem., Vol. 53, No. 16, 2005 , 6390-6396

212. Phosphoinositol 3-kinase, a novel target molecule for the inhibitory effects of juglone on TPA-induced cell transformation / J. I. Chae [et al.] // Int J Mol Med. - 2012. - Vol. 30 (1). - P. 8-14.

213. Protective effect of shikonin in experimental ischemic stroke: attenuated TLR4, p-p38MAPK, NF-kB, TNF-a and MMP-9 expression, up-regulated claudin-5 expression, ameliorated BBB permeability / L. Wang [et al.] // Neurochem Res. - 2014. - Vol. 39 (1). - P. 97-106.

214. Pyrrolizidine alkaloids in members of the Boraginaceae from Sinai (Egypt) / A. El-Shazly [et al.] // Biochemical Systematics and Ecology. - 1998. -Vol. 26. - P. 619-636.

215. Roeder, E. Pyrrolizidine alkaloids in medicinal plants of Mongolia, Nepal and Tibet / E. Roeder, H. Wiedenfeld // Pharmazie. - 2009. - Vol. 64. - P. 699-716.

216. Sasaki, K. In vitro antifungal activity of naphthoquinone derivatives / K. Sasaki , H. Abe, F. Yoshizaki // Biol. Pharm. Bull. - 2002. - Vol. 25, № 5. - P. 669-670.

217. ScienceDirect - full-text scientific database [Электронный ресурс]. - Режим доступа: www.sciencedirect.com (дата обращения 10.09.2015).

218. Sharma, S. Effect of Onosma echioides on DMBA/croton oil mediated carcinogenic response, hyperproliferation and oxidative damage in murine skin / S. Sharma, N. Khan, S. Sultana // Life Sciences. - 2000. - Vol. 75, Is. 20. -P. 2391-2410.

219. Shikonin derivatives: synthesis and inhibition of human telomerase / Q. Lu [et al.] // Bioorg Med Chem Lett. - 2002. - Vol. 12 (10). - P. 1375-1378.

220. Shikonin induces cell cycle arrest in human gastric cancer (AGS) by early growth response 1 (Egr1)-mediated p21 gene expression / S. J. Kim [et al.] // J. Ethnopharmacol. - 2014. - Vol. 151 (3). - P. 1064-1071.

221. Shikonin inhibits the growth and N-acetylation of 2-aminofluorene in Helicobacter pylori from ulcer patients / H. M. Kuo [et al.] // Anticancer Res. - 2004. -Vol. 24, № 3a. - Р. 1587-1592.

222. Shikonin modulates cell proliferation by inhibiting epidermal growth factor receptor signaling in human epidermoid carcinoma cells / F. Singh [et al.] // Cancer Let. - 2003. - Vol. 200, № 2. - P. 115-121.

223. Shikonin regulates HeLa cell death via caspase-3 activation and blockage of DNA synthesis / Z. Wu [et al.] // Asian Nat. Prod. Res. - 2004. - № 3. - P. 5566.

224. Shikonin, a Component of Chinese Herbal Medicine, Inhibits Chemokine Receptor Function and Suppresses Human Immunodeficiency Virus Type 1 / Xin Chen [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2003. - № 9. -P. 2810-2816.

225. Simultaneous determination of naphthoquinone derivatives in boraginaceous herbs by high-perfomance liquid chromatography / Y. Hu [et al.] // Analytica Chimica Acta. - 2006. - Vol. 577, N. 1. - P. 26-31.

226. Spectrophotometric validation and standardization of a bioactive component from J. regia stem bark / A. A. Kale Hu [et al.] // SIJPCBS. - 2012. -Vol. 3, N 1. - P. 133-136.

227. SpringerLink [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://www.springer.com.

228. Strugstad, M. P. A summary of extraction, synthesis, properties, and potential uses of juglone: A literature review / M. P. Strugstad, S. Despotovski // Journal of Ecosystems and Management. - 2012. - Vol. 13 (3). - P. 1-16.

229. Terzi, I. Allelopathic effects of Juglone and decomposed walnut leaf juice on muskmelon and cucumber seed germination and seedling growth / I. Terzi // African Journal of Biotechnology. - 2008. - Vol. 7 (12). - P. 1870-1874.

230. The Angiosperm Phylogeny Group. An update of the Angiosperm Phylogeny Group classification for the orders and families of flowering plants: APG III //

Botanical Journal of the Linnean Society. - 2009. - Vol. 161, N. 2. - P. 105121.

231. The anti-tumor effect of shikonin on osteosarcoma by inducing RIP1 and RIP3 dependent necroptosis / Z. Fu [et al.] // BMC Cancer. - 2013. - Vol. 6, N. 13. -P. 580.

232. The Chemistry and Biology of Alkannin, Shikonin, and Related Naphthazarin Natural Products / V. P. Papageorgiou [et al.] // Angew. Chem. - 1999. -№ 111. -Р. 280-311.

233. The effects of acetyl shikonin isolated from Onosma armeniacum on oxidative stress in ethanolinduced ulcer model of rats / A. Toker [et al.] // Turkish Journal of Medical Sciences. - 2013. - Vol. 43 (2). - P. 315-320.

234. The inhibition of N-acetyltransferase activity and gene expression in human bladder cancer cells (T24) by shikonin / C. C. Yeh [et al.] // In Vivo. - 2004. -Vol. 18, № 1. - Р. 21-31.

235. The Plant List (2013). Version 1.1. [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. -Режим доступа: http://www.theplantlist.org/

236. Thomson, R. H. Naturally occurring quinones IV: recent advances / R. H. Thomson. - London: Springer, 1997. - 746 p.

237. Tomaszkiewicz-Pot^pa, A. A method of isolation of juglone from walnut leaves / A. Tomaszkiewicz-Pot^pa, O. Vogt, D. Siewiec // Химия и химическая технология. - 2005. - Т. 48, вып. 11. - С. 85-90.

238. US National Library of MedicineNational Institutes of Health. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (дата обращения 10.09.2015).

239. WHO guidelines on good agricultural and collection practices (GACP) for medicinal plants. - Geneva: World Health Organization, 2003. - 72 p.

240. Widhalm, J. R. Biosynthesis and molecular actions of specialized 1,4-naphthoquinone natural products produced by horticultural plants / J. R. Widhalm, Rhodes D. // Horticulture Research. - 2016. - Vol. 3. -P. 16046.