Эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом в сочетании с описторхозной инвазией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Шарапова, Людмила Павловна

• Шарапова, Людмила Павловна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Шарапова, Людмила Павловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинико-лабораторные особенности течения

хронического вирусного гепатита С

1.2. Клинико-лабораторные особенности течения

хронического описторхоза

1.3. Клинико-лабораторные особенности течения хронического вирусного гепатита С в сочетании с хроническим описторхозом

1.4. Эффективность и безопасность лечения хронического гепатита С, описторхозной инвазии и их сочетания на современном этапе

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных и методов лечения

2.2. Характеристика методов исследования

2.3. Правовая база исследования и методы статистического анализа

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-лабораторные показатели больных хроническим вирусным гепатитом С в сочетании с описторхозом

3.2. Влияние описторхозной инвазии на эффективность противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С

3.3. Влияние описторхозной инвазии на безопасность противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

БВО - быстрый вирусологический ответ

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей

ЖКБ - желчно-каменная болезнь

ИМТ - индекс массы тела

ИФН - интерферон

ME - международные единицы

МКПК - мононуклеарные клетки периферической крови

НЯ - нежелательные явления

OAK - общий анализ крови

ПВТ — противовирусная терапия

ПегИФН - пегилированный интерферон

ПТИ — протромбиновый индекс

ПНР - полимеразная цепная реакция

стИФН - стандартный интерферон

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГС - хронический гепатит С

ХГС+ХО - хронический гепатит С в сочетании с хроническим

описторхозом

ХО - хронический описторхоз

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЩФ - щелочная фосфатаза

DAA - препараты прямого противовирусного действия

HCV - вирус гепатита С

IL28B - интерлейкин 28В (интерферон A3)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом в сочетании с описторхозной инвазией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В настоящее время от хронических заболеваний печени, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, ежегодно погибает более 1 млн. человек [117, 98]. При всеобщем признании полиэтиологичности хронических заболеваний печени, ведущая роль в их возникновении принадлежит ге-патотропным вирусам [82, 96, 105]. Сегодня вирусом гепатита С в мире инфицировано более 200 млн. человек, что составляет около 3% населения Земли, однако, по оценкам экспертов, истинная распространенность заболевания превышает указанные показатели в 5-8 раз [105]. В Российской Федерации заболеваемость ХГС по-прежнему остается высокой (около 40/100 000 населения) [53]. В индустриальных странах ХГС является причиной цирроза печени в 40% случаев, ГЦК в 70% случаев и 25-30% случаев трансплантаций печени [91, 114, 142]. Ежегодный экономический ущерб от осложнений хронического вирусного гепатита С превышает сотни тысяч долларов США [135, 139]. Последствия эпидемиологической ситуации НСУ-инфекции в мире таковы, что в ближайшие 10-20 лет ожидается возрастание смертности от гепатита С на 330% [74].

С другой стороны, благодаря современной противовирусной терапии ХГС перестал быть неизлечимым заболеванием [79, 89]. В настоящее время применение ИФН-а/Пегинтерферона-а в комбинации с рибавирином является стандартом лечения данной категории больных [49, 79]. Тем не менее, ряд факторов негативно влияют на конечную эффективность противовирусной терапии. К ним относят генотип 1 вируса, пожилой возраст пациента, исходную высокую вирусную нагрузку, высокий индекс массы тела, продвинутый фиброз ткани печени, отсутствие быстрого вирусологического ответа и др. [79, 84]. Не исключается также влияние сопутствующей паразитарной инвазии на достижение вирусологического ответа при лечении больных ХГС. Исследование, проведенное в Египте, продемонстрировало отрицательное дей-

ствие наличия антител к шистосомам на эффективность противовирусной терапии у пациентов с ХГС [80]. Следовательно, изучение влияния опи-сторхозной инвазии на эффективность противовирусной терапии больных ХГС является актуальной задачей.

Сегодня в мире насчитывается около 17 млн. человек, пораженных печеночными трематодами и 350 млн. подвержены риску инфицирования в 13 странах мира [41, 126, 129]. В России и Азии расположен почти весь мировой ареал описторхоза [41, 129]. Уровень заболеваемости особенно высок на территории Западной Сибири (273-570 случаев на 100 000 населения), по России этот показатель составляет 27,3 [10, 54]. Описторхозная инвазия в 2,7 раза увеличивает экономический ущерб, связанный с временной утратой трудоспособности, обусловленной ассоциированными с ней заболеваниями внутренних органов: холециститом, холангитом, гепатитом, гастродуоденитом, панкреатитом, вторичным иммунодефицитом, аллергическими проявлениями [32, 35, 38, 47, 133]. Существенна роль описторхоза в формировании цирроза и холангиоцеллюлярного рака печени [50, 68, 134].

В Западной Сибири вирусный гепатит не редко сочетается с описторхо-зом, что определяет ряд клинических, лабораторных и морфологических особенностей течения заболевания [4, 43, 47, 61]. Некоторые авторы отмечают подобное сочетание в 14,3% случаев, однако, достоверные сведения по распространенности микст инфекции на сегодняшний день отсутствуют [15].

С учетом того, что хронический гепатит С и хронический описторхоз могут не зависимо друг от друга приводить к тяжелому поражению печени, актуальной становится проблема изучения данной вирусо-паразитарной ассоциации. В литературе имеется небольшое количество работ посвященных этому вопросу и сведения, полученные авторами, противоречивы. В одних исследованиях показано негативное влияние хронической описторхозной инвазии на клинико-лабораторные и гистологические показатели больных хроническим гепатитом С [1, 15, 45, 47], в других такое влияние не выявлено [43, 44]. В ряде работ отмечены различные изменения в иммунологическом ста-

тусе пациентов с микст патологией [5, 15, 47], обнаружены мутации генов, которые предрасполагают к развитию онкозаболеваний [10, 15]. В исследовании, проведенном Н. А. Ефимовой (2010 г.) установлено, что пациенты с хроническим описторхозом являются группой повышенного риска по заболеваемости вирусными гепатитами В и С [15].

Наиболее важным для клинической практики является вопрос о лечении пациентов с той или иной патологией. Для пациентов с ХГС в сочетании с хроническим описторхозом в настоящее время лечебная тактика не разработана. В доступной отечественной и зарубежной литературе имеется только одно исследование, посвященное проблеме лечения данной микст инфекции [56]. В этом исследовании больным ХГС+В и описторхозом (12 человек) проведено поэтапное лечение, вначале описторхоза, затем через 1 месяц противовирусная терапия стандартным интерфероном-а в течение 48 недель. Авторы отмечают хорошую переносимость и клинико-вирусологическую эффективность такого лечения. Однако, данная работа имела несколько иной дизайн, небольшое количество пациентов, сочетание двух вирусов гепатита у больных описторхозом, не проводилась стратификация пациентов по известным предикторам вирусологического ответа, монотерапия интерфероном-а без рибавирина, отсутствие сведений по достижению УВО и все пациенты перед началом противовирусной терапии были дегельминтизированы.

Таким образом, открытым остается вопрос: влияет ли описторхозная инвазия на достижение устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС при проведении противовирусной терапии ИФН-а/ПегИФН-а в комбинации с рибавирином, и необходимо ли выполнять дегельминтизацию описторхоза перед началом ПВТ для улучшения результатов лечения гепатита С? Другой немаловажный вопрос: безопасна ли противовирусная терапия у больных с микст-инфекцией?

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом в сочетании с описторхозной инвазией.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные показатели больных хроническим гепатитом в сочетании с описторхозной инвазией.

2. Оценить характер вирусологического ответа у больных ХГС в сочетании с описторхозом на фоне противовирусной терапии стандартным интер-фероном-а в комбинации с рибавирином.

3. Оценить характер вирусологического ответа у больных ХГС в сочетании с описторхозом на фоне противовирусной терапии пегилированным ин-терфероном-а в комбинации с рибавирином.

4. Оценить безопасность противовирусной терапии у пациентов с микст-инфекцией.

5. Определить целесообразность проведения дегельминтизации описторхо-за до начала противовирусной терапии больных ХГС.

Научная новизна

Впервые проведено лечение больных хроническим гепатитом С в сочетании с хронической описторхозной инвазией препаратами стандартного и пегилированного интерферона-а в комбинации с рибавирином.

Впервые показано отсутствие негативного влияния описторхозной инвазии на достижение быстрого (50%) и устойчивого вирусологического ответа (60%) у больных хроническим гепатитом С во время противовирусной терапии в сравнении с результатами лечения больных ХГС без сопутствующего описторхоза.

Впервые проведена комплексная клиническая и лабораторная оценка безопасности противовирусной терапии у пациентов с микст-инфекцией как при использовании стандартных, так и пегилированных интерферонов-а в комбинации с рибавирином. Установлено, что противовирусная терапия

больных с хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозом является безопасной, не смотря на более частое развитие астенического синдрома у данной группы пациентов в ходе лечения.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования расширились наши представления о течении хронического вирусного гепатита С в сочетании с хроническим описторхозом. Установлено, что описторхозная инвазия у больных с микст-инфекцией способствует повышению уровня щелочной фосфатазы, что необходимо учитывать при назначении патогенетической и симптоматической терапии таких больных.

Показана не меньшая эффективность, а также безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С при наличии сопутствующего описторхоза препаратами интерферона-а/пегинтерферона-а и рибави-рина. Следовательно, при отсутствии иных показаний, нет необходимости в предварительной дегельминтизации описторхоза у больных с микст-инфекцией для улучшения результатов противовирусного лечения хронического гепатита С. Полученные нами сведения помогут в выборе лечебной тактики больных с хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозом.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных хроническим вирусным гепатитом С сопутствующая описторхозная инвазия не оказывает существенного влияния на клинические симптомы заболевания.

2. У пациентов с микст-инфекцией имеется тенденция к повышению уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

3. У больных микст-инфекцией хроническая описторхозная инвазия не влияет на вероятность достижения быстрого (50% в опытной и контрольной группах) и устойчивого (60% в опытной и контрольной группах) вирусологического ответа при использовании стандартного и пеги-лированного интерферона-а в комбинации с рибавирином.

4. Лечение больных хроническим гепатитом С в сочетании с хроническим описторхозом препаратами стандартного и пегилированного интерферо-на-а в комбинации с рибавирином является безопасным не смотря на более частую регистрацию астенического синдрома у данной группы пациентов в процессе терапии.

5. У больных хроническим вирусным гепатитом С в сочетании с хроническим описторхозом отсутствует необходимость в выполнении предварительной дегельминтизации описторхоза для улучшения результатов противовирусного лечения хронического гепатита С.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ (статьи), из них 5 в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Апробация работы

Результаты работы были доложены на Конгрессе Уральского федерального округа «Человек и лекарство, Урал-2012» (Тюмень, 2012 г.); Научно-практической конференции, посвященной 50-летию Тюменской государственной медицинской академии «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы» (Тюмень, 2013 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные аспекты паразитарных заболеваний в современный период» (Тюмень, 2013 г.); VII Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013 г.); Окружной научно -практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов» (Сургут, 2013 г.).

Апробация работы состоялась 05 ноября 2013 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 61 отечественных и 94 иностранных источников. Работа содержит 11 таблиц и 25 рисунков.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинико-лабораторные особенности течения хронического вирусного гепатита С

Вирус гепатита С (НУС) представляет собой РНК содержащий вирус (диаметр 50 нм), который был открыт в 1989 году и за последние 30 лет, учитывая отсутствие средств специфической вакцинопрофилактики, приобрел характер глобальной эпидемии [74, 97]. Сегодня вирусом гепатита С в мире инфицировано более 200 млн. человек, что составляет около 3% населения Земли [65, 105]. Вирус гепатита С имеет выраженную генетическую вариабельность. В настоящее время выделяют 6 основных генотипов и около 100 подтипов НСУ, распределение которых по всему миру неравномерно [21]. В Европейской части России доминирует генотип 1Ь, в Западно-Сибирском регионе - генотип За [42, 57, 148]. Ведущим способом передачи инфекции является парентеральный, который ассоциирован с внутривенным употреблением психоактивных препаратов (70%), гемодиализом (20%), оперативными вмешательствами и немедицинскими манипуляциями, которые ведут к нарушению целостности слизистых оболочек или кожных покровов [59, 64, 92]. Вероятность инфицирования половым путем в гетеросексуальных парах и перинатально менее 5% [13]. После заражения и инкубационного периода (в среднем 5-12 недель) острая фаза гепатита С в 70-75% случаев протекает бессимптомно и остается нераспознанной. Без противовирусной терапии острый гепатит С в 50-90 % случаев переходит в хроническое течение заболевания [113,128].

Без проведения этиотропного лечения вероятность развития цирроза печени у пациентов инфицированных НСУ в хронической фазе болезни составляет от 0 до 50% (в среднем 20-30%) в течение 10-30 и более лет стажа заболевания. Около 30% пациентов с ХГС имеют высоко активное и быстро прогрессирующее течение гепатита, у 30% пациентов не отмечается развитие цирроза печени даже в течение 50 лет, у остальных 40% больных наблюда-

ются различные варианты течения заболевания и различный прогноз [62, 121, 143]. Пятилетняя выживаемость больных с компенсированным циррозом печени составляет около 90% [85], с декомпенсированным циррозом печени около 50% [118], а у больных с ГЦК менее 5% [150].

Без учета внепеченочных проявлений, жалобы наблюдаются лишь у 620% больных ХГС, что оправдывает его наименование как «ласковый убийца» [130, 137]. Симптомы хронической фазы гепатита С неспецифичны, наиболее частые из них - повышенная утомляемость и тупая боль (дискомфорт, тяжесть) в правом подреберье. Реже наблюдаются тошнота, снижение аппетита, боли в мышцах и суставах, снижение массы тела, кожный зуд [59, 104]. Наличие и выраженность клинических симптомов заболевания не коррелирует со степенью тяжести гистологических изменений ткани печени [59, 112]. Особенностью клинического течения ХГС можно считать высокую частоту встречаемости внепеченочных проявлений, которые регистрируются в 40-75% случаев [155]. Наиболее распространенными из них являются смешанная криоглобулинемия, В-клеточная неходжкинская лимфома, поздняя кожная порфирия, эндокринные нарушения [99]. Предполагают, что патогенез внепеченочных проявлений связан с возможностью вируса гепатита С реплицироваться вне гепатоцита (например, в МКПК) и нарушением гуморального иммунного ответа хозяина [69, 155].

Более чем у половины больных ХГС отмечается повышение активности печеночных аминотрансфераз, уровень которых подвержен значительным колебаниям, как у различных пациентов, так и у одного пациента во времени [101]. Стойкое продолжительное повышение АлАТ встречается только у 25% пациентов, в 25% случаев наблюдается персистирующее повышение аминотрансфераз от двух до пяти норм, превышение же АлАТ более 10 норм регистрируется крайне редко [107, 112, 123, 131]. Примерно 15-40% больных ХГС имеют нормальный уровень АлАТ в сыворотке крови [60, 63]. Практически отсутствует прямая корреляционная связь между активностью печеночных аминотрансфераз и выраженностью гистологических изменений тка-

ни печени [132]. Только десятикратное и более повышение активности Ал AT достоверно ассоциируется с развитием ступенчатых некрозов гепатоцитов [93]. Большинство пациентов с нормальным значением трансаминаз все же имеют признаки воспалительных изменений ткани печени [108], а у 11% таких больных может развиться мостовидный фиброз и цирроз [132]. Следовательно, только степень активности гепатита и, в большей мере, выраженность фиброза печени оцененные при первичной биопсии являются основными показателями, по которым можно прогнозировать развитие цирроза и других осложнений при ХГС [88, 121]. Интересно отметить, что ряд пациентов с хронической HCV-инфекцией вообще не имеют гистологических признаков поражения печени, что вероятно обусловлено иммунологической толерантностью к вирусу гепатита С [62, 121, 151].

Другой клинической особенность ХГС можно считать наличие латентной формы HCV-инфекции. Под термином «латентная HCV-инфекция» понимают обнаружение РНК HCV в ткани печени и (или) в мононуклеарных клетках периферической крови в отсутствии РНК HCV в сыворотке крови даже при использовании методов ПЦР с чувствительностью менее 50 МЕ/мл [70, 149]. Нередко отсутствуют также антитела к вирусу гепатита С в сыворотке крови таких больных [24, 71]. Ряд авторов полагают, что латентная форма HCV-инфекции является причиной гепатита неясной этиологии в 5787% случаев [67, 72]. Поражение печени при латентной инфекции менее выражено, чем при активном течении ХГС [115]. Не исключается роль латентной HCV-инфекции в развитии цирроза печени и ГЦК [73, 81].

Таким образом, в большинстве случаев клинические симптомы ХГС немногочисленны и неспецифичны. При отсутствии жалоб, повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдается более чем у половины больных. Практически отсутствует прямая корреляционная связь между самочувствием пациента, активностью АлАТ (АсАТ) и выраженностью гистологических изменений ткани печени. Проблема диагностики и лечения вне-

печеночных проявлений гепатита, а так же латентной формы НСУ-инфекции продолжает изучаться.

1.2. Клинико-лабораторные особенности течения хронического описторхоза

Описторхозная инвазия представляет собой хронически протекающий гельминтоз с преимущественным поражением билиарной системы [41]. Возбудителем является С^БйюгсЫз ГеНпеиБ (кошачья двуустка), открытый впервые в 1884 г. итальянским ученым Б. Шуока, а так же независимо от него, русским ученым К. Н. Виноградовым в 1892 году. В настоящее время в мире насчитывается около 17 млн. человек, пораженных печеночными трематодами и 350 млн. подвержены риску инфицирования в 13 странах мира [41, 126, 129]. В России и Азии расположен почти весь мировой ареал описторхоза [41, 129]. Уровень заболеваемости особенно высок на территории Западной Сибири (273-570 случаев на 100 000 населения) [10, 12, 54]. Пораженность местного населения достигает в отдельных районах Обь-Иртышского бассейна 85-95% [55]. Возбудитель описторхоза является универсальным гермафродитом длиной от 4 до 13 мм и шириной 1-3,5 мм. Заражение окончательных хозяев - человека и млекопитающих животных, происходит при употреблении в пищу сырой, малосоленой, вяленой или недостаточно термически обработанной рыбы, содержащей инвазионные личинки [41]. Поражены описторхозом 26 видов речных рыб семейства Карповых [11, 12]. В организме окончательного хозяина нарастание инвазии возможно только при повторных заражениях. Описторхисы выявляются во внутрипеченочных желчных ходах у 100% инвазированных людей, в желчном пузыре - у 60%, в поджелудочной железе - у 36%. Проникшие в гепато-билиарную систему и поджелудочную железу метацеркарии через 3-4 недели достигают половой зрелости и начинают откладывать яйца. Каждая особь в сутки выделяет от 900 до 1000 яиц [31].

В клиническом течении описторхозной инвазии прослеживается две фазы: ранняя и поздняя. Ранняя фаза, или острый описторхоз, длится от нескольких дней до 4-8 недель и более. Она связанна с миграцией личинок паразита и развитием токсико-аллергического синдрома на метаболиты, выделяемые личинками. Поздняя фаза, или хронический описторхоз, развивается с момента первой яйцекладки возбудителя и может продолжаться в течение всей жизни [31, 55]. Развитие органных нарушений в хронической стадии описторхоза определяется интенсивностью инвазии, ее продолжительностью, метаболической активностью зрелых гельминтов, состоянием иммунной системы хозяина [33, 41]. Паразиты вызывают механическую обструкцию би-лиарных путей, нарушение внутрипеченочной микроциркуляции, некроз, воспаление, фиброз, холангиоэктазии желчных протоков, создают условия для проникновения вторичной бактериальной инфекции в желчные пути [34, 55].

Хроническая фаза может протекать латентно (бессимптомно) или с клиническими проявлениями [6, 19]. В связи с тем, что основным местом обитания описторхисов являются внутрипеченочные желчевыводящие пути, в клинической картине превалируют симптомы поражения гепато-билиарной системы [6]. Согласно международным рекомендациям «Клиника, диагностика и лечение описторхоза» (1989) выделяют следующие клинические формы хронического описторхоза: 1) хронический холангит; 2) хронический холецистит; 3) хронический холангиохолецистит; 4) хронический холан-гиогепатит; 5) хронический холецистит в сочетании с панкреатитом [2]. В последнее десятилетие ряд авторов склонны рассматривать ХО как системное заболевание, поскольку при описторхозной инвазии довольно часто имеет место поражение нервной, сердечно-сосудистой систем, страдают железы внутренней секреции, повышается аллергический фон организма, отмечаются нарушения в свертывающей системе крови [29, 38, 48, 52]. При описторхо-зе не редко наблюдаются клинические проявления вторичного иммунодефицита: частые ОРВИ, рецидивирующая герпетическая инфекция, урогениталь-

ные инфекции, бактериальные и грибковые поражения кожи [26]. Опи-сторхозная инвазия сопровождается значительным увеличением числа клеток с цитогенетическими нарушениями [19,2 0].

Наиболее полно типичные клинические проявления ХО были описаны А. И. Пальцевым на примере 750 больных, которые представлены в таблице 1 [36-39]. Полученные данные существенно не отличались от предшествующих работ (Н. Н. Плотников, 1953; Р. М. Ахремович, 1963; Д. Д. Ябло-ков, 1979) и более поздних исследований (Н. Д. Чемич, 2011) [55].

Таблица 1

Диагностическая значимость ведущих синдромов у больных хроническим описторхозом (п=750)

Клинические проявления ХО Частота встречаемости, %

Холестаз 92

ДЖВП 91

Аллергический синдром 90

Глазные симптомы (гиперемия век, отек век, инъекция

сосудов склер, пролиферативные изменения в виде мел- 90

ких высыпаний белого и желтого цвета)

Гастроинтестинальные нарушения 89

(диспепсический синдром)

Холангиохолецистит 87

Нарушение микробиоценоза кишечника 83

Вегето-сосудистая дистония 78

Панкреатопатия 74

Гепатомегалия 52

Субъиктеричность склер (гипербилирубинемия) 43

ГЭРБ 37

Субфебрилитет 31

Артралгии 18

Холангиогепатит (повышение АлАТ/АсАТ) 13

Умеренная эозинофилия в ОАК 45

Повышение АсАТ после физической нагрузки 72

На основании полученных данных, А. И. Пальцев определил патогномо-ничную для ХО триаду симптомов: изменения конъюнктивы, тремор языка и «трещины языка» [36]. Автор также установил, что ХО является фактором риска развития ЖКБ у лиц пожилого возраста [37].

Лабораторные исследования у больных с хроническим описторхозом показали, что большинство функциональных проб печени длительное время остаются в пределах нормы, однако достоверно превышают среднее значение показателей практически здоровых людей и при радиоизотопном исследовании у таких пациентов отмечаются существенные нарушения состояния ге-патоцитов [2, 3, 55].

Морфологическими особенностями поражения печения при ХО являются развитие аденоматозного продуктивного холангита, перихолангита и хо-лестаза [51]. К осложнениям хронического описторхоза относят: гнойно-деструктивный холангит и холецистит, желчный перитонит, абсцессы печени, панкреатит, цирроз печении, холангиоцеллюлярную карциному [31, 50, 68, 134].

Таким образом, в клинической картине хронической фазы описторхоз-ной инвазии возможно разнообразие как печеночных, так и внепеченочных проявлений. Доминирующими симптомами являются: болевой, диспепсический, астеновегетативный [12]. Лабораторные показатели у большинства пациентов не претерпевают существенных изменений.

1.3. Клинико-лабораторные особенности течения

хронического вирусного гепатита С в сочетании с хроническим описторхозом

В настоящее время одной из важных проблем медицины Западной Сибири является изучение сочетанного течения хронического вирусного гепатита С и хронического описторхоза. Это обусловлено высоким уровнем распространенности этих инфекций в регионе, большими экономическими потерями и высокой частотой неблагоприятных исходов ассоциированных с дан-

ными заболеваниями [54, 57, 58]. Некоторые авторы отмечают подобное сочетание в 14,3% случаев, однако, достоверные сведения по распространенности микст инфекции на сегодняшний день отсутствуют [15]. С учетом того, что ХГС и ХО способны не зависимо друг от друга приводить к тяжелому поражению печени, особенно актуальной становится проблема изучения данной вирусо-паразитарной ассоциации.

В предыдущих главах литературного обзора было показано, что течение ХГС в большинстве случаев длительное время остается бессимптомным, однако повышение аминотрансфераз наблюдается более чем у половины больных, напротив, при ХО возможна разнообразная клиническая симптоматика заболевания ассоциированная с редким (около 13%) повышением уровня печеночных аминотрансфераз. Следовательно, можно предположить, что наличие вирусо-паразитарной ассоциации должно негативно отразиться на самочувствии пациентов, и, возможно на лабораторных и гистологических показателях.

В исследованиях выполненных до 90-х годов прошлого века преимущественно изучалось течение острого вирусного гепатита (А и В) на фоне хронического описторхоза. В этих работах было показано, что течение острого вирусного гепатита на фоне ХО характеризуется укорочением преджелтуш-ного периода [14], увеличением среднетяжелых и тяжелых форм болезни [8, 14], преобладанием холестатического варианта течения заболевания [9, 23], большей частотой летальных исходов [21], увеличением частоты хронизации гепатита В [46]. В настоящее время также установлено, что пациенты с хроническим описторхозом являются группой повышенного риска по заболеваемости вирусными гепатитами В и С [15]. В итоге было отмечено, что сопутствующий ХО оказывает отрицательное влияние на течение острых вирусных гепатитов, придавая клинической картине болезни определенное своеобразие, создавая трудности в диагностике и выборе рациональной терапии, а также повышает частоту неблагоприятных исходов [8, 14].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шарапова, Людмила Павловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакштановская И. В., Степанова Т. Ф., Степанова К. Б. и соавт. Биохимические показатели функций гепатобилиарной системы при сочетании вирусного гепатита или иксодового клещевого боррелиоза с хроническим описторхозом // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2007. №4. С. 12-16.

2. Бакштановская И. В., Степанова Т. Ф., Шонин А. А. и соавт. Биохимическая характеристика функций печени при различных клинических формах хронического описторхоза // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 2002. № 1.С. 12-15.

3. Бакштановская И. В., Степанова Т. Ф., Шонин А. А., Григорьева Т. Л. Изменение активности гамма-глутамилтрансферазы и холинестеразы в крови больных описторхозом в разные фазы заболевания // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 1996. № 4. С. 33-35.

4. Белобородова Э. И., Рачковский М. И., Шаловай А. А. и соавт. Особенности течения хронического вирусного гепатита при сочетании с хроническим описторхозом // Клиническая медицина. 2004. № 8. С. 48-51.

5. Белобородова Э. И., Шаловай А. А. Особенности сочетания хронического гепатита С и хронического описторхоза // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1995. № 8. С. 22-24.

6. Белозеров Е. С., Шувалова Е. П. Описторхоз. Л.: Медицина, 1981. 128 с.

7. Богомолов П. О., Буеверов А. О., Дубинина Н. В. и соавт. Эффективность лечения больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом вируса стандартным интерфероном альфа // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2011. № 6. С. 17-22.

8. Борзунов В. М., Кортев А. И. Влияние описторхозной инвазии на течение инфекционного вирусного гепатита // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 1984. № 5. С. 35-37.

9. Бродов Л. Е. О некоторых особенностях клиники и терапии болезни Боткина, сочетанной с описторхозом // Тер. архив. 1970. № 11. С. 96-98.

10. Бычков В. Г., Крылов Г. Г., Ефимова Н. А. и др. Механизмы обострения гепатитов В и С на фоне описторхоза // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2010. № 2. С.34-38.

11. Бычков В. Г., Крылов Г. Г., Плотникова А. О. Описторхоз в Обь-Иртышском бассейне (вопросы этиологии и патогенеза) // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 2007. № 4. С.3-5.

12. Бычкова Н. К., Белобородова Э. И. Описторхоз человека. Эпидемиологические, клинические и фармакологические аспекты. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2012. 168 с.

13. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия / под ред. Михаэля Фукса; пер. с нем. под ред. А. О. Буеверова. М.: ГЭОТАРД-Медиа, 2010. 240 с.

14. Далматов Д. М., Зайкова Э. Ф., Горчаков В. В., Козлова Т. В. Влияние хронического описторхоза на течение и исход вирусных гепатитов // Всесоюзный съезд инфекционистов. Ташкент, 1985. С. 416-418.

15. Ефимова Н. А. Эпидемиологические особенности вирусных гепатитов В и С и описторхоза на территории, эндемичной по этой инвазии: дис. ... канд. мед. наук / Н. А. Ефимова. Тюмень, 2010. 189 с.

16. Иванских В. И., Близнюк В. В. Влияние описторхосов на проявление вирусов герпеса второго типа в эксперименте и их возможное участие в механизме возникновения первичного рака печени // Мед. паразитология. 1996. №2. С. 23-26.

17. Ивашкин В. Т., Лобзин Ю. В., Сторожаков Г. И. и соавт. Эффективность и безопасность 48-недельной комбинированной терапии пэгинтерферо-ном а-2а и рибавирином у первичных больных хроническим гепатитом С. Многоцентровое российское исследование // Клин, фармакол. и тер. 2007. Т. 16. №1. С. 22-6.

18. Ивашкин В. Т., Павлов Ч. С. Фиброз печени. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 168 с.

19. Ильинских Е. Н. Актуальные вопросы изучения проблемы описторхоза в Сибири // Бюллетень сибирской медицины. 2002. № 1. С. 63-70.

20. Ильинских Е. Н., Лепехин А. В., Рыжов С. В. и соавт. Цитогенетические нарушения в лимфоцитах крови больных хроническим описторхозом, сопровождающимся персистенцией вируса Эпштейна-Барр // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2001. № 2. С. 3-7.

21. Казанян А. В. Влияние различных сопутствующих заболеваний на течение и исходы вирусного гепатита Боткина: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ереван, 1969.

22. Корочкина О. В., Гейвандова Н. И., Ратникова Л. И. и соавт. Эффективность и безопасность препарата «Альтевир» при лечении больных хроническим гепатитом С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. № 4. С. 1-7.

23. Ландышева М. П. Смешанные инфекции с природной очаговостью. Омск, 1978. С. 122-126.

24. Лопаткина Т. Н. Латентная НСУ-инфекция // Клиническая гепатология. 2009. № 5 (4). С. 19-23.

25. Лопаткина Т. Н., Кудлинский И. С. Роль полиморфизмов гена интерлей-кина 28В в оценке эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С // Клиническая гепатология. 2011. № 2. С. 28-38.

26. Мигдалович М. Г., Матусевич С. Л. Сравнительная характеристика клинических проявлений иммунной недостаточности у больных острой и хронической стадией описторхозной инвазии // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 2002. № 1. С. 9-11.

27. Мигуськина Е. И. Патоморфология и клинические особенности хронического вирусного гепатита в сочетании с описторхозом: автореф... канд. мед. наук. Новосибирск, 2000. 28 с.

28. Моисеев С. В., Абдурахманов Д. Т. Как улучшить результаты стандартной противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С: роль кроветворных факторов роста // Клиническая фармакология и терапия. 2011. Т. 20. №2. С. 2-7.

29. Непомнящих Г. И, Хардикова С. А., Айдагулова С. В., Лапий Г. А. Псориаз и описторхоз: морфогенез гастроинтестинопатии. М.: Издательство РАМН, 2003. 175 с.

30. Непомнящих Г. И., Айдагулова С. В., Непомнящих Д. Л. и соавт. Имму-ногистохимическое, молекулярно-биологическое и патоморфологиче-ское исследование биоптатов печени при хроническом гепатите С // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. Т. 134. № 9. С. 357-361.

31. Николаева Н., Николаева Л., Гигилева Н. Описторхоз (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение) // Врач. 2005. № 7. С. 17-21.

32. Огородова Л. М., Федорова О. С., Фрейдин М. Б. и соавт. Характеристика эпидемиологических и молекулярных взаимоотношений аллергических и гельминтных болезней в эндемическом очаге описторхоза // Бюллетень сибирской медицины. 2008. № 4. С. 37-44.

33. Озерецковская Н. Н. Органная патология в хронической стадии тканевых гельминтозов: роль эозинофилии крови и тканей, иммуноглобули-немии Е, G4 и факторов, индуцирующих иммунный ответ // Мед. пара-зитол. и паразитарные болезни. 2000. № 4. С. 9-13.

34. Павлова Т. И., Бычков В. Г., Крылов Г. Г., Иванова А. А. Количественные характеристики и особенности эхографической картины печени, би-лиарной зоны при описторхозе из гиперэндемичного очага // Мед. пара-зитол. и паразитарные болезни. 2009. № 2. С. 17-18.

35. Пальгова Г. А. Хронический описторхоз с позиций микст-патологии: ВИЧ/СПИД и описторхоз // Медицинская наука и образование Урала. 2006. № 2. С. 86-94.

36. Пальцев А. И. Клиника, диагностика и лечение хронического опи-сторхоза // Клиническая медицина. 2003. № 4. С. 49-53.

37. Пальцев А. И. Патология органов пищеварения при хроническом опи-сторхозе: патоморфоз, клиника, диагностика, лечение и профилактика: автореф. дис.... докт. мед. наук. Новосибирск, 1995.

38. Пальцев А. И. Хронический описторхоз с позиции системного подхода. Клиника, диагностика, патоморфоз, лечение // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 7. № 2. С. 96-100.

39. Пальцев А. И., Волошина Н. Б., Еремина А. А. Хронический описторхоз как системная патология человека. Вопросы диагностики, патоморфоза, лечения // Гепатология. 2003. № 6. С. 4-10.

40. Пальцев А. И., Трунов А. Н., Яхина С. В. Применение циклоферона на подготовительном этапе при лечении у больных хроническим вирусным гепатитом С // Тер. архив. 2005. № 11. С. 37-41.

41. Паразитарные болезни человека (протозоонозы и гельминтозы): руководство для врачей» / под ред. В. П. Сергиева, Ю. В. Лобзина, С. С. Козлова. СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. 592 с.

42. Пацук Н. В. Вирусный гепатит С: эпидемиологические особенности и меры профилактики // ФГУН ЕНИИВИ Роспотребнадзора. URL: www.rospotrebnadzor.ru (дата обращения: декабрь 2010 г.).

43. Пурлик И. Л., Перельмутер В. М., Белобородова Е. В. Сравнительная морфологическая характеристика гепатоцитов разных зон печеночного ацинуса при хроническом вирусном гепатите С, протекающем изолированно или с фоновой патологией //Сибирский медицинский журнал. 2010. Т. 25. № 1.С. 73-77.

44. Пурлик И. Л., Перельмутер В. М., Шаловай А. А. Особенности морфологического проявления хронического вирусного гепатита, протекающего в сочетании с описторхозом // Материалы первой Международной юбилейной конференции «Актуальные проблемы инфектологии и пара-

зитологии», посвященные 110-летию со дня открытия проф. К. Н. Виноградовым сибирской двуустки у человека». Томск, 2-5 апреля 2001 г.

45. Рачковский М. И. Влияние описторхоза на течение хронического вирусного гепатита в репликативной фазе инфекции // Сибирский медицинский журнал. 2002. № 4. С. 84-90.

46. Сафонов А. Д., Долматов Д. М., Бросалина М. Ф. и др. Смешанные инфекции с природной очаговостью. Омск, 1978. С. 129-133.

47. Соколов С. А. Клинико-патогенетические взаимосвязи иммунологических и биохимических показателей у больных вирусным гепатитом в сочетании с описторхозом: дис. ... канд. мед. наук. Тюмень, 2002. 149 с.

48. Соловьев В. Г., Зиновьева А. В. Влияние хронического описторхоза на характеристики биохимического компонента гемостаза и морфологические изменения тромбоцитов при тромбоцитопении // Вестник ЮУрГУ. 2010. №24. С. 109-112.

49. Стандарт медицинской помощи больным с хроническим активным гепатитом в сочетании с хроническим гепатитом С: приказ № 634 Мин-здравсоцразвития России от 13.10.2005 г. // Врач (специальный выпуск). 2008. С. 13-20.

50. Тун М. А., Белобородова Э. И. Морфологическая диагностика поражения печени при хроническом описторхозе // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 1993. № 3. С. 19-21.

51. Тун М. А., Белобородова Э. И. Морфологическая диагностика поражения печени при хроническом описторхозе // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 1993. № 3. С. 19-21.

52. Тюкалова Л. И., Посохова И. Н., Белобородова Э. И., Алексеева А. С. Роль описторхоза в развитии вторичной нейроциркуляторной дистонии и метаболических изменений миокарда // Тер. архив. 2001. № 11. С. 81-83.

53. Федеральная служба по надзору в сфере прав потребителей и благополучия человека Российской Федерации. URL: www.rospotrebnadzor.ru (дата обращения: 2012 г.).

54. Федеральное государственное учреждение здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Тюменской области». URL: www.fguz-tyumen.ru (дата обращения: 2011 г.).

55. Чемич Н. Д., Ильина Н. И., Захлебаева В. В. и соавт. Описторхоз в Украине: эпидемиологические и клинические особенности // Журнал инфектологии. 2011. Т. 3. № 2. С. 56-62.

56. Чуйкова К. И. Комплексная терапия хронического вирусного гепатита, протекающего на фоне описторхоза // Тер. архив. 2002. № 11. С. 10-12.

57. Шарапова JI. П., Соколов С. А., Воробьев И. А. и соавт. Опыт ведения регистра больных хроническим вирусным гепатитом в Тюменской области: от учета заболеваемости к управлению инфекцией // Клиническая гепатология. 2010. № 6 (4). С. 1-48.

58. Шахгильдян И. В., Ясинский А. А., Михайлов М. И. и соавт. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации // Мир вирусных гепатитов. 2008. № 5. С. 11-16.

59. Шифф Ю. Р., Соррел М. Ф., Мэддрей У. С. Вирусные гепатиты и холе-статические заболевания печени / пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 397 с.

60. Ющук Н. Д., Климова Е. А., Знойко О. О. и соавт. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 160 с.

61. Яхина С. В. Иммуно-биохимические и клинические особенности хронического вирусного гепатита С, сочетанного с описторхозом: дис. ...канд. мед. наук. Новосибирск, 2005. 133 с.

62. Alter H. J., Seeff L. В. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis С virus infection: a perspective on long-term outcome // Semin. Liver Dis. 2000. Vol. 20. P. 17-35.

63. Alter M. J. Epidemiology of hepatitis C in the West // Semin. Liver. Dis. 1995. Vol. 15. P. 5-14.

64. Alter M. J. Epidemiology of hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13. P. 2436-41.

65. Bacon B. R., O Grady J. G., Bisceglie A. M., Lake J. R. Comprehensive Clinical Hepatology. Mosby, 2006. 723 p.

66. Barritt A. S., Fried M. W. Maximizing opportunities and avoiding mistakes in triple therapy for hepatitis C virus // Gastroenterology. 2012. Vol. 142. P. 1314-1323.

67. Bartolome J., Lopez-Alcorocho J. M., Castillo I. et al. Ultracentrifugation of serum samples allows detection of hepatitis C virus RNA in patients with occult hepatitis C // J. Virol. 2007. Vol. 81. P. 7710-7715.

68. Berger B. K. Opisthorchiasis simulang a malignancy (in German) // Z. Gastroenterol. 2004. № 39. P. 173-175.

69. Blackard J. T., Kemmer N., Sherman K. E. Extrahepatic replication of HCV: insights into clinical manifestations and biological consequences // Hepatology. 2006, Jul. Vol. 44 (1). P. 15.

70. Carreno V. Occult hepatitis C virus infection: a new form of hepatitis C // World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 12. P. 6922-6925.

71. Carreno V., Bartolome J., Castillo I., Quiroga J. A. New perspectives in occult hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 2012. Vol. 18 (23). P. 2887-2894.

72. Castillo I., Pardo M., Bartolome J. et al. Occult hepatitis C virus infection in patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver-function tests is unknown // J. Infect. Dis. 2004. Vol. 189. P. 7-14.

73. Comar M., Dal Molin G., D'Agaro P. et al. HBV, HCV and TTV detection by in situ polymerase chain reaction could reveal occult infection in hepatocellular carcinoma: comparison with blood markers // J. Clin. Patol. 2006. Vol. 59. P. 526-529.

74. Davis G. L. et al. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression // Gastroenterology. 2010. Vol. 138. P. 513-521.

75. Davis G. L., Balart L. A., Sniff E. R. et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized controlled study//N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. P. 1501-1506.

76. Di Bisceglie A. M., Ghalib R. H., Hamzeh F. M., Rustgi V. K. Early virologic response after peginterferon alpha-2a plus ribavirin or peginterferon alpha-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C // J. Viral. Hepat. 2007. Vol. 14. P. 721-729.

77. Dieterich D. T., Rizzetto M., Manns M. P. Management of chronic hepatitis C patients who have relapsed or not responded to pegylated interferon alfa plus ribavirin // J. Viral. Hepat. 2009. Vol. 16. P. 833-843.

78. Dorr R. T. Interferon-alfa in malignant and viral diseases. A review // Drugs. 1993. Vol. 45. P. 177-211.

79. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 2011. Vol. 55. P. 245-264.

80. Elsharkawy A., Esmat G., Elraziky M. et al. HCV/schistosomiasis coinfec-tion: impact on fibrosis and response to pegylated interferon and ribavirin therapy//J. ofHepatology. 2012. Vol.56. P. 61-69.

81. Esaki T., Suzuki N., Yokoyama K. et al. Hepatocellular carcinoma in a patient with liver cirrhosis associated with negative serum HCV test but positive liver tissue HCV-RNA // Internal. Med. 2004. Vol. 43. P. 279-282.

82. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B // J. Hepatol. 2009. Vol. 50. P. 227-242.

83. Fan X., Mao Q., Zhou D. et al. High diversity of associated with early viro-logical respon therapy//Hepatology. 2009. Vol. 50. P. 1765-1772.

84. Fattovich G., Covolo L., Bibert S. et al. IL28B Polymorphisms, IP-10 and Viral Load Predict Virological Response to Therapy in Chronic Hepatitis C // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2011. Vol. 33 (10). P. 1062-1072.

85. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients // Gastroenterology. 1997. Vol. 112. P. 463-472.

86. Fattovich G., Giustina G., Favarato S. et al. A survey of adverse events in 11,241 patients with chronic viral hepatitis treated with alfa interferon // J. Hepatol. 1996. Vol. 24. P. 38-47.

87. Fried M. W., Shiffman M. L., Reddy R. et al. Peg-interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 975-982.

88. Gebo K. A., Herlong H. F., Torbenson M. S. et al. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review // Hepatology. 2002. Vol. 36 (5, Suppl 1). S. 161.

89. Ghany M. G., Nelson D. R, Strader D. B. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2011. Vol. 54. №4. P. 1433-1444.

90. Glue P., Fang J. W., Rouzier-Panis R. et al. Pegylated interferon-alpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data // Clin. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 68. P. 556-567.

91. Gomaa A. I., Khan S. A., Toledano M. B. et al. Hepatocellular carcinoma: epidemiology, risk factors and pathogenesis // World J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14. P. 4300-4308.

92. Griveas I., Germanidis G., Visvardis G. et al. Acute hepatitis C in patients receiving hemodialysis // Ren. Fail. 2007. Vol. 29. P. 731-736.

93. Haber M. M., West A. B., Haber A. D. et al. Relationship of aminotransferases to liver histological status in chronic hepatitis C // Am. J. Gastroenterol. 1995. Vol. 90. P. 1250-1257.

94. Hadziyannis S. J., Sette H. Jr., Morgan T. R. et al. Peginterferona2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 140. P. 346-355.

95. Haruna Y., Kanda T., Honda M. et al. Detection of hepatitis C virus in bile duct epithelial cells of hepatitis C virus-infected patients // J. Hepatology. 2001. Vol. 33. P. 977-980.

96. Hatzakis A., Wait S., Bruix J. et al. The state of hepatitis B and C in Europe: report from the hepatitis B and C summit conference // J. Viral. Hepat. 2011, Sep. Vol. 18. Suppl. 1. P. 1-16.

97. Houghton M., Wiener A., Han J. Hepatitis non A, non B - virus // Hetatology. 1989. Vol. 381. P. 388.

98. IOM (Institute of Medicine). Hepatitis and liver cancer: a national strategy for privet control of hepatitis B and C. Washington, DC: The National Academies Press, 2010.

99. Jacobson I. M., Cacoub P., Dal Maso L. et al. Manifestations of chronic hepatitis C virus infection beyond the liver // Cin. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 8. P. 1017-1029.

100. Jacobson I. M., McHutchison J. G., Dusheiko G. et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 2405-2416.

101. Jamal M. M., Soni A., Quinn P. G. et al. Clinical Features of Hepatitis C-Infected Patients With Persistently Normal Alanine Transaminase Levels in the Southwestern United States // Hepatology. 1999. Vol. 30. № 5. P. 13071311.

102. Jamma S., Hussain G., Lau D. T. Current Concepts of HBV/HCV coinfection: coexistence, but not necessarily in harmony // Curr. Hepat. Rep. 2010. Vol. 9. P. 260-269.

103. Keating G. M., Plosker G. L. Peginterferon alpha-2a (40kD) plus ribavirin: a review of its use in the management of patient with chronic hepatitis C and persistently «normal» ALT level // Drugs. 2005. Vol. 65. P. 521-536.

104. Lauer G. M., Walker B. D. Hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345(1). P. 41.

105. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C // Liver Int. 2009. Vol. 29. P. 74-81.

106. Manns M. P., McHutchison J. G., Gordon S. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared to interferon alfa-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 958-965.

107. Martinot-Peignoux M., Boyer N., Cazals-Hatem D. et al. Prospective study on anti-hepatitis C virus-positive patients with persistently normal serum alanine transaminase with or without detectable serum hepatitis C virus RNA // Hepa-tology. 2001. Vol. 34 (5). P. 1000.

108. Mathurin P., Moussalli J., Cadranel J. F. et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity//Hepatology. 1998. 27 (3). P. 868.

109. McHutchison J. G., Lawitz E. J., Shiffman M. L. et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 580-593.

110. McHutchison J. G., Poynard T. Combination therapy with interferon plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C // Semin. Liver. Dis. 1999. Vol. 19. P. 57-65.

111. McHutchison J. G., Gordon S. C., Schiff E. R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 1485-1492.

112. Merican I., Sherlock S., Mclntyre N., Dusheiko G. M. Clinical, biochemical and histological features in 102 patients with chronic hepatitis C virus infection // Q. J. Med. 1993. Vol. 86. P. 119-125.

113. Morin T., Pariente A., Lahmek P. et al. Acute hepatitis C: analysis of a 126-case prospective, multicenter cohort // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 22. P. 157-166.

114. Muhlberger N., Schwarzer R., Lettmeier B. et al. HCV-related burden of disease in Europe: a systematic assessment of incidence, prevalence, morbidity, and mortality// BMC Public Health. 2009. Vol. 9. P. 34.

115. Pardo M., Lopez-Alcorocho J. M., Rodriguez-Inigo E. et al. Comparative study between occult hepatitis C virus infection and chronic hepatitis C // J. Viral. Hepat. 2007. Vol. 14. P. 36-40.

116. Patterson J. L., Fernandez-Larson R. Molecular action of ribavirin // Rev. Infect. Dis. 1990. Vol. 12. P. 1132-1146.

117. Perz J. F., Armstrong G. L., Farrington L. A. et al. The contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide // J. Hepatol. 2006. Vol. 45. P. 529-538.

118. Planas R., Balleste B., Alvarez M. A. et al. Natural history of decompensated hepatitis C virus related cirrhosis. A study of 200 patients // J. Hepatol. 2004. Vol. 40. P. 823-30.

119. Poordad F., McCone J. Jr., Bacon B. R. et al. SPRINT-2 Investigators. Bo-ceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 1195-1206.

120. Poordad F. F. Review article: the role of rapid virological response in determining treatment duration for chronic hepatitis C // Aliment Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 31. P. 1251-1267.

121. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 825-32.

122. Poynard T., Marcellin P., Lee S. S. et al. Randomised trial of interferon al-pha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 1426-1432.

123. Puoti C., Castellacci R., Montagnese F. et al. Histological and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase

levels: the Italian prospective study of the asymptomatic C carriers (ISACC) // J. Hepatol. 2002. Vol. 37 (1). P. 117.

124. Reddy K. R., Shiffman M. L., Morgan T. R. et al. Impact of ribavirin dose redaction in hepatitis C virus genotype 1 patients completing peginterferon alfa-2a/ribavirin treatment // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5. P. 124129.

125. Reichard O., Nokrans G., Fryden A. et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alfa-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 83-87.

126. Report of the WHO Expert Consultation on Foodborne Trematode Infections and Taeniasis/Cysticercosis //World Health Organization, 2011.

127. Romero Gomez M., Del Mar Viloria M., Andrade R. J. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gastroenterology. 2005. Vol. 128. P. 636-641.

128. Santantonio T., Wiegand J., Gerlach J. T. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges // J. Hepatol. 2008. Vol. 49. P. 625-633.

129. Schuster R. K. Opisthorchiidosis a review // Infect. Disord. Drug Targets. 2010, Oct. Vol. 10 (5). P. 402-415.

130. Shakil A. O., Conry-Cantilena C., Alter H. J. et al. Volunteer blood do-norswith antibody to hepatitis C virus: clinical, biochemical, virologic, and histologic features // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 123. P. 330-337.

131. Shiffman M. L., Diago M., Tran A. Chronic hepatitis C in patients with persistently, normal alanine transaminase levels // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006. Vol. 4 (5). P. 645-652.

132. Shiffman M. L., Stewart C. A., Hofmann C. M. et al. Chronic infection with hepatitis C virus in patients with elevated or persistently normal serum alanine aminotransferase levels: comparison of hepatic histology and response to interferon therapy// J. Infect. Dis. 2000. Vol. 182. P. 1595-1601.

133. Sripa B. Pathobiology of opisthorchiasis: an update // Acta Trop. 2003. V. 3. P. 209-220.

134. Sripa B., Bethony J. M., Sithithaworn P. at al. Opisthorchiasis and Opisthor-chis-associated cholangiocarcinoma in Thailand and Laos // Acta Trop. 2011, Sep. Vol. 120. Suppl. 1. S. 158-68.

135. Sroczynski G. J., Esteban E., Conrads-Frank A. et al. Long-term effectiveness and cost-effectiveness of antiviral treatment in hepatitis C // J. Viral. Hepat. 2010. Vol. 17(1). p. 34-50.

136. Sterling R. K., Lissen E., Clumeck N. et al. Development of a Simple Noninvasive Index to Predict Significant Fibrosis in Patients With HIV/HCV Coin-fection // Hepatology. 2006. Vol. 43. № 6. P. 1317-1325.

137. Strader D. B., Wright T., Thomas D. L., Seeff L. B. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C // Hepatology. 2004. Vol. 39.1147-71.

138. Sulkowski M. S., Cooper C., Hunyady B. et al. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 8. P. 212-223.

139. Sun J., Brook R. A., Kleinman N. L., Corey-Lisle P. The impact of hepatitis C virus infection on work absence, productivity, and healthcare benefit costs // Hepatology. 2010. Vol. 52 (2). P. 436-442.

140. Swain M., Lai M., Shiffman M. L. et al. Sustained virologic response resulting from treatment with peginterferon alfa-2a alone or in combination with ribavirin is durable and constitutes a cure: an ongoing 5-year follow-up // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 741A.

141. Tamaki N., Kurosaki M., Tanaka K. et al. Noninvasive estimation of fibrosis progression overtime using the FIB-4 index in chronic hepatitis C // Journal of Viral Hepatitis. 2013. Vol. 20. P. 72-76.

142. Thein H. H., Yi Q., Dore G. J., Krahn M. D. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression // Hepatology. 2008. Vol. 48. P. 418-431.

143. Thein H. H., Yi Q., Dore G. J., Krahn M. D. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression // Hepatology. 2008. Vol. 48. P. 418-431.

144. Thomson B. J., Kwong G., Ratib S. et al. Response rates to combination therapy for chronic HCV infection in a clinical setting and derivation of probability tables for individual patient management // J. Viral Hepat. 2008. Vol. 15. P. 271-278.

145. Tilg H. New insights into the mechanisms of interferon alfa: an immunoregu-latory and anti-inflammatory cytokine // Gastroenterology. 1997. Vol. 112. P. 1017-1021.

146. Vallet-Pichard A., Mallet V., Nalpas B. FIB-4: an Inexpensive and Accurate Marker of Fibrosis in HCV Infection. Comparison with Liver Biopsy and Fi-broTest // Hepatology. 2007. Vol. 46. № 1. P. 32-36.

147. Veldt B. J., Heathcote E. J., Wedemeyer H. et al. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 147. P. 677-684.

148. Viazov S., Kuzin S., Paladi N. et al. Hepatitis C virus genotypes in different regions of the former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova, and Uzbekistan) // J. Med. Virol. 1997. Vol. 53. P. 36-40.

149. Welker M-W., Zeuzem S. Occult Hepatitis C: How Convincing Are the Current Data? // Hepatology. 2009. Vol. 49. P. 665-675.

150. Yang J. D., Roberts L. R. Hepatocellular carcinoma: a global view // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 7. P. 448-458.

151.Zarski J. P., McHutchinson J., Bronowicki J. P., Sturm N., Garcia-KennedyR., Hoday E., Truta B., Wright T., Gish R. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2003. Vol. 38. P. 307-314.

152. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 2417-2428.

153. Zeuzem S., Feinman S. V., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 1666-1672.

© !

154. Zeuzem S., Sulkowski M., Lawitz E et al. Efficacy and safety of albinterferon alfa-2b in combination with ribavirin in treatment-naive, chronic hepatitis C genotype 1 patients // J. Hepatol. 2009. Vol. 50. P. 377.

155. Zignego A. L., Craxi A. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection // Clin. Liver. Dis. 2008. Vol. 12. P. 611-636.