Новые подходы в разработке и стандартизации фитопрепаратов из эфирномасличного сырья тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, доктор фармацевтических наук Зилфикаров, Ифрат Назимович

• Зилфикаров, Ифрат Назимович
• доктор фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Зилфикаров, Ифрат Назимович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ И РАЦИОНАЛЬНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭФИРНОМАСЛИЧНОГО СЫРЬЯ И ФИТОПРЕПАРАТОВ НА ЕГО ОСНОВЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Общая оценка методов стандартизации эфирномасличного сырья и фитопрепаратов на его основе.

1.2. Медико-биологическая характеристика сырья шалфея лекарственного

1.2.1. Характеристика шалфея лекарственного как объекта исследованй.

1.2.2. Химический состав.

1.2.3. Дитерпеновые соединения шалфея лекарственного и их фармакологическая активность.

1.2.4. Общая характеристика фармакологических свойств сырья и лекарственных препаратов шалфея лекарственного.

1.3. Медико-биологическая характеристика сырья полыни эстрагон.:.

1.3.1. Характеристика полыни эстрагон как объекта исследований

1.3.2. Химический состав.

1.6.3. Полезные свойства и фармакологическая активность полыни эстрагон.

1.4. Характеристика эвкалипта как источника лекарственных препаратов.

1.4.1. Эфирное масло эвкалипта: состав, свойства и значение в ) современной медицине.

1.4.2. Лекарственные препараты липофильного комплекса эвкалипта.

1.5. Применение сжиженных газов в технологии фитопрепаратов из эфирномасличного сырья.

7/5.7. Развитие теоретических представлений о растворимости веществ в сжиженных газах.

1.5.2. Характеристика сжиженного углерода (IV) оксида как экстрагента.

1.5.3. Физико-химическая характеристика экстрактов, полученных сжиженным углерода (IV) оксидом.

1.5.4. Использование сверхкритических флюидов в анализе и технологии.

1.5.5. Сверхкритическая флюидная экстракция.

1.5.6. Сверхкритическое флюидное фракционирование.

1.5.7. Сверхкритинеская флюидная хроматография.

Выводы по обзору литературы и постановка проблемы.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.Д. Объекты исследований.

2.2. Методы исследований.

2.2.1. Химические и физико-химические методы.

2.2.2. Химико-технологические методы.

2.2.3. Фармакологические методы.

ГЛАВА 3. ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛИСТЬЕВ ШАЛФЕЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО И ТРАВЫ ПОЛЫНИ

ЭСТРАГОН.

3.1. Фармакогностический анализ листьев шалфея.

3.1.1. Характеристика сырья шалфея лекарственного, использованного в исследованиях.

3.1.2. Определение числовых показателей и экстрактивных веществ

3.1.3. Качественный фитохимический анализ.

3.1.3.1. Выделение суммы дитерпеновых кислот из листьев шалфея 77 ЗА.3.2. Обнаруэюение карнозоловой кислоты в различных извлечениях из листьев шалфея.

3.1.3.3. Качественный анализ флавоноидов.

3.1.3.4. Качественный анализ дубильных веществ.

3.1.3.5. Качественный анализ сапонинов.

3.1.3.6. Качественный анализ полисахаридов.

3.1.3.7. Изучение макро- и микроэлементного состава.

3.1.4. Количественный фитохимический анализ сырья шалфея лекарственного.

3/1.4.1. Количественное определение суммы дитерпеновых кислот

3.1.4.2. Количественное определение флавоноидов.

3.1.4.3. Количественное определение полисахаридов.

3.2. Фармакогностическое исследование шалфея лекарственного, интродуцированного в республике дагестан

3.3. УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ СТАНДАРТИЗАЦИИ СЫРЬЯ ШАЛФЕЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО .*.

3.4. фармакогностическое исследование полыни эстрагон, интродуцированной в Республике Дагестан.

3. 4.1. Определение биологически активных веществ в надземной части полыни эстрагон.

3.4.2. Изучение содержания биологически активных веществ в вегетативных и генеративных органах полыни эстрагон.

3.4.3. Изучение содержания биологически активных веществ в надземных органах полыни эстрагон в различные фазы вегетации

3.4.4. Определение числовых показателей и экстрактивных веществ травы полыни эстрагон обмолоченной.

3.5. Анатомическое исследование надземных органов полыни эстрагон.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ЛИПОФИЛЬНЫХ ФРАКЦИЙ ШАЛФЕЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО, ПОЛЫНИ ЭСТРАГОН И

ЭВКАЛИПТА ПРУТОВИДНОГО.

4.1. Исследование компонентного состава эфирных масел и С02-экстрактов, полученных из исследуемых объектов.

4.1.1. Получение эфирных масел и С02~экстрактов.

4.1.2. Сравнительный анализ фракций С02-экстракта шалфея.

4.1.3. Сравнительное исследование С02-экстракта и эфирного масла полыни эстрагон.

4.1.4. Сравнительное исследование СКФ-С02-экстракта и эфирного масла, полученных из листьев эвкалипта прутовидного.

4.2. Исследование фармакологических свойств извлечений шалфея и полыни эстрагон, полученных различными экстрагентами.

4.2.1. Обоснование разработки и выбор экстрагента нового экстракционного препарата шалфея лекарственного.

4.2.2. Обоснование разработки и выбор экстрагента нового экстракционного препарата полыни эстрагон.

4.2.2.1. Объекты и методы скриниговых фармакологических исследований сырья полыни эстрагон.

4.2.2.2. Результаты фармакологических испытаний.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЭКСТРАКЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ ШАЛФЕЯ

ЛЕКАРСТВЕННОГО И ПОЛЫНИ ЭСТРАГОН.

5.1. Исследование динамики экстрагирования листьев шалфея 40% этиловым спиртом.

5.2. Технология жидкого экстракта шалфея лекарственного.

5.2.1. Описание технологического процесса.

5.3. Разработка методов стандартизации жидкого экстракта шалфея,.

5.3.1. Анализ экстракта шалфея на содержание дитерпеновых кислот.

5.3.2. Анализ экстракта шалфея на содержание дубильных веществ

5.3.3. Анализ экстракта шалфея на содержание флавоноидов.

5.4. Показатели и нормы качества жидкого экстракта шалфея.

5.5. Оценка стабильности экстракта шалфея в процессе хранения 177 5.5.1. Анализ осадка, образующегося в экстракте шалфея.

5.6. Разработка и стандартизация жидкого экстракта полыни эстрагон.

5.6.1. Исследование динамики экстрагирования травы полыни эстрагон 70% этиловым спиртом.

5.6.2. Технология жидкого экстракта полыни эстрагон.

5.'6.3. Разработка методов стандартизации экстракта полыни эстрагон./.

5.6.3.1. Показатели, характеризующие подлинность жидкого экстракта полыни эстрагон.

5.6.3.2. Стандартизация экстракта полыни эстрагон по содержанию метилхавикола.

5.6.3.3. Стандартизация экстракта полыни эстрагон по содержанию кумаринов.

5.6.3.4. Стандартизация экстракта полыни эстрагон по содержанию флавоноидов.

5.6.4. Показателей нормы качества жидкого экстракта полыни эстрагон.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

ГЛАВА 6. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ И МЕТОДОВ

СТАНДАРТИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

САЛЬВИН И ХЛОРОФИЛЛИПТ.

6.1. Исследование технологии и стандартизации сальвина.

6.1.1. Исследование технологии сальвина.

6.1.2. Разработка новых новых методик химического анализа сальвина.

6.1.3. Показатели и нормы качества лекарственного препарата «Сальвин, экстракт густой».

6.1.4. Совершенствование промышленной технологии сальвина и разработка способов комплексной переработки листьев шалфея

6.1.4.1. Экстракция листьев шалфея 95% этиловым спиртом.

6.1.4.2. Упаривание спиртового извлечения.

6.1.4.3. Очистка препарата от сопутствующих веществ.

6.1.5. Сравнительная оценка показателей качества образцов сальвина, полученных по традиционной и усовершенствованной технологиям.

6.1.6. Комплексная переработка листьев шалфея в технологии лекарственного препарата «Сальвин, экстракт густой».

6.2. Исследование технологии и стандартизации лекарственных препаратов эвкалипта прутовидного.

6.2.1. Сравнительная оценка способов получения лекарственных препаратов эвкалимин и хлорофиллипт.

6.2.2. Сравнительный фитохимический анализ лекарственных препаратов эвкалимин и хлорофиллипт.

6.2.3. Совершенствование технологии хлорофиллипта.

6.2.4. Совершенствование методов стандартизации хлорофиллипта

6.2.5. Основные показатели и нормы качества лекарственного препарата «Хлорофиллипт, экстракт густой».

6.3. Исследование шрота листьев эвкалипта после перегонки эфирного масла с водяным паром и сверхкритической флюидной

С02-экстракции.

6.4. совершенствование методов стандартизации листьев эвкалипта прутовидного.

6.4.1. Разработка новых методик качественного анализа листьев эвкалипта прутовидного.

6.4.2. Разработка методики количественного определения суммы фенолоальдегидов в листьях эвкалипта прутовидного.

6.4.3. Основные показатели инормы качества листьев эвкалипта прутовидного.

6.4.4. Валидационные исследования методики количественного определения суммы фенолоальдегидов в листьях эвкалипта прутовидного.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

ГЛАВА 7. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СЖИЖЕНО-ГАЗОВЫХ ЭКСТРАГЕНТОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ПЕРЕРАБОТКЕ ЭФИРНОМАСЛИЧНОГО СЫРЬЯ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы в разработке и стандартизации фитопрепаратов из эфирномасличного сырья»

Актуальность темы

Лекарственные препараты растительного происхождения имеют важное значение в терапии многих заболеваний. В настоящее время сложилась сложная ситуация с проблемой рационального использования культивируемого эфирномасличного лекарственного растительного сырья, которая связана с реализацией новых подходов в создании фитопрепаратов, внедрением современных физико-химических методов для их стандартизации.

В современной фармацевтической науке создалась противоречивая ситуация. С одной стороны, далеко продвинутые химические исследования биологически активных веществ (БАВ) растительного происхождения свидетельствуют о больших возможностях по созданию лекарственных и лечебно-профилактических средств с различной фармакологической активностью. С другой стороны, используемая технология переработки растительного сырья, как правило, ориентирована на получение одного целевого продукта и в большинстве случаев исключает комплексное использование сырья. Иначе говоря, сложившийся на сегодняшний день оцыт промышленной переработки эфирномасличного сырья очень часто не отражает степени изученности всех БАВ используемого растения. Преодоление этого противоречия, на наш взгляд, возможно только путем внедрения новых подходов в оценке качества сырья и предусматривающих его комплексное использование при ресурсосберегающей технологии.

Предпосылкой для внедрения такой технологии является изучение не только химического состава лекарственных растений, но и основных физико-химических свойств его БАВ.

Примером нерационального использования сырья являются эфирномасличные растения. Сопоставление химического состава таких растений с используемой технологией их переработки наглядно подтверждают указанное выше противоречие. Технологические процессы, в которых оно участвует, нередко связаны или с потерей летучих компонентов эфирного масла или с полным удалением липофильных веществ в ходе, так называемой, стадии обезжиривания. Недооценка роли липофильного комплекса растения, включающего, кроме эфирного и жирного масел, еще большой спектр малополярных веществ, приводит к тому, что он почти полностью остается невостребованным. В то же время, высокая биодоступность этих соединений и наличие выраженной разносторонней фармакологической активности делают обоснованными и актуальными исследования по/созданию новых лекарственных препаратов на основе липофильного комплекса эфирномасличного сырья.

Внедрение новых подходов к оценке качества исходного растительного сырья и разработке комплексной технологии его переработки требует установления таких взаимосвязей, как состав - технология, технология -фармакологическое действие. По нашему мнению, совершенствование технологии переработки лекарственного растительного сырья может привести к изменению не только качественного и количественного состава, но и фармакологического действия конечного продукта. Несомненно, что развитие новых технологий требует разработки и использования новых методов анализа для стандартизации сырья и целевых лекарственных препаратов.

Поэтому фармакогностическое обоснование на основе глубокого химического исследования состава и физико-химических свойств биологически активных веществ (БАВ) самого сырья, как и внедрение новых технологий комплексной переработки эфирномасличного сырья, является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики. Цель и задачи исследований

Целью настоящей работы является обоснование новых подходов к созданию лекарственных препаратов из эфирномасличного сырья, на примере листьев шалфея лекарственного, эвкалипта прутовидного и травы полыни эстрагон при их комплексной промышленной переработке с учетом сдвременных требований стандартизации.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить л. следующие основные задачи:

1. Проанализировать современное состояние исследований в области фармакогностического анализа видов эфирномасличного сырья, используемых в отечественной фармацевтической практике, и методов стандартизации лекарственных препаратов, разработанных на их основе.

2. Провести фармакогностическое исследование трех видов эфирномасличного сырья, найти новые подходы для стандартизации исследуемых видов сырья и разработанных на их основе лекарственных препаратов. Обосновать возможности применения сырья шалфея л лекарственного и полыни эстрагон, выращиваемых в культуре в различных регионах Северного Кавказа, и сырья эвкалипта прутовидного, широко используемого в фармацевтической практике, для получения лекарственных препаратов.

3. Предложить новые или модифицированные методики для стандартизации сырья шалфея, эвкалипта, полыни эстрагон и лекарственных препаратов, разработанных на их основе, определить показатели и нормы качества для проектов фармакопейных статей.

4. Проверти сравнительное исследование химического состава липофильных комплексов из сырья шалфея, эвкалипта и полыни эстрагон, полученных различными методами, изучить использование сжиженного углерода (IV) оксида как экстрагента для комплексной ресурсосберегающей переработки сырья.

5. Усовершенствовать технологию и стандартизацию лекарственных препаратов, разработанных на основе изучаемых видов лекарственного растительного сырья. Привести в соответствие с современными требованиями нормативную документацию, необходимую для их внедрения в производственную практику.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

На основании экспериментальных исследований в работе впервые предложены подходы к решению основных проблемных направлений по рациональному использованию, совершенствованию и унификации методов стандартизации сырья и разработанных на его основе фитопрепаратов.

На основании химического изучения терпеноидов и сопутствующих им БАВ эфирномасличных растений: шалфея лекарственного, полыни эстрагон и эвкалипта прутовидного, доказано, что существующие в настоящее время технологии их переработки не учитывают физико-химические свойства веществ из различных классов соединений, вносящих вклад в биологическую активность суммарных препаратов, и поэтому не могут быть признаны рациональными. Впервые для стандартизации сырья шалфея и эвкалипта предложены характерные для них классы соединений (для сырья шалфея — дитерпеновые кислоты, для сырья эвкалипта — фенолоальдегиды), которые позволяют более объективно оценивать качество лекарственного растительного сырья (JIPC), так как именно они вносят наибольший вклад в фармакологическую активность и определяют стабильность большинства лекарственных препаратов шалфея и эвкалипта.

Проведенные фармакогностические исследования изучаемых видов эфирномасличного сырья впервые показали значение соединений других классов, помимо эфирного масла, в развитии новых ресурсосберегающих технологий комплексного использования сырья при его промышленной переработке. Это позволило обосновать новые пути комплексной л переработки эфирномасличного сырья.

Фракционное изучение терпеновых соединений шалфея лекарственного показало, что основной группой веществ в их составе являются дитерпеновые кислоты. Установлено, что сырье шалфея лекарственного, выращенного в различных регионах Северного Кавказа, содержит от 3,13 % до 8,89 % суммы дитерпеновых кислот и может служить источником липофильных лекарственных препаратов. На основании результатов фитохимического исследования предложен новый фитопрепарат

- экстракт шалфея лекарственного жидкий, для стандартизации которого > определены основные показатели и нормы качества.

На основании фармакогностического исследования полыни эстрагон, культивированного в Республике Дагестан, выявлены некоторые закономерности накопления и распределения основных БАВ в растении, определен их качественный и количественный состав в сырье. Данные фармакологического скрининга и фитохимического анализа послужили обоснованием для разработки нового лекарственного препарата «Экстракт полыни эстрагон жидкий», для стандартизации которого определены нормы качества и предложена рациональная технология. I

На основании фитохимического анализа сырья и лекарственных препаратов эвкаЛипта прутовидного, доказано, что существующая в настоящее время оценка качества по содержанию эфирного масла не достаточна для стандартизации промышленного сырья эвкалипта, используемого для получения лекарственных препаратов «Хлорофиллипт, экстракт густой» - и «Эвкалимин». Впервые для стандартизации листьев эвкалипта прутовидного предложено проводить качественный и количественный анализ фенолоальдегидов, как наиболее стабильных в химическом отношении соединений и привносящих наибольший вклад в биологическую активность суммарных препаратов. Для стандартизации лекарственного препарата «Хлорофиллипт, экстракт густой», предложено осуществлять качественный и количественный анализ фенолоальдегидов. Установлено, что их содержание в данном лекарственном препарате составляет более 40 % в пересчете на ГСО эвкалимина.

Одним из .современных и прогрессивных методов промышленной переработки эфирномасличного сырья является экстракция сжиженными газами. В исследованиях, посвященных использованию данного метода, о^ень важным направлением является изучение химического состава извлечений и оценка их эквивалентности известным лекарственным препаратам. В проведенных нами исследованиях впервые изучен компонентный состав СОг-экстрактов, полученных из сырья шалфея, полыни эстрагон и эвкалипта сверхкритическим флюидным углерода (IV) оксидом. В экстракте шалфея лекарственного обнаружено 59 соединений, относящихся преимущественно к монотерпенам, сесквитерпенам и дитерпенам; в экстракте полыни эстрагон идентифицировано 45 соединений, из которых значительная часть относится к ароматическим производным; в экстракте эвкалипта прутовидного обнаружено 58 индивидуальных соединений, главным образом моно- и сесквитерпенов. Проведенные сравнительные исследования химического состава эфирных масел и СОг-экстрактов полыни эстрагон и эвкалипта прутовидного позволили оценить влияние технологии на химический состав извлечения. Установлено, что качественный состав эфирного масла и С02-экстракта, полученного из одного сырья, практически одинаковый, а основные отличия между ними заключаются в соотношении компонентов. В частности, обнаружено, что в составе СОг-экстрактов увеличивается содержание сесквитерпенов, дитерпенов и насыщенных углеводородов, что повышает их фармакологическую активность.

Впервые, в целях реализации комплексного подхода в промышленной технологии лекарственных препаратов эвкалипта прутовидного, предложена схема глубокой переработки сырья, которая включает две основные стадии: первая - получение СОг-экстракта с последующим фракционированием лекарственного препарата «Эфирное масло эвкалипта»; вторая - выделение из оставшегося шрота суммы фенолоальдегидов с получением лекарственных препаратов «Хлорофиллипт, экстракт густой» или «Эвкалимин». 4

Практическая значимость работы

Экспериментально подтверждены новые подходы к созданию лекарственных препаратов из эфирномасличного сырья.

Исследована и усовершенствована технология лекарственного препарата «Сальвин, экстракт густой». Предложены новые технологические схемы, позволяющие в одном случае полностью удалять остатки экстрагента (ацетона) из готового продукта, без термического воздействия на лекарственный препарат, в другом — заменить ацетон на спирт этиловый 95 %. На основании фитохимического исследования БАВ листьев эвкалипта прутовидного усовершенствована технология лекарственного препарата «Хлорофиллипт, экстракт густой». Переработана существующая ндрмативная и техническая документация на лекарственные препараты сальвина и хлорофиллипта: разработаны проекты фармакопейных статей предприятия (ФСП), опытно-промышленный регламент и промышленные регламенты. Результаты исследований внедрены на фармацевтическом предприятии ЗАО «Вифитех» (Моск. обл., п. Оболенск). Материалы внедрения:

1. ФСП 42-0129-8556-07 «Хлорофиллипт, экстракт густой» (Регистрационное удостоверение JICP 000132/08 от 22.01.2008 г.);

2. Проект ФС «Листья эвкалипта прутовидного» (на согласовании в ГУ ВИЛАР);

3. Проект ФСП «Хлорофиллипт, раствор для приема внутрь и местного применения спиртовой 1 %» (находится на экспертизе в ФГУ «НЦ ЭСМП»);

4. Проект ФСП «Сальвин, экстракт густой» (находится на экспертизе в ФГУ

НЦ ЭСМП»);

5. Проект ФСП «Хлорофиллипт, раствор для местного применения масляный 2 %» (находится на экспертизе в ФГУ «НЦ ЭСМП»);

6. Проект ФСП «Сальвин-ВИФ, раствор для местного и наружного применения спиртовой 1 %» (находится на экспертизе в ФГУ «НЦ ЭСМП»);

7. Проект ФСП «Шалфея лекарственного экстракт жидкий 1:1» (на I согласовании в ОАО «МФФ»);

8. Промышленный регламент на производство хлорофиллипта (утвержден ВИЛАР, используется в производстве ЗАО «Вифитех»);

9. Промышленный регламент на производство сальвина (утвержден в ГУ ВИЛАР, используется в производстве ЗАО «Вифитех»);

Ю.Промышленный регламент на производство хлорофиллипта раствора масляного 2% (утвержден в ГУ ВИЛАР, используется в производстве ЗАО «Вифитех»);

11.Опытно-промышленный регламент на производство сальвина раствора спиртового 1% (на согласовании в ГУ ВИЛАР). Апробация работы и публикации

Основные положения диссертационной работы были доложены на следующих конференциях: региональные научно-практические конференции по фармакологии, фармации и подготовке кадров (г. Пятигорск, 1997 -2002 гг.); Международная конференция «Фазовые переходы и нелинейные явления в конденсированных средах» и IV Междунар. семинар «Физика магнитных фазовых переходов» (Дагестанский НЦ РАН, г. Махачкала, 2001 г.); 1 и 2 Всероссийские научно-практические конференции «Химия в технологии и медицине» (Дагестанский госуниверситет, г. Махачкала, 2001 -2002 гг.); 16 Научно-практическая конференция по охране природы Дагестана (Махачкала, 2001); 8, 9 и 10 Международные съезды «Фитофарм»: «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Миккели, Финляндия - С.-Пб., 2004 - 2006 гг.); 7 Междунар. симпозиум по химии природных соединений (16-18 октября 2007, Ташкент).

Основные положения работы изложены в 42 печатных работах, из которых 1 монография, 10 статей в журналах, рекомендуемых ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая, академия» (номер государственной регистрации 01200112164).

Положения, выносимые на защиту:

1. Обоснование разработки ресурсосберегающих технологий при создании фитопрепаратов из эфирномасличного лекарственного растительного сырья с учетом химического состава БАВ и современных принципов стандартизации.

2. Теоретическое и экспериментальное обоснование исследования * лекарственных растений, содержащих эфирные масла, в том числе уже используемых, в медицинской практике, с целью снижения эксплуатационной нагрузки на природные ресурсы, более глубокой их промышленной переработки. Зч Результаты исследования зависимости химического состава липофильных извлечений от метода экстракции, показывающие возможность применения сжиженных газов при разработке лекарственных препаратов из эфирномасличного сырья. 4. Оценка технологических параметров предложенных для получения ' лекарственных препаратов шалфея лекарственного и эвкалипта прутовидного при рассмотрении дитерпеновых производных в качестве целевых веществ на примере лекарственных препаратов сальвин и хлорофиллипт.

5., Материалы фармакогностических и фитотехнологических исследований сырья шалфея лекарственного и полыни эстрагон, выращиваемых в культуре в различных регионах Северного Кавказа. 6. Результаты сравнительных исследований компонентного состава эфирных масел и С02-экстрактов, полученных из исследуемых растительных объектов, экспериментальные данные по усовершенствованию технологии * фитопрепаратов из эфирномасличного сырья.

7. Усовершенствованные методы, используемые в промышленной технологии и для стандартизации липофильных лекарственных препаратов - сальвина, получаемого из листьев шалфея, и хлорофиллипта, получаемого из листьев эвкалипта прутовидного.

8. Разработанная новая нормативная и техническая документация на растительное * сырье и лекарственные препараты, содержащие дитерпеновые кислоты и фенолоальдегиды.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 290 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц, 57 рисунков, список литературы, включающий 278 источников, в том числе 103 на иностранных языках. Диссертация состоит из введения, 7 глав, выводов и приложений.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Зилфикаров, Ифрат Назимович

-255, ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Анализ отечественного опыта промышленной переработки эфирномасличного сырья показал, что производство фитопрепаратов зачастую происходит без учета степени изученности БАБ, содержащихся в сырье, и поэтому не может быть конкурентоспособным на фармацевтическом рынке. Современное фармацевтическое производство нуждается в выборе для стандартизации лекарственного растительного сырья (ЛРС) наиболее стабильных в химическом отношении классов соединений, вносящих наибольший вклад в биологическую активность суммарных препаратов, а также в безотходном использовании ЛРС, благодаря ресурсосберегающей технологии.

2. Проведен фотохимический анализ листьев шалфея лекарственного, листьев эвкалипта прутовидного и травы полыни эстрагон, который показал, что содержащееся в них эфирное масло не является единственной группой

БАВ, которая может быть использована для стандартизации сырья и препаратов. Наряду с этим, для последовательной (т.н. «сквозной») стандартизации сырья и лекарственных препаратов необходимо определять и другие классы соединений, которые могут различаться по своей химической природе в зависимости от вида эфирномасличного сырья.

3. Впервые предложено наряду с определением эфирного масла проводить стандартизацию сырья шалфея лекарственного, выращенного в культуре в различных регионах Северного Кавказа, по содержанию дитерпеновых кислот. Установлено, что их содержание в исследованных образцах сырья шалфея составляет от 3,13% до 8,89% в пересчете на 4 карнозоловую кислоту. Впервые разработаны методики химического анализа дитерпеновых кислот для оценки качества лекарственных препаратов «Сальвин, экстракт густой», «Сальвин-ВИФ, раствор спиртовой 1 %» и нового лекарственного препарата «Экстракт шалфея лекарственного жидкий».

4. Обосновано' проведение стандартизации сырья эвкалипта прутовидного, наряду с определением эфирного масла, по содержанию суммы фенолоальдегидов. В ходе фитохимического исследования установлено, что содержание суммы фенолоальдегидов в листьях эвкалипта прутовидного находится в пределах от 3,08% до 6,21%. Разработаны методики химического анализа суммы фенолоальдегидов для контроля качества лекарственных препаратов «Хлорофиллипт, экстракт густой», «Хлорофиллипт, раствор спиртовой 1 %» и «Хлорофиллипт, раствор масляный 2 %».

5. Установлены в ходе фармакогностических исследований некоторые закономерности накопления и распределения БАВ по органам и фазам развития полыни эстрагон, культивируемой в Республике Дагестан и в настоящее время не используемой для получения фитопрепаратов, экспериментально обоснованы сроки сбора сырья (июль-сентябрь) и нормируемые показатели качества (содержание эфирного масла, кумаринов и флавоноидов). Для листа и стебля полыни эстрагон изучены анатомо-диагностические признаки (железки, секреторные вместилища и др.), позволяющие подтвердить подлинность этого вида сырья. Разработаны методики анализа нового лекарственного препарата «Экстракт полыни эстрагон жидкий», для которого установлены в качестве основных показателей качества: содержание метилхавикола - не менее 0,1 %, суммы кумаринов - от 1,0 % до 1,3 %, суммы флавоноидов - не менее 0,5 %.

6. Проведены • сравнительные фитохимические исследования компонентного состава липофильных извлечений из сырья шалфея, полученных методом сверхкритической флюидной экстракции углерода (IV) оксидом, позволяющим извлекать более 90 % экстрактивных веществ в две стадии экстракции, что намного эффективнее известных и традиционных методов. В составе С02-экстр актов шалфея методом хромато-масс-спектроскопии идентифицировано 59 соединений, которые представлены, в основном, монотерпенами, сесквитерпенами и дитерпенами.

-2577. Проведены сравнительные исследования компонентного состава эфирного масла и СОг-экстракта полыни эстрагон. В их составе идентифицировано 45 соединений. Установлено, что по качественному составу они близки, основные различия заключаются в соотношении компонентов. В С02-экстракте, помимо компонентов, входящих в состав эфирного масла, содержатся кумарины и альдегиды.

8.' Проведено сравнительное исследование компонентного состава липофильных извлечений из листьев эвкалипта прутовидного, которые позволяют сделать вывод о возможности использования сверхкритического флюидного углерода (IV) оксида для получения липофильного фцтокомплекса, содержащего эфирное масло. С02-экстракт и эфирное масло, в составе которых идентифицировано 58 соединений, имеют близкий качественный состав, но отличаются соотношением компонентов. Доминирующей группой веществ в эфирном масле являются монотерпены более 85 %), в составе С02-экстракта эвкалипта преобладают сесквитерпеновые соединения.

9. Разработаны новые лекарственные препараты «Экстракт шалфея лекарственного жидкий» и «Экстракт полыни эстрагон жидкий». Определены оптимальные условия процессов экстракции (реперколяция в батарее диффузоров), основные физико-химические показатели и нормы качества по содержанию основных БАВ. На экспериментальных сериях, полученных в производственных условиях, изучена стабильность нормированных показателей в процессе хранения (установлен срок годности

- 2 года при хранении лекарственных препаратов во флаконах из темного стекла при комнатной температуре).

10. Усовершенствованы и апробированы в промышленных условиях технологии липофильных препаратов «Сальвин, экстракт густой» и «Хлорофиллипт, экстракт густой». Установлено, что основными дёйствующими, а потому целевыми веществами в технологии лекарственного препарата «Хлорофиллипт, экстракт густой» следует считать сумму фенолоальдегидов, содержащихся в липофильной фракции листьев эвкалипта прутовидного. На исследованные лекарственные препараты разработаны проекты ФСП и промышленные регламенты, которые внедрены в производство фармацевтического предприятия ЗАО «Вифитех». 11. Впервые предложена схема комплексной промышленной переработки листьев эвкалипта прутовидного, в которой сначала из сырья извлекается СОг-экстракт, фракционирование которого позволяет получать лекарственный препарат «Эвкалиптовое масло», затем из шрота выделяется сумма фенолоальдегидов для получения лекарственных препаратов «Хлорофиллипт, экстракт густой» или «Эвкалимин».

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Зилфикаров, Ифрат Назимович, 2008 год

1. Абрашин, А.В. Изучение биологической активности липосомального геля с С02-экстрактом лавра благородного. / А.В. Абрашин, Л.М. Кузякова // Здоровье и болезнь как состояние человека. Ставрополь, 2000. - С. 359-362.4

2. Авдеева, Е.В. Изучение некоторых фенольных и терпеноидных соединений, используемых в стандартизации лекарственных растений: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02/Е.В. Авдеева. -М., 1997. -23 с.

3. Агларова, A.M. Изучение динамики накопления кумаринов в надземной части полыни эстрагон. / A.M. Агларова, И.Н. Зилфикаров, Г.П. Яковлев // Химия в технологии и медицине: материалы 2 Всерос. науч.-практич. конф. Махачкала, 2002. - С. 91-93.

4. Агларова, A.M. Определение флавоноидов в надземной части полыни эстрагон, культивируемой в Дагестане. / A.M. Агларова, И.Н.

5. Зилфикаров, К.М. Абдуллаев // Химия в технологии и медицине: материалы 2 Всерос. науч.-практич. конф. Махачкала, 2002. - С. 89' 91.

6. Агларова, А:М. Сравнительный анализ метаболитов вторичного обмена Artemisia dracunculus L. сортов «Французский» и «Русский»: автореф. дис. . канд. биол. наук: 03.00.04 / A.M. Агларова. Махачкала: Даг. гос. ун-т, 2006. — 22 с.

7. Агларова, A.M. Фармакологические свойства извлечений из травы полыни эстрагон. / A.M. Агларова, И.Н. Зилфикаров // Фармация. №4. -2006.-С. 37-39.

8. Алиев, A.M. Получение и сеперация биологически активных веществ сверхкритическими флюидами. / A.M. Алиев // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии: материалы Междунар. конф. 2001 г. Луга, 2001. - С.52.

9. И.Амельченко, В.П. Интродукционное изучение полыней Сибири. / В.П. Амельченко, Е.А. Серых, М.А. Ханина // Теоретические и практические аспекты изучения лекарственных растений. Томск, 1996.-С. 14-16.

10. Антимикробные вещества Salvia officinalis. / В.Н. Добрынин и др. // Химия природ, соединений. -1976. —№5. -С. 685-687.

11. Антифунгальная активность эфирных масел / С.Д. Мустафаева и др. // Химия, технология, медицина: сб. науч. тр.- М., 2006. Т. 17. - С. 223226.

12. Арыкова, Т.М. Содержание флавоноидов в некоторых сибирских видах рода Artemisia L. полынь. / Т.М. Арыкова // Теоретические и практические аспекты изучения лекарственных растений. - Томск, 1996. - С.19-21.

13. Беликов, В.В. Реакции комплексообразования в анализе флавоноидов. /

14. B.В. Беликов, Т.В.Точкова // Всесоюз. симпоз. по фенольным соединениям (2; 1971; Алма-Ата): материалы. Алма-Ата, 1973.1. C. 168-172.

15. Беликов, В.Г. Газо-хроматографическая оценка качества С02-экстрактапочек березы. / В.Г. Беликов, Ю.В. Березовская, С.В. Клочков // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (55; 2000; Пятигорск): материалы. Пятигорск, 2000. - С. 93.

16. Березовская, Т.П. Биологически активные вещества сибирских видов полыни. / Т.П. Березовская // Всесоюз. съезд фармацевтов (1; 1967; Пятигорск):.тез. докл. М., 1970. - С.273-279.

17. Биологически активные вещества С02-экстрактов. / Т.В. Пилипенко и др. //Изв. вузов. Пищ. технол 1999. -№4. - С. 15-18.

18. Будько И.С. Жидкая углекислота как растворитель эфирных масел. / И.С. Будько // Труды КНИИПП. 1948. - Вып. 4. - С. 12-15-262>

19. Вандышева, В.И. Лекарственные растения и их выращивание в Чуйской долине. / В.И. Вандышева. Фрунзе: Илим, 1973. - 62 с.

20. Ветров, П.П. Экстрагирование природных веществ из растительного сырья сжиженными газами. / П.П. Ветров // Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. тр. Харьков: Рирег, 1996. - С. 220232.

21. Влияние компонентов сверхкритических экстрактов чеснока на различные виды адаптивного поведения. / Г.Г. Баригян и др.. // Химия и технология растительных веществ: материалы 2 Всерос. конф. 2002 г. Казань, 2002. - С. 38-41.

22. Войткевич, * С.А. Особенности структуры некоторых душистых веществ, способных оказывать физиологическое воздействие на человека. / С.А. Войткевич // Косметика и медицина. 2000. - №2. - С.- 39-47.

23. Войткевич, С.А. Эфирные масла для парфюмерии и ароматерапии. / С.А. Войткевич М.: Пищ. пром-сть, 2001. - 384 с.

24. Георгиевский, В.П. Новые подходы к стандартизации суммарных лекарственных препаратов растительного и животного происхождения. / В.П. Георгиевский, Ю.В. Подпружников, Л.М. Лысоченко //

25. Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 2 междунар. съезда 29 июня -02 июля 1998 г. СПб., 1998. - С. 100-104.

26. Государственная фармакопея СССР. X изд. - М., 1978. - 1079 с.

27. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа: в 2 вып. -11-е изд.-М.: Медицина, 1987 1990.-Вып. 1,2.

28. Зб.Гравель, И.В. Эколого-фармакогностические исследования лекарственного растительного сырья. / И.В. Гравель, И.А. Самылина, Г.П. Яковлев // Лекарственное растениеводство: сб. науч. тр. М., 2006.-С. 167-171.

29. Гринкевич, Н.И. Химический анализ лекарственных растений. / Н.И. Гринкевич, JI.H. Сафронич М.: Медицина, 1983. - 346 с.

30. Губанов, И.А. Лекарственные растения: справочник. / И.А. Губанов — М.: Изд-во МГУ, 1993. 272 с.

31. Дербенцева, Н.А. Антшшкробш регоЬини з шавли лшарськоь / Н.А.

32. Дербенцева, С.И. Зелепуха, М.О. Швайгер // Микробиол. журн. 1959. - №6. - С. 43-47.

33. Дербенцева, Н.А. Определение концентрации сальвина в лечебных растворах при помощи УФ спектров. / Н.А. Дербенцева, С.И. Зелепуха, Л.В. Павленко // Микробиол. журн. 1978. - №4. - С. 497-499.

34. Дидух И.Р. Идентификация и определение терпеноидов в лекарственных препаратах на основе шалфея лекарственного. / И.Р. Дидух, С.В. Сур, Т.В. Герасимчук // Человек и лекарство: тез. докл. 4 Рос. нац. конгр. 8-12 апр. 1997 г. -М., 1997. С. 316.

35. Дикорастущие полезные растения России: справочник / под ред. Буданцева А.Л., Лесиовской Е.Е. СПб.: Изд-во СПХФА, 2001. - 663 с.

36. Дмитриев, А.В. Оценка спектра активности болеутоляющих средств с помощью многофакторного регрессионного анализа. / А.В. Дмитриев //-264>

37. Нейрофармакологическая регуляция болевой чувствительности.- Л, 1984. С.34:56.

38. Зилфикаров, И.Н. Фитохимические исследования отходов эфирномасличной розы и создание на их основе комплексных препаратов: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / И.Н. Зилфикаров. -Пятигорск, 1999. 150 с.

39. Иванов, В-.С. Заболевания пародонта / B.C. Иванов М.: Мединформагентство, 2001. - 304 с.

40. Интродуцированные лекарственные растения. / И.И. Сикура и др.i

41. Киев: Наукова Думка. 1983. - 152 с.

42. Казаринова,* Н.В. Лекарственные растения в лечении разных форм туберкулеза / Н.В. Казаринова, К. Г. Ткаченко // Раст. ресурсы. 2000. -Т. 36, вып. 1.-С. 92-106.

43. Калошина, Н.А. Живительные бальзамы, эликсиры и экстракты. / Н.А.

44. Калошина, А.В. Мазулин, Н.И. Федюкович Минск: Ураджай, 1997. -239 с.

45. Касьянов, Г.И. Технологические основы С02 обработки растительного сырья. / Г.И. Касьянов М.: Пищ. пром-сть, 1994. - 37 с.

46. Качественный и количественный анализ мягких лекарственных форм эвкалимина. / О.А. Семкина и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. -Пятигорск, 2005. Вып. 60.- С. 274-278.

47. Коновалов, Д.А. Ароматические полиацетиленовые соединения сем.

48. Asteraceae и их хемотаксономическое значение. / Д.А. Коновалов // Раст. ресурсы. 1996. - Т.32, вып. 4 - С.84-97.

49. Корсун, В.Ф. Фитотерапия псориаза 30-летний опыт / В.Ф. Корсун, Е.В. Никулина, М.М. Левин // Человек и лекарство: тез. докл. 6 Рос. нац. конгр. 19-23 апр. 1999 г. - М., 1999. - С. 307.

50. Костенникова, З.П. Изучение компонентного состава эфирного масла настоек гомеопатических матричных, содержащих терпеноиды / З.П. Костенникова, Я.Ф. Копытько // Фармация. 1996. - Т. 45, №6. - С.41-43.

51. Кочкаров, В.И. Фармакогностическое изучение некоторых представителей семейства яснотковые: дис. . канд. фармац. наук.: 15.00.02 / В.И. Кочкаров Курск, 1997.-218 с.

52. Культура лекарственных растений / под ред. П.И. Сараева. М.: Медгиз, 1952. - 348 с.

53. Кучеров, Е.В. Полезные растения Южного Урала. / Е.В. Кучеров, Г.К. Байков, И.Б. Гуфранова М.: Наука, 1976. - С. 209.

54. Лавренов, В.К. Полная энциклопедия лекарственных растений, в 2-х т. / В.К. Лавренов, Г.В. Лавренов. М.: Олма-Пресс, 1999. - Т. 2. - 267с.

55. Лекарственные препараты в России: справочник ВИДАЛЬ. М.: АстраФармСервис, 1999. - 1520 с.

56. Лекарственные растения СССР (культивируемые и дикорастущие) / под ред. А.А. Хотина. М.: Колос, 1967. - 400 с.

57. Лекарственные растения Украины: справочник для сборщика и заготовителя. Киев: Урожай, 1978. — 320 с.

58. Лесиовская, Е.Е. Усовершенствованный способ оценки психофизиологического профиля животных. / Е.Е. Лесиовская, И.Б. Веселова. Л., 1989. - 46 с.

59. Магомедова", С.Р. Разработка технологии, исследование и стандартизация гидрофильных препаратов шалфея при комплекснойпереработке сырья: автореф. дис.канд. фармац. наук: 15.00.01./ С.Р.

60. Магомедова Пятигорск, 2003. - 24 с.

61. Маринина, • Т.Ф. Перспективы разработки и использования стоматологических лекарственных форм: Химико-фармацевтическое производство: обзорн. информ. / Маринина Т.Ф., Савченко Л.Н., Пшуков Ю.Г. М.: НИИЭМП, 1996. - 36 с.

62. Машанов, В.И. Пряно-ароматические растения. / В.И. Машанов, А.А. Покровский М: Агропромиздат, 1991. - 234 с.

63. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. / М.Д. Машковский. изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1997. - Т. 2. - 592 с.

64. Методические рекомендации по экспериментальному изучениюпрепаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. М.: Медицина, 1990. - 36 с.

65. Микробиологическое исследование эфирномасличных растений семейства яснотковых / B.C. Доля и др. // Человек и его здоровье. -1999.-№2.-С. 240-243.

66. Молчанов, Г.И. Интенсивная обработка лекарственного сырья. / Г.И. Молчанов-М.: Медицина, 1981.-208 с.

67. Мустяцэ Г.И. Возделывание ароматических растений. / Г.И. Мустяцэ -Кишинев: Штиинца, 1988. 198 с.

68. Мухамеджанова, Д.М. Исследование комплекса биологически активных веществ различных видов шиповника и создание лекарственных препаратов на основе безотходной технологии: дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.01. / Д.М. Мухамеджанова -М.: НИИФ, 1995.-469 с.

69. Нетрадиционная медицина. Природные и нетрадиционные методы лечения: практич. руководство; пер. с нем. М.: ТЕРРА-Кн. клуб, 1998. - 700 с.

70. Носаль, М.А. Лекарственные растения в народной медицине. / М.А. Носаль, И.М. Носаль М.: Внешиберика, 1991. - 256 с.i

71. Носов A.M. Лекарственные растения. / A.M. Носов М.: ЭКСМО-Пресс, 1999:-350 с.

72. Обоснование технологии фитопрепаратов при комплексной промышленной переработке листьев шалфея лекарственного / А.В. Жилин и др. // Фармац. технологии и упаковка. 2006. - №2. - С. 43-45.

73. Оценка эффективности экстракта шалфея лекарственного при консервативном лечении гингивита / И.Н. Зилфикаров и др. // Химия в технологии и медицине: материалы 2 Всерос. науч.-практич. конф. -Махачкала, 2002. С. 102 - 104.

74. Палов М. Энциклопедия лекарственных растений: пер. с нем. / М.

75. Палов. М.: Мир, 1998. - 467 с.

76. Пастушенков, Л.В. Лекарственные растения: использование в народной медицине и в быту. / Л.В. Пастушенков, А.Л. Пастушенков, В.Л. Пастушенков СПб.: ДЕАН, 1998. - 384 с.

77. Пат. 20080i3 РФ, МКИ А61 К35/78 Сбор для лечения бронхитов/ Трескунов К.А. (РФ). № 4458546/14; заявл. 11.03.88; опубл. 28.02.94. -9 с. Электронный ресурс. - Электрон, дан. - Режим доступа: http://www.fips.ru. - Загл. с экрана.

78. Пат. 2028152 РФ, МКИ А61 К35/78 Антитоксический сбор / Володяев B.C. (РФ). №5051648/14; заявл. 02.07.92; опубл. 09.02.95. - 10 с. Электронный ресурс. - Электрон, дан. - Режим доступа: http://www.fips.ru. - Загл. с экрана.

79. Пат. 2092169 РФ, А61 КЗ5/78 Местное противовоспалительное средство «Сальвинол»/ Свистунова Р.П. (РФ). №5059245/14; заявл. 20.08.92; опубл. 10.10.97. - 3 с. Электронный ресурс. - Электрон, дан. - Режим доступа: http://www.fips.ru. - Загл. с экрана.

80. Пат. РФ, МКИ 61 К35/78 Состав и способ получения средства "Фитодент" для лечения заболеваний пародонта / Куркин В.А. и др. (РФ) №97113911/14; заявл. 29.07.97; опубл. 10.06.99 - 10 с.

81. Электронный ресурс. Электрон, дан. - Режим доступа: http://www.fips.ru. - Загл. с экрана.

82. Ю5.Пашнев, П.Д. Создание составов, разработка технологии новых лекарственных препаратов в форме таблеток и гранул с растительными экстрактами и их исследование: автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.01 / П.Д. Пашнев. Харьков, 1992. - 53 с.

83. Перспективы сверхкритический флюидных технологий в фармацевтической практике. / И.Н. Зилфикаров и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.-Пятигорск, 2005.-Вып. 60.-С. 105-109.t

84. Першукова, A.M. Флавоноидные соединения шалфея лекарственного и влияние марганца на их накопление / A.M. Першукова // Актуальные вопросы практической и теоретической медицины: материалы. -Челябинск, 1995.-С. 147

85. Пехов, А.В. С02-экстракция. / А.В. Пехов, Г.И. Касьянов, А.Н. Катюжанская. -М.: Пищ. пром-сть, 1992. 169 с.л

86. Поиски БАВ среди растений родов ясменник, карагана, шалфей, лаванда и вика / М.М. Литвиненко и др. // Всесоюз. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): тез. докл. Кишинев, 1980. - С. 195.

87. Полуденный, Л.В. Лекарственные растения на приусадебных участках / Л.В. Полуденный, Ю.Л. Журавлев М.: Моск. рабочий, 1989.-206 с.

88. Полуденный, Л.В. Эфирномасличные и лекарственные растения / Л.В. Полуденный, В.Ф. Сотник, Е.Е. Хлапцев- М.: Колос, 1979. 288 с.

89. Пономарев, В.Д. Экстрагирование лекарственного растительного сырья. / В.Д. Пономарев М.: Медицина, 1976. - 204 с.

90. Попа, Д.П. Исследования в области дитерпеноидов некоторых растений семейства губоцветных. / Д.П. Попа // Актуальные проблемы изучения эфирномасличных растений и эфирных масел: тез. докл. 2 симпоз. 26-29 авг. 1970 г. Кишинев, 1970. - С. 162 - 163.

91. Правила и инструкции, управляющие производством фитопрепаратов в России. / В.А. Северцев и др. // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 5"Междунар. съезда 5-7 июля 2001 г. СПб., 2001. С. 44-53.

92. Природные и синтетические лекарственные средства в терапии стоматологических заболеваний. / С.Р. Магомедова и др. // Юж.-Рос. мед. журн-2001. -№1-2.-С. 87-98.

93. Противовирусные свойства сбора лекарственных трав «Фитогор» / Н.И. Павлова и др. // Практич. фитотерапия. 2000. - №1. - С. 3-9.

94. Пряности, специи, эфирные масла. Полная энциклопедия. СПб.: Весь.-2001.-384 с.

95. Работягов, В.Д. Изучение биохимии эфирного масла Salvia officinalis L. / В.Д. Работягов, М.И. Федорчук // Вюн. Полтавск. держав, сшьськогосподарс. ш-ту. 2000. - №5. - С. 17-21.

96. Разработка и исследование нового стоматологического препарата — жидкого экстракта шалфея лекарственного. / С.Р. Магомедова и др. //

97. Юж.-Рос. мед. журн. 2003. - №3- С. 71-74.

98. Растительйые ресурсы России и сопредельных государств: Ч. 1 — Семейства Lycopodiaceae Ephedraceae, Часть 2 - Дополнения к 1-7-му томам. - СПб.: Мир и семья-95, 1996. - С. 313.

99. Римша, В.М. Противогерпетические свойства лектинсодержащего сбора Фитогор. / В.М. Римша, В.Ф. Корсун, Е.И. Бореко // Человек и лекарство: тез. докл. 6 Рос. Нац. Конгр. 19-23 апр. 1999 г. М, 1999. -С. 328.

100. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / под ред. В.П. Фисенко.- М.: Медицина. 2000. - 43 с.

101. Руссо, А.Г: Селективная дегидратация склареола и его производных. / А.Г. Руссо, П.Ф. Влад // Актуальные проблемы изучения эфирномасличных растений и эфирных масел: тез. докл. 2 симпоз. 2629 авг. 1970 г. Кишинев: РИО АН Молд. ССР. - 1970. - С. 163-164.

102. Саид-Шах, Р. Пряности, которые лечат. / Р. Саид-Шах СПб.: Весь, 2001.-256 с.

103. Сверхкритическая флюидная хроматография. / под ред. Р. Смита. -М.: Мир, 1991.- 178 с.

104. Сибирцева, В.Е. Склареол в промышленности душистых веществ. /

105. B.Е. Сибирцева, С.Д. Кустова // Актуальные проблемы изучения эфирномасличных растений и эфирных масел: тез. докл. 2 симп. (26-29 авг. 1970 г.). Кишинев: РИО АН Молд. ССР. - 1970. - С.165.

106. Сиволол, С.И. Клинические аспекты парод онтологии. / С.И. Сиволол- М.: Триада-Х, 2001. 168 с.

107. СОг- экстракты на службе человека / Н.Н. Латин и др. Краснодар: КАРАВАН, 1999.-48 с.

108. Совершенствование анализа настоев и отваров, содержащих флавоноиды / О.Г. Аносова и др. // Фармация. 1991. - Т. 40, №1.1. C. 30-34.

109. Современные аспекты клинической парод онтологии / под ред. Л. А. Дмитриевой М.: Медпресс, 2001. - 128 с.

110. Состав восков из отходов производства лавандового и шалфейного масел / Т.В. Хомова и др. // Химия природ, соединений. 1984. - № 6.- С.7007 7012.

111. Состав эфирного масла полыни тархун (Artemisia dracunculus L.) Сибирской флоры. / И.Б. Руцких и др. // Химия раст. сырья. 2000. -№3. - С. 65-76.

112. Спектрофотометрический метод анализа суммы ройлеанонов в масляном экстракте корней шалфея лекарственного / Э.Б. Асанов и др. // Химия природ, соединений. 1994. - №2. - С. 32 - 33.

113. Сравнительное изучение хладонового и углекислотного экстрактов из воздушно-сухого жома плодов Hippophae rhamnoides L. кавказского и сибирского происхождения. / Э.А. Шафтан и др. // Раст. ресурсы. 1986. - вып. 1- С.60-66.

114. Стандартизация сырья девясила высокого. / Л.В. Прохорова и др.. // Актуальные, проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 10 Междунар. съезда 27-30 июня 2006 г. СПб., 2006. - С. 267 - 271.

115. Стоянова, Е.В. Разработка технологии экстракта шалфея жидкого /

116. Стоянова Е.В., Пшуков Ю.Г., Беликов В.Г. / Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (51; 1996; Пятигорск): материалы. Пятигорск, 1996. - С. 49 - 50.

117. Супильникова, А.В. Качественный и количественный анализ лекарственного сырья и настойки полыни эстрагон. / А.В. Супильникова // Фармация. 2002. - №2. - С.11-14.

118. Супрунов, Н.И. Эфирномасличные растения Дальнего Востока. / Н.И. Супрунов, П.Г. Горовой, Ю.А. Панков. Новосибирск: Наука, 1972.- 188 с.

119. Сур, С.В. Газохроматографическое определение камфоры и 1,8-цинеола в растительном сырье и настоях шалфея / С.В. Сур // Хим.-фармац. журн. 1991 - Т. 25, №4. - С. 58 - 60.

120. Съедобные целебные растения Кавказа: справочник. / Г.И. Молчанов и др. — Ростов-н/Д: Изд-во Ростовского ун-та, 1989. 464 с.

121. Тенденции развития медицинской промышленности. / В.И. Дорофеев и др. // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 5-й Междунар. съезд 5-7 июля 2001 г. СПб., 2001. С. 31-35.

122. Технология и стандартизация хлорофиллипта. / И.Н. Зилфикаров и др. // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 10 междунар. съезда 27-30 июня 2006 г. СПб., 2006. - С. 109-111.

123. Турова, А.Д. Лекарственные растения СССР и Вьетнама / Турова А.Д., Сапожникова Э.Н., Вьен Дьюн Ли. М.: Медицина, 1987. - 464 с.

124. Фитохимическое изучение растений рода Salvia L. и Euphorbia L./ А.И. Рожкова и др. // Всесоюз. съезд фармацевтов (2; 1974; Рига): материалы. Рига, 1974. - С.250.

125. Флавоноиды надземной части Artemisia dracunculus L., культивируемого в Самарской области. / В.А. Куркин и др. // Раст. ресурсы. 1996. - Т. 32, вып. 1-2. - С.88-92.

126. Флока, Е.И. Об условиях хранения шалфейного экстракта / Флока

127. Е.И., Леононов Г.Б. -Кишенев, 1959. 12с.

128. Флора СССР / под ред. Комарова. М.: Изд-во АН СССР, 1961. - С. 525-533.-277158. Флора СССР: в 33 т. / под ред. Б.К. Шишкина.- М.: Изд-во АН СССР, 1954.-Т. 21.-704 с.

129. Ханина, М.А. Полыни Сибири и Дальнего Востока4фармакогностические исследования и перспективы использования в медицине): автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.02 / М.А. Ханина. — Пермь, 1999.-46 с.

130. Чемезов, С.А. Оценка биологической и фармакологической активности углекислотного (СОг) экстракта пихты: автореф. дис. . канд. мед. наук. / С.А. Чемезов Екатеринбург, 2001. - 23 с.

131. Череватый, B.C. Сравнительное изучение антибактериального действия различных экстрактов из шалфея лекарственного / B.C. Череватый, Т.Н. Ващенко, Г.З. Шишков // Раст. ресурсы. 1980. - Т. 16, вып. 1.-С. 137-139.

132. Чхве, Т. Лекарственные растения: пер. с корейск. / Чхве Т.- М.: Медицина, 1987.-608 с.

133. Шамрук, С.Г. Лекарственные растения. Сбор, заготовка, применение: справочник / С.Г. Шамрук Минск: Ураджай, 1988. - 278 с.

134. Шишков, Г.З Технология получения С02-экстракта при комплексной переработке сырья шалфея настоящего: автореф. дис. . канд. техн. наук: 05.03.05 / Г.З. Шишков Л., 1985. - 25 с.

135. Шохина, Н.К. Внутри- и межпопуляционная изменчивость содержания биологически активных веществ в растениях Artemisia dracunculus L. / Н.К. Шохина, Г.И. Высочина, А.П. Долгих // Сиб. экол. журн. 1999. - №3. - С.257-260.

136. Экономико-технологическая теория и практика / В.А. Северцев и др. // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 10 Междунар. съезда 27-30 июня 2006 г. СПб., 2006. - С. 286 - 289.

137. Энциклопедический словарь лекарственных, эфирномасличных и ядовитых растений — М.: Гос. Изд-во СХ лит-ры, 1951. 486 с.

138. Энциклопедия лекарственных растений. М.: Ридерз Дайджест, 2004. -352 с.

139. Юркин, В.Г. Теоретические основы использования особенностей околокритического состояния веществ для целей извлечения,разделения, и концентрирования. Пути околокритической сверхэкстракции. / В.Г. Юркин // Успехи химии. 1995. - Т. 67, №3. 1. C. 56-60.

140. Alkamides from Artemisia dracunculus. / B. Saadali et al. // Phytochemistry. 2001. - Vol. 58, №7.- P. 1083-1086.

141. Antibiotic action of P-ursolic acid. / A. Kowalewski et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1976. - Vol. 24, №1. - P. 115 - 119.

142. Antifeedant effects of some essential oils on Ceratitis capitata Wied / M.

143. D. Moretti et al. // J. of Essential Oil Research. 1998. - Vol. 10, №4. - P. 405-412.

144. Antioxidantive phenolic compounds from sage (Salvia officinalis) / M. Wang et al. // J. Agr. and Food Chem. 1998. - Vol. 46, №12. - P. 4869 -4873.

145. Antioxidati-ve phenolic glycosides from sage (Salvia officinalis L.). / M. Wang et al. // J. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62, №3. - P. 454 - 456.

146. Antiviral diterpenes from salvia officinalis / M. Tada et al. // Phytochemistry. 1994. - Vol. 35, №2. - P. 539 - 541.

147. Bacterial inactivation by using near- and supercritical carbon dioxide. / K.D. Angela et al. //Medical Sciences. 1999. - Vol. 96. -P. 10344-10348.

148. Basilico, M.Z. Inhibitory effects of some spice essential oils on Aspergillus ocharaceus NRRL 3174 growt and ochratoxin A production / M.Z. Basilico, J.C. Basilico // Letters in Applied Microbiology. 1999. -Vol. 29, №4.-P. 238-241.

149. Biosynthesis of monoterpenes. Stereochemistry of the enzymatic cyclizations of geranyl pyrophosphate to (+)-alpha-pinene and (-)-beta-pinene / R. Croteau et al. // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264, №4. - P.2075-2080.

150. Biosythesis of monoterpenes. Enantioselectivity in enzymatic cyclization / R. Croteau et al. // J. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263, №21. - P. 10063 -10071.

151. Brieskorn, C.H. Carnosic acid as an antioxidant in rosemary- and sage-leaves. / C.H. Brieskorn, HJ. Doemling // Z. Lebensim.-Unters.-Forsch. -1969.-Vol. 141, №1.-P. 10-16.

152. Carnosic acid inhibits proliferation and augments differentiation of human leukemic cells induced by 1,25-dihydroxyvitamin D3 and retinoic acid. / SteinerM. et al. //Nutr Cancer. 2001. - Vol. 41, №1-2. - P. 135-144.

153. Carnosic acid, a new class of lipid absorption inhibitor from sage. / K. Ninomiya et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - Vol. 14, №8.- P. 1943-1946.

154. Carnosol inhibits beta-catenin tyrosine phosphorylation and prevents adenoma formation in the C57BL/6J/Min/+ (Min/+) mouse. / A.E. Moran et al. // Cancer Res. 2005. - Vol. 65, №3. - P. 1097-1104.

155. Carnosol, an antioxidant in rosemary, suppresses inducible nitric oxide synthase through down-regulating nuclear factor-B in mouse macrophages. /i

156. A.-H. et al. // Carcinogenesis. 2002. - Vol. 23, No. 6. - P. 983-991

157. Characterization and refining of Black Cumin oil by supercritical carbon dioxide extraction. / S. Ozmen et al. // Proceeding of the 8th Meeting on supercritical fluids (April 14-17, 2002). Talence: University Bordeaux 1, 2002. - Vol. 2 - C. 859-864.

158. Constituents and their antioxidative effects in eucalyptus leaf extract used as a natural food additive. / Y. Amakura et al. // Food Chem. 2002.1. Vol. 77, №1.- P. 47-56.

159. Cuvelier, M.E. Antioxidative activity and phenolic composition of pilot-plant and commercial extracts of sage and rosemary / M.E. Cuvelier, H. Richard, C. Berset // J. Amer. Oil Chem. Soc. 1996. - Vol. 73. - P. 645652.

160. Cuvelier, M.E. Separation of major antioxidants in sage by high performance liquid chromatography / M.E. Cuvelier, C. Berset, H. Richard // Sci. Aliments. Vol. 14. - P. 811 - 815.

161. Daniela, B. Salvia officinalis L. Botanica charakteristika, obsahove latky, pouzitie, pestovanie / B. Danela // Cesk. Farm. — 1993. Vol. 42, №3. - P. 111-116.

162. Darben, T. Topical eucalyptus oil poisoning. / T. Darben, B. Cominos, C.T. Lee // Australas.J. Dermatol. 1998. - Vol. 39, №4. - P. 265-267.

163. De Simone, J.M. The carbon dioxide technology platform: from surfactants to microelectronics. / J.M. De Simone, J.D. Polley // Proceedingof the 8th Meeting on supercritical fluids Apr 14-17, 2002). Talence: University Bordeaux 1,2002.-Vol. l.-P. 1-13.

164. De Vincenzi, M. Constituents of aromatic plants: Estragole. / M. De Vincenzi, S. Maialetti // Fitoterapia. 2000. - Vol.71, № 6. - P. 725-729.

165. Effects of'essential oil formulations on Ceratitis capitata Wied. (Dipt., Tephritidae) adult flies / G. Sanna-Passino et al. // J. of Applied Entomology. 1999. - Vol. 123, №3. - P. 145 - 149.

166. Essential oils from dalmatian sage (Salvia officinalis L.): variations among individuals, plant parts, seasons, and sites. / N.B. Perry et al. // J. Agric. Food Chem. 1999. - Vol. 47, №5. - P. 2048 - 2054.

167. Essential oils of a new hybrid: Salvia officinalis x Salvia lavandulifolia. ssp, vellerea / G.P. Sanchez et al. // J. Essent. Oil. Res. 1995. - № 1. - P. 317-318.

168. Eucalyptone from Eucalyptus globulus. / K. Osawa et al. // Phytochemistry. 1995. - Vol. 40. - № 1. - P. 183-184.

169. Evaluation of antioxidant activity of some natural polyphenolic compounds using the briggs-rauscher reaction method. / R. Cervellati et al. // J. Agric. Food. Chem. 2002. - Vol. 50, № 26. - P. 7504-7509.

170. Evaluation of the effectiveness of Rosmarinus officinalis (Lamiaceae) in thealleviation of carbon tetrachloride-induced acute hepatotoxicity in the rat. / J.I. Sotelo-Felix et al. // J. Ethnopharmacol. 2002. - Vol. 81, № 2. - P. 145-154.

171. Evaluation of traditional plant treatments for diabetes: studies in streptozotocin diabetic mice / S.K. Swanston-Flatt // Acta Diabetol. Lat. -Vol. 26, №1. 1989. -P. 51-55.

172. Extraction of Polyunsaturated Fatty Acids and Fatty Acid Ethyl Esters from Urea Solutions Using Supercritical C02. / OJ. Catchpole et al. // Proceeding Meeting of Supercritical Fluids. Venice, 2002 - P. 44-49

173. Extraction, separation and isolation of volatiles and dyes from Calendula officinalis L. and Lemon verbena by supercritical C02. / N. Crabas et al. //

174. Proceeding of the 8th Meeting on supercritical fluids 14-17 apr. 2002. — Talence: University Bordeaux 1, 2002. Vol. 2. - P. 873-878.

175. Fostter N.R. Mamucari R. Dehdhani F. Coprecipitation of Pharmaceuticals Using GAS Antisolvent Technique // Proceeding of the 8th Meeting on supercritical fluids Apr 14-17, 2002). Talence: University Bordeaux 1, 2002. - P. 25-28.

176. Funk, C. Catabolism of camphor in tissue cultures and leaf disks of common sage (Salvia officinalis) / C. Funk, A.E. Koepp, R. Croteau // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - Vol. 294, №1. - P. 306 - 313.

177. Geissman, T.A. The flavonoid compounds / T.A. Geissman Oxford:

178. Pergamon Press, 1962. 666 p.

179. Ghisalberti, E.L. Bioactive acylphloroglucinol derivatives from eucalyptus species. / E.L. Ghisalberti // Phytochemistry. 1996. - Vol. 41, №1 - P. 7-22.

180. Hatano, T. Constituents and their antioxidative effects in eucalyptus leaf extract used as a natural food additioe. / T. Hatano, T. Yoshida, Y. Tonogai // Food Chem. 2002. - Vol. 77, №1. - P. 47-56.

181. Hindle, R.C. Eucalyptus oil ingestion. / R.C. Hindle //N. Z. Med. J. -1994.-Vol. 107, №977.-P. 185-186.

182. Identification of benzodiazepines in Artemisia dracunculus and Solanum tuberosum rationalizing their endogenous formation in plant tissur. / D. Kawadias et al. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 269, №1. - P. 250-295.

183. Inhibitory effect of carnosic acid on HIV-l protease in cell-free assays / A". Paris et al. // J Nat Prod. 1993. - Vol. 56, №8. - P. 1426-1430.

184. Investigation on the hypoglycaemic effects of extracts of four Mexican medicinal plants in normal and alloxan-diabetic mice. / F.J. Alarcon-Aguilar et al. // Phytother Res. 2002. - Vol. 16, №4. - P. 383-386.

185. Kajimoto O. Solvation and its effects on chemical reactions in supercritical fluids / O. Kajimoto // Proceeding of the 8th Meeting on supercritical fluids (April 14-17, 2002). Talence: University Bordeaux 1, 2002.-C. 31-40.

186. Lee, K.G. Determination of antioxidant potential of volatile extracts isolated from various herbs and spices / K.G. Lee, T. Shibamoto // J Agric Food Chem.2002. Vol. 50, №17. - P. 4947-4952

187. Lu Y. Flavonoid and phenolic glycosides from salvia officinalis / Y. Lu, L. Foo // Phytochemistry. 2000. - Vol. 55, №3. - P. 263 - 267.

188. Luo, J. Hydrolysis of the 2',3'—allilic epoxides of allylbenzene, estragole, eugenol, and safrole by both microsomal and cytosolic epoxide hydrolases. / J. Luo, M.K. Qato, T.M. Juenthner // Drug Metab. Dispos. 1992. - Vol.20, №3.-P. 440-445.

189. Luxenburger, A. The synthesis of carnosol derivatives / A. Luxenburger// Tetrahedron. -2003. Vol. 59, №18. - P. 3297-3305.

190. Modelling of supercritical C02 extraction of wheat Germ oil. / A.M. Gomes et al. // Proceeding of the 8th Meeting on supercritical fluids (April 14-17, 2002>" Talence: University Bordeaux 1, 2002. - C. 853-858.

191. Oxidation, reduction, and methylation of carnosic acid by Nocardia. / M. Hosny et al. // J. Nat. Prod. 2002. - Vol. 65, №9. - P. 1266-1269.

192. Perrut, M. Pharmaceutical application of supercritical fluids. / M. Perrut // Proceeding of the 8th Meeting on supercritical fluids (April 14-17, 2002). Talence: University Bordeaux 1, 2002. - C. 41-46.

193. Phenolic antioxidant compounds produced by in vitro shoots of sage (Salvia officinalis L.). / P.C. Santos-Gomes et al. // Plant Science. Vol. 162, №6. - 2002. - P. 981-987.

194. Photoprotective potential of lycopene, P-carotene, vitamin E, vitamin С and carnosic acid in UVA-irradiated human skin fibroblasts. / E.A. Offord et al. // Free Radical Biology and Medicine. Vol. 32, № 12. - 2002. - P. 1293-1303.

195. Piccaglia, R. Characterization of several aromatic plants grown in northern Italy / R. Piccaglia, M. Marotti // Flavour-Fragrance J. 1993. - Vol. 8, №2. -P. 115-122.

196. Protonophoric and uncoupling activity of royleanones from Salviaofficinalis and euvimals from Eucalyptus viminalis. // N.A. Spiridonov et al. //Phytother. Res. 2003. - Vol. 10, № 10. - P. 1228-1230.

197. Recovery mechanism of the antioxidant activity from carnosic acid quinone, an oxidized sage and rosemary antioxidant / T. Masuda // J. Agric Food Chem. 2002. -Vol. 50, № 21. - P. 5863-5869.

198. Recovery of volatile essential oils from citron (Citrus junos) peel with supercritical carbon dioxide. / Lee SJ. et al. // Proceeding of the 8th Meeting on supercritical fluids (April 14-17, 2002). Talence: University Bordeaux 1, 2002. - C. 879-884.

199. Removal of residual monomer from polymer-products using supercritical carbon dioxide / Kemmere M. et al. // Proceeding of the 8th Meeting on supercritical fluids (April 14-17, 2002). Talence: University Bordeaux 1,2002. - C. 845-850.

200. Royleanony v koreni Salvia officinalis L. domacej proveniencie a ich antimicrobna aktivita / I. Masterova et al. // Ceska Slov Farm. 1996. -Vol. 45, №5.-P. 242-245.

201. Salvin antibiotic prepared from garden sage / B.E. Aizenman et al. // Mikrobiol. ZH. - 1982. - Vol. 44, №3. - P. 69 - 72.

202. Santos, S.G. Polyphenols from Eucalyptus consideniana and Eucalyptus viminalis. / S.C. Santos, P.G. Waterman // Fitoterapia. 2001. - Vol. 72. -№ l.-P. 95-97.

203. Shatalov, A.A. (2-0-a-d-Galactopyranosyl-4-0-methyl-a-d-glucurono)-d-sylan from Eucalyptus globulus Labill. / A.A. Shatalov, D.V. Evtuguin, C.P. Neto. // Carbohydrate Research. 1999. - Vol. 320, № 1-2. - P. 93-99.

204. Shelef, L.A. Growth of enteropathogenic and spoilage bacterial in sage-containing broth and foods / L.A. Shelef, E.K. Jyothi, M.A. Bulgarelli // J. FOOD-SCI. 1984. - Vol. 49, №3. - P. 737 - 740.

205. Silva, M.V. The solubility of aromatic components of wine in supercritical carbon dioxide / M.V. Silva, D. Barbosa // Proceeding of the 8th Meeting on supercritical fluids (April 14-17, 2002). Talence: University Bordeaux 1, 2002.-C. 913-918.

206. Solisova, M. Comparison of conventional and ultrasonically assistediextractions of pharmaceutically active compounds from Salvia officinalis / M. Solisova,-S. Toma, T. J. Mason // Ultrason Sonochem. 1997. - Vol.4, №2.-P. 131-134.

207. Solubility of solid carnosic acid in supercritical C02 with ethanol as a co-solvent. / A. Chafer et al. // The J. of Supercritical Fluids. 2005. - Vol. 34.-P. 323-329.л

208. Sotelo-Felix, J.I. Protective effect of carnosol on CCl(4)-induced acute liver damage in rats. / J.I. Sotelo-Felix, D. Martinez-Fong, M.P. De la Torre // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. 2002. - Vol. 14, №9. - P. 1001-1006.

209. Structure-activity studies of the carcinogenicities in the mouse and rat of some naturally occurring and synthetic'alkenylbenzene derivatives ralated tosafrole and estragole / E.C. Miller et al. // Cancer Res. 1983. - Vol. 43, №3.-P. 1124-1134.

210. Studies on the genotoxic properties of essential oils with Bacillus subtilis rec-assay and Salmonella/microsome reversion assay. / F. Zani et al. // Planta Med. 1991. - Vol. 57, №3. - P. 237-241.

211. Supercritical Fluid Science and Technology. / ed. by M.E. Paulaytis. -Washington, 1989. 342 p.

212. Supercritical Fluid: Chemical Engineering principles and application / eds. by N.G. Scuires, M.E. Paulaytis. Washington, 1987. - 325 p.

213. Takahashi,/T. Antimicrobial activities of Eucalyptus leaf extracts and flovonoids from Eucalyptus maculate. / T. Takahashi, R. Kohubo, M. Sakaino // Letters in Applied Microbiology, 2004. Vol. 39, № 1. - P. 60, 64.

214. Takelova, D. Salvia officinalis L. cv. Krajova. IV. Zmeny v obsahu a kvalite eterickeho oleja v priebehu susenia a skladovania / D. Takelova // Farm. Obz. 1993. - Vol. 62, №8. - P. 359 - 369.

215. Takelova, D. Salvia officinalis. L. cv. Krajova. III. Zmeny v kvaliteeterickeho oleja v priebehu ontogenezy / D. Tekelova, I. Havassy // Fapm. Obz. 1993.*- Vol. 62, №6. - P.253 - 262.

216. Tegtmeier, M. Preparations of Salviae folium and Thujae herba with a reduced amount of thujone / M. Tegtmeier, G. Harnischfeger // J. Toxicol. Toxin Rev. 1995. - Vol. 14, № 2. - P. 207.

217. Topical anti-inflammatory activity of Salvia officinalis L. leaves: the relevance of "ursolic acid / D. Baricevic et al. // J. Ethnopharmacol. 2001. - Vol. 75, №2-3. - P. 125 - 132.

218. Vichkanova, S.A. Antiviral activity displayed by the essential oil of Eucalyptus viminalis and of some other frost hardy eucalypti. / S.A. Vichkanova, N.M. Dzhanashiya, L.V. Goryunova, // Farmakol. Toksikol (Moscow) 1973. - Vol. 36, № 3. - P. 339-341.

219. Wellwood, C.R. Relevance of carnosic acid concentrations to the selection of rosemary, Rosmarinus officinalis (L.), accessions for optimization of antioxidant yield. / C.R. Wellwood, R.A. Cole // J. Agric. Food Chem. -2004. Vol/52(20). - P. 6101-6107.

220. Wheeler, C.J. Monoterpene cyclases / C.J. Wheeler, R. Croteau // J. Biol. Chem. 1987.-Vol. 262, №17.-P. 8213-8219.