Возможности предикции противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Липов Андрей Васильевич

• Липов Андрей Васильевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Липов Андрей Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕДИКЦИИ ЕЁ УСПЕХА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Хронический вирусный гепатит С и возможности противовирусной терапии

1.2. Свойства и возможности интерферонов в лечении хронического вирусного гепатита С

1.3. ИЛ-28В при патологии печени

1.4. Роль витамина Э при патологии печени

1.5. Роль хемокинов в норме и при заболеваниях печени

1.6. Лечение хронического вирусного гепатита С

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

2.1. Клиническая характеристика пациентов

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Получение биообразцов для специального исследования

3.2. Методы исследования биомаркеров

3.2.1. Определение полиморфизма исследуемых генов

3.2.2. Определение содержания 1Р-10 в крови

3.2.3. Определение содержания ИЛ-29 в крови

3.2.4. Определение сывороточных уровней витамина Э

3.3. Статистический анализ данных

ГЛАВА 4. ПРЕДИКТОРЫ УСПЕХА ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ

ГЕПАТИТОМ С (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

4.1. Распределение олигонуклеотидных полиморфизмов ИЛ-28В у

больных ХВГ С

4.2. Содержание ИЛ-29 в крови у больных ХВГ С

4.3. Содержание протеина IP-10 в крови у больных ХВГ С

4.4. Содержание 25(OH)D в крови у больных ХВГ С

4.5. Предикторы успеха различных схем противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С

4.5.1. Противовирусная терапия и предикторы успеха у больных хроническим вирусным гепатитом С с генотипом 1 HCV

4.5.2. Противовирусная терапия и предикторы успеха у больных хроническим вирусным гепатитом С с генотипами 2 и 3 HCV

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности предикции противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С»

Актуальность исследования

Хронический вирусный гепатит С является одним из инфекционных заболеваний, имеющих социальную значимость. Важность этого заболевания определяют высокая доля хронизации острого гепатита (до 80 % случаев), способность вируса гепатита С к постоянным мутациям и связанные с этим фактом сложности в создании вакцины, дорогостоящее лечение [28]. В 2019 г., по данным ВОЗ, вирусом гепатита С инфицирован 71 миллион человек во всем мире, он ответственен за 350000-500000 ежегодных летальных исходов. Хронический вирусный гепатит С считается одной из ведущих причин формирования цирроза печени и развития гепатоцеллюлярного рака. Именно клинические исходы гепатита C чаще других этиологических факторов ведут к трансплантации печени [25].

Противовирусная терапия ХВГС прошла путь от монотерапии препаратами интерферона-а до комбинаций препаратов прямого противовирусного действия, позволяющих лечить пациентов без применения интерферонов. Эволюция схем противовирусной терапии привело к возможности достижения высокой частоты устойчивого вирусологического ответа [17]. В то же время в России до настоящего времени имеет место использование стандартных режимов ПВТ (ПегИФН+рибавирин), обладающих не достаточно высокой эффективностью и сопровождающихся целым рядом нежелательных явлений [23]. Применение ИФН-содержащих схем терапии вызвано экономическими причинами. В данной ситуации большое значение имеет подбор оптимальных схем терапии для каждого конкретного больного, учитывая все имеющиеся прогностические критерии положительного результата лечения.

Степень разработанности темы

В период применения интерферонсодержащих комбинаций противовирусной терапии была не только хорошо изучена эффективность и безопас-

ность лечения, но также определены предикторы достижения УВО [24, 35]. Гетерогенность ответа на противовирусное лечение хронического гепатита С определяется факторами, прогнозирующими исходы терапии, как со стороны вируса, так и со стороны хозяина - пациента с ХВГ С.

Наиболее значимыми прогностическими факторами вируса являются генотип ИСУ и показатель вирусной нагрузки. Частота устойчивого вирусологического ответа после терапии препаратами пегилированных интерферо-нов и рибавирином у пациентов со 2-м или 3-м генотипами НСУ достигает 70-90 %, у больных же с первым генотипом вируса составляет всего 40-50 %. Низкий уровень виремии ассоциирован с более высокими показателями УВО [20]. Мутации соге-белка ИСУ или неструктурного белка КБ5А (фрагмент, определяющий чувствительность к интерферону-а) связаны с увеличением доли ответивших на лечение пациентов с ХВГ С [30].

Среди факторов хозяина наряду с такими хорошо известными предикторами, как пол, возраст, этническая принадлежность, инсулинорезистент-ность, важным видится изучение воздействия полиморфизмов единичных нуклеотидов генов цитокинов и хемокинов на восприимчивость человека к вирусу гепатита С, механизмы хронизации и прогрессирующее течение болезни [30]. Доказано, что мутации в кластере генов цитокинов (ИЛ-28А, ИЛ-28В и ИЛ-29), локализованных на 19 хромосоме человека, являются важным фактором, влияющим на противовирусный иммунитет. Ведущую роль играет полиморфизм в регионе, примыкающем к гену интерлейкина-28В. При наличии генотипов ^12979860 СС и ^8099917 ТТ отмечена повышенная эффективность лечения препаратами интерферонов и рибавирина, и именно этот генотип доминирует у лиц со спонтанной элиминацией вируса [1].

Белок 1Р-10 - хемокин, синтезируемый гепатоцитами, Т-лимфоцитами, натуральными киллерами и моноцитами в ответ на вирусную инфекцию и имеющий большое значение в элиминации НСУ [83]. Пациенты с острым гепатитом С и высокими плазменными уровнями 1Р-10 не способны к спонтанному клиренсу НСУ, а низкий уровень протеина ассоциируется с возможно-

стью выздоровления [192]. Факт неэффективности высоких уровней №-10 в элиминации вируса недостаточно понятен. Изучение плазменной концентрации №-10 может стать значимым дополнительным прогностическим фактором при выборе эффективной и экономичной схемы противовирусной терапии.

В противовирусном иммунитете важное значение имеет интерлейкин-29, который относится интерферонам-А, и обладает значительной противовирусной активностью и иммунорегуляторными свойствами [129]. Однако его предикторное значение изучено недостаточно. Определение содержания ИЛ-29 в крови может оказаться важным в прогнозировании результатов противовирусной терапии [132].

Роль дефицита витамина D в прогрессировании фиброза и снижении шанса достижения устойчивого вирусологического в результате стандартной ПВТ у больных ХВГС является обсуждаемой проблемой. Низкое исходное содержание метаболита витамина D 25(ОЩО в сыворотке крови связывали с плохим ответом на лечение препаратами ИФН-а и рибавирина [213].

Определение новых предикторов вирусологического ответа у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С позволит лучше понять механизмы противовирусного иммунитета и привести к пониманию перспективных направлений противовирусной терапии. Изучение комплекса новых прогностических факторов у каждого больного позволит назначить оптимальный вид терапии, необходимый конкретному пациенту и избежать, тем самым, ненужных материальных затрат.

Цель исследования

Изучение клинико-патогенетического и прогностического значения полиморфизма гена ИЛ-28В, уровней в крови №-10, ИЛ-29 и витамина D у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Задачи исследования:

1. Изучить олигонуклеотидные полиморфизмы гена ИЛ-28В у больных хроническим вирусным гепатитом С и уточнить взаимосвязь генетического полиморфизма ИЛ-28В с полом, возрастом пациентов, основными биохимическими и вирусологическими параметрами, а также с выраженностью фиброза печени.

2. Определить содержание в крови 1Р-10, ИЛ-29 и витамина Э у больных хроническим вирусным гепатитом С и циррозом печени ИСУ-этиологии и установить зависимость изучаемых показателей от генотипа вируса, активности гепатита и стадии фиброза печени.

3. Провести анализ результатов противовирусной терапии препаратами пегилированного интерферона-а и рибавирина у пациентов с 1-м и не-1-м генотипами ИСУ в зависимости от исходных значений 1Р-10, ИЛ-29, витамина Э и генотипа ИЛ-28В.

4. Уточнить влияние исходных показателей 1Р-10, ИЛ-29, витамина Э и генотипа ИЛ-28В на результаты лечения хронического вирусного гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

5. На основании полученных данных разработать прогностические критерии эффективности и определить показания к назначению различных схем терапии при хроническом вирусном гепатите С.

Научная новизна работы

Впервые на большом клиническом материале у больных хроническим вирусным гепатитом С комплексно изучены генетические полиморфизмы ИЛ-28В, уровни протеина 1Р-10, витамина Э и ИЛ-29 в крови. Впервые на региональном контингенте пациентов с хроническим вирусным гепатитом С продемонстрирована меньшая распространённость генотипа СС гб12979860 ИЛ-28 и большая частота встречаемости генотипа ТТ по сравнению с популяцией здоровых лиц. Выявлено, что у нелеченых ранее пациентов с ХВГ С генотипы СС гб 12979860 и ТТ гб8099917 встречались чаще, а генотипы ТТ

ге 12979860 и TG ^8099917 реже, чем у больных с предыдущей неудачей противовирусной терапии. Показано, что низкий уровень содержания в крови ИЛ-29 при ХВГ С ассоциируется с продвинутыми стадиями фиброза печени и генотипами ТТ (ге12979860) и GG (ге8099917) ИЛ-28В. Выявлено, что при хроническом вирусном гепатите С уровень в крови №-10 превышает нормальные показатели. Впервые показано, что на содержание белка №-10 не оказывают влияния генотип вируса гепатита С и генотип ИЛ-28В, но имеется прямая зависимость концентрации протеина от уровня виремии, активности сывороточных аминотрансфераз и выраженности фиброза печени. Продемонстрировано, что содержание в крови основного метаболита витамина D 25(ОЩО при ХВГ С было значительно ниже, чем у здоровых лиц. Доказана ассоциация формирования цирроза печени со значительным снижением 25(ОЩО в крови больных ХВГ С. Выявлена зависимость положительных результатов противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С с генотипом 1 HCV от отсутствия аллеля Т ^ 12979860 и генотипа GG ^8099917 гена ИЛ-28В при лечении комбинацией пегилированного интерферона и рибавирина, а также отсутствие взаимосвязи между генотипом ИЛ-28В и успехом стандартной противовирусной терапии при 2 или 3 генотипах HCV. Доказана взаимосвязь успеха противовирусной терапии пегили-рованным интерфероном и рибавирином с исходными низкими показателями в крови №-10 и низкими уровнями 25(ОЩО. Впервые продемонстрировано, что лечение препаратами прямого противовирусного действия приводит к устойчивому вирусологическому ответу, несмотря на неблагоприятные варианты генотипа ИЛ-28В, исходно высокие уровни белка №-10 и низкое содержание в крови витамина D.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучение полиморфизмов гена ИЛ-28В, содержания белка №-10, ИЛ-29 и концентрации 25(ОЩО в комплексе, обнаружение их взаимосвязи с генотипом вируса гепатита С, уровнем виремии, степенью активности гепатита

и выраженностью фиброза расширяют имеющиеся представления о механизмах прогрессирования хронического вирусного гепатита С. Установленные зависимости между количественными показателями 1Р-10, ИЛ-29 и витамином Э у больных хроническим вирусным гепатитом С и стадией фиброза печени позволяют использовать изученные показатели воспаления как дополнительные неинвазивные критерии выраженности печеночного фиброза. Наличие зависимости содержания в крови протеина 1Р-10 от активности ци-толитических ферментов позволяет использовать данный показатель как не-инвазивный маркер активности воспалительного процесса в печени. Выявленное важное прогностическое значение генотипа ИЛ-28В при проведении противовирусной терапии препаратами пегилированного интерферона и ри-бавирина у больных хроническим вирусным гепатитом С с 1 -м генотипом ИСУ, а также исходного уровня в крови белка 1Р-10 и 25(ОН)Э при любых генотипах вируса позволяет использовать эти показатели как дополнительные предикторы при выборе оптимальной схемы противовирусной терапии. Доказанная возможность достижения устойчивого вирусологического ответа при неблагоприятных общепринятых и дополнительных предикторах и наличии сопутствующей патологии в случаях использования комбинаций препаратов прямого противовирусного действия определяет показания к преимущественному назначению данных схем терапии.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологическую базу диссертации составили труды отечественных и зарубежных авторов, в которых представлены вопросы эффективности различных схем противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С, оценка роли различных ассоциированных с макроорганизмом и вирусом факторов в формировании резистентности к лечению ИСУ-ассоциированных заболеваний печени. Диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, решающее актуальную задачу оптимизации лечебно-

диагностических мероприятий путем выявления различных биомаркеров течения и лечения у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Объектом исследования явились 291 пациент с хроническим вирусным гепатитом С и 86 практически здоровых добровольца. Предметом исследования послужили диагностика и противовирусное лечение больных ХВГ С. В диссертационной работе использовались общие методы эмпирического исследовании (наблюдение, измерение, сравнение), специальные (физикальные, лабораторно-инструментальное, гистологическое исследование, получение биологических образцов, гистологическое исследование, иммуноферментный анализ витамина D, интерлейкина-29, 1Р-10, генетический анализ полиморфизма интерлейкина-28В) и статистические методы.

Основные положения, выносимые на защиту:

- различия генотипа ИЛ-28В у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и здоровыми лицами, а также между нелечеными ранее пациентами и больными с предыдущей терапевтической неудачей;

- ассоциация низких уровней ИЛ-29 с продвинутыми стадиями фиброза печени и неблагоприятными генотипами ТТ (ге 12979860) и GG (^8099917) ИЛ-28В;

- повышение содержания в крови 1Р-10 у больных хроническим вирусным гепатитом С, имеющее прямую зависимость от уровня виремии, активности ферментов цитолиза и выраженности фиброза печени;

- снижение в крови уровня основного метаболита витамина D 25(ОЩО при хроническом вирусном гепатите С и ассоциация формирования цирроза печени со значительным снижением 25(ОЩО;

- важное предикторное значение исходных уровней протеина 1Р-10 и 25(ОЩО при любых генотипах вируса и прогностическая роль генотипа ИЛ-28В при генотипе 1 HCV при проведении противовирусной терапии пегили-рованными интерферонами и рибавирином у больных хроническим вирусным гепатитом С;

- возможность успеха противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия при наличии неблагоприятных предикторов терапии и сопутствующей патологии.

Степень достоверности

Достоверность исследования подтверждается достаточным объемом и корректным формированием изучаемых выборок, высокой информативностью современных методов исследования, адекватностью методов математической обработки данных поставленным задачам. Для статистической обработки полученных результатов использовались компьютерные программы «Microsoft Office Excel 2010» со встроенной подпрограммой «Attestat 10.5.1», «IBM SPSS Statistics 21».

Сформулированные выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Практическое использование полученных результатов

Результаты исследования применяются в практической работе отделений ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница» г. Ставрополя и «Ставропольского краевого клинического консультативно-диагностического Центра» г. Ставрополя. Результаты работы включены в лекционный материал, используются на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, врачами и аспирантами кафедр госпитальной, поликлинической терапии Ставропольского государственного медицинского университета.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов диссертационных работ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVIII Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2013), III Съезде терапевтов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2013), III Съезде терапевтов Северо-Кавказского федерального округа (Ставрополь, 2016), 12-й Научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республики с международным участием (Черкесск, 2016), XXII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2016), совместном заседании кафедр госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, инфекционных болезней и фтизиатрии с курсом ДПО Ставропольского государственного медицинского университета (Ставрополь, 2020).

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ И

ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕДИКЦИИ ЕЁ УСПЕХА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Хронический вирусный гепатит С и возможности противовирусной терапии

У 3% (130-170 млн) людей в мире имеется хроническая НСУ-инфекция [1, 79], которая в 20-30% случаев в течение 20-30 лет приводит к циррозу печени, в том числе декомпенсированному, а в ряде случаев - к гепатоцеллю-лярной карциноме [182, 185], являющимся ведущими причинами ортотопи-ческой трансплантации печени [145]. Гетерогенность ответа на терапию хронического вирусного гепатита С трактует необходимость поиска предикторов, предсказывающих исходы лечения, учитывая характеристики вирусных частиц и особенностей организма человека.

Значимыми предсказательными факторами HCV-инфекции являются генотип и вирусная нагрузка. При лечении ХВГ С 2-го или 3-го генотипов частота устойчивого вирусологического ответа с использованием стандартной схемы противовирусной терапии составляет 75-95 %, тогда как она не превышает 45-55 % у больных с 1-ым генотипом. Низкая виремия (<400 000600 000 МЕ/мл) является не только благоприятным фактором для достижения более высокой частоты УВО, но и позволяет уменьшать длительность терапии в случае, если был достигнут быстрый вирусологический ответ. Мутация ядерного белка (аргинина 70 и/или лейцина 91) или неструктурного белка 5А HCV связаны с увеличением частоты УВО [149].

К факторам «макроорганизма», которые отрицательно влияют на частоту УВО при ПВТ ХВГ С относятся мужской пол, старший возраст, избыточная масса тела, стеатоз печени, синдром инсулинорезистентности, продвинутый фиброз, раннее наступление менопаузы, расовая принадлежность.

Взаимосвязь этнических особенностей с исходами терапии ХВГ С явилась основой для поиска генетических факторов, определяющих гетерогенность терапевтического ответа [9, 179].

1.2. Свойства и возможности интерферонов в лечении хронического вирусного гепатита С

Семейство интерферонов в норме и при патологии печени

Интерфероны представляют собой цитокины и являются продуктами синтеза лейкоцитов, фибробластов и Т-леток, образующимися при взаимодействии иммунной системы с инфекционными агентами или другими иммунными триггерами. Биологическая роль ИФН заключается не только в антивирусной активности, но и проявляется замедлением роста опухолей и модуляцией иммунного ответа [69]. Все семейство интерферонов представлено огромным количеством протеинов с различными биологическими функциями, осуществляющими свои эффекты через рецепторные клеточные сигналы [99]. М. Spiegel и соавт. [186] в 2005 году подробно описали механизмы противовирусного действия ИФН, а выполненные в 2006 году работы J. Zorzitto и соавт. [66] подтвердили догадки ученых в способности ИФН оказывать противовирусный эффект. Разделение ИФН на три типа - I, II, III основано на особенностях их взаимодействия со специфическими рецепторами, молекулярной структурой и осуществляемыми ими биологическими эффектами [36].

К интерферонам I типа относятся ИФН-а; -ß; -s; -к; -ю, синтез которых кодируется геном, локализованным на 9-й хромосоме человека [156]. ИФН-а продуцируют активированные лимфоидные дендритные клетки, Т-лимфоциты, фибробласты, натуральные киллеры. Индукторами биосинтеза интерферонов I типа являются двуспиральные РНК и CpG-ДНК, которые сопровождают жизненный цикл вирусов. Оценка влияния вариантов генов интерферона на предрасположенность к хронизации HCV-инфекции показала

наличие взаимосвязи гепатита С с генотипами АА гена OAS1, СС гена OAS3, GG гена PKR, GG гена ИФН-а и ТТ гена ИФН-у [53]. Наибольший риск развития хронического вирусного гепатита С имеется у носителей АА генотипа и аллеля А гена OAS1 [210].

К интерферонам II типа относят ИФН-у. Полиморфизмы в экзонах гена ИФН-у не обнаружены, однако описаны однонуклеотидные полиморфизмы в некодирующих участках [163]. Различную частоту спонтанной элиминации вируса гепатита С у европеоидов объясняет носительство G аллеля ^2069707 ИФН-у, чаще встречаемое по сравнению с негроидами [29]. С благоприятными исходами проводимой противовирусной терапией хронического вирусного гепатита С ассоциированы генотип GG и G аллель ^2069707 ИФН-у [111]. У представителей азиатской расы ТА полиморфизм +874 гена ИФН-у в 1,5 раза увеличивает риск развития ГЦК [130], но не влияет на шанс формирования цирроза печени в случаях HCV-инфекции, тогда как носители GG генотипа гена +2109 характеризуются устойчивостью к цирротической трансформации [163].

Интерфероны III типа представлены ИФН-Х1 (интерлейкин-29), ИФН-Х2 (интерлейкин-28А), ИФН-Х3 (интерлейкин-28В) и обладают антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью [110]. ИЛ-28А, -28В и -29 являются представителями семейства цитокинов II класса, которые осуществляют стимуляцию противовирусного ответа через рецептор, несколько отличающийся от рецептора интерферонов I типа. Филогенетически гены ИФН-Х находятся между генами семейства ИФН I типа и ИЛ-10, причем ИФН-Х1, -Х2 и -Х3 кодируются тремя разными генами, расположенными в 19-й хромосоме, тогда как гены семейства ИФН I типа находятся на 9-й хромосоме. Синтез ИФН-Х кодируют гены \FNL1, \FNL2, ШЫЬЗ, \FNL4. В локусах, расположенных рядом с генами выявлен ряд

ПЕН, ответственных за спонтанный клиренс HCV-инфекции и эффективность ИФН-терапии, однако механизм их протективного действия неизвестен. Эти последовательности нуклеотидов расположены в промоторной зоне

между генами IFNL3 и IFNL2 и находятся вдалеке от гена IFNL1, продуктом экспрессии которого является ИФН-Х1. Поэтому отсутствие зависимости уровней ИФН-Х1 в крови от ПЕН генов IFNL3, IFNL4 вполне ожидаемо [16]. Геномная структура ИФН-Х сходна со структурой семейства ИЛ-10, однако функционально ИФН-Х более связаны с ИФН I типа, при этом аминокислотная последовательность ИФН-Х3 на 96 % гомологична последовательности ИФН-Х2 и на 81 % совпадает с ИФН-Х1. В целом, ИФН-Х являются эволюци-онно связующим звеном между ИЛ-10 и ИФН I типа [7].

ИФН III типа проявляют иммуномодулирующие эффекты на врожденный и адаптивный иммунитет, частично совпадающие с таковыми у ИФН I типа, и включают активацию Th1-ответов, увеличение цитотоксичности T- и NK-клеток, активацию экспрессии компонентов главного комплекса гисто-совместимости, включая и опухолевые клетки, которая способствует представлению антигенов и программированию апоптоза клеток. ИФН-Х принимают участие в созревании и дифференцировке большинства клеток иммунной системы, в том числе Т-клеток, оказывают влияние на выработку цито-кинов и хемокинов. Роль в процессе смещения дифференцировки Т-лимфоцитов в сторону Thl-типа принадлежит интерферонам III типа [109]. ИФН-Х снижают выработку ИЛ-4, -5 и -13 Т-клетками вне зависимости от ИЛ-10 [128], оказывают прямое влияние на секрецию цитокинов и хемокинов клетками мононуклеарного ряда, повышая продукцию ИЛ-6, -8 и -10 [106], а также стимулируют выработку хемокинов CXCL9, CXCL10 и CXCL11, являющимися хемоаттрактантами для активированных Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и клеток макрофагальной системы [125].

ИФН-Х при инфицировании in vitro и in vivo разными вирусами индуцируются ограниченным видом клеток. ИФН III типа может быть определен в сыворотке крови, легочной ткани, поджелудочной железе, слизистых оболочках, плацентарной ткани, предстательной железе и репродуктивных органах. Как и ИФН a/ß, экспрессия ИЛ-29 осуществляется активацией Toll-like рецепторов и вирусной инфекцией [19]. Экспрессия генов ИФН-Х индуциру-

ется одноцепочечными РНК-содержащими вирусами [180]. Как и ИФН I типа, ИФН III типа продуцируются при влиянии in vitro двуспиральной РНК или инфицировании вирусами энцефаломиокардита, гриппа А, гепатита, кори и другими вирусами. Ключевая роль в этом процессе принадлежит интер-ферон-регуляторным факторам (IRF), особенно IRF3 (для ИФН-ß) и IRF7 (для ИФН-a) [40]. Экспрессия ИФН-Х носит тканезависимый характер: при вирусном инфицировании ЦНС ИФН-Х практически не образуется несмотря на высокую экспрессию ИФН-a/ß, но он быстро экспрессируется в клетках печени после инфицирования вирусом гепатита мышей или HCV. Основными продуцентами ИФН-Х1 in vivo являются мононуклеарные и дендритные клетки [100].

Во время стимуляции агонистами антигенпредставляющие клетки, дендритные клетки и макрофаги синтезируют незначительные количества ИЛ-29, а вот плазмоцитарные дендритные клетки при вирусном инфицировании экспрессируют высокие уровни ИЛ-29. ИФН-a и ИФН-ß оказывают позитивный регуляторный эффект на экспрессию иРНК ИФН-Х в вирус-инфицированных клетках. ИФН-a повышает продукцию ИФН-Х макрофагами, стимулированными агонистами TLR3 и TLR4, и увеличивает активацию генов ИФН-ß и ИФН-Х, свидетельствуя в пользу гипотезы общего механизма регуляции продукции ИФН I и III типов [7].

Несмотря на функциональное сходство с ИФН a/ß, ИЛ-29 передает сигналы через рецептор ИФН III типа. Он состоит из рецептора ИФН-ХR1 (ИЛ 28Ra), специфичного для ИФН-Х, и дополнительного рецепторного звена IL-10R2, также являющегося частью рецепторов ИЛ-10, -22 и -26. Главные факторы передачи сигналов внутри клетки от рецепторов ИФН - напрямую связанные с рецептором тирозинкиназы семейства Jak и транскрипционные факторы STAT. При передаче сигналов от интерферонов I и III типов вовлекаются в процесс киназы Jak1 и Tyk2 [191]. Стимуляция описанных выше киназ обеспечивает фосфорилирование факторов STAT1, STAT2 и STAT3 и их дальнейшее перемещение к ядру, где молекулы STAT образуют связи с

ДНК промоторными областями генов-мишеней и способствуют индукции экспрессии генов [48].

Процесс передачи сигналов от рецептора ИФН III типа сходен с таковым для рецепторов ИФН I типа, но экспрессия рецептора ИФН-XRl определяется в узком спектре клеток, ограничивая ответ на ИФН III типа эпителиальными тканями. В гепатоцитах определяется высокий уровень экспрессии KH-28Ra, но на фибробластах, эндотелиальных клетках или клетках ЦНС он не обнаруживается. Ограниченный профиль экспрессии рецептора ИФН-XRl в клетках организма может приводить к снижению частоты побочных эффектов при применении ИФН III типа в отличие от использования ИФН I типа. Учитывая сходство рецепторов ИФН и ИЛ-29, эти цитокины совместно могут усиливать противовирусный ответ в отношении HCV, HBV и вируса простого герпеса [112].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Липов Андрей Васильевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация полиморфизмов генов системы интерферона OAS-1, OAS-3, PKR и хронического вирусного гепатита С / В.А. Бычков, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий [и др.] // Медицинская иммунология. - 2011. - № 1. - С. 93-100.

2. Безопасность и эффективность комбинированной терапии хронического гепатита С / В.Т. Ивашкин, Ю.В. Лобзин, Г.И. Сторожаков [и др.] // Клин. перспектив. гастроэнтерологии, гепатологии. - 2007. - № 5. - С. 3-12.

3. Безопасность и эффективность телапревира в лечении хронического гепатита С у больных российской популяции, включенных в исследование по программе раннего доступа / Д.Т. Абдурахманов, В.Г. Морозов, И.Г. Никитин [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2014. - Т. 24, № 1. - С. 39-46.

4. Белякин, С.А. Первичная и вторичная профилактика алкогольного цирроза печени / С.А. Белякин, С.В. Плюснин, А.Н. Бобров // Военно-медицинский журнал. - 2013. - Т. 334, № 3. - С. 15-19.

5. Витамин D и его биологическая роль в организме. Сообщение 1. Метаболизм и кальциемические эффекты витамина D / С.В. Долбня, В.А. Курья-нинова, Л.М. Абрамская [и др.] // Вестник молодого ученого. - 2015. - Т. 10, № 3. - С. 13-21.

6. Витамин D и его биологическая роль в организме. Сообщение 3. Методы профилактики и лекарственной коррекции недостаточности витамина D / А.Н. Касьянова, С.В. Долбня, В.А. Курьянинова [и др.] // Вестник молодого ученого. - 2016. - Т. 12, № 1. - С. 6-13.

7. Григорян, С.С. Интерфероны лямда (3-й тип интерферонов) и вирусные инфекции / С.С. Григорян // Интерферон - 2011. Сборник научных статей. -М., 2012. - С. 63-72.

8. Громова, О.А. Витамин D - смена парадигмы / О.А. Громова, И.Ю. Торшин / под ред. акад. РАН Е.И. Гусева, проф. И.Н. Захаровой - М.: ТОРУС ПРЕСС, 2015. - 464 с.

9. Дифференцированный подход к выбору схемы противовирусной терапии хронического гепатита С (опыт реальной клинической практики) / И.Ю. Пирогова, Н.Б. Ковалева, Е.П. Патлусов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - № 1. - С. 41-49.

10. Ершова, О.Б. Кальций и витамин D: всё ли мы о них знаем? / О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, А.В. Назарова // Русский медицинский журнал. - 2011. -Т. 19, № 12. - С. 719-724.

11. Захарова, И.Н. Известные и неизвестные эффекты витамина D / И.Н. Захарова, С.В. Яблочкова, Ю.А. Дмитриева // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 2-7.

12. Значение витамина D в развитии заболеваний человека / С.В. Реушева, Е.А. Паничева, С.Ю. Пастухова [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2013. - № 11. - С. 27-31.

13. Кишкун, А.А. Витамин D: от маркера костного и минерального обмена до индикатора общего состояния здоровья / А.А. Кишкун // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - №10. - С. 38-45.

14. Корой, П.В. Предикторная роль молекул адгезии в ответе на противовирусную терапию хронического гепатита С / П.В. Корой, А.В. Ягода, И.С. Мухорамова // Медицинский Вестник Северного Кавказа. - 2012. - Т. 27, № 3. - С. 38-41.

15. Костик, М.М. Роль генетического полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR) в патогенезе ювенильного идиопатического артрита: теоретические и практические аспекты / М.М. Костик, Л.А. Щеплягина, В.И. Ларионова // Современная ревматология. - 2014. -№ 3. - С. 28-33.

16. Малов, С.И. Полиморфизм генов интерферонов и его клиническое значение при вирусных гепатитах / С.И. Малов // Сибирский медицинский журнал. - 2015. - № 1. - С. 41-47.

17. Маннанова, И.В. Современные принципы терапии хронических гепатитов В и С / И.В. Маннанова, Ж.Б. Понежева // Эффект. фармакотерапия. Эпидемиология и инфекции. - 2018. - Т. 15, № 1. - С. 18-20.

18. Моргунова, Т.Б. Цитокининдуцированные тиреопатии / Т.Б. Моргунова, Н.А. Решетник, В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тире-одология. - 2011 - Т.7, № 1. - С. 19-28.

19. Наровлянский, А.Н. Интерфероны: перспективные направления исследований / А.Н. Наровлянский, Ф.И. Ершов, А.Л. Гинцбург // Иммунология. -2013. - № 3. - С. 168-172.

20. Нечаева, Л. С. Противовирусная терапия хронического вирусного гепатита С на современном этапе / Л. С. Нечаева, И. В. Малов // Сиб. мед. журн. -2005. - Т. 57. - С. 4-11. 7.

21. Новиков, П.В. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей / П. В. Новиков. - М.: ТриадаХ, 2006. - 336 с.

22. Опыт лечения больных хроническим вирусным гепатитом С с неблагоприятными предикторами ответа / Н.И. Гейвандова, П.В. Корой, А.В. Ягода [и др.] // Медицинский совет. - 2016. - № 14. - С. 68-74.

23. Полунина, Т.Е. Хронический вирусный гепатит С: новое в лечении / Т.Е. Полунина // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2018 - № 1. - С. 15-22.

24. Прогностические факторы неблагоприятных исходов хронического гепатита С / С.Е. Щаницына, Э.З. Бурневич, Е.Н. Никулкина [и др.] // Клин. фармакология и терапия. - 2018. - № 1. - С. 27-34.

25. Продолжительность жизни больных и прогностическое значение проявлений и осложнений цирроза печени / Г.К. Мироджов, С.А. Авезов, Н.С. Тухтаева [и др.] // Рос. Журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии - 2010. - № 5. - С. 27-32.

26. Профиль цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов с хроническим гепатитом С / К.А. Сысоев, А.Б. Чухловин, Д.М. Шахманов [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3, № 1. - С. 49-58.

27. Резистентность к ингибиторам протеазы и эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С / С.Н. Бацких, И.В. Ка-рандашова, А.Д. Неверов [и др.] // Терапевтический архив. - 2016. - № 3. - С. 62-67.

28. Сапронов, Г.В. Новые перспективы персонифицированной терапии хронического вирусного гепатита С / Г.В. Сапронов, Л.И. Николаева // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2013. - № 3. - С. 27-36.

29. Содержание цитокинов и хемокинов в плазме крови больных вирусным гепатитом С / Н.А. Арсентьева, А.В. Семенов, Н.Е. Любимова [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2015. - Т. 9 (18), № 1. - С. 80-89.

30. Сюткин, В.Е. Новые возможности повышения эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С / В.Е. Сюткин // Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7, № 2. - С. 55-59.

31. Тимочко, В.Р. Регион генов IFNL3, IFNL4 И НСУ-инфекция / В.Р. Ти-мочко, С.А. Соколов, Е.В. Чесноков. -Тюмень: Печатник, 2013. - 144 с.

32. Тихонова, Н.Ю. Новые возможности прогнозирования ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С / Н.Ю. Тихонова, Э.З. Бур-невич // Фарматека. - 2012. -№ 2. - C. 32-35.

33. Ткаченко, Л.И. Нарушение метаболизма витамина D у больных хроническим гепатитом С на фоне ожирения и инсулинорезистентности. Влияние на развитие фиброза и исходы противовирусной терапии / Л. И. Ткаченко // Инфекционные болезни. - 2015. - Т.13, № 2. - С. 13-18.

34. Торшин, И.Ю. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии / И.Ю. Торшин, О. А. Громова. - М.: МЦНМО, 2012. - 768 с.

35. Факторы риска неблагоприятного прогноза хронического гепатита С / С.Е. Шаницына, Э.З. Бурневич, Е.Н. Никулина [и др.] // Тер. архив. - 2019. -№ 2. - С. 59-66.

36. Хаитов, М.Р. Интерфероны третьего типа / М.Р. Хаитов, И.П. Шилов-ский, Р.М. Хаитов // Успехи современной биологии. - 2010. - Т. 130, №2. - С. 147-153.

37. Шварц, Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция / Г.Я. Шварц // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 7, № 17. -С. 477486.

38. Шепелькевич, А.П. Роль генетического полиморфизма рецептора витамина Д в норме и патологии / А.П. Шепелькевич, Ю.В. Дыдышко // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. - 2015. - №5. - С. 123130.

39. Ягода, А.В. Селектины как предикторы стабильного вирусологического клиренса при хроническом вирусном гепатите С / А.В. Ягода, П.В. Корой, Г.И. Гилязова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2013. - Т. 8, № 3. - С. 5-9.

40. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 749 с.

41. 1 alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4(t) T cells to enhance the development of Th2 cells / A. Boonstra, F.J. Barrat, C. Crain [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167, № 9. - Р. 4974-4980.

42. A functional SNP of interferon-gamma gene is important for interferon-alpha-induced and spontaneous recovery from hepatitis C virus infection / Y. Huang, H. Yang, B.B. Borg [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, №3. - Р. 985-990.

43. A longitudinal analysis of innate and adaptive immune profile during hepatic flares in chronic hepatitis B / A.T. Tan, S. Koh, W. Goh [et al.] // J. Hepatol. -2010. -Vol. 52, № 3. - P. 330-339.

44. A placebo-controlled trial to evaluate immunomodulatory effects of pari-calcitol / S. Moe, M. Zekonis, J. Harezlak [et al.] // Am J. Kidney Dis. - 2001. -Vol. 38, № 4. - Р. 792-802.

45. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV / P. Ferenci, D. Bernstein, J. Lalezari [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, № 21. - P. 1983-1992.

46. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis / F. Poordad, C. Hezode, R. Trinh [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, № 21. - P. 1973-1982.

47. Adorini, L. Intervention in autoimmunity: The potential of vitamin D receptor agonists / L. Adorini // Cell. Immunol. - 2005. - Vol. 233, № 2. - P. 115124.

48. Ahmed, C.M. The role of a non-canonical JAK-STAT pathway in IFN therapy of poxvirus infection and multiple sclerosis: An example of Occam's Broom? / C.M. Ahmed, H.M. Johnson // JAK-STAT. - 2013. - Vol. 2, №4. - P. e26227.

49. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study / M. Manns, S. Pol, I.M. Jacobson [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 384, № 9954. - P. 1597-1605.

50. Amino acid substitution in hepatitis C virus core region and genetic variation near the interleukin 28B gene predict viral response to telaprevir with peginterfer-on and ribavirin / N. Akuta, F. Suzuki, M. Hirakawa [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 52, №2. -P. 421-429.

51. An association of serum vitamin D concentrations <40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men / J. Laaksi, P. Ruohola, P. Tuo-himaa [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 86, №3. - P. 714-717.

52. Antifibrotic effects of CXCL9 and its receptor CXCR3 in livers of mice and humans / H.E. Wasmuth, F. Lammert, M.M. Zaldivar [et al.] // Gastroenterology. -2009. - Vol. 137, № 1. - P. 309-319.

53. Antiviral Type I and Type III Interferon Responses in the Central Nervous System / F. Sorgeloos, M. Kreit, P. Hermant [et al.] // Viruses. - 2013. - Vol. 5, №3. - P. 834-857.

54. Arteh, J. Prevalence of vitamin D deficiency in chronic liver disease / J. Ar-teh, S. Narra, S. Nair // Dig. Dis. Sci. - 2010. - Vol. 55, №9. - P. 2624-2628.

55. Association between vitamin D and hepatitis C virus infection: a meta-analysis / L.M. Villar, J.A. Del Campo, I. Ranchal [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, № 35. - P. 5917-5924.

56. Association of 25-hydroxyvitamin D levels with liver dysfunction and mortality in chronic liver disease / C. Putz-Bankuti, S. Pilz, T. Stojakovic [et al.] // Liver Int. - 2012. - Vol. 32, №5 - P. 845-851.

57. Association of single nucleotide polymorphisms in interferon signaling pathway genes and interferon stimulated genes with the response to interferon therapy for chronic hepatitis C / X. Su , L.J. Yee , K. Im_ [et al.] // J. Hepatol. -2008. - Vol. 49, № 2. - P. 184-91.

58. Association of vitamin D serum levels and its common genetic determinants, with severity of liver fibrosis in genotype 1 chronic hepatitis C patients / S. Petta, S. Grimaudo, V.D. Marco [et al.] // J. Viral. Hepatol. - 2013. - Vol. 20, №7. - P. 486-493.

59. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease / G. Targher, L. Ber-tolini, L. Scala [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2007. - Vol. 17, № 7. - P. 517-524.

60. Bartenschlager, R. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection / R. Bartenschlager, V. Lohmann, F. Penin // Nat. Rev. Microbiol. - 2013. - Vol. 11, №7. - P. 482-496.

61. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection / B.R. Bacon, S.C. Gordon, E. Lawitz [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, № 13. - P. 1207-1217.

62. Book chapter - High levels of active 1,25-dihydroxyvitamin D despite low levels of the 25-hydroxyvitamin D precursor: implications of dysregulated vitamin D for diagnosis and treatment of chronic disease / J.C. Waterhouse, T.G. Marchall, B. Fenter [et al.] / In: Vitamin D: New Research / V. D. Stolzt. - USA: Nova Science Publishers, 2006. - P. 1-23.

63. Calcium-parathyroid hormone-vitamin D axis and metabolic bone disease in chronic viral liver disease / M.P. Duarte, M.L. Farias, H.S. Coelho [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 16, № 9. - P. 1022-1027.

64. CC chemokine receptor (CCR)3/Eotaxin is followed by CCR4/Monocyte-derived chemokine in mediating pulmonary T helper lymphocyte type 2 recruitment after serial antigen challenge in vivo / C.M. Lloyd, T. Delaney, T. Nguyen [et al.] // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 191, № 2. - P. 265-273.

65. CD40 activates NF-kappa B and c-Jun N-terminal kinase and enhances chemokine secretion on activated human hepatic stellate cells / R.F. Schwabe, B. Schnabe, Y.O. Kweon, D.A. Brenner // J. Immunol. - 2007. - Vol. 166, № 11. - P. 6812-6819.

66. Characterization of the antiviral effects of interferon-a against a SARS like coronavirus infection in vitro / J. Zorzitto, C.L. Galligan, J. Ueng, E.N. Fish_// Cel. Res. - 2006. - Vol. 16, № 2. - P. 220-229.

67. Chemokines in the pathogenesis of liver disease: so many players with poorly defined role / K.J. Simpson, N.C. Henderson, C.L. Bone-Larson [et al.] // Clin. Science. - 2003. - Vol. 104, № 1. - P. 47-63.

68. ChIP-seq-defined genome-wide map of vitamin D receptor binding: aasso-ciations with disease and evolution / S.V. Ramagopalan, A. Heger, A.J. Berlanga [et al.] // Genome Research. - 2010. - Vol. 20, №10. - P. 1352-1360.

69. Clinical review 169: Interferon-alpha-related thyroid disease: pathophysiological, epidemiological, and clinical aspects / C. Carella, G. Mazziotti, G. Amato [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Met. - 2004. - Vol. 89, № 8. - P. 3656 -3661.

70. Common genetic variation in vitamin D metabolism is associated with liver stiffness / F. Grunhage, K. Hochrath, M. Krawczyk [et al.] // Hepatology. - 2012. -Vol. 56, № 5. - P. 1883-1891.

71. Comparative analysis of the lambda-interferons IL-28A and IL-29 regarding their transcriptome and their antiviral properties against hepatitis C virus / J. Die-gelmann, F. Beigel, K. Zitzmann [et al.] // PLoS One - 2010. - Vol. 5, № 12. - P. e15200.

72. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection / M. Sulkowski, D. Gardiner, M. Rodriguez-Torres [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, № 3. - P. 211-221.

73. Decreased IP-10 and elevated TGFßl levels are associated with viral clearance following therapy in patients with hepatitis C virus / S. Lee, J. Varano, J.P. Flexman [et al.] // Disease Markers. - 2010. - Vol. 28, № 5. - P. 273-280.

74. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C / D.B. Strader, T. Wright, D.L. Thomas [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 39, №4. - P. 1147 -1171.

75. Differential expression of the CXCR3 ligands in chronic hepatitis C virus (HCV) infection and their modulation by HCV in vitro / K.J. Helbig, A. Ruszkie-wicz, R.E. Lanford [et al.] // J. Virology. - 2009. -Vol. 83, № 2. - P. 836-846.

76. Differential regulation of vitamin D receptor and itsligand in human mono-cyte-derived dendritic cells / M. Hewison, L. Freeman, S.V. Hughes [et al.] // J. Immunol. - 2003. - Vol. 170, № 11. -P. 5382 -5390.

77. Dipeptidyl peptidase IV (CD26) on T cells cleaves the CXC chemokine CXCL11 (I-TAC) and abolishes the stimulating but not the desensitizing potential of the chemokine / A. Ludwig, F. Schiemann, R. Mentlein [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2002. - Vol. 72, № 1. - P. 183 -191.

78. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection / European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 55, № 2. - P. 245 -264.

79. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection / European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. - 2018. -Vol. 69, № 2. - P. 461-511.

80. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 / European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. - 2017. - Vol. 66, №1. - P. 153 -194.

81. Effectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis / C. Hezode, H. Fontaine, C. Dorival [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147, № 1. - P. 132-142.

82. Effects of vitamin D on peripheral adaptive immune system: a review / E. Peelen, S. Knippenberg, A.H. Muris [et al.] // Autoimmune. Rev. - 2011. - Vol. 10, № 12. - P. 733-743.

83. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. BischoffFerrari [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, № 7. - P. 19111930.

84. Evidence for an antagonist form of the chemokine CXCL10 in patients chronically infected with HCV / A. Casrouge, J. Decalf, M. Ahloulay [et al.] _// J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 1. - P. 308-317.

85. Evidence for the antagonistic form of CXC-motif chemokine CXCL10 in serous epithelial ovarian tumours / A. Rainczuk, J.R. Rao, J.L. Gathercole [et al.] // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol. 134, № 3. - P. 530-541.

86. Expression of the chemokine IP-10 (CXCL10) by hepatocytes in chronic hepatitis C virus infection correlates with histological severity and lobular inflammation / C.E. Harvey, J.J. Post, P. Palladinetti [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2003. -Vol. 74, № 3. - P. 360-369.

87. Farnik, H. New antiviral therapies in the management of HCV infection / H. Farnik // Antiviral Ther. - 2012. - Vol. 17. - P. 771-783.

88. Feld, J.J. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C / J.J. Feld, J.H. Hoofnagle // Nature. - 2005. - Vol. 436, № 7053. - P. 967 -972.

89. Friedman, S.L. Transcriptional regulation of stellate cell activation / S.L. Friedman // Journal of Gastroenterology and Hepatology. -2006. - Vol. 21, №3. -P. 79 -83.

90. From non-A, non-B hepatitis to hepatitis C virus cure / J.-M. Pawlotsky, J.J. Feld, S. Zeuzem, J.H. Hoofnagle // J. Hepatol. - 2015. - Vol. 62, Suppl. 1. - P. S87-99.

91. Genetic variants in CYP2R1, CYP24A1, and VDR modify the efficacy of vitamin D3 supplementation for increasing serum 25-hydroxyvitamin D levels in a

randomized controlled trial / E.L. Barry, J.R. Rees, J.L. Peacock, [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99, № 10. - P. 133-137.

92. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus / D.L. Thomas, C.L. Thio, M.P. Martin [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 461, №7265. - P. 798 -801.

93. _ Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study / A. Rauch, Z. Kutalik, P. Descombes [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, № 4. - C. 1338-45.

94. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance / D. Ge, J. Fellay, A.J. Thompson [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 461, № 7262. - P. 399-401.

95. Genetic variation near interleukin 28B and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C / Y. Asahina, K. Tsuchiya , T. Nishimura [et al.] // J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 49, № 7. - P. 1152-1162.

96. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferonalpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C / Y.Tanaka, N. Nishida, M. Sugiyama [et al.] // Nature genetics. - 2009. -Vol. 41, №10. -P. 1105-1109.

97. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes / J.P. Messina, I. Humphreys, A. Flaxman [et al.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 61, № 1.

- P. 77-87.

98. Gutierrez, J.A. Classical and emerging roles of vitamin D in hepatitis C virus infection / J.A. Gutierrez, N. Parikh, A.D. Branch // Semin. Liver Dis. - 2011.

- Vol. 31, № 4. - P. 387-398.

99. Hepatitis C virus and interferon type III (interferon lambda 3/interleukin 28B and interferon lambda 4): genetic basis of susceptibility to infection and response to antiviral treatment / E. Riva, C. Scagnolari, O. Turriziani, G. Antonelli // Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - Vol. 20, № 12. - P. 1237-1245.

100. Hepatitis C virus induces interferon-lambda and interferon-stimulated genes in primary liver cultures / S. Marukian, L. Andrus, T.P. Sheahan [et al.] // Hepatology - 2011. - Vol. 54, № 6. - P. 1913 -1923.

101. Hepatitis C: viral and host factors associated with non-response to pegylated interferon plus ribavirin / T. Asselah, E. Estrabaud, I. Bieche [et al.] // Liver International. - 2010. - Vol. 30, № 9. - P. 1259-1269.

102. Hewison, M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme / M. Hewison // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2010. - Vol. 39, № 2. - P. 365-379.

103. High incidence of the hepatitis C virus recombinant 2k/1b in Georgia: Recommendations for testing and treatment / M. Karchava, J. Waldenstrom, M. Parker [et al.] // Hepatol. Res. - 2015. - Vol. 45, № 13. - P. 1292-1298.

104. High prevalence of vitamin A deficiency and vitamin D deficiency in patients evaluated for Annals of Gastroenterology 29 liver transplantation / M. Venu, E. Martin, K. Saeian, S. Gawrieh_// Liver Transpl. - 2013. - Vol. 19, № 6. - P. 627-633.

105. Holick, M.F. Vitamin D: photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical applications / M. F. Holick, M. Garabedian / In: Primer on the Metabolic Bone diseases and disorders of Mineral Metabolism / ed. by M.J. Favus [et al.] - Washington: American society for Bone and Mineral Research, 2006. - P. 129-137.

106. Human interferon lambda-1 (IFNlambda1/IL-29) modulates the Th1/ Th2 response / W.J. Jordan, J. Eskdale, S. Srinivas [et al.] // Genes Immun. - 2007. -Vol. 8, № 3. - P. 254-261.

107. Hydesa, T. Innate immunity: a new chapter for hepatitis C / T. Hydesa, S.I. Khakoo // Annals of Gastroenterology. - 2012. - Vol. 25, № 23. - P. 232-240.

108. Identification and immune regulation of 25-hydroxyvitamin D-1-a-hydroxylase in murine macrophages / L. Overbergh, B. Decallonne, D. Valckx [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - Vol. 120, № 1. - P. 139 -146.

109. IFN-lambda1 (IL-29) inhibits GATA3 expression and suppresses Th2 responses in human naive and memory T cells / J. Dai, N.J. Megjugorac, G.E. Gallagher [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 23. - C. 5829-5838.

110. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex / S. V. Kotenko, G. Gallagher, V.V. Baurin [et al.] // Nat. Immunol. - 2003. - Vol. 4, № 1. - P. 69-77.

111. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R / P. Sheppard, W. Kindsvogel, W. Xu [et al.] // Nat. Immunol. - 2003. - Vol. 4, № 1. - P. 63-68.

112. IL28B but not ITPA polymorphism is predictive of response to pegylated interferon, ribavirin, and telaprevir triple therapy in patients with genotype 1 hepatitis C / K. Chayama, C.N. Hayes, H. Abe [et al.] // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 204, № 1. - P. 84-93.

113. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon alpha and ribavirin therapy / V. Suppiah, M. Moldovan, G. Ahlenstiel [et al.] // Nat. Genet. -2009. - Vol. 41, № 10. - P.1100- 1104.

114. IL28B polymorphism as a predictor of antiviral response in chronic hepatitis C / A. Ciesla, M. Boci^ga-Jasik, I. Sobczyk-Krupiarz [et al.] // World J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, № 35. - P. 4892-4897.

115. IL28B polymorphisms predict the response to chronic hepatitis C virus infection treatment in a Mexican population / L.E. Martínez-Gómez, N.C. Chávez-Tapia, A.I. Burguete-García [et al.] // Ann. Hepatol. - 2012. - Vol. 11, № 6. - P. 876-81.

116. IL28B polymorphisms, IP-10 and viral load predict virological response to therapy in chronic hepatitis C / G. Fattovich, L. Covolo, S. Bibert [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 33, №10. - P. 1162 -1172.

117. In vitro and in vivo inhibition liver cancer cells by 1, 25 dihydroxyvitamin D3 / M.H._Pourgholami, J. Akhter, Y. Lu , D.L. Morris // Cancer Lett. - 2008. -Vol. 151, №1. - P. 97-102.

118. Influence of vitamin D-related gene polymorphisms (CYP27B and VDR) on the response to interferon/ribavirin therapy in chronic hepatitis C / E. GarciaMartin, J.A. Agundez, M.L. Maestro [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 9. -P. e74764.

119. Integrative role of vitamin D related and interleukin-28B genes polymorphism in predicting treatment outcomes of chronic hepatitis C / M.O. El-Derany, N.M. Hamdy, N.L. Al-Ansari, H.O. El-Mesallamy // BMC Gastroenterol. - 2016. - Vol. 16. - P. 19.

120. Interferon gamma polymorphism and hepatitis B virus-related liver cirrhosis risk in Chinese population / Y. Sun, Y. Lu, L. Xie [et al.] // Cancer cell international. - 2015. - № 15 - P. 35.

121. Interferon gammainducible protein 10: a predictive marker of successful treatment response in hepatitis C virus/HIV-coinfected patients / M. Zeremski, M. Markatou, Q.B. Brown [et al.] // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2007. -Vol. 45, № 3. - P. 262-268.

122. Interferon (IFN)-gamma-inducible protein-10: association with histological results, viral kinetics, and outcome during treatment with pegylated IFN-alpha 2a and ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / A.I Romero, M. Lagging, J. Westin [et al.] // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 194, № 7. - P. 895-903.

123. Interferon inducible protein-10 level and IL28B gene polymorphism as predictors of the response to pegylated interferon / ribavirin therapy in Egyptian HCV patients / N. I. Azab, N.F. Alhusseini, W.B. El-Gazzar [et al.] // Inter. J. Biochem., Bioinform. Biotechnol. Stud. - 2017. - Vol. 3, № 1. - P. 1-16.

124. Interferon lambda as a potential new therapeutic for hepatitis C / D.M. Miller, K.M. Klucher, J.A. Freeman [et al.] // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2009. - Vol. 1182. - P. 80-87.

125. Interferon lambda-1 (IFNlambda1/IL-29) induces ELR(-) CXC chemokine mRNA in human peripheral blood mononuclear cells, in an IFN-gamma independent manner / V. Pekarek, S. Srinivas, J. Eskdale, G. Gallagher // Genes Immun. -2007. - Vol. 8, № 2. - P. 177-180.

126. Interferon-beta and interferon-gamma synergize to block viral DNA and virion synthesis in herpes simplex virus-infected cells / A.T. Pierce, J. De Salvo, T.P. Foster [ et al. ] // J. Gen. Virol. - 2005. - Vol. 86, № 9. - P. 2421-2432.

127. Interferon-lambda serum levels in hepatitis C / B. Langhans, B. Kupfer, I. Braunschweiger [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54, №5. - P. 859-865.

128. Interferonlambda-1 (interleukin- 29) preferentially down-regulates interleu-kin-13 over other T helper type 2 cytokine responses in vitro / S. Srinivas, J. Dai, J. Eskdale [ et al. ] // Immunology. - 2008. - Vol. 125, № 4. - P. 492-502.

129. Interferons alpha and lambda inhibits hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics / T. Marcello, A. Grakoui, G. Barba-Spaeth [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131, № 6. - P. 1887 -1898.

130. Interferon-y +874 A/T polymorphism and hepatocellular carcinoma risk: a meta-analysis / H. Zhou, L. Wang, X. Li [et al.] // Medical science monitor. -2015. - Vol. 21. - P. 689-693.

131. Interleukin-29 Functions cooperatively with Interferon to induce antiviral gene expression and inhibit hepatitis C virus replication / N.E. Pagliaccetti, R. Eduardo, S.H. Kleinstein [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, № 44. - C. 30079-30089.

132. Interleukin-29 uses a type 1 interferon-like program to promote antiviral responses in human hepatocytes / S. E. Doyle, H. Schreckhise, K. Khuu-Duong [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 44, № 4. - P. 896-906.

133. Intrahepatic levels of CXCR3-associated chemokines correlate with liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C / M. Zeremski, L.M. Petrovic, L. Chiriboga [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 5. - P. 1440-1450.

134. IP-10 correlates with hepatitis C viral load, hepatic inflammation and fibro-sis and predicts hepatitis C virus relapse or non-response in HIV/HCV coinfection / T. Reiberger, J.H. Aberle, M. Kundi [et al.] // Antivir. Ther. - 2008. - Vol. 13, № 8. - P. 969-976.

135. IP-10 predicts viral response and therapeutic outcome in difficult-to-treat patients with HCV genotype 1 infection / M. Lagging, A.I. Romero, J. Westin [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 44, № 6. - P.1617 -1625.

136. Lambda interferon (IFN-lambda) in serum is decreased in hantavirus-infected patients, and in vitro established infection is insensitive to treatment with all IFNs and inhibits IFN-gamma-induced nitric oxide production / M. Stoltz, C. Ahlm, A. Lundkvist, J. Klingstrom // J. Virol. - 2007. - Vol. 81, №16. - P. 86858691.

137. Lambda interferon (IFN-lambda), a type III IFN, is induced by viruses and IFNs and displays potent antiviral activity against select virus infections in vivo / N. Ank, H. West, C. Bartholdy [et al.] // J. Virol. - 2006. - Vol. 80, № 9. - P. 4501-4509.

138. Lange, C.M. IL28B single nucleotide polymorphisms in the treatment of hepatitis C / C.M. Lange, S. Zeuzem // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 55, № 3. - P. 692-701.

139. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis / K.V. Kowdley, S.C. Gordon, K.R. Reddy [et al.] // N Engl. J. Med. -2014. - Vol. 370, № 20. - P. 1879-88.

140. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection / N. Afdhal, S. Zeuzem, P. Kwo [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, № 20. -P. 1889-1898.

141. Low 25-hydroxyvitamin D levels are associated with infections and mortality in patients with cirrhosis / F. Finkelmeier, B. Kronenberger, S. Zeuzem [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 6. - P. e0132119.

142. Low levels of 25-Hydroxy vitamin D are independently associated with the risk of bacterial infection in cirrhotic patients / R. Anty, M. Tonohouan, P. Ferrari-Panaia [et al.] // Clin. Transl. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 5. - P. e56.

143. Mangia, A. Interleukin 28B polymorphisms as predictor of response in hepatitis C virus genotype 2 and 3 infected patients / A. Mangia, L. Mottola, R. Santo-ro // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, № 47. - P. 8924-8928.

144. Maturation of hepatitis C virus core protein by signal peptide peptidase is required for virus production / P. Targett-Adams, G. Hope, S. Boulant, J. McLau-chlan // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, № 24. - P. 16850 -16859.

145. MELD-XI: a rational approach to «sickest first» liver transplantation in cirrhotic patients requiring anticoagulant therapy / D.M. Heuman, A.A. Mihas, A. Habib [et al.] // Liver Transpl. - 2007. -Vol. 13, №1. - P. 30-37.

146. Metabolic bone disease of liver cirrhosis: is it parallel to the clinical severity of cirrhosis / C. Chen, S. Wang, F. Jeng, S.D. Lee // J. Gastroenterol Hepatol. - 1996. - Vol. 11, №5. - P. 417 -421.

147. Myeloid dendritic cells of patients with chronic HCV infection induce proliferation of regulatory T lymphocytes / A. Dolganiuc, E. Paek, K. Kodys [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135, № 6. - P. 2119 -2127.

148. Narvaez, C. J. Molecular basis of cell and developmental biology. Role of Mitochondria and Caspases in Vitamin D-mediated Apoptosis of MCF-7 Breast Cancer Cells / C. J. Narvaez , J. E. Welsh // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 12. - P. 9101-9107.

149. Naturally occurring resistance mutations to inhibitors of HCV NS5A region and NS5B polymerase in DAA treatment-naive patients / S. Paolucci, L. Fiorina, B. Mariani [et al.] // J. Virol. - 2013. - Vol. 10, № 1. - P. 355.

150. Nimer, A. Vitamin D improves viral response in hepatitis C genotype 2-3 naive patients / A. Nimer, A. Mouch // World J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, № 8. - P. 800-805.

151. None of the six SNPs of IL28B could predict treatment responses in genotype 2 chronic HCV infected patients by propensity score matching analysis / W.J. Jeng, C.Y. Lin, J.Y. Chen [et al.] // PLoS One. - 2012. -Vol. 7, № 11. - P. e48217.

152. Norman, A. W. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health / A. W. Norman // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 88, № 2. - P. 491-499.

153. Osteoporosis and bone mineral metabolism disorders in cirrhotic patients referred for orthotropic liver transplantation / A. Monegal, M. Navasa, N. Guana-bens [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 1997. - Vol. 60, № 2. - P. 148-154.

154. Over expression of vitamin D, receptor indicates a good prognosis for chol-angiocarcinoma / W. Seubwai, C. Wongkham, A. Puapairoj [et al.] // Cancer. -2007. - Vol. 109, № 12. - P. 2497 -505.

155. Pagliaccetti, N.E. Interferon -X in HCV Infection and Therapy / N. Pagliac-cetti, E. Robek // Viruses. - 2010. Vol. 2, № 8. - P.1589-1602.

156. Parker, D. Type I interferon response to extracellular bacteria in the airway epithelium / D. Parker, A. Prince // Trends Immunol. - 2011. - Vol. 32, № 12. - P. 582-588.

157. Pawlotsky, J.M. Hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral drugs in interferon-free / J.M. Pawlotsky // Gastroenterol. - 2016. - Vol. 151, № 1. - P. 70-86.

158. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection / J.G. McHutchison, E.J. Lawitz, M.L. Shiffman [et al.] // N. Engl. Med.

- 2009. - Vol. 361, № 6. - P. 580-593.

159. Peterlik, M. Vitamin D and calcium deficits predispose for multiple chronic diseases / M. Peterlik, H. S. Cross // Eur. J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 35, № 5. -P. 290-304.

160. Phase 1b study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection / A.J. Muir, M.L. Shiffman, A. Zaman [et al.] //Hepatology. - 2010. - Vol.52, № 3. - P. 822-832.

161. Plasma chemokine levels correlate with the outcome of antiviral therapy in patients with hepatitis C / D. Butera, S. Marukian, A.E. Iwamaye [et al.] // Blood.

- 2005. - Vol. 106, № 4. - P. 1175-1182.

162. Plasma Interferon-gamma-Inducible Protein-10 (IP-10) Levels During Acute Hepatitis C Virus Infection / J. Grebely, J.J. Feld, T. Applegate [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 57, № 6. - P. 2124-2134.

163. Polymorphisms of the human IFNG gene noncoding regions / J.H. Bream, M. Carrington, S. O'Toole [et al.] // Immunogenetics. - 2007. - Vol. 51, №1. - P. 50-58.

164. Potential role for interleukin-28B genotype in treatment decision-making in recent hepatitis C virus infection / J. Grebely, K. Petoumenos, M. Hellard [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 52, № 4. - P. 1216-1224.

165. Predictive value of the IL28B polymorphism on the effect of interferon therapy in chronic hepatitis C patients with genotypes 2a and 2b / T. Kawaoka, C.N. Hayes, W. Ohishi [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54, № 3. - P. 408-414.

166. Presence of functional dendritic cells in patients chronically infected with hepatitis C virus / R.S. Longman, A.H. Talal , I.M. Jacobson [et al.] // Blood. -2004. - Vol. 103, № 3. - P. 1026-1029.

167. Prevalence of the hepatitis C virus NS3 polymorphism Q80K in genotype 1 patients in the European region / C. Sarrazin, E. Lathouwers, M. Peeters [et al.] // Antiviral. Res. - 2015. - Vol. 116. - P. 10 -16.

168. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population / M.C. Chapuy, P. Preziosi, M. Maamer [et al.] // Osteoporosis. - 1997. - Vol. 7, № 5. -P. 439-443.

169. Prosser, D. E. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D / D. E. Prosser, G. Jones // Trends Biochem. Sci. - 2004. - Vol. 29, № 12. -P. 664-673.

170. Quantitation of pretreatment serum interferon-g-inducible protein-10 improves the predictive value of an IL28B gene polymorphism for hepatitis C treatment response / J.M. Darling, J. Aerssens, G. Fanning [et al.] // Hepatology. - Vol. 53, № 1. - P. 14 -22.

171. Regulation of gene expression by 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and its analog EB1089 under growth inhibitory conditions in squamous carcinoma cells / N. Akutsu, R. Lin, Y. Bastien [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2001. - Vol. 15, № 7. -P. 1127-1139.

172. Rehermann, B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence / B. Rehermann // J. Clin. Invest. -2009. - Vol. 119, № 7. - P. 1745-1754.

173. Relationship of vitamin D status with advanced liver fibrosis and response to hepatitis C virus therapy: a meta-analysis / M. Garcia-Alvarez, D. Pineda-Tenor, M.A. Jimenez-Sousa [et al.] // Hepatology. - 2014. - Vol. 60, №5. - P. 1541-1550.

174. Robek, M. D. Lambda interferon inhibits hepati-tis B and C virus replication / M.D. Robek, B.S. Boyd, F.V. Chisari // J. Virology. - 2005. - Vol. 79, № 6. - P. 3851-3854.

175. Rode, A. Oral vitamin D replacement is effective in chronic liver disease. Gastroenterol / A. Rode, S. Fourlanos, A. Nicoll // Clin. Biol. - 2010. - Vol. 34, № 11. -P. 618-620.

176. Role of IL28B polymorphism in the development of hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma, graft fibrosis, and posttransplant antiviral therapy / D. Eurich, S. Boas-Knoop, M. Bahra [et al.] // Transplantation. - 2012. - Vol. 93, № 6. - P. 644 -649.

177. Role of interleukin-28B polymorphisms in the treatment of hepatitis C virus genotype 2 infection in Asian patients / M.L. Yu, C.F. Huang, J.F. Huang [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 53, № 1. - P. 7-13.

178. Sakai, Y. Study on 1,25 dihydroxyvitamin D receptor in human liver cancer tissue / Y. Sakai, Y. Fukuda, I. Yamamoto // Acta Hepatol. - 2007. - Vol. 29. - P. 1612-1618.

179. Scheel, T.K. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies / T.K. Scheel, C.M. Rice // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19, № 7. - P. 837-849.

180. Sen, G.C. The interferon-stimulated genes: targets of direct signaling by interferons, double-stranded RNA and viruses / G.C. Sen, S.N. Sarkar // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2007. - Vol. 3, № 16. - P. 233-250.

181. Serum IP-10 Levels Correlate with the Severity of Liver Histopathology in Patients Infected with Genotype-1 HCV / C.R. You, S.H. Park, S.W. Jeong [et al.] // Gut and Liver. - 2011. - Vol. 5, № 4. - P. 506-512.

182. Sheppard, C. W. Global epidemiology of hepatitis C virus infection / C. W. Sheppard, L. Finelli, M. J. Alter // Lancet Infect. Dis. - 2005. - Vol. 5, №9. - P. 558-567.

183. Simeprevir (TMC435) with peg-interferon a-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interfer-on-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE phase III trial / X. Forns, E. Lawitz, S. Zeuzem [et al.] // Hepatology. - 2013. -Vol. 58. - P. 737 -738.

184. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection / G.R. Foster, N. Afdhal, S.K. Roberts [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 373, № 27. - P. 2608 -2617.

185. Spatiotemporal reconstruction of the introduction of hepatitis C virus into Scotland and its subsequent regional transmission / A.L. McNaughton, I.D. Cameron, E.B. Wignall-Fleming [et al.] // J. Virol. - 2015. - Vol. 89, № 22. - P. 11223 -11232.

186. Spiegel, M. International Symposium Threat of Infection: Microbes of High Pathogenic Potential Strategies for Detection, Control and Eradication / M. Spiegel, F. Weber, G. Kochs // Nova Acta Leopoklina. - 2007. - Vol. 92, № 344. - P. 189 -197.

187. Strong association between nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and low 25(OH) vitamin D levels in an adult population with normal serum liver enzymes / I. Barchetta, F. Angelico, M. Del Ben [et al.] // BMC Medicine. - 2011. -Vol. 9. - P. 85.

188. Suppressive effect of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 on type I IFN-mediated monocyte differentiation into dendritic cells: impairment of functional activities and chemotaxis / M.C. Gauzzi, C. Purificato, K. Donato [et al.] // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174, № 1. - P. 270-276.

189. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12weeks / J.J. Feld, C. Moreno, R. Trinh [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 64, № 2. - P. 301-307.

190. Tacke, F. Mechanisms of liver fibrosis resolution / F. Tacke, C. Trautwein // J. Hepatol. - 2015. - Vol. 63, № 4. - P. 1038-1039.

191. Takaoka, A. Interferon signalling network in innate defence / A.Takaoka, H. Yanai // Cellular microbiology. - 2006. - Vol. 8, № 6. - P. 907-922.

192. The chemokine receptors CXCR3 and CCR5 mark subsets of T cells associated with certain inflammatory reactions / S. Qin, J.B. Rottman, P. Myers [et al.] // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101, № 4. - P. 746-754.

193. The immunological functions of the vitamin D endocrine system / C.E. Hayes, F.E. Nashold, K.M. Spach, L.B. Pedersen // Cell. Mol. Biol. - 2003. - Vol. 49, № 2. - P. 277-300.

194. The normal liver harbors the vitamin D nuclear receptor in nonparenchymal and biliary epithelial cells / M. Gascon-Barre, C. Demers, A. Mirshahi [et al.] // Hepatology. - 2003. - Vol. 37, № 5. - P. 1034-1042.

195. The Role of rs12979860 Single Nucleotide Polymorphism of IL 28B Gene in Early Virological Response in Egyptian Patients with Hepatitis C Virus Genotype 4 / M.M. Mohsen, A. M. Mohamed, A.A. Hanaa [et al.] // J. AmSci. -2012. - Vol. 8, № 7. - P. 50-55.

196. Therapy response in chronic hepatitis C patients affected by common vitamin D receptor polymorphisms / K. Baur, J. Mertens, J. Schmitt [et al.] // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 52. - P. 319-457.

197. Thimme, R. Failure of innate and adaptive immune responses in controlling hepatitis C virus infection / R. Thimme, M. Binder, R. Bartenschlager // FEMS Microbiol. Rev. - 2012. - Vol. 36, № 3. - P. 663-683.

198. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin / J. J. Feld, K.V. Kowdley, E. Coakley [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, № 17. - P. 1594-1603.

199. Type III interferons, IL-28 and IL-29, are increased in chronic HCV infection and induce myeloid dendritic cell-mediated FoxP3+ regulatory T cells / A. Dolganiuc, K. Kodys, C. Marshall [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 10. -P. e44915.

200. Villamor, E. A potential role for vitamin D on HIV infection / E. Villamor // Nutr. Rev. - 2006. - Vol. 64, № 5 (1). - P. 226-233.

201. Vitamin D deficiency and a CYP27B1-1260 promoter polymorphism are associated with chronic hepatitis C and poor response to interferon-alfa based therapy / C.M. Lange, J. Bojunga, E. Ramos-Lopez [et al.] // Journal of hepatology. -2011. - Vol. 54. - P. 887-893.

202. Vitamin D deficiency and its relation to bone mineral density and liver fibrosis in HIV/HCV coinfection / D. El-Maouche, S.H. Mehta, C.G. Sutcliffe [et al.] // Antivir. Ther. - 2013. - Vol. 18, № 2. - P. 237-242.

203. Vitamin D deficiency in cirrhosis relates to liver dysfunction rather than etiology / M. Malham, S.P. Jorgensen, P. Ott [et al.] // World J. Gastroenterol. -2011. - Vol. 17, № 7. - P. 922-925.

204. Vitamin D deficiency in patients with liver cirrhosis / C. Konstantakis, P. Tselekouni, M. Kalafateli, C. Triantos // Ann. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 29, № 3. - P. 297-306.

205. Vitamin D for treatment and prevention of infectious diseases: asystematic review of randomized controlled trials / A.V. Yamshchikov, N. Desai, H. Blumberg [et al.] // Endocr. Pract. - 2009. - Vol. 15, № 5. - P. 438-449.

206. Vitamin D in chronic liver disease / C.S. Stokes, D.A. Volmer, F. Grünhage, F. Lammert // Liver Int. - 2013. - Vol. 33, № 3. - P. 338-352.

207. Vitamin D in liver diseases: from mechanisms to clinical trials / Y.P. Han, M. Kong, S. Zheng [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - Vol. 28, Suppl 1. - P. 49-55.

208. Vitamin D receptor and Jak-STAT signaling crosstalk results in calcitriol mediated increase of hepatocellular response to IFN-alpha / C.M. Lange, J. Gout-tenoire, F.H. Duong [et al.] // J. Immunol. - 2014. - Vol. 192, № 12. - P. 60376044.

209. Vitamin D Receptor FokI Gene Polymorphism Predicted Poor Response to Treatment in Chronic HCV Genotype 4 / H. Shehab, D. Sabry, M. Mukhtar [et al.] // International Journal of Biomedicine. - 2016. - Vol. 6, № 4. - P. 265-270.

210. Vitamin D receptor gene polymorphisms and hepatocellular carcinoma in alcoholic cirrhosis / E. Falleti, D. Bitetto, C. Fabris [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 24. - P. 3016-3024.

211. Vitamin D receptor genetic polymorphisms and tuberculosis: updated systematic review and metaanalysis / L. GAO, Y. Tao, L. Zhang, Q. Jin // Int. J. Tu-berc. Lung Dis. - 2010. - Vol. 14, № 1. - P. 15-23.

212. Vitamin D status, 1, 25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system / M. T. Cantorna, Y. Zhu, M. Froicu, A. Wittke // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 80, № 6. - P. 1717-1720.

213. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C / D. Bitetto, C. Fabris, E. Fornasiere [et al.] // Transpl. Int. -2011. -Vol. 24, №1. - P. 43-50.

214. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-naive patients / S. Abu-Mouch, Z. Fireman, J. Jarchov-sky [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17, № 47. - P. 5184-5190.

215. Weisberg, I. New Treatments for Hepatitis C: Life Cycle Lessions / I. Weisberg, S.H. Sigal, I.M. Jacobson // Current Hepatitis Reports. - 2007. - Vol. 6. - P. 75-82.

216. Zintzarasa, E. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and the risk of osteoporosis: A meta-analysis / E. Zintzarasa, P. Rodopoulou, G.N. Koukoulis // Dis. Markers. - 2006. - Vol. 22 (5-6). - P. 317326.