Эффективность неоадъювантной химиотерапии при хирургическом лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого IIIa/IIIb стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Кулакова, Юлия Александровна

• Кулакова, Юлия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кулакова, Юлия Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

Обзор литературных данных.

ГЛАВА 2.

Характеристика клинического материала и методов исследования.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Характеристика клинического материала.

2.2.1. Пол и возраст.

2.2.2. Морфологическая характеристика опухоли.

2.2.3. Локализация и степень распространения опухоли.

2.2.4. Стадирование HMPJI.

2.2.5. Сопутствующие заболевания.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Лабораторные методы.

2.3.2. Функциональные методы.

2.3.3. Эндоскопические методы.

2.3.4. Лучевые методы.

2.3.5. Изотопные методы.

2.3.6. Морфологические методы.

2.3.7. Молекулярно-генетические методы.

2.3.8. Оценка качества жизни пациентов.

2.3.9. Статистические методы.

2.4. Методы лечения.

2.4.1. Неоадъювантная химиотерапия.

2.4.2. Хирургическое лечение.

2.4.3. Адъювантное лечение.62 ••

ГЛАВА 3.

Результаты лечения больных НМРЛ IIIa/IIIb стадией с использованием неоадыовантной химиотерапии.

3.1. Токсичность и переносимость нхт.

3.1.1. Осложнения НХТ.

3.1.2. Качество жизни пациентов исследования.:.

3.2. Эффективность нхт.'.

3.2.1. Рентгенологическая оценка эффективности НХТ.

3.2.2. Эндоскопическая oijeuKa эффективности НХТ.

3.2.3. Морфологическая оценка эффективности НХТ.

3.2.4. Эффективность НХТ в зависимости от молекулярно-генетических особенностей опухоли.

3.3. Хирургическое лечение.

3.3.1. Объем оперативных вмешательств.

3.3.2. Характер оперативных вмешательств.

3.3.3. Комбинированные и расширенные оперативные вмешательства.

3.3.4. Реконструктивио-пластические и органосохраняющие оперативные вмешательства.

3.3.5. Обработка культи бронха.

3.3.6. Лимфодиссекция.

3.4. Непосредственные результаты хирургического лечения.

ГЛАВА 4.

Отдаленные результаты исследования.

ГЛАВА 5.

Обсуждение результатов исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность неоадъювантной химиотерапии при хирургическом лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого IIIa/IIIb стадии»

В настоящее время в большинстве экономически развитых стран мира рак легкого является основной причиной смерти среди онкологических больных, достигая 32% общей летальности от злокачественных новообразований, причем этот показатель продолжает неуклонно расти как среди мужчин, так и среди женщин.

В Российской Федерации ежегодно выявляется 63000 новых случаев рака легкого, при этом в год от него умирает свыше 58000 человек. На сегодняшний день эффективно решить проблему ранней диагностики рака легкого по разным причинам не представляется возможным, что приводит к тому, что только 1/3 пациентов поступает в специализированные лечебные учреждения в I-II стадиях заболевания, а общий прогноз пятилетней выживаемости сохраняется на уровне не более 20%.

Хирургическое вмешательство по-прежнему остается стандартом и основным этапом радикального лечения HMPJI. Однако, пятилетняя выживаемость больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого после хирургического лечения составляет лишь 10-15% [Бисенков Л.Н., 1998; Харчгнко В.П., 1999; Трахтенберг А.Х., 2000; Давыдов М.И., 2001; Вагнер Р.И., 2008]. В связи с этим для увеличения показателей выживаемости, очевидным является использование комплексных и комбинированных методов лечения: системного химиотерапевтического лечения и ДЛТ. В качестве дополнительного аргумента для обоснования необходимости проведения неоадьювантного системного лечения при HMPJI, могут служить публикации, посвященные обнаружению отдаленных метастазов у пациентов, умерших от осложнений «радикальных» операций (18-23% случаев) [Трахтенберг А.X., 2003].

Исследования, проведенные в последнее время в ряде ведущих онкологических клиник мира, посвященные проблеме эффективности неоадъювантной химиотерапии HMPJI зачастую противоречивы и не подлежат однозначной трактовке. Так, например, в результате проведенного во Франции исследования эффективности неоадыовантной химиотерапии хоть и не удалось добиться улучшения общей выживаемости (за исключением IB и II стадий), однако было отмечено увеличение показателей безрецидивной выживаемости и снижение риска возникновения отдаленных метастазов [Depierre А., 2002]. Весьма показательно то, что рандомизированные исследования Bimodality Lung Oncology Team (II фаза) и South-West Oncology Group 9900 (III фаза), посвященные изучению эффективности неоадьювантной химиотерапии в сравнении с группой больных, получавших только хирургическое лечение, были досрочно прекращены по этическим соображениям, ввиду явного преимущества использования предоперационной химиотерапии [Hansen Н.Н., 2004; Pisters KM., 2005]. Тем не менее, следует признать, что значительное число исследований, в которых эффективность неоадьювантной химиотерапии доказать не удалось, не позволяет однозначно рекомендовать ее в качестве стандарта лечения больных немелкоклеточным раком легкого.

В то же время все крупнейшие онкологические организации мира (ASCO, ESMO, EORTC) в последние годы признают, что в прошлом уделялось недостаточное внимание возможности использования неоадьювантного лечения операбельного HMPJI, особенно по сравнению с опухолями других локализаций и отмечают необходимость активизировать усилия онкологического сообщества в этом направлении. Большое число проводящихся в настоящее время или запланированных исследований, посвященных проблеме неоадьвантного лечения HMPJI с использованием современных противоопухолевых препаратов (паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, ифосфамид, ге'мцитабин, таксаны, иринотекан, гемцитабин и др.), в ближайшем будущем, вероятно, дадут ответы на многие, остающиеся нерешенными вопросы.

Таким образом, неудовлетворительные результаты только хирургического лечения операбельного HMPJI, связанные как с местным рецидивированием, так и с появлением отдаленных метастазов и отсутствие заметного прогресса на этом пути в последние годы все острее ставят вопрос о целесообразности внедрения различных методов комплексного лечения, среди которых, как предполагается, важнейшее место будет принадлежать современной неоадъювантной химиотерапии.

Цель исследования: повысить эффективность лечения операбельных больных местно-распространенным*. немелкоклеточным раком легкого Illa/IIIb стадии с помощью неоадьювантной химиотерапии. I

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Проанализировать клинический ответ и лечебный патоморфоз опухоли после неоадъювантной химиотерапии.

2. Оценить токсичность неоадъювантной'химиотерапии и качество жизни больных на фоне лечения.

3. Разработать систему эндоскопического' контроля эффективности, неоадъювантной химиотерапии и определения границ опухолевой инфильтрации, при центральных формах рака легкого для уточнения границ резекции бронхов и/или трахеи.

4. Исследовать эффективность неоадъювантной химиотерапии, с учетом молекулярно-генетических особенностей немелкоклеточного рака легкого.

5. Оценить радикальность,оперативных вмешательств и возможность выполнения реконструктивно-пластических операций после неоадъювантной химиотерапии.

6. Проанализировать непосредственные результаты хирургического лечения в группах исследования.

7. Изучить отдаленные результаты комплексного лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого- Illa/IIIb стадии при использовании неоадъювантной химиотерапии.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале (166 операбельных пациентов с немелкоклеточным раком легкого Illa/IIIb стадии) проведено проспективное исследование эффективности неоадъювантной химиотерапии. Разработана и внедрена в практику методика объективной эндоскопической оценки эффективности проводимого лечения (неоадъювантной химиотерапии) с помощью аутофлуоресцентной фибробронхоскопии со встроенной спектрометрией и определения эндобронхиальных границ опухолевого распространения при центральных формах рака легкого с целью уточнения резектабельности опухоли (патент на изобретение №2365339 от 27.08.2009г.). Впервые эффективность неоадъювантной химиотерапии оценена с учетом молекулярно-генетических особенностей немелкоклеточного рака легкого и углубленного патоморфологического исследования удаленной опухоли (патоморфоз по Г.А. Лавниковой). Выделены предиктивные и прогностические факторы эффективности неоадъювантной химиотерапии.

Практическая значимость Практическая значимость данного исследования заключается в том, что оно показало, что неоадъювантная химиотерапия, проводимая больным с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, обладает клинически значимой эффективностью, хорошо переносится, увеличивает радикальность оперативных вмешательств, не ухудшая > течение послеоперационного периода, и увеличивает выживаемость пациентов данной категории. В связи с чем, реализация полученных результатов поможет повысить эффективность лечения операбельных больных немелкоклеточным раком легкого Illa/IIIb стадии. Разработанный эндоскопический метод определения, эндобронхиальных границ опухоли, так же позволяет повысить радикальность оперативных вмешательств при центральных формах рака легкого.

Положения, выносимые на защиту

1. Предоперационная химиотерапия при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого является достаточно эффективным методом лечения.

2. Неоадъювантная химиотерапия способствует увеличению радикальности и возможности выполнения реконструктивно-пластических оперативных вмешательств.

3. Неоадъювантная химиотерапия удовлетворительно переносится и не ухудшает качество жизни пациентов.

4. Флуоресцентная фибробронхоскопия со спектрометрией является объективным комбинированным методом контроля эффективности лечения и определения границ эндобронхиального распространения опухоли при центральных формах немелкоклеточного рака легкого.

Внедрение результатов исследования Разработанные принципы диагностики и лечения больных с местно-распространенными формами немелкоклеточного рака легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии внедрены в практику работы торакального хирургического отделения и отделения биотерапии опухолей и трансплантации костного мозга ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий», в отделении торакальной хирургии и в химиотерапевтическом отделении Ставропольского краевого клинического онкологического диспансера.

Апробация работы Результаты работы доложены на VII научно-практической конференции Северо-Западного федерального округа Российского респираторного общества (научная секция «Торакальная хирургия»), СПб, 2009; на 472 заседании научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, СПб, 2009; на III международном молодежном медицинском конгрессе, СПб, 2009.

Публикация результатов работы По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в отечественных научных изданиях, из них 5 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение: «Способ комбинированного эндоскопического контроля эффективности лечения злокачественных опухолей трахеи и/или бронхов» №2365339 от 27.08.2009г.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Текст иллюстрирован 31 таблицей и 73 рисунками. В библиографическом указателе приведены наименования 211 работ, в том числе 44 отечественных и 167 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кулакова, Юлия Александровна

Выводы

1. Неоадъювантная химиотерапия, проводимая больным ШаЛПЬ стадией немелкоклеточного рака легкого, обладает клинически значимой эффективностью: позволяет у 36,1% достигнуть объективного эффекта (CI 95% 29,1-43,5%) и выраженного лечебного патоморфоза опухоли (III-IV степени) в 47,9% (CI 95% 39,8-46,1%) случаев.

2. Неоадъювантная химиотерапия с использованием современных платиносодержащих схем характеризуется предсказуемой .умеренной токсичностью (осложнения 3-4 степени тяжести - 33,7%; CI 95% 39,846,1%) и не ухудшает качество жизни пациентов.

3. Флуоресцентная фибробронхоскопия со спектрометрией является объективным комбинированным методом контроля эффективности лечения (чувствительность - 97,1%; специфичность — 88,3%) и позволяет в 97% случаев точно определить границы эндобронхиального распространения опухоли (р=0,021), что дает возможность адекватно планировать объем радикального оперативного вмешательства у пациентов с центральными формами немелкоклеточного рака легкого.

4. Низкая экспрессия гена ERCC1 в опухоли может рассматриваться как позитивный прогностический фактор отдаленных результатов лечения больных немелкоклеточным раком легкого Illa/IIIb стадии после неоадьювантной химиотерапии (HR=0,84; р=0,054).

5. Применение предоперационной химиотерапии способствует увеличению радикальности оперативных вмешательств на 6,9% (р=0,052) и возможности выполнения реконструктивно-пластических операций на 12,8% (р=0,043).

6. Частота послеоперационных осложнений и летальность при использовании неоадъювантной химиотерапии не отличается от таковых при только хирургическом лечении (р=0,921 и р=Ю,865, соответственно).

7. Неоадъювантная химиотерапия улучшает отдаленные результаты лечения больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого III стадии, повышая 5-летнюю безрецидивную выживаемость - на 8,2% (р=0,0002) и 5-летнюю общую выживаемость на 7,8% (р=0,012).