Разработка полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого (Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Захаревич Любовь Михайловна

• Захаревич Любовь Михайловна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Захаревич Любовь Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Открытие шиконина

1.2. Медицинское применение

1.3. Источники шиконина и его производных

1.4. Современные средства с шиконином

1.5. Полимерные плёнки как перспективная лекарственная форма

Выводы по главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования

2.2. Вспомогательные вещества, растворители, реактивы

2.3. Оборудование и средства измерения

2.4. Методы исследования культуры клеток

2.4.1. Ситовой анализ

2.4.2. Потеря в массе при высушивании

2.4.3. Определение содержания экстрактивных веществ

2.4.4. Коэффициент поглощения сырья

2.4.5. Степень набухания сырья

2.5. Анализ субстанции, выделенной из культуры клеток воробейника краснокорневого

2.6. Анализ разработанных полимерных плёнок

2.7. Исследование противомикробной активности разработанных полимерных плёнок

2.8. Исследование воздействия нафтохинонов воробейника на культуру клеток пульмональных фибробластов

2.8.1. Характеристика объектов исследования и исследуемых веществ

2.8.2. Методика культивирования пульмональных фибробластов

2.8.3. Организация эксперимента in vitro

2.8.4. Исследование морфометрических показателей ядра и ядрышек фибробластов

2.8.5. Методика авторадиографии

2.8.6. Метод хемилюминесценции

2.9. Методики статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ СЫРЬЯ, ВЫДЕЛЕНИЕ И АНАЛИЗ СУБСТАНЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ НАФТОХИНОНЫ ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО

3.1. Определение технологических параметров сырья

3.2. Получение субстанции, содержащей нафтохиноны

3.3. Анализ субстанции, содержащей нафтохиноны

Выводы к главе

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛИМЕРНЫХ ПЛЁНОК С НФХК ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО

4.1. Выбор вспомогательных веществ и подбор оптимального состава полимерных плёнок с НФХК воробейника краснокорневого

4.2. Технология полимерных плёнок с НФХК воробейника краснокорневого ... 75 Выводы к главе

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ ПОЛИМЕРНЫХ ПЛЁНОК С НФХК ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО

Выводы к главе

ГЛАВА 6. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ПОЛИМЕРНЫХ ПЛЁНОК С НФХК ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО

6.1. Качественный анализ полимерных плёнок с НФХК воробейника краснокорневого

6.2. Количественное определение НФХК в полимерной плёнке

6.3. Изучение стабильности полимерных плёнок с НФХК воробейника

краснокорневого в процессе хранения

Выводы к главе

ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ НФХК ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО НА ПЕРВИЧНУЮ КУЛЬТУРУ ПУЛЬМОНАЛЬНЫХ

ФИБРОБЛАСТОВ

Выводы к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Патенты на изобретение

Приложение Б. Лабораторный регламент (титульный лист)

Приложение В. Акты апробации предложенных методик

Приложение Г. Акты внедрения материалов диссертации

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого (Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.)»

Актуальность темы исследования

Флора Дальнего Востока является потенциальным источником лекарственных средств. Многие виды растений этого региона обладают ценными фармакологическими свойствами и издавна использовались в восточной медицине. Ярким представителем таких растений является воробейник краснокорневой - Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc. из семейства Бурачниковые (Boraginaceae). Корни воробейника краснокорневого синтезируют биологически активные вещества (БАВ) нафтохиноновой структуры: шиконин и его эфиры (ацетилшиконин, пропионилшиконин, изобутирилшиконин, ß,ß -диметилакрилшиконин, изовалерилшиконин и др.). Научные исследования подтвердили ранозаживляющий, противомикробный, противовоспалительный, противоопухолевый, антиоксидантный и другие эффекты этих соединений [33].

Однако затруднением на пути научных разработок и внедрения в медицинскую практику является ограниченный ареал воробейника краснокорневого: он встречается в некоторых районах Амурской области, в Забайкалье, на юге Дальнего Востока, а вне Российской Федерации - в Монголии, Японии, Китае, Корее. Поэтому разработка новых лекарственных препаратов с БАВ воробейника краснокорневого целесообразна лишь с использованием современных биотехнологических методов - путем выращивания культуры клеток воробейника и дальнейшего выделения из неё БАВ [13]. Клеточные культуры синтезируют и накапливают те же вторичные метаболиты, что и растения в естественных условиях, что дает возможность выделять БАВ редких видов растений. Кроме того, жизнедеятельность культуры клеток можно поддерживать неопределенно долго, сохраняя таким образом все её первоначальные свойства, полученные при разработке промышленного штамма. В Биолого-почвенном институте ДВО РАН (г. Владивосток) был получен штамм культуры клеток воробейника краснокорневого ВК-39, который был депонирован в Российскую коллекцию клеток высших растений, прошел испытания и

рекомендован для промышленного использования [76]. Таким образом, использование культуры клеток воробейника краснокорневого для выделения БАВ открывает перспективы для разработки новых препаратов.

Увеличение номенклатуры лекарственных средств ранозаживляющего, противовоспалительного, противомикробного действия представляет собой актуальную задачу для медицины и фармации [2, 3]. Одной из проблем современности является рост антибиотикорезистентности микроорганизмов, что стимулирует научное сообщество на поиски новых противомикробных агентов [41]. И одним из важных направлений исследований в фармации является разработка и совершенствование аппликационных лекарственных форм, в частности, полимерных плёнок [49, 60]. Особую востребованность они имеют в стоматологии для лечения заболеваний пародонта. Известно, что изменения пародонта встречаются у 80% жителей России, а у людей старше 40 лет -практически у каждого [37]. Плёнки как лекарственная форма имеют ряд преимуществ: обеспечение местного пролонгированного действия, прочная фиксация, удобство применения, возможность самостоятельного применения пациентом в любых условиях и улучшение его психоэмоционального состояния [22, 28, 49].

Таким образом, разработка плёнок с БАВ нафтохиноновой структуры, выделенными из культуры клеток воробейника краснокорневого, представляет собой перспективное направление исследований в области фармации.

Степень разработанности темы

Научные изыскания отечественных и зарубежных ученых направлены в основном на понимание механизмов действия шиконина и его эфиров, на поиски и доказательство фармакологической активности этих соединений в опытах in vitro и in vivo: Papageorgiou V.P., Assimopoulou A.N., Couladouros E.A. et al. (1999), Журавлев Ю.Н., Федореев С.А., Булгаков В.П. и др. (1999), Карягина Т.Б., Арзуманян В.Г., Тимченко Т.В., Баирамашвили Д.И. (2001), Chen X., Yang L., et al. (2002), Kundakovic T., Fokialakis N., Dobric S., Pratsinis H., et al. (2006), Kyu Yeon Han, Taek Hwan Kwon, Tae Hoon Lee, et al. (2007), Nam K.N., Son M.S., Park J.H., Lee E.H. (2008), Дайронас Ж.В., Зилфикаров И.Н. (2011), Rajasekar S., Park da

J., Park C., Park S., et al. (2012), Shu-Yi Yin, An-Ping Peng, Li-Ting Huang, et al. (2013).

Таким образом, разработка новых лекарственных препаратов с нафтохиноновым комплексом (НФХК) воробейника краснокорневого в удобной для потребителя современной лекарственной форме (ЛФ), обладающих широким спектром фармакологической активности, и в силу отсутствия данной ЛФ на фармацевтическом рынке РФ может укладываться в парадигму актуальности создания новых эффективных препаратов для местного применения.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования явилась разработка состава и технологии полимерных плёнок, содержащих нафтохиноновый комплекс биологически активных веществ, выделенный из культуры клеток воробейника краснокорневого (Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.).

В рамках поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

1. Определить технологические параметры сырья - биомассы культуры клеток воробейника краснокорневого (штамм ВК-39).

2. Выделить субстанцию, содержащую НФХК, из биомассы культуры клеток воробейника краснокорневого и провести её качественный и количественный анализ.

3. Подобрать оптимальный состав полимерной матрицы для плёнок с НФХК воробейника краснокорневого.

4. Разработать технологическую схему, технологическую инструкцию изготовления полимерных плёнок с НФХК воробейника краснокорневого.

5. Провести исследование противомикробной активности разработанных полимерных плёнок и определить оптимальную концентрацию НФХК в плёнках.

6. Определить направления качественного анализа плёнок и провести количественное определение НФХК в полимерных плёнках, разработать проект спецификации показателей качества.

7. Изучить влияние НФХК на культуру нетрансформированных клеток -первичную культуру пульмональных фибробластов.

Научная новизна исследования

По результатам комплексных технологических, биофармацевтических исследований и математического моделирования впервые разработан оригинальный состав полимерных плёнок, содержащих НФХК, выделенный из биомассы клеток воробейника краснокорневого, и предложена технологическая схема их изготовления.

Впервые были определены технологические параметры биомассы культуры клеток воробейника краснокорневого.

На клинически значимых видах микроорганизмов доказана противомикробная активность разработанных полимерных плёнок с НФХК воробейника краснокорневого против Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcusfaecium, Enterococcus faecalis, Bacteroides fragilis.

Определены направления проведения качественного анализа полимерных плёнок с НФХК воробейника и предложены новые критерии оценки их качества с методиками определения: коэффициент набухания, прочность на разрыв, сила адгезии. Предложен способ полного извлечения НФХК из ЛФ и методика его количественного определения. Разработан проект спецификации показателей качества плёнок.

Впервые изучено влияние НФХК воробейника на культуру нетрансформированных клеток - первичную культуру пульмональных фибробластов, - и выявлены антиоксидантный и антирадикальный эффекты.

Новизна и приоритеты проведенных исследований подтверждены патентами Российской Федерации: № 2593795 «Способ получения полимерной основы для изготовления плёнки с нафтохиноновым комплексом биологически активных веществ воробейника краснокорневого», № 2595880 «Полимерная плёнка с нафтохиноновым комплексом биологически активных веществ воробейника краснокорневого» (Приложение А).

Теоретическая и практическая значимость работы, внедрение результатов исследования

По результатам исследования предложены состав и технология полимерных плёнок с НФХК, выделенным из биомассы клеточной культуры воробейника

краснокорневого. Разработан и утверждён лабораторный регламент на производство полимерных плёнок с НФХК воробейника краснокорневого (Приложение Б). Технологическая схема и инструкция позволят получать плёнки, которые могут найти применение в стоматологической практике для лечения заболеваний пародонта, для ускорения заживления ран.

Разработанные методики проведения качественного и количественного анализа субстанции и полимерных плёнок с НФХК воробейника позволят осуществлять стандартизацию и гарантировать качество изготовленных полимерных плёнок. Методика спектрофотометрического анализа субстанции апробирована в Центре коллективного пользования «Биотехнология и генетическая инженерия» ФНЦ Биоразнообразия ДВО РАН (акт от 31.05.2021). Методика количественного определения НФХК в плёнках воспроизведена в отделе контроля качества ОАО «Дальхимфарм» (акт от 20.07.2021). Акты апробации представлены в Приложении В.

Выявлена противомикробная активность разработанных плёнок против клинически значимых видов микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Bacteroides fragilis, а также антирадикальная и антиоксидантная активность нафтохинонов воробейника, что открывает перспективы дальнейших исследований в области разработки лекарственных препаратов с нафтохинонами воробейника краснокорневого.

Технология изготовления полимерных плёнок, критерии оценки их качества и результаты их фармакологической активности используются в учебной и научно-исследовательской работе кафедры фармации и фармакологии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России (акт от 18.01.2021), а также внедрены в лекционные курсы подготовки фармацевтических специалистов в КГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» (акт от 10.02.2021), ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России (акт от 15.03.2021), Медицинском институте ФГАОУ ВО

«Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова» Минобрнауки России (акт от 31.05.2021). Акты внедрения представлены в Приложении Г.

Методология и методы исследования

В работе применяли современные физические, физико-химические и технологические методы анализа. Для качественного анализа нафтохинонов использовали цветные реакции, тонкослойную хроматографию (ТСХ), спектрофотометрию (СФМ) в ультрафиолетовой (УФ) и видимой областях, масс-спектрометрию. Для обоснования выбора оптимального состава полимерной матрицы применяли математическое моделирование с использованием метода обобщенной функции желательности Харрингтона. Изучение технологических параметров сырья и полимерных плёнок проводили в соответствии с требованиями Государственной Фармакопей Российской Федерации XIV издания (ГФ РФ XIV). Противомикробную активность плёнок исследовали диско-диффузионным методом, аналогичным методу определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. ДНК-синтетическую активность пульмональных фибробластов исследовали методом авторадиографии с 3Н-тимидином. Продукцию супероксид анион-радикалов пульмональными фибробластами оценивали методом люцигенин-зависимой хемилюминесценции. Все полученные данные были обработаны методами статистического анализа (критерий Стьюдента, критерий Ньюмена-Кейлса), современными компьютерными программами (Microsoft Excel, Statistica 10).

Положения, выносимые на защиту

На защиту выносятся следующие положения и результаты исследования:

1. Технологические параметры биомассы культуры клеток воробейника краснокорневого (штамм ВК-39), выделение и анализ субстанции, содержащей НФХК воробейника краснокорневого.

2. Разработка состава полимерной матрицы и получение полимерных плёнок с НФХК воробейника краснокорневого.

3. Исследование противомикробной активности полимерных плёнок с

НФХК воробейника краснокорневого.

4. Результаты качественного и количественного анализа полимерных плёнок с НФХК воробейника краснокорневого, проект спецификации показателей качества плёнок.

5. Изучение влияния НФХК воробейника краснокорневого на первичную культуру пульмональных фибробластов.

Степень достоверности и апробация полученных результатов

Достоверность результатов, приведённых в диссертационной работе, подтверждается всем комплексом выполненных исследований и воспроизводимостью результатов. Выводы соответствуют результатам экспериментов, что подтверждается большим объёмом проведённой работы с использованием современных источников и методов исследования.

Основные и промежуточные результаты были представлены и обсуждены на научных мероприятиях различных уровней: межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние и перспективы фармацевтического образования и науки для повышения кадрового потенциала Дальневосточного региона» (Хабаровск, 2014 г.); II научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые и фармация XXI века» (Москва, 2014 г.); XVII и XXIII Краевом конкурсе молодых учёных и аспирантов, секция «Медицинские и биологические науки» (Хабаровск, 2015, 2021 г.); научно-практической конференции «Современные фитопрепараты в фармацевтической практике» (Хабаровск, 2015 г.); Международном интеллектуальном конкурсе студентов и аспирантов «Discovery Science: University - 2016» (Москва, 2016 г.); III Дальневосточном медицинском молодежном форуме с международным участием (Хабаровск, 2019 г.); Международном конгрессе молодых учёных в фармации «Drug Research» (Казань, 2019 г.), Общероссийском научно-практическом мероприятии - «Эстафета вузовской науки» (Москва, 2019, 2021 г.); I Дальневосточном международном медицинском конгрессе (Хабаровск, 2020 г.), X Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2020 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России, номер государственной регистрации темы 01201377070.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение

научных результатов Поиск, систематизация, обобщение литературных данных, подготовка и осуществление экспериментальной работы на всех этапах, анализ полученных результатов, их статистическая обработка и интерпретация, а также написание научных публикаций, оформление диссертации выполнены лично автором. Доля участия во всем объеме проведенной работы составляет не менее 90%.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.4.1. (14.04.01) Промышленная фармация и технология получения лекарств, а именно пункту 3 - разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм и пункту 4 - исследования по изучению особенностей технологии получения готовых лекарственных форм из различных видов субстанций, сырья и вспомогательных веществ.

Публикации материалов исследования По теме диссертации опубликовано 14 работ, среди которых 5 - в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, и 2 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и четырех приложений. Работа изложена на 143 страницах, включает 23 рисунка и 21 таблицу. Список литературы содержит 128 источников, в том числе 51 на иностранном языке.

Благодарность

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю Башарову Александру Яковлевичу за внимательное и конструктивное

руководство, большую благодарность Елене Владимировне Слободенюк за консультативную помощь по оценке некоторых видов фармакологической активности разработанных полимерных плёнок. Автор также благодарит Виктора Павловича Булгакова и коллектив лаборатории биоинженерии ФНЦ Биоразнообразия ДВО РАН (г. Владивосток) за предоставленную биомассу культуры клеток воробейника краснокорневого и помощь в проведении анализа полученной субстанции; Наталью Викторовну Стрельникову и коллектив бактериологической лаборатории КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1» имени профессора С.И. Сергеева (г. Хабаровск) за консультирование и содействие при проведении микробиологического исследования, а также Елену Николаевну Сазонову, Ольгу Антоновну Лебедько и коллектив ЦНИЛ ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России за помощь в проведении исследований с первичной культурой пульмональных фибробластов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Известно, что область применения веществ, выделенных из растений, довольно широка: они с успехом применяются в медицинской практике, входят в состав косметических средств, используются в пищевой промышленности. Продолжается работа по изучению фармакологических свойств уже известных видов, и в то же время ведётся поиск других источников сырья. Внимание учёных разных стран привлекает семейство бурачниковые (Boraginaceae), ярким представителем которого на Дальнем Востоке России является воробейник краснокорневой (Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc). Одними из важнейших биологически активных веществ (БАВ) этого вида являются соединения нафтохиноновой природы: шиконин и его производные, которые вызывают интерес в научной среде в качестве перспективных лекарственных средств [73, 75].

Воробейник краснокорневой (Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc) -многолетнее травянистое растение высотой в среднем от 50 до 70-80 см, имеет многоглавый корень тёмно-красного цвета. Стебель прямой, корни толстые, ветвящиеся. Листья многочленные, эллиптические или продолговато-ланцетные. Кисти короткие, собраны на концах ветвей. Мелкие желтовато-белые цветки расположены пучками в пазухах листьев. Цветёт в июне, плодоносит в июле-августе. Плоды - орешки, гладкие, блестящие, коричневые [45].

В Амурской области воробейник краснокорневой найден в Свободненском, Благовещенском, Ивановском, Константиновском районах. Кроме того, в России данный вид встречается в Забайкалье, на юге Дальнего Востока, вне Российской Федерации - в Монголии, Японии, Китае, Корее. Данный вид занесен в Красную книгу Амурской области как редкое лекарственное растение, в Красную книгу Еврейской автономной области, охраняется на территории Муравьёвского природного парка. Произрастает на сухих и каменистых склонах, среди кустарников, в лесах [44].

Подземная часть воробейника богата углеводами, фенольными кислотами, флавоноидами и другими соединениями. Особое внимание привлекают нафтохиноны (0,5-3,2%): алканнин, шиконин и его различные производные. Шиконин является одним из активных вторичных метаболитов, накопление которого в значительных количествах в пробковом слое корней придаёт им характерный тёмно-красный цвет [111].

1.1. Открытие шиконина

Попытки установить строение этих соединений были предприняты японскими исследователями Majima и Kuroda в 1922 году, тогда они выделили шиконин в виде ацетата из корней L. erythrorhizon, определили, что он обладает правым вращением [112]. Эти же химики позже изолировали другие производные и определили многие их химические свойства. Несмотря на физическое и химическое сходство с нафтазарином, структура шиконина, описанная японскими учёными, требовала уточнения. Через 14 лет H. Brockmann определил структуру шиконина как 5,8-диокси-2-(4'-метил-1'-оксипент-3'-енил)-1,4-нафтохинон. Он же впервые определил энантиомер шиконина - алканнин [125].

Хиноны представляют собой обширную группу природных пигментов, которые обуславливают разнообразие окраски организмов, варьирующей от бледно-желтой через оранжевую, красную, пурпурную и коричневую до почти черной. Хиноны включают соединения с различными углеродными скелетами и системами колец, обладающие, однако, одним общим свойством - циклической ендионовой, или хиноновой структурой [12]. Шиконин - одно из соединений нафтохинонов, входящих в группу хинонов. Он издавна использовался римлянами и японцами в качестве красителя, придававшего ярко-красный цвет [12]. В Японии известен краситель под названием «шикон» (фиолетовые корни) из растения Lithospermum erythrorhizon. В Европе и Азии для получения красителя использовались также растения Alkanna tinctorial, Alkanna nobilis [82]. Таким образом, тривиальные названия веществ, алканнин и шиконин, входящих в

состав природного красителя семейства бурачниковых, обязаны источникам, из которых они впервые были получены. Несмотря на новые открывающиеся перспективы медицинского применения, данные соединения по сей день не потеряли свою популярность в качестве природных красителей, в ряде стран они официально разрешены для применения в пищевой промышленности [110].

Структурное разнообразие производных шиконина определяется только различиями строения боковой цепи или природой сложноэфирного заместителя, образующегося по гидроксильной группе изогексинильной боковой цепи шиконина (рисунок 1.1).

ОН о

Примечание - R=OH - шиконин, R=OCOCH3 - ацетилшиконин, R=OCOCH2CH3 -пропионилшиконин, R=OCOCH(CH3)2 - изобутирилшиконин, R=OCOCH=C(CH3)2 - р,р-диметилакрилшиконин, R=OCOCH2CH(CH3)2 - изовалерилшиконин, R=OCOCH2C(CH3)2OH -Р-оксиизовалерилшиконин, R=OCOCH(CH3)CH2CH3 - а-метил-Ы-бутирилшиконин

Рисунок 1.1 - Химическая структура шиконина и его эфиров

Шиконин и его эфиры были также выделены из других растений семейства бурачниковые, например, из представителей рода Арнебия (Аrnebia), рода Синяк (Echium), рода Незабудочник (Eritrichium) и рода Оносма (Onosma), которые продуцируют БАВ нафтохиноновой структуры преимущественно в клетках подземных органов [33, 34].

1.2. Медицинское применение

Известно, что корни воробейника краснокорневого применялись целителями древнего Китая в борьбе с многими недугами. Считается, что ещё во

втором веке их использовал знаменитый китайский хирург Hua To. Также способы применения корней воробейника описаны в трактате Pen Ts'ao Kang Mu от 1596 года в качестве противоожогового, ранозаживляющего средства [125]. Кроме того, известно китайское лечебное средство «Зикао», включающее высушенные корни арнебии и воробейника [111]. Шиконин и его производные применялись издавна и в Японии. Так, описан старинный японский препарат из корней воробейника «Шиунко» - мазь фиолетового цвета, которая ввиду выраженных антибактериальных свойств применялась для лечения гнойных поражений кожи [124]. Корни воробейника краснокорневого были известны в традиционной японской медицине, называемой «Кампо», в качестве эффективного противоопухолевого средства [91]. Таким образом, история восточной медицины демонстрирует примеры использования растений, содержащих шиконин и его эфиры. Исследователи из разных стран изучают эти соединения много лет, и накопилась достаточно обширная база научно доказанных фактов о разных видах фармакологической активности нафтохинонов воробейника краснокорневого.

Антимикробная активность

В течение многих лет антимикробная активность шиконина и его производных изучается разными группами учёных, результаты первых оригинальных исследований относятся к началу 70 -х годов 20 века [32]. Позднее стали появляться обобщающие, обзорные работы, а также более глубокие исследования, направленные на понимание механизмов антимикробного действия шиконина и его производных. В работе Papageorgiou и соавт. приведены значения концентраций, в которых указанные соединения оказывают антибактериальный эффект: от 50 до 500 мкг/мл, при этом указано, что шиконин наиболее активен по сравнению с его эфирами. Во многих научных работах продемонстрирована эффективность шиконина и его эфиров преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Bacillus subtilis, а также против некоторых молочнокислых бактерий [89, 99, 122]. При этом Fujii с коллегами предположили, что антибактериальная

активность шиконина может быть опосредована действием бактериальных топоизомераз: исследователи обнаружили, что шиконин индуцируют опосредованное топоизомеразой II расщепление ДНК [99].

Ряд научных работ демонстрирует отсутствие достоверного эффекта против грамотрицательных микроорганизмов, в частности, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Micrococcus luteus [111, 122, 125]. Но в то же время некоторые учёные представляют противоположные данные относительно E. coli и P. aeruginosa [8, 67].

Что касается механизма антибактериальной активности шиконина, то первоначальное предложение о бактериостатическом эффекте было опровергнуто результатами кинетических исследований, обнаруживших реализацию бактерицидного действия [111]. В научной статье C.C. Shen с соавт. продемонстрирована эффективность шиконина и некоторых его эфиров в отношении S. aureus, устойчивого к метициллину, а также Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis, резистентных к ванкомицину [81]. Похожие результаты были получены группой японских учёных, обнаруживших одинаковую чувствительность метициллинустойчивого и метициллинчувствительного штаммов S. aureus к шиконину [92]. На понимание механизма антибактериальной активности против метициллинрезистентного золотистого стафилококка было направлено исследование Y. Lee и соавт., результаты которого продемонстрировали ключевую роль сродства шиконина к пептидогликану, проницаемости цитоплазматической мембраны и активности АТФ-связывающих транспортных белков семейства ABC [126].

L. Brigham с коллегами изучали процесс образования нафтохиноновых пигментов в клетках корней воробейника и биологическую активность этих соединений против почвенных бактерий и грибов. По итогам исследований была зафиксирована резистентность E. coli, двух патогенных штаммов Erwinia. В то же время была выявлена чувствительность непатогенной Erwinia herbicola, всех штаммов Agrobacterium и всех грамположительных штаммов. Наибольшую эффективность показали ацетилшиконин и бета-гидроксиизовалерилшиконин

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Захаревич Любовь Михайловна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адлер, Ю. П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю. П. Адлер, Е. В. Маркова, Ю. В. Грановский. - М. : Наука, 1976. - 279 с.

2. Азарова, О. В. Противовоспалительная активность полифенольных комплексов клеточных культур дальневосточных растений / О. В. Азарова, Я. Ф. Зверев // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2010. - Т. 30, № 3. - С. 146-151.

3. Азарова, О. В. Флоголитическая активность полифенольных комплексов клеточных культур дальневосточных растений / О. В. Азарова, В. М. Брюханов, Н. П. Мищенко // Фармация. - 2010. - № 4. - С. 45-48.

4. Алексеева, И. В. Комплексные исследования с целью создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства: дис... докт. фарм. наук / И. В. Алексеева. -Пермь, 2009. - 314 с.

5. Алексеева, И. В. Разработка лекарственных форм для лечения ран / И. В. Алексеева // Фармация. - 2003. - № 2. - С. 43-45.

6. Анализ и разработка технологии лекарственных пленок с пентоксифиллином / Н. В. Благоразумная, Л. Н. Дуккардт, Е. Ю. Благоразумная [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорский медико-фармацевтический институт-филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, 2014. - Вып. 69. - С. 184-186.

7. Андреева, Д. М. Эректильная дисфункция: преимущества и недостатки регуляторов растительного происхождения / Д. М. Андреева, Е. Е. Лесиовская, С. Д. Марченко // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 2. - С. 24-31.

8. Антимикробная активность препаратов шиконина / Т. Б. Карягина, В. Г. Арзуманян, Т. В. Тимченко, Д. И. Баирамашвили // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 8. - С. 30-31.

9. Ассортимент и характеристики трансмукозальных лекарственных форм (ассортимент лекарственных пленок) / Н. В. Шестаков, С. О. Лосенкова, Е. В. Закалюкина, Э. Ф. Степанова // Разработка и регистрация лекарственных средств.

- 2017. - № 2(19). - С. 96-101.

10. Баирамашвили, Д. И. Биотехнологические способы получения фармацевтических препаратов: автореф. дис... докт. хим. наук / Д. И. Баирамашвили. - М., 2007. - 48 с.

11. Башаров, А. Я. Полимерные стоматологические пленки на основе эфиров шиконина / А. Я. Башаров, В. П. Булгаков // Леса и лесное хозяйство в современных условиях : матер. всеросс. конф. с междунар. участием ; отв. ред. А. П. Ковалев. - Хабаровск : ФГУ «ДальНИИЛХ». 2011. - С. 152-153.

12. Бриттон, Г. Биохимия природных пигментов: Монография. Пер. с англ. / Г. Бриттон. - М. : Мир, 1986. - 421 с.

13. Булгаков, В. П. Биотехнология - здоровью человека: научные достижения и первые шаги инноваций на Дальнем Востоке / В. П. Булгаков, Ю. Н. Журавлев, С. А. Федореев // Вестник Дальневосточного отделения Российской академии наук. - 2004. - № 3(115). - С. 93-88.

14. Булгаков, В. П. Исследование химического состава и биологической активности хиноидных пигментов клеточной культуры ВК-39Б Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc. / В. П. Булгаков // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения «Фитофарм 2003» : матер. 7 междунар. съезда : тез. докл. - С-Пб., 2003. - С. 20-24.

15. Буркова, Е. А. Перспектива применения фитобиотехнологии для получения биологически активных веществ / Е. А. Буркова, А. В. Канарский, З. А. Канарская // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17.

- № 14. - С. 352-356.

16. Вдовина, Г. П. Влияние новой лекарственной формы бишофита на скорость кровоснабжения в мягких тканях пародонта у крыс в условиях экспериментального воспаления / Г. П. Вдовина, Л. М. Ганичева, Е. В. Меркулова // Пермский медицинский журнал. - 2006. - Т. 23, № 2. - С. 56-59.

17. Взаимосвязь структуры поверхности фитоплёнок и их адгезивных свойств / П. Г. Мизина, В. А. Куркин, Л. В. Куравель, В. А. Быков // Фармация. -2001. - № 6. - С. 26-27.

18. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция / Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурнина // Успехи биологической химии. - 2009. - Т. 49. - С. 341-388.

19. Влияние вспомогательных веществ на влагопоглощение и адгезию фитопленок / П. Г. Мизина, В. А. Куркин, В. А. Быков, О. И. Авдеева // Фармация. - 2000. - № 2. - С. 12-14.

20. Влияние жасмоновой кислоты и 12-оксо-фитодиеновой кислоты на биосинтез шиконина в культуре клеток Arnebia euchroma / Т. П. Бычкова, Е. В. Наненина, В. Б. Берзин, А. И. Мирошников // Биоорганическая химия. - 1993. - Т. 19, № 10. - С. 1008-1012.

21. Влияние низкой концентрации перекиси водорода на метаболизм клеток крови / В. А. Самохвалов, М. Д. Сметанина, Н. Ю. Мусейкина [и др.] // Биомедицинская химия. - 2003. - Т. 49. - № 2. - С. 122-127.

22. Воронкина, А. С. Подбор состава и технологии изготовления основы для комбинированных стоматологических плёнок с антибактериальным и противовоспалительным действием / А. С. Воронкина, Л. Л. Давтян // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. -Пятигорск : Пятигорский медико-фармацевтический институт-филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, 2014. - Вып. 69. - С. 108-111.

23. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. доктора физ. -мат. наук Ю. А. Данилова / под ред. Н. Е. Бузикашвили и Д. В. Самойлова - М.: Практика, 1999. - 459 с.

24. ГОСТ Р ЕН 12322-2010 Изделия медицинские для диагностики in vitro. Питательные среды для микробиологии. Критерии функциональных характеристик питательных сред. - URL: https://docs.cntd.ru/document/1200082586 (дата обращения 24.06.2020).

25. ГОСТ Р ИСО 14644-1-2017 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха по концентрации частиц. - URL: https://docs.cntd.ru/document/1200157235 (Дата обращения: 24.06.2020).

26. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIV Издание / МЗ РФ. - М.: ФЭМБ, 2018. — С.1816-3262. - URL: http://femb.ru (дата обращения 10.08.2020).

27. Государственный реестр лекарственных средств - URL: https://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения 15.01.2021).

28. Гриновец, И. С. Стоматологические лекарственные пленки с артикаином / И. С. Гриновец, В. С. Гриновец // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорский медико-фармацевтический институт-филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, 2014. - Вып. 69. - С. 111-113.

29. Гужва, Н. Н. Разработка аппликационных лекарственных форм с сухим экстрактом астрагала эспарцетного / Н. Н. Гужва, Т. Т. Лихота, З. Н. Богатырева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорский медико-фармацевтический институт-филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, 2014. - Вып. 69. - С. 113-116.

30. Давыденков, В. Н. Культура клеток Arnebia euchroma (Royle) Jonst. -новый источник получения шиконина / В. Н. Давыденков, А. В. Патудин // Химико-фармацевтический журнал. - 1991. - Т. 25, № 1. - С. 53-55.

31. Дайронас, Ж. В. Изучение противоожоговой активности лекарственных форм, содержащих шиконин и его производные / Ж. В. Дайронас // Научное обозрение. - 2007. - № 2. - С.45-46.

32. Дайронас, Ж. В. Основные направления исследований фармакологической активности шиконина / Ж. В. Дайронас // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. -Пятигорск : Пятигорский медико-фармацевтический институт-филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, 2014. - Вып. 69. - С. 31-33.

33. Дайронас, Ж. В. Природные нафтохиноны: перспективы медицинского применения: Монография / Ж. В. Дайронас, И. Н. Зилфикаров. - МО, Щелково : Издатель Мархотин П. Ю., 2011. - 252 с.: ил.

34. Дайронас, Ж. В. Сравнительное исследование нафтохинонов трёх видов рода синяк (ЕсЫит) семейства бурачниковых (Boraginaceae) / Ж. В. Дайронас // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / под ред. М. В. Гаврилина. - Пятигорск : Пятигорская ГФА, 2012. - Вып. 67. - С. 30-31.

35. Егошина, Ю. А. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве / Ю. А. Егошина, Л. А. Поцелуева // Успехи современного естествознания. - 2009. - № 10. - С. 30-33.

36. Епифанова, О. И. Метод авторадиографии в изучении клеточных циклов / О. И. Епифанова. - М.: Наука, 1969. - 119 с.

37. Заболевания пародонта и «системные болезни»: известное прошлое, многообещающее будущее / С. Д. Арутюнов, Н. В. Плескановская, А. В. Наумов [и др.] // Пародонтология. - 2009. - № 1. - С. 3-6.

38. Калинин, Ф. Л. Методы культуры тканей в физиологии и биохимии растений: Монография / Ф. Л. Калинин, В. В. Сарнацкая, В. Е. Полищук. - Киев : Наук. думка, 1980. - 488 с.

39. Кищенко, В. М. Разработка состава и стандартизация дерматологических пленок с алоэ и актовегином / В. М. Кищенко // Сб. матер. Междунар. науч. конф. «Молодые ученые - медицине» (20-21 мая 2016). - 2016. -С. 136-139.

40. Клинические рекомендации «Внутрилабораторный контроль качества питательных сред для клинических микробиологических исследований» / В. В. Меньшиков, Р. С. Козлов, М. С. Поляк [и др.]. - М., 2014. - 42 с.

41. Козлов, Р. С. Селекция резистентных микроорганизмов при использовании антимикробных препаратов: концепция «параллельного ущерба» / Р. С. Козлов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2010. - Т. 12, № 4. - С. 284-294.

42. Коржевский, Д. Э. Метод выявления ядрышек в ядрах клеток разных тканей / Д. Э. Коржевский // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1990. - Т. 98, № 2. - С. 58-60.

43. Королева, С. В. Практические аспекты использования функции желательности в медико-биологическом эксперименте / С. В. Королева // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6. - URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=5270 (дата обращения: 29.10.2019).

44. Красная книга России - URL: https://cicon.ru/ (дата обращения 06.08.2019).

45. Лавренова, Г. В. Энциклопедия лекарственных растений. Том 1 / Г. В. Лавренова, В. К. Лавренов. — URL: https://avidreaders.ru/book/enciklopediya-lekarstvennyh-rasteniy-tom-1.html (дата обращения 23.08.2021).

46. Лещенко, В. М. Новые отечественные антимикотики / В. М. Лещенко, П. Г. Богуш, Л. Б. Важбин // Современная микология в России: I съезд микологов России : тез. докл. - М. : Национальная академия микологии, 2002. - С. 400.

47. Любушин, Н. П. Использование обобщенной функции желательности Харрингтона в многопараметрических экономических задачах / Н. П. Любушин, Г. Е. Брикач // Экономический анализ: теория и практика. - 2014. - № 18(370). -С. 2-10.

48. Мамаев, Н. Н. Структура и функции ЯОР хромосом: молекулярные, цитологические, клинические аспекты / Н. Н. Мамаев // Цитология. - 1992. - Т. 34, № 10. - С. 3-12.

49. Мизина, П. Г. Фитопленки в фармации и медицине / П. Г. Мизина // Фармация. - 2000. - № 5-6. - С. 38-40.

50. Морфологическая диагностика. Подготовка материала для гистологического исследования и электронной микроскопии : руководство / Д. Э. Коржевский, Е. Г. Гилерович, О. В. Кирик [и др.]; под ред. Д. Э. Коржевского. -СПб.: СпецЛит, 2013. - 127 с.

51. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Методические указания. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 91 с.

52. Основные подходы к стандартизации пленок лекарственных / А. Л. Голованенко, М. М. Смирнова, И. В. Алексеева, О. А. Блинова // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2. - С. 420.

53. Официальный сайт компании MIRRA - URL: https://mirra.ru (дата обращения 26.12.2020).

54. Пленки в российской медицине и косметологии: история развития, классификация, технология / В. М. Кищенко, В. В. Верниковский, И. М. Привалов, А. М. Шевченко // Фармация и фармакология. - 2020. - Т. 8, № 2. - С. 124-132.

55. Полимерные соединения: методы получения и характеристики основных типов транспортных систем на их основе / А. И. Медвецкий, В. А. Компанцев, Л. И. Щербакова, О. М. Маркова // Современные проблемы науки и образования. -2013. - № 3. - С. 361.

56. Получение и характеристика новых клеточных линий арнебии красящей Arnebia euchroma (Royle) Joust., продуцирующих шиконин / В. А. Кунах, О. А. Поронник, О. В. Захленюк, В. И. Адонин // Физиология и биохимия культурных растений. - 1999. - Т. 31, № 3. - С. 208-213.

57. Поронник, О. А. Накопление шиконина и цитологические особенности высокопродуктивного клеточного штамма Arnebia euchroma при поверхностном и глубинном выращивании / О. А. Поронник, В. А. Кунах, В. И. Адонин // Биополимеры и клетка. - 1999. - Т. 15, № 6. - С. 501-509.

58. Практическое применения функции желательности Харрингтона. - URL: https://studopedia.su/11_112414_prakticheskaya-chast.html (дата обращения 08.08.2020).

59. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 26 октября 2015 г. №751н. «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными

организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность». - URL:

http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_197197/ (дата обращения 24.04.2020).

60. Применение лекарственных препаратов на основе желатина / В. Н. Ананьев, В. А. Фурин, Л. П. Ларионов [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2009. - № 4. - С. 621-622.

61. Противовоспалительное и антимикробное средство «Масло шикониновое» : Пат. №2141840 Рос. Федерация : МПК A 61 K 35/78, 31/35, 9/70 / Ю. Н. Журавлев, С. А. Федореев, В. П. Булгаков, Т. И. Музарок, Н. В. Береснева, Е. И. Головко; заявитель и патентообладатель Биолого -почвенный институт Дальневосточного отделения РАН. - №97119408/14; заявл. 20.11.1997; опубл. 27.11.1999. - 6 с.

62. Разработка и изучение действия фитокомплекса для лечения воспалительных заболеваний пародонта / С. В. Аверьянов, К. А. Пупыкина, Е. В. Пупыкина [и др.] // Стоматология. - 2016. - Т. 95. - № 6-2. - С. 25.

63. Разработка состава и технологии глазных лекарственных пленок с экстрактом алоэ / Ю. В. Шикова, В. А. Лиходед, А. В. Браженко [и др.] // Фармация и фармакология. - 2016. - Т. 4. - № 4. - С. 48-54.

64. Роль банков лекарственных растений в биотехнологии и фармации / Л. И. Слепян, И. Е. Каухова, О. Н. Громова [и др.] // Биосфера. - 2012. - Т. 4, № 2. -С. 142-149.

65. Сепетлиев, Д. А. Статистические методы в научных медицинских исследованиях / под ред. проф. А. М. Меркова. - М.: Медицина, 1968. - 419 с.

66. Симановская, Е. Ю. Использование биорастворимых лекарственных пленок в детской стоматологической практике / Е. Ю. Симановская, Л. Н. Олешко, Г. И. Олешко // Рациональное использование лекарств : матер. росс. науч.-практич. конф. - Пермь, 2004. - С. 274-276.

67. Синтез, антимикробная и противогрибковая активность соединений нафтазаринового ряда / А. Я. Якубовская, Н. Д. Похило, В. Ф. Ануфриев, М. М. Анисимов // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, № 7. - С. 22-24.

68. Сосюкин, А. Е. Практические аспекты использования функции желательности при проведении психофизиологического обследования персонала аварийно-спасательных формирований / А. Е. Сосюкин, А. Б. Верведа // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. - 2015. - Т. 16, № 3. - С. 872884. URL: http://medline.ru/public/art/tom16/art78.html (дата обращения 11.12.2019).

69. Способ получения лекарственной фитопленки: Пат. №2155071 Рос. Федерация : МПК A 61 K 47/34, 9/00//(A 61 K 47/34, 47:32, 47:20, 47:10, 35:78), A 61 P 17/02, 37/00 / П. Г. Мизина, В. А. Куркин, В. В. Косарев, О. И. Авдеева, Е. В. Авдеева, В. Б. Браславский, А. Г. Старостенко, О. Е. Правдивцева; заявители Мизина Прасковья Георгиевна, Куркин Владимир Александрович; патентообладатель Мизина Прасковья Георгиевна. - №99117395/14; заявл. 10.08.1999 ; опубл. 27.08.2000. - 25 с.

70. Средство для лечения ран : Пат. №2071788 Рос. Федерация : МПК А 61 L 15/32, 15/44 / А. А. Адамян, С. В. Добыш, Г. В. Поликахина, И. А. Аргуновский, П. М. Голованова, Л. Р. Макарова, Н. Н. Тузова; заявитель и патентообладатель АО закрытого типа Многопрофильный комплекс «Универсал», ООО Научно-технический центр «РИЗА». - №95113977/14; заявл. 21.08.1995; опубл. 20.01.1997. - 4 с.

71. Ультраструктурная оценка нового отечественного препарата эритроризана, применяемого при микозах гладкой кожи / В. А. Цыбикжапова, Ж. В. Степанова, Е. Е. Брагина, Г. А. Дмитриев // Вестник дерматологии и венерологии. - 2002. - № 2. - С. 10-12.

72. Фармакологическая активность полифенольного комплекса клеточных культур Lithospermum erythrorhizon (Boraginaceae) / О. В. Азарова, В. М. Брюханов, В. П. Булгаков, Я. Ф. Зверев // Растительные ресурсы. - 2007. - Т. 43, № 4. - С. 102-109.

73. Фармакологическая активность препаратов клеточных культур некоторых растений семейства бурачниковые / В. М. Брюханов, Я. Ф. Зверев, В. В. Лампатов [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Т. 5, № S2. - С. 60-62.

74. Федореев, С. А. Химический состав и биологическая активность хиноидных и полифенольных соединений из дальневосточных растений Lithospermum erythrorhizon, Eritrichium sericeum, Maackia amurensis, Vitis amurensis, Taxus cuspidate и их клеточных культур. Препарат маскар из древесины маакии амурской : автореф. дис... докт. хим. наук / С. А. Федореев - Владивосток, 2010. - 48 с.

75. Челомбитько, В. А. Нафтохиноны: распространение, их роль в организмах и перспективы их использования в медицинской практике / В. А. Челомбитько, Ж. В. Дайронас // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорская государственная фармацевтическая академия, 2005. - Вып. 60. - С. 69-70.

76. Штамм культивируемых клеток растений Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc. - продуцент шиконина: Пат. №1707073 Рос. Федерация: МПК C12N 5/00, C12N 5/04 / Ю. Н. Журавлев, В. П. Булгаков, Н. Ф. Писецкая, М. М. Козыренко, Т. В. Старун, А. А. Артюков, С. А. Федореев; заявитель и патентообладатель Биолого-почвенный институт Дальневосточного отделения АН СССР, Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения АН СССР. - №4822723/13 ; заявл. 16.04.1990; опубл. 23.01.1992, Бюл. № 3. - 3 с.

77. Юданова, Т. Н. Современные раневые покрытия: получение и свойства (обзор) / Т. Н. Юданова, И. В. Решетов // Химико-фармацевтический журнал. -2006. - Т. 40, № 2. - С. 24-31.

78. Ahn, B.-Z. Michael acceptors as a tool for anticancer drug design / B.-Z. Ahn, D.-E. Sok // Current Pharmaceutical Design. - 1996. - Vol. 2, № 3. - P. 247-262.

79. Alkannin and shikonin: effect on free radical processes and on inflammation -a preliminary pharmacochemical investigation / A. P. Kourounakis, A. N.

Assimopoulou, V. P. Papageorgiou [et al.] // Archiv der Pharmazie. - 2002. - Vol. 335, № 6. - P. 262-266.

80. Anti-adenovirus activities of shikonin, a component of Chinese herbal medicine in vitro / H. Gao, L. Liu, Z. Y. Qu [et al.] // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2011. - Vol. 34, № 2. - P. 197-202.

81. Antimicrobial activities of naphthazarins from Arnebia euchroma / C. C. Shen, W. J. Syu, S. Y. Li [et al.] // Journal of natural products. - 2002. - Vol. 65, № 12. - P. 1857-1862.

82. Antimicrobial activity of naphthoquinones extracted from Arnebia nobilis / A. Arora, D. Gupta, D. Rastogi, M. L. Gulrajani // Journal of Natural Products. - 2012. -Vol. 5. - P. 168-178.

83. Apoptosis induced by P,P-dimethylacrylshikonin is associated with Bcl-2 and NF-kB in human breast carcinoma MCF-7 cells / Y. Xiong, X. Y. Ma, Z. Zhang [et al.] // Oncology letters. - 2013. - Vol. 6, № 6. - P. 1789-1793.

84. Assimopoulou, A. Antioxidant activities of alkannin, shikonin and Alkanna tinctoria root extracts in oil substrates / A. N. Assimopoulou, D. Boskou, V. P. Papageorgiou // Food Chemistry. - 2004. - Vol. 87, № 3. - P. 433-438.

85. Assimopoulou, A. N. Radical scavenging activity of Alkanna tinctoria root extracts and their main constituents, hydroxynaphthoquinones / A. N. Assimopoulou, V. P. Papageorgiou // Phytotherapy Research. - 2005. - Vol. 19, № 2. - P. 141-147.

86. Brigham, L. A. Cell-specific production and antimicrobial activity of naphthoquinones in roots of Lithospermum erythrorhizon / L. A. Brigham, P. J. Michaels, H. E. Flores // Plant Physiology. - 1999. - Vol. 119, № 2. - P. 417-428.

87. Cellular pharmacology studies of shikonin derivatives / X. Chen, L. Yang, J. J. Oppenheim, M. Z. Howard // Phytotherapy Research. - 2002. - Vol. 16. - P. 199209.

88. Comparative study on the accelerative effect of «koushikon» and «nanshikon» and their constituents on proliferation of granuloma tissue in rats / Y. Ozaki, A. Ohno, K. Abe [et al.] // Biological and pharmaceutical bulletin. - 1993. - Vol. 16, № 7. - P. 683-685.

89. Compounds from Arnebia euchroma and their related anti-HCV and antibacterial activities / H. M. Li, Y. L. Tang, Z. H. Zhang [et al.] // Planta medica. -2012. - Vol. 78, № 1. - P. 39-45.

90. Davies, K. J. The broad spectrum of responses to oxidants in proliferating cells: a new paradigm for oxidative stress / K. J. Davies // IUBMB Life. - 1999. - Vol. 48, № 1. - P. 41-70.

91. Efferth, T. Pharmacogenomics of a traditional Japanese herbal medicine (Kampo) for cancer therapy / T. Efferth, H. Miyachi, H. Bartsch // Cancer Genomics Proteomics. - 2007. - Vol. 4, № 2. - P. 81-92.

92. Evaluation of antibacterial effect of shikonin ointment against methicillin-resistant staphylococcus-aureus / T. Sekine, K. Kojima, T. Matsumoto [et al.] // S.T.P. Pharma Sciences. - 1998. - Vol. 8, № 4. - P. 255-259.

93. Evaluation of the anti-inflammatory and cytotoxic activities of naphthazarine derivatives from Onosma leptantha / T. Kundakovic, N. Fokialakis, S. Dobric [et al.] // Phytomedicine. - 2006. - Vol. 13, № 4. - P. 290-294.

94. Evaluation of the effectiveness of an ointment based on Alkannins/Shikonins on second intention wound healing in the dog / M. Karayannopoulou, V. Tsioli, P. Loukopoulos [et al.] // Canadian journal of veterinary research. - 2011. - Vol. 75. - P. 42-48.

95. Fujita, Y. Shikonin: Production by Plant (Lithospermum erythrorhizon) Cell Cultures / Y. Fujita, Y. P. S. Bajaj (eds) // Medicinal and Aromatic Plants I. Biotechnology in Agriculture and Forestry. - Springer, Berlin, Heidelberg, 1988. - Vol. 4. - P. 225-236.

96. Hayashi M. Pharmacological studies of Shikon and Tooki. (2) Pharmacological effects of the pigment components, Shikonin and acetylshikonin / M. Hayashi // Nihon yakurigaku zasshi. Folia pharmacologica Japonica. - 1977. - Vol. 73, № 2. - P. 193-203.

97. Hayashi M. Pharmacological studies of Shikon and Tooki. (3) Effect of topical application of the ether extracts and Shiunko on inflammatory reactions / M.

Hayashi // Nihon yakurigaku zasshi. Folia pharmacologica Japonica. - 1977. - Vol. 73, № 2. - P. 205-214.

98. In vitro and in vivo anticancer effects of Lithospermum erythrorhizon extract on B16F10 murine melanoma / S. Rajasekar, D. J. Park, C. Park // Journal of ethnopharmacology. - 2012. - Vol. 144, № 2. - P. 335-345.

99. Induction of topoisomerase II-mediated DNA cleavage by the plant naphthoquinones plumbagin and shikonin / N. Fujii, Y. Yamashita, Y. Arima [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 1992. - Vol. 36, № 12. - P. 2589-2594.

100. Inhibition on platelet activation by shikonin derivatives isolated from Arnebia euchroma / F. N. Ko, Y. S. Lee, S. C. Kuo [et al.] // Biochimica et biophysica acta. - 1995. - Vol. 1268, № 3. - P. 329-334.

101. Inhibitory effect of Shikonin on Candida albicans growth / H. Miao, L. Zhao, C. Li [et al.] // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2012. - Vol. 35, № 11. - P. 1956-1963.

102. Ishida, T. Protection of human keratinocytes from UVB-induced inflammation using root extract of Lithospermum erythrorhizon / T. Ishida, I. Sakaguchi // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2007. - Vol. 30, № 5. - P. 928-934.

103. Larvicidal activity of naturally occurring naphthoquinones and derivatives against the West Nile virus vector Culex pipiens / A. Michaelakis, A. T. Strongilos, E. A. Bouzas [et al.] // Parasitology research. - 2009. - Vol. 104, № 3. - P. 657-662.

104. Lee, H. Antimutagenic activity of extracts from anticancer drugs in Chinese medicine / H. Lee, J. Y. Lin // Mutation research. - 1988. - Vol. 204, № 2. - P. 229234.

105. Mayer, C. Cellular stress and nucleolar function / C. Mayer, I. Grummt // Cell cycle. - 2005. - Vol. 4, № 8. - P. 1036-1038.

106. Modifying effects of fungal and herb metabolites on azoxymethane-induced intestinal carcinogenesis in rats / N. Yoshimi, A. Wang, Y. Morishita [et al.] // Japanese journal of cancer research : Gann. - 1992. - Vol. 83, № 12. - P. 1273-1278.

107. Mulabagal, V. Plant cell cultures an alternative and efficient source for the production of biologically important secondary metabolites / V. Mulabagal, H. Tsay // International Journal of Applied Science and Engineering. - 2004. - Vol. 2. - P. 29-48.

108. Nalawade, S. M. In vitro propagation of some important Chinese medicinal plants and their sustainable usage / S. M. Nalawade, H. S. Tsay // In Vitro Cellular And Developmental Biology - Plant. - 2004. - Vol. 40. - P. 143-154.

109. Oxidant-induced decrease of the expression of nucleolar organizer regions in pig lymphocytes can be useful for monitoring the cellular effects of oxidative stress / M. Wnuk, A. Lewinska, M. Bugno [et al.] // Mutation research. - 2008. - Vol. 653, № 1-2. - P. 124-129.

110. Papageorgiou, V. P. Naturally occurring isohexenylnaphthazarin pigments: a new class of drugs / V. P. Papageorgiou // Planta medica. - 1980. - Vol. 38, № 3. - P. 193-203.

111. Pharmacological properties of shikonin - a review of literature since 2002 / I. Andújar, J. L. Ríos, R. M. Giner, M. C. Recio // Planta medica. - 2013. - Vol. 79, № 18. - P. 1685-1697.

112. Pigment formation in callus cultures of Lithospermum erythrorhizon / M. Tabata, H. Mizukami, N. Hiraoka, M. Konoshima // Phytochemistry. - 1974. - Vol. 13, № 6. - P. 927-932.

113. Regulation of lithospermic acid B and shikonin production in Lithospermum erythrorhizon cell suspension cultures / H. Yamamoto, P. Zhao, K. Yazaki, K. Inoue // Chemical and pharmaceutical bulletin. - 2002. - Vol. 50, № 8. - P. 1086-1090.

114. Sasaki, K. In vitro antifungal activity of naphthoquinone derivatives / K. Sasaki, H. Abe, F. Yoshizaki // Biological and pharmaceutical bulletin. - 2002. - Vol. 25, № 5. - P. 669-670.

115. Screening and identifying of nephrotoxic compounds in Lithospermum erythrorhizon using live-cell fluorescence imaging and liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry / X. P. Zhao, Y. C. Jin, X. Zeng [et al.] // Chemical Research in Chinese Universities. - 2011. - Vol. 27, № 4. - P. 562-565.

116. Shikonin, a Component of Chinese Herbal Medicine, Inhibits Chemokine Receptor Function and Suppresses Human Immunodeficiency Virus Type 1 / X. Chen, L. Yang, N. Zhang [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2003. - Vol. 47, № 9. - P. 2810-2816.

117. Shikonin, an ingredient of Lithospermum erythrorhizon, inhibits angiogenesis in vivo and in vitro / T. Hisa, Y. Kimura, K. Takada [et al.] // Anticancer research. - 1998. - Vol. 18, № 2A. - P. 783-790.

118. Shikonin induces mitochondria-mediated apoptosis and enhances chemotherapeutic sensitivity of gastric cancer through reactive oxygen species / W. Liang, A. Cai, G. Chen [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6(1):38267. - P. 112.

119. Shikonin production by p-fluorophenylalanine resistant cells of Lithospermum erythrorhizon / V. P. Bulgakov, M. M. Kozyrenko, S. A. Fedoreyev [et al.] // Fitoterapia. - 2001. - Vol. 72, № 4. - P. 394-401.

120. Shikonins attenuate microglial inflammatory responses by inhibition of ERK, Akt, and NF-kappaB: neuroprotective implications / K. N. Nam, M. S. Son, J. H. Park, E. H. Lee // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 55, № 5. - P. 819-825.

121. Shikonins, phytocompounds from Lithospermum erythrorhizon, inhibit the transcriptional activation of human tumor necrosis factor alpha promoter in vivo / V. Staniforth, S. Y. Wang, L. F. Shyur, N. S. Yang // The Journal of biological chemistry. - 2004. - Vol. 279, № 7. - P. 5877-5885.

122. Studies on the relationship of structure to antimicrobial properties of naphthaquinones and other constituents of Alkanna tinctoria / V. P. Papageorgiou, A. Winkler, N. A. Sagredos, G. A. Digenis, // Planta medica. - 1979. - Vol. 35, № 1. - P. 56-60.

123. Suppressive effects of Lithospermum erythrorhizon extracts on lipopolysaccharide-induced activation of AP-1 and NF-kB via mitogen-activated protein kinase pathways in mouse macrophage cells / K. Y. Han, T. H. Kwon, T. H. Lee [et al.] // BMB reports. - 2008. - Vol. 41, № 4. - P. 328-333.

124. Tanaka, Y. Pharmacodynamic study on «Shiunko.» I. Antibacterial effect of «Shiunko» / Y. Tanaka, T. Odani // Yakugaku zasshi: Journal of the Pharmaceutical Society of Japan. - 1972. - Vol. 92, № 5. - P. 525-530.

125. The chemistry and biology of alkannin, shikonin, and related naphthazarin natural products / V. P. Papageorgiou, A. N. Assimopoulou, E. A. Couladouros [et al.] // Angewandte Chemie. - 1999. - Vol. 38, № 3. - P. 270-301.

126. The mechanism underlying the antibacterial activity of shikonin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus / Y. Lee, D. Lee, Y. Kim [et al.] // Evidence-based complementary and alternative medicine: eCAM. - 2015. - Vol. 2015(4):520578. - 9 p.

127. The phytochemical shikonin stimulates epithelial-mesenchymal transition (EMT) in skin wound healing / S. Y. Yin, A. P. Peng, L. T. Huang [et al.] // Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM. - 2013. - Vol. 2013:262796. -P. 13.

128. Yamamoto, H. Caffeic acid oligomers in Lithospermum erythrorhizon cell suspension cultures / H. Yamamoto, K. Inoue, K. Yazaki // Phytochemistry. - 2000. -Vol. 53, № 6. - P. 651-657.

ПРИЛОЖЕНИЯ

«жшущшш

риложеттсГА *

т

НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

№ 2593795

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОЙ ОСНОВЫ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ПЛЁНКИ С НАФТОХИНОНОВЫМ КОМПЛЕКСОМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО

Патентообладатель(ли): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет "Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России) (ВЦ)

Автор(ы): см. на обороте

Заявка №2015116205

Приоритет изобретения 28 апреля 2015 Г.

Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 15 июля 2016 г. Срок действия патента истекает 28 апреля 2035 г.

Руководитель Федеральной службы по интеллектуальной собтвенности

V -о о

Ж ж & ж ж ж |ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж

Г. II. Ивлиев

ЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖ'

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(19)

О

ю о> h-

со

О)

ю см

а:

134

RU

(id

2 593 795(13) С1

(51) МПК А61К 36/30 А61К 9/00

(2006.01) (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

(21)(22) Заявка: 2015116205/15, 28.04.2015

(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 28.04.2015

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 28.04.2015

(45) Опубликовано: 10.08.2016 Бюл. № 22

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: БАШАРОВ А.Я., и др. Леса и лесное хозяйство в современных условиях: материалы Всерос.конф. с междунар. участием / отв. ред. А.П. Ковалев. - Хабаровск: Изд-во ФГУ "ДальНИИЛХ", 2011. стр.152-153. ЗАГОРОДНАЯ Е.Б. Терапевтические возможности новой шиконин-содержащей биополимерной пленки в комплексном лечении пациентов с хроническими (см.прод.)

Адрес для переписки:

680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35, ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России

(72) Автор(ы):

Таран Любовь Михайловна (1Ш), Башаров Александр Яковлевич (1Ш), Слободенюк Елена Владимировна (ЬШ), Булгаков Виктор Павлович (1Ш), Стрельникова Наталья Викторовна (1Ш)

(73) Патентообладатель(и): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России)

0Ш)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОЙ ОСНОВЫ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ПЛЁНКИ С НАФТОХИНОНОВЫМ КОМПЛЕКСОМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, к разделу фармации и может быть использовано для изготовления новой перспективной лекарственной формы, содержащей в качестве активного компонента нафтохиноновый комплекс биологически активных веществ воробейника краснокорневого - Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc. Изобретение представляет предложение по изготовлению оптимальной основы полимерной пленки с такими необходимыми технологическими параметрами, чтобы в дальнейшем вводить в ее состав нафтохиноновый комплекс биологически активных веществ - шиконин и его эфиры, выделенный из культуры клеток воробейника краснокорневого. В состав основы для пленок входят метилцеллюлоза и натрий-

карбоксиметилцеллюлоза в равных количествах, глицерин, вода очищенная в оптимальном соотношении. Преимущества изобретения: оптимальный состав основы для введения в пленку спиртового раствора нафтохинонового комплекса воробейника краснокорневого; оптимальная толщина готовой полимерной пленки; относительно высокая прочность готовой полимерной пленки; достаточные адгезионные свойства готовой пленки, позволяющие ей прочно удерживаться на слизистых оболочках или раневой поверхности; оптимальное значение коэффициента набухания полимерной пленки, что обеспечивает комфортность применения; приемлемое значение величины удельного удлинения полимерной пленки при контакте с жидкой средой. 1 табл., 1 ил., 5 пр.

143

сл со со

СО

сл

о

Стр: 1

ж ж ж ж ж

НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

№ 2595880

ПОЛИМЕРНАЯ ПЛЁНКА С НАФТОХИНОНОВЫМ

КОМПЛЕКСОМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО

Патентообладатель(ли): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет "Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ В ПО "ДВГМУ" Минздрава России) (Ш1)

жжжжжж ж ж ж ж ж ж ж ж ж

ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж

Автор(ы): см. на обороте

Заявка №2015116021

Приоритет изобретения 27 апреля 2015 Г.

Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 04 августа 2016 г.

Срок действия патента истекает 27 апреля 2035 г.

Руководитель Федеральной службы по интеллектуальной собственности

.а. -р е_»_

Г.Л. Ивлиев

Ж

ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж

жжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжж«

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(19)

О

о 00 00 ю о> ю см

136

ни

(11)

2 595 880(13) С1

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

(51) МПК

А61К 36/30 (2006.01)

А61К 47/38 (2006.01)

А61К 47/32 (2006.01)

А61К 47/10 (2006.01)

А61К 9/00 (2006.01)

А61Р 31/04 (2006.01)

О 2) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

(21)(22) Заявка: 2015116021/15, 27.04.2015

(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 27.04.2015

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 27.04.2015

(45) Опубликовано: 27.08.2016 Бюл. № 24

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: БАШАРОВ А. Я. "Полимерные стоматологические пленки на основе эфиров шиконина". Леса и лесное хозяйство в современных условиях: материалы Всерос. конф. с международ, уч., 2011, стр.152-153. ЗАГОРОДНЯЯ Е. Б. "Терапевтические возможности новой шиконинсодержащей биополимерной пленки в комплексном лечении пациентов с хроническими (см.прод.)

Адрес для переписки:

680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35, ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России

(72) Автор(ы):

Таран Любовь Михайловна (1Ш), Башаров Александр Яковлевич (НЩ Слободенюк Елена Владимировна (1Ш), Булгаков Виктор Павлович (1Ш), Стрельникова Наталья Викторовна (Я и)

(73) Патентообладатель(и): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России) №

(54) ПОЛИМЕРНАЯ ПЛЁНКА С НАФТОХИНОНОВЫМ КОМПЛЕКСОМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО

(57) Реферат:

ОС

Изобретение относится к полимерной пленке с нафтохиноновым комплексом биологически активных веществ, выделенных из культуры клеток воробейника краснокорневого. Наряду с указанным комплексом биологически активных веществ пленка включает глицерин, метилцеллюлозу, натрий-

карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и воду очищенную. Указанная пленка также характеризуется тем, что на этапе изготовления комбинированной полимерной основы из метилцеллюлозы и натрий-

карбоксиметилцеллюлозы вместе с глицерином

добавляют 0,5 г поливинилпирролидона, а затем в готовую полимерную основу добавляют 0,68 мл 5% спиртового раствора нафтохинонового комплекса воробейника краснокорневого, что позволяет достичь его концентрации в составе

пленки 400 мкг/см , далее смесь гомогенизируют, разливают на стандартную стеклянную подложку

площадью 85 см2 и сушат в сушильном шкафу в течение 6-8 часов при температуре не более +50°С. Изобретение обеспечивает расширение спектра действия и повышение противомикробной активности полимерных пленок с шиконином и его эфирами. 3 ил., 1 табл., 6 пр.

М СП

со

СП 00 00 о

о

(56) (продолжение):

воспалительно-деструктивными поражениями слизистой оболочки полости рта", Сибирский медицинский журнал, 2012, т.27, N.2, стр.82-86.1Р 60169413 А 02.09.1985.1Р 60193919 А 02.10.1985. Би 1829944 АЗ 23.07.1993. 1Ш 2141840 С1 27.11.1999.

Стр 1

137

Приложение Б Лабораторный лист)

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

(ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России)

Утверждено

ЛАБОРАТОРНЫЙ РЕГЛАМЕНТ

на производство полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом

воробейника краснокорневого

(наименование продукции) Приложение к научно-исследовательской работе № 01201377070

Срок действия регламента до 20// г.

СОГЛАСОВАНО Проректор по научной работе д.м.н., профессор

Сазонова Е.Н.

ДВГМУ . РАН г.

Хабаровск - 2021

138

Приложение В Акты апробации предложенных методик

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ «ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР БИОРАЗНООБРАЗИЯ НАЗЕМНОЙ БИОТЫ ВОСТОЧНОЙ АЗИИ» ДАЛЬНЕВОСТОЧНОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ФНЦ БИОРАЗНООБРАЗИЯ ДВО РАН) 690022, г. Владивосток, проспект 100-летия Владивостока, 159 тел.: [phone], факс: [phone], e-mail: [e-mail]

«J/j> MCcJ 2021 г. № s/S^^/ ^

"УТВЕРЖДАЮ"

»иоразнообразия ДВО РАН Шт РАН ^Щ.. Гончаров

зШ

Ш 2021 г.

АКТ АПРОБАЦИИ

Методика спектрофотометрического количественного определения нафтохинонового комплекса в субстанции, полученной путем экстрагирования гексаном каллуса воробейника краснокорневого, предложенная сотрудником ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России Захаревич Любовью Михайловной в рамках выполнения диссертационной работы, была апробирована в Центре коллективного пользования «Биотехнология и генетическая инженерия» ФНЦ Биоразнообразия наземной биоты Восточной Азии ДВО РАН. Подтверждена воспроизводимость методики в лабораторных условиях.

Методика может быть использована для контроля количественного содержания нафтохинонового комплекса в каллусе воробейника краснокорневого в процессе выращивания и для отработки получения экстрактов нафтохинонового комплекса.

Руководитель Центра коллективного пользования «Биотехнология и генетическая инженерия» доктор биологических наук,

член-корреспондент РАН ^ В.П. Булгаков

ОАО «Дальхимфарм» Отдел контроля качества

680001 г. Хабаровск, ул. Ташкентская, 22. Тел. [phone]

« » 2021 г. №

СК

СИМФАРМ»

Т. Б. Небыловская "Ж" 2021 г.

АКТ АПРОБАЦИИ

Методика спектрофотометрического количественного определения нафтохинонового комплекса в полимерных плёнках, предложенная сотрудником ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России Захаревич Любовью Михайловной в рамках выполнения диссертационной работы, была апробирована и воспроизведена в аналитической лаборатории отдела контроля качества ОАО «Дальхимфарм». Данная методика может быть использована для определения содержания нафтохинонового комплекса в полимерных плёнках с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого.

Начальник аналитической „

лаборатории ОКК ¿¿-с^^ - Демьянович Т. Н. Исполнитель _— Шурыгина Е. А.

140

Приложение Г y-j Акты внедрения материл

УТВЕРЖДАЮ

,В. Б. Шуматов

2021 г.

АКТ ВНЕДРЕНИЖ^^*^ результатов научно-исследовательской работы в учебный процесс

Наименование научно-исследовательской работы: диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук «Разработка полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого (Lithospermum erythrorhizon Sieb, et Zucc.)», выполненная в ФГБОУ ВО Дальневосточный государственный медицинский университет Минздрава России на кафедре фармации и фармакологии.

Исполнитель: преподаватель кафедры фармации и фармакологии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России Захаревич Любовь Михайловна.

Наименование учреждения, внедрившего разработку: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Тихоокеанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра фармации.

Основные результаты внедрения, их практическая и теоретическая значимость: результаты диссертационного исследования, а именно: технология изготовления, контроль качества полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого и результаты оценки их противомикробной активности используются в лекционном курсе по дисциплине «Фармацевтическая технология» по направлению подготовки 33.05.01 Фармация.

Заведующий кафедрой фармации ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, д.ф.н., доцент

Л.В. Устинова

Первый проректор

ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России д.м.н., профессор

Л.В. Транковская

141

МИНЗДРАВ РОССИИ

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

(ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России)

результатов

Наименование научно-исследовательской работы: диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук «Разработка полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого (Lithospermum erythrorhizon Sieb, et Zucc.)», выполненная в ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России на кафедре фармации и фармакологии. Исполнитель: преподаватель кафедры фармации и фармакологии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России Захаревич Любовь Михайловна. Наименование учреждения, внедрившего разработку: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра фармации и фармакологии.

Основные результаты внедрения, их практическая и теоретическая значимость: результаты диссертационного исследования, а именно: технология изготовления, контроль качества полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого и результаты оценки их противомикробной активности позволили расширить комплекс исследований, проводимых кафедрой, и используются в лекционном курсе и на практических занятиях по дисциплине «Фармацевтическая технология» по направлениям подготовки 33.05.01 Фармация, 33.08.01 Фармацевтическая технология.

Заведующий кафедрой фармации и фармакологии

д.б.н., профессор ZH^ Е.В. Слободенюк

Проректор по учебно-воспитательной pai

д.м.н., профессор / /2/1л "^"С.Н. Киселев

УТВ

ДВГМУ

корр. РАН 1 г.

АКТ О

научно-исследовательской работы

АКТ ВНЕДРЕНИЯ результатов научно-исследовательской работы

Наименование научно-исследовательской работы:

диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук «Разработка полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого (Lithospermum erythrorhizon Sieb, et Zucc.)», выполненная в ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России на кафедре фармации и фармакологии.

Исполнитель: преподаватель кафедры фармации и фармакологии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России Захаревич Любовь Михайловна.

Наименование учреждения, внедрившего разработку:

Краевое государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края, кафедра фармации.

Основные результаты внедрения, их практическая и теоретическая значимость: результаты диссертационной работы в виде технологической и аппаратурной схем получения полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого, а также методики качественного и количественного анализа разработанных плёнок используются в лекционных курсах программ повышения квалификации для провизоров и фармацевтов.

Заведующий кафедрой фармации к.ф.н., доцент Н.В.Абросимова

Проректор управления по учебной работе к.м.н., доцент

МИНОБРНАУКИ РОССИИ

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова» (СВФУ)

МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

Ойунского ул., д. 27, г. Якутск Республика Саха (Якутия), 677013, Тел./факс [phone] E-mail: [e-mail]

_31.05.2021 г._№_66/_242___

На № от

АКТ ВНЕДРЕНИЯ результатов научно-исследовательской работы в учебный процесс

Наименование научно-исследовательской работы: диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук «Разработка полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого (Lithospermum erythrorhizon Sieb, et Zucc.)», выполненная в ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России на кафедре фармации и фармакологии. Исполнитель: преподаватель кафедры фармации и фармакологии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России Захаревич Любовь Михайловна. Наименование учреждения, внедрившего разработку: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Амосова», Медицинский институт, кафедра «Фармакология и фармация». Основные результаты внедрения, их практическая и теоретическая значимость: результаты научно-исследовательской работы в виде технологической и аппаратурной схем получения полимерных плёнок с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого, а также методики качественного и количественного анализа разработанных плёнок используются в учебном процессе по дисциплине «Фармацевтическая технология» на кафедре «Фармакология и фармация» при подготовке провизоров.

Заведующий кафедрой «Фармакология и фармация»,

к.фарм.н., доцент 1 A.A. Кузьмина

Руководитель отделения "Фармация", к.б.н., доцент И.Ш. Малогулова

УТВЕРЖДАЮ Директор института

Н. М. Гоголев 2021 г.