Эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста различными формами интерферона в условиях специализированного центра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Афтаева, Лариса Николаевна

• Афтаева, Лариса Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Афтаева, Лариса Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список использованных сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, клинических проявлениях, диагностике и лечении

гепатита С

1.1. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и клинических проявлениях гепатита С

1.2. Диагностика гепатита С

1.2.1. Серологические и молекулярно-биологические

методы диагностики

1.2.2. Определение стадии фиброза печени

1.3. Современные методы лечения гепатита С. Противовирусная

терапия

1.4. Организация медицинской помощи больным

хроническими гепатитами

ГЛАВА 2. Материал и методики исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методики исследования

2.2.1. Биохимические методы исследования сыворотки крови

больных

2.2.2. Серологические методы этиологической верификации гепатитов

2.2.3. Молекулярно-генетические методы этиологической верификации гепатитов

2.2.4. Инструментальные методы исследования

2.2.5. Статистические методы

ГЛАВА 3. Особенности организации медицинской помощи больным хроническим гепатитом С в условиях «Областного медицинского центра

диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов»

ГЛАВА 4. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения пегилированного интерферона с рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста

ГЛАВА 5. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения короткоживущих интерферонов-а

- роферона-А и альтевира в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста

5.1. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения короткоживущего интерферона-а

- роферона-А в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста

5.2. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения короткоживущего интерферона-а

- альтевира в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите

С у больных трудоспособного возраста

ГЛАВА 6. Сравнительная эффективность короткоживущих интерферонов-а в сочетании с ингароном и пегилированного интерферона при комплексном лечении хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАт - аспартатаминотрансфераза анти-HCV - антитела к вирусу гепатита С БВО - быстрый вирусологический ответ ВГ - вирусные гепатиты ГВ - гепатит В ГС - гепатит С

ГБОУ ДПО ПИУВ - государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России

ИГА - индекс гистологической активности ИФА - иммуноферментный анализ ИФН - интерферон

МКБ-10 - международная классификация болезней 10 пересмотра МФКХ — международная федерация клинической химии НЕЮ - непосредственный вирусологический ответ

ГБУЗ «ПОЦ СВМП» - Пензенский областной центр специализированных

видов медицинской помощи

ПЦР - полимеразная цепная реация

ПегИФН-а - пегилированный интерферон альфа

РНК — рибонуклеиновая кислота

РВО — ранний вирусологический ответ

УВО — устойчивый вирусологический ответ

УЭП - ультразвуковая эластометрия печени

ХВГ - хронические вирусные гепатиты

а-ИНФ - альфа — интерферон

(3-ИНФ - бета - интерферон

у-ИНФ - гамма - интерферон

НВУ - вирус гепатита В НСУ - вирус гепатита С

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста различными формами интерферона в условиях специализированного центра»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Согласно современным оценкам, 170 млн. человек в мире инфицировано HCV, что составляет около 3% всего населения планеты [World Health Organization, 2007; Marcellin Р. 2009; Liver International, 2009]. Высокий риск развития хронической инфекции и прогрессирующего поражения печени с исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, наличие многообразных системных внепеченочных поражений обуславливает необходимость разработки эффективного лечения хронического гепатита С (ХГС). Этиотропная терапия ХГС ассоциируется, прежде всего, с препаратами интерферонового (ИФН) ряда. Для лечения больных ХГС с 1989г. применяются ИФН - альфа-2, так называемые ИФН первого типа. Вместе с тем, в режиме монотерапии ИФН, полный ответ удается получить лишь у 15-16%, а при комбинации с рибавирином - у 40-55% больных [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Бурневич Э.З., 2009]. Длительное использование ИНФ первого типа сопровождается формированием у 40% больных резистентных штаммов вируса, что делает терапию практически неэффективной [Ferenci Р., 2009]. С 2001г. в России широко используются пролонгированные (пегилированные) ИНФ, которые более удобны в применении, а по эффективности превосходят короткоживущие аналоги [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Бакулин И.Г., 2010]. Однако применение даже этих дорогих и эффективных препаратов в ряде случаев не позволяет добиться полной элиминации возбудителя из организма, а их применение сопровождается формированием нежелательных побочных реакций, которые максимально выражены при использовании комбинаций ИНФ и рибавирина. Разработаны и проводится 3 фаза клинических испытаний ингибиторов протеазы (телапревира и боцепревира), которые оказывают прямое противовирусное действие на HCV, присоединение их к стандартной ПВТ позволяет улучшить результативность терапии [McHutchison J.G., Manns МР., 2010; Bacon BR., Cordon SC., 2011]. Следует признать, что в настоящее время не существует препаратов и схем для лечения больных ХГС,

которые могли бы быть признаны абсолютно эффективными, приводящими к достижению 100% гарантированного стойкого вирусологического ответа (СВО). Поэтому перспективным представляется разработка нового отечественного рекомбинантного ИФН-гамма, препарата ингарон, который является ИНФ второго типа, прошел клинические испытания, зарегистрирован и разрешен к применению при лечении различных форм вирусных гепатитов [Т.В. Сологуб, Е.В. Эсауленко, 2005, 2006]. Продолжается изучение эффективности нового отечественного короткоживущего ИФН-альфа - альтевира [Эсауленко Е.В., Го А.А, Осе И.В., 2006; Корочкина О.В. и др., 2009]. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует дальнейший рост глобального распространения HCV-инфекции [Ferenci Р., 2009]. Вместе с тем, большинство больных лишены возможности получить специализированную помощь, поскольку учреждения или отделения гепатологического профиля имеются далеко не везде. Национальный проект «Здоровье» предусматривает развитие высокотехнологичных видов медицинской помощи и их доступность. В связи с этим важной задачей является совершенствование доступной и современной помощи больным с хроническими вирусными гепатитами, а также представляет интерес разработка новых организационных форм лечения и профилактики вирусных гепатитов, эффективных методов противовирусной терапии. (ПВТ) ХГС у пациентов трудоспособного возраста. В настоящее время одной из наиболее острых и актуальных проблем здравоохранения является рациональное использование лекарственных препаратов. Поэтому научно обоснованным и подтвержденным международной практикой подходом к решению данной проблемы является организация лекарственного обеспечения на принципах фармакоэкономики, которая заключается в отборе лекарственных препаратов и методов лечения, характеризующихся максимальной эффективностью при минимальной стоимости.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста и оптимизировать лечение путем использования различных форм интерферонов (пегилированного ИФН-а, стандартных интерферонов-а и интерферона-у - ингарон) в сочетании с рибавирином в условиях областного специализированного центра.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1 .Разработать и внедрить на региональном уровне новую организационную структуру по оказанию помощи больным хроническим гепатитом С, позволяющую использовать высокотехнологичные методы диагностики и лечения.

2.Изучить терапевтическую эффективность применения пегилированного интерферона (пегинтрон) с рибавирином у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.

3.Исследовать терапевтическую эффективность применения короткоживущего интерферона-а (роферон-А) с интерфероном-у (ингароном) и рибавирином у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.

4.Оценить терапевтическую эффективность применения

короткоживущего интерферона-а (альтевир) с интерфероном-у (ингароном) и рибавирином у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.

5.Сравнить терапевтическую и фармакоэкономическую эффективность различных схем лечения (короткоживущими интерферонами-а в сочетании с ингароном и рибавирином, пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином) у больных хроническим гепатитом С.

Положения, выносимые на защиту

1. Внедрение региональной программы «Борьба с социально значимыми заболеваниями в 2008-2012г.г.», (подпрограмма «Вирусные гепатиты») позволяет обеспечить качество и доступность современных высокотехнологичных методов диагностики и лечения у больных хроническим гепатитом С

2. Противовирусная эффективность короткоживущих интерферонов-а в сочетании с рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста может быть повышена интенсификацией лечения использованием у-интерферона (ингарона)

3. При хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста комплексное лечение альтевиром с рибавирином в сочетании с ингароном по своему противовирусному и антифибротическому эффекту не уступает стандартной терапии пегинтроном с рибавирином и целесообразно с позиций экономических затрат

4. Частота, сроки развития осложнений и особенности их клинических проявлений при лечении хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста зависят от характера противовирусной терапии

Научная новизна

Обоснована целесообразность организации гепатологического центра на уровне регионального здравоохранения с целью улучшения финансирования, концентрации квалифицированных кадров, организации потоков больных и обеспечения централизованного оснащения; впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных типов интерферонов: ИФН-а (роферон-А, альтевир) с ИФН-у и ПегИФН-а в сочетании с рибавирином в комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста; обоснована противовирусная эффективность введения в схемы лечения больных ИНФ-у - ингарона; впервые показана терапевтическая и фармакоэкономическая эффективность применения альтевира в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста.

Практическая значимость работы

Обоснована необходимость внедрения на региональном уровне организационной структуры «Медицинский центр диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», разработаны Положение о деятельности центра, его цели и задачи, основные направления работы и структура;

представлены эффективные схемы лечения противовирусными препаратами, в том числе с применением отечественных интерферонов (альтевира, ингарона) у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С и обоснована экономическая целесообразность их применения; для интенсификации лечения предложено использование гамма-интерферона (ингарон) и доказано, что для контроля за безопасностью и своевременной диагностики нежелательных явлений противовирусного лечения необходимо учитывать характер интерферонотерапии.

Внедрение результатов исследований

Результаты работы используются в клинической практике ГБУЗ «Пензенский областной центр специализированных видов медицинской помощи» (ПОЦ СВМП), в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах, 8 актов внедрения. Среди внедрений: «Применение ингарона в комплексном лечении больных хроническим гепатитом С», «Оценка показателей полимеразной цепной реакции в определении эффективности терапии больных гемоконтактными гепатитами», «Диагностика степени фиброза печени при хронических гепатитах с помощью метода неинвазивной эластометрии на аппарате «Фиброскан», «Использование короткоживущих и пегилированных интерферонов в комплексном лечении больных хроническим гепатитом С», «Организация Областного медицинского центра диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», «Положение о медицинском центре диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», «Организация работы дневного стационара», «Применение альтевира в комплексной терапии хронического гепатита С».

Апробация работы

Результаты исследования изложены в сборниках материалов Всероссийской научно-практической конференции «Современные представления об иммунокоррекции» (Пенза, 2008), I Ежегодного

Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 2009), II Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), 8-ой Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты: эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2009), XIV, межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2009), XV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2011), III Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2009), XVII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко (Пенза, 2010), журнале «Инфекционные болезни» (т.8, 2010), Известиях высших учебных заведений Поволжский регион (№2, 2010), II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 2010), XVII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко (Пенза, 2010), 16-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010), III ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), III межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования (Пенза, 2011), методических рекомендациях для врачей (Пенза, 2011), XV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития (Пенза, 2011).

По теме диссертации представлены доклады на Всероссийской научно-практической конференции «Современные представления об иммунокоррекции» (Пенза, 2008), Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009, 2011), XIV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2009), Научно-практическом областном обществе эпидемиологов, инфекционистов, микробиологов, паразитологов (Пенза, 2008, 2009, 2011), XVII межрегиональной научно-практической конференции памяти

академика Н.Н.Бурденко (Пенза, 2010), Областной научно-практической конференции, посвященная 15-летию кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2010), III Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования (Пенза, 2011).

Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава и межкафедральной конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (2011г.).

Личный вклад автора

При непосредственном участии автора организован «Медицинский центр диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов» (далее Центр), разработано Положение Центра, определена структура и источники финансирования, осуществленно оснащение Центра современным диагностическим оборудованием, разработаны эффективные схемы противовирусного лечения, создан регистр больных. Автором подготовлен аналитический обзор зарубежных и отечественных источников, осуществлен отбор методов исследования и статистической обработки полученных материалов; проведен анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором лично проведены отбор и клиническое наблюдение 118 пациентов; при проведении научного исследования самостоятельно оценены лабораторные показатели; осуществлялась лечебная тактика и коррекция нежелательных явлений.

Структура работы и объем диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (151 отечественных и 96 иностранных источников), иллюстрирована 45 таблицами, 32 рисунками.

Глава 1. Обзор литературы. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, клинических проявлениях, диагностике и лечении гепатита С

1.1. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и клинических проявлениях гепатита С Отличительной особенностью вируса гепатита С является его значительная изменчивость с образованием множества одновременно существующих, иммунологически различающихся антигенных вариантов, обладающих способностью избегать иммунную систему хозяина [Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. и др. 2003; Михайлов М.И., 2007]. В патогенезе поражения органов при HCV-инфекции обсуждаются прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические реакции, обуславливающие повреждение печени и других органов и тканей: репликация вируса вне печени -в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Размножение вируса в иммунокомпетентных клетках (лимфоцитах) приводит к нарушению их иммунологической функции [Лопаткина Т.Н., 2000]. Вирус гепатита С (HCV) явился первым вирусом, который удалось идентифицировать на основе характеристики последовательности нуклеатидов, задолго до его электронно-микроскопической визуализации [Negro F., 2006]. Исследования показали, что HCV представляет собой мелкий вирус с однонитчатой линейной РНК. Геном вируса кодирует структурные и неструктурные белки. К структурным наряду с белками сердцевины (С- core protein) относят гликопротеины оболочки (Е-envelope protein). Неструктурную область представляет комплекс белков с ферментативной активностью (NS1-5). К каждому из этих белков вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Таксономический анализ выявил принадлежность HCV к семейству Flaviviridae. Существенной особенностью характеристики HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой замещаемости нуклеатидов. В результате образуется большое число разных генотипов и субтипов [Нагоев Б.С., Понежева Ж.Б., 2010]. Наиболее консервативны С-протеин, а в неструктурной области

NS5-npoTeHH и РНК-зависимая РНК-полимераза. С другой стороны, белки внешней оболочки E2/NS1 и El особенно вариабельны [Мукомолов C.JL, Колобов A.A., Плотникова В.А. с соавт., 2006; Tateno М., Honda М., Kawamura Т. et al., 2007].

Поначалу разграничивали 4-6 разных генотипов HCV инфекции. В последующих классификациях разграничивают 11 генотипов и субтипов HCV [Шляхтенко Л.И., 2001]. Особенно много субтипов HCV регистрируется в Африке и Юго-Восточной Азии [Pazienza V., Clement S., Pugnale P. et al., 2007]. Это косвенно подтверждает существование HCV в этих регионах уже в течение нескольких столетий. Допускают, что в Европе и Северной Америке HCV появился позже, чему и соответствует существенно меньшее число разных субтипов. Для клинической практики достаточно разграничивать 5 субтипов HCV: la, lb, 2а, 2Ь, За [Шляхтенко Л.И., 2001]. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов [Игнатова Т.М., 2002, Акимкин В.Г., Скворцов С.В., Лыцарь Б.Н. и др., 2000]. В Европейских странах преобладает генотип HCV 1а, в России чаще регистрируется генотип HCV lb, далее с убывающей частотой - За, 1 а, 2а [Львов Д.К. и др., 1995; Серов В.В., Апросина З.Г., 2002; Шаханина И.Л, Радуто О.И., 2001].

К настоящему времени точно документированы два пути передачи HCV: парентеральный и вертикальный [Ершова О. Н., 2006; Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Коленова Т.В. и др., 2006]. По оценкам экспертов более 50% случаев HCV связаны с парентеральным механизмом передачи [Backmund М., Meyer К., Zielonka М., 2001; Блюм, Х.Е., 2005]. У части больных имело место заражение при парентеральных манипуляциях в медицинских учреждениях [Филатов H.H., Храпунова И.А., Филиппов В.Ю., 2005]. Широкое использование гемотрансфузий до введения контроля за донорами способствовало распространению заболевания при использовании крови и ее препаратов [Голосова Т.В., Бондаренко И.А., 2007]. Очевиден риск передачи HCV через инъекционное оборудование. Введение одноразовых шприцев, игл, катетеров - безусловный прогресс в борьбе с HCV. В странах, которые

продолжают повторно использовать плохо простерилизованные медицинские инструменты, будет продолжаться распространение HCV [Ярославцева Н.Г., Грумбкова Л.О., Туполева Т.А. и др., 2006]. Высокий уровень распространения гепатита С среди наркоманов, свидетельствует об очень высокой "эффективности" этого пути передачи HCV [Жмуровская Л.С., Ключарева A.A., 2000; Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д., 2000; Нестеров H.H., Пирумов П.А., Семиков В.А. и др., 2000; Радченко В. Г., Шабров А. В., Нечаев В. В., 2000]. Описано несколько случаев профессионального заражения гепатитом С у медицинских работников с передачей HCV при случайных уколах использованными иглами. Серологическое наблюдение за врачами и медсестрами, с которыми произошли такие несчастные случаи, показали, что сероконверсия при заражении ВГС происходит относительно нечасто (от 0 % до 10%). Не имеется убедительных доказательств эффективности пассивной иммунопрофилактики после несчастного случая, поэтому особое внимание медицинские работники должны уделять соблюдению универсальных мер предосторожности и использованию индивидуальных защитных средств [Alter M.J., 2002; Puro V., Petrosillo N., Ippolito G., 1995]. Вполне вероятна возможность передачи HCV во время выполнения татуировки, при акупунктуре и любых повреждениях целостности кожных покровов нестерильными инструментами [Salomon J.A., Weinstein М.С., Hammitt J.K., Goldie S.J., 2003; Fontana R.J., Lok A.S., 2002].

Результаты большинства исследований показывают, что имеется низкая вероятность передачи инфекции от женщины, у которой обнаружены антитела к ВГС, к новорожденному ребенку [Шехтман М. М., 2004; Евтушенко И. Д., Чуйкова К. И., Радченко Л. И. и др., 2007]. Принято считать, что хронический гепатит С может развиться примерно у 10 % детей, которые были рождены HCV - положительными женщинами [Игнатова Т. М., 2008]. Степень риска резко возрастает при наличии у матери сопутствующей ВИЧ-инфекции [Jonas М.М., 2002; Terrault N.A., 2002]. Пока остается неизвестным, в какое время осуществляется инфицирование плода или ребенка - в пренатальном периоде, во

время родов или в постнатальном периоде [Ranger-Roqez S., Alain S., Denis F., 2002]. Результаты нескольких специальных исследований не позволили получить убедительных данных о передаче HCV ребенку при грудном вскармливании [Oliveira U. В., 2007]. До настоящего времени отсутствуют убедительные выводы о частоте передачи HCV половым путем. Исследование методом "случай-контроль" продемонстрировали лишь незначительную повышенную степень риска инфицирования у людей, имеющих множественных половых партнеров [Ивашкин В.Т., 2005]. Тем не менее из-за большого числа половых контактов между партнерами со стабильными и продолжительными сексуальными отношениями общее число новых случаев заражения ВГС половым путем может быть в конечном счете достаточно велико [Маевская М.В., 2006]. Ограниченные исследования, проведенные в Европе и США, продемонстрировали, что передача ВГС от инфицированных родителей к их детям бытовым путем происходит редко или вообще не имеет место [Bellentani S., Pozzato G., Saccoccio G. et al., 1999].

Персистирование HCV дает широкий спектр клинико-морфологических вариантов: от стойких признаков активного заболевания до состояния клинического выздоровления (от острой инфекции) с очень низким уровнем вирусной репликации и непрогрессирующим характером гистологических изменений [Покровский В.И.,. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., 2003]. Особенности течения хронического гепатита С определяются, наряду с уровнем виремии, генотипом вируса, дополнительными факторами, повреждающими печень: наличием двойной, тройной вирусной инфекции (HBV, HDV, вирусы герпесгруппы), злоупотреблением алкоголем, приемом ряда лекарств, вызывающих повреждение печени [Alter M. J., 2007; Баранов A.B., 2009; Цыркунов В.М., Лукашик С.П., Кравчук Р.И., 2006]. Особый интерес представляют варианты хронического гепатита С с нормальным уровнем аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз в сыворотке крови. При данной форме гепатита не выявляется корреляция с уровнем виремии и генотипом HCV, в гистологической картине преобладают минимальная или умеренная

активность процесса, дискутабельным остается вопрос о лечении подобных вариантов поражения печени [Карпов С.Ю., 2008]. У 40-45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются разнообразные внепеченочные проявления, нередко выходящие на первый план в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания [Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Понежева Ж.Б., 2005]. Статистический анализ позволяет считать доказанной связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, как смешанная криоглобулинемия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит [Мухин H.A., Лопаткина Т.Н., Игнатова Т.М. и др., 2005]. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, язвами роговицы Mooren, синдромом Шегрена (лимфоцитарным сиалоаденитом) и B-клеточной лимфомой [Филатова А.Л., 2005; Гуляев C.B., 2009]. Идиопатическая тромбоцитопения, возможно, обусловлена HCV-инфекцией в большей части случаев, чем считалось ранее [Серов В.В., 2004]. Из внепеченочных проявлений ХГС смешанная криоглобулинемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительно текущей инфекцией (в среднем в течение 10,7 лет), при наличии цирроза печени [Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Тэгай C.B., 2005]. Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХГС, из них кожный некротизирующий васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с HCV-инфекцией. Несмотря на то, что HCV РНК выявляется в коже и кератиноцитах, в патогенезе некротизирующего васкулита рассматривается больше роль криоглобулинемии, чем репликации вируса в стенке сосудов [Дудина K.P., Знойко О.О., Климова Е.А. и др., 2005]. Системность поражения, наблюдаемая при HCV-инфекции, отражает генерализованный характер гепатита С с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что затрудняет своевременную диагностику и лечение хронического гепатита [Лопаткина Т.Н., 2000]. Отличительной особенностью ГС является многолетнее

торпидное течение, большей частью остающееся нераспознанным, в дальнейшем бурно финиширующее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы [Радченко В.Г., Шаборов A.B., Зиновьева E.H., 2005]. Такое течение инфекционного процесса вызывают практически все генотипы HCV. Имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV инфекции, вызванной генотипом 1 в [Буеверов А.О., 1998; Майер К.П., 1999; Блохина Н.П., 2000]. В литературе встречаются единичные исследования, посвященные значению вирусной нагрузки, генотипам вируса и иммунологического статуса в патогенезе хронического гепатита С.

Таким образом, требуют дальнейшего изучения особенности структуры вируса гепатита С, механизмы его изменчивости и иммунитета, распространенность различных генотипов и субтипов вируса гепатита С на территории различных регионов страны, вопросы патогенеза, частота различных путей передачи вируса, клинические проявления, возможность прогнозирования течения и исходов гепатита С.

1.2. Диагностика гепатита С:

1.2.1. Серологические и молекулярно-биологические методы диагностики

Основой лабораторной диагностики гепатита С служат знания о ВГС, его репликации, информация о динамике появления и исчезновения маркеров инфицирования, а также современные иммунохимические и молекулярно-биологические методы детекции антигенов, антител и нуклеиновых кислот. В настоящее время во всем мире, в том числе и в России, применяются диагностические препараты 3-го поколения. Пептиды, применяемые в диагностических препаратах, получены при помощи рекомбинантной технологии (например, диагностикумы фирм: "Диагностические препараты", г. Нижний Новгород; "Вектор" г. Новосибирск; "Roche"; "Abbott" и др.), или синтетической (ООО МЦ "Авиценна" г. Санкт-Петербург; "Organon" и др.). Диагностикумы, в которых одновременно использованы оба вида пептидов,

получили обозначения, как препараты 4-го поколения. Сравнительные испытания, регулярно проводимые МЗ России, продемонстрировали сопоставимую чувствительность диагностических препаратов отечественных и зарубежных производителей. Установлено, что применение диагностикумов 3-го поколения для выявления анти-HCV среди иммунокомпетентного населения (например, доноров крови) оценивается в 98,8-100%. В то же время среди иммунокомпрометированных лиц, например, таких, как пациенты после трансплантации почки, костного мозга или лица, инфицированные ВИЧ, этот показатель значительно ниже - 50 - 95% [Pawlotsky J.M., 1999]. S.George с соавт. [2000], продемонстрировали, что у 8,4%) больных ВИЧ-инфекцией регистрируются ложно-негативные результаты выявления анти-HCV. Уровень ложно-позитивных результатов при выявлении анти-HCV с различными диагностическими препаратами может достигать 10-20% [Hernandez-Aguado I., Bolumar F., Moreno R. et al. 1998]. Повышенный уровень таких результатов отмечен среди больных онкологическими и аутоиммунными заболеваниями, лиц с иммунодефицитными состояниями и больных сифилисом [de Medina M., Hill M., Sullivan H.O. et al., 1998]. Существование ложнопозитивных результатов ставит перед лабораторным работником задачу их разграничения с истинным выявлением анти-HCV. Для решения этой задачи служит обнаружение в образце сыворотки крови РНК- HCV. Однако отрицательный результат обнаружения РНК HCV не позволяет говорить о наличии ложнопозитивного выявления анти-HCV. Необходимо учитывать, что анти-HCV могут изолированно циркулировать в крови пациента, который выздоровел после острого гепатита С (10-15%) или у которого произошла элиминация РНК- HCV в результате проводимой терапии.

Современный этап лабораторной диагностики гепатита С можно охарактеризовать как этап начала широкого применения молекулярно -биологических методов выявления РНК HCV. Подавляющее большинство методов выявления нуклеиновых кислот было апробировано для выявления РНК- HCV. Принципам конструирования диагностических препаратов и их

применению для детекции вирусных ДНК или РНК посвящено значительное число литературных обзоров, опубликованных как в отечественных [Момыналиев К.Т, Говорун В.М., 2000; Бурневич Э.З., 2006], так и зарубежных изданиях [Schiffer О., de Medina M., Kahn R.S., 1999; Michelin BD. Muller Z, Stelzl E. et al.]. Все эти методы можно разделить на две группы, в основе которых лежит применение принципов гибридизации без амплификации избранного участка нуклеиновой кислоты или с их амплификацией, что позволяет значительно повысить разрешающую способность метода. Метод гибридизации основан на соединении меченных гибридизационных зондов (генноинженерные или синтетические молекулярные структуры, содержащие в себе нуклеотидные последовательности, комплементарные избранным участкам РНК). Учет результатов осуществляют по интенсивности сигнала, поступающего от метки в составе образовавшегося комплекса [Arrieta J.J., Rodriguez-Inigo E., Ortiz-MovillaN. et al., 2001].

Полимеразная цепная реакция - широко применяемый как в России, так и за рубежом метод детекции РНК HCV. В его основе лежит многоцикловой процесс, напоминающий естественную репликацию нуклеиновой кислоты. Применение праймеров, меченных ферментами, позволяет проводить учет результатов ПЦР при помощи иммуноферментного анализа [Исаева О.В., Гущин А.Е., Малышев B.C. и др., 2001, Бурневич Э.З., 2007].

Достаточно широко используется лигазная цепная реакция выявления РНК- HCV (LCR). Чувствительность этого метода составляет около 200 копий РНК- HCV в мл, что позволяет его использовать для решения различных клинико-диагностических задач [Leckie G., Abravaya К., Lampinen M. et al., 2000]. В настоящее время диагностические наборы выявления РНК- HCV, основанные на LCR, изготовлены фирмой "Abbott" [Carriere M., Репе V., Breiman A. et al., 2007].

Nucleic Acids Seaquencence Amplification - NASBA -метод детекции PHK-HCV основан на одновременном действии трех ферментов: обратной транскриптазы вируса миелобластомы птиц, РНК-азы и РНК-полимеразы Т7

[Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2001]. При помощи использованных ферментов удается получить более 109 копий участка кДНК HCV в течение 90 минут [Tsumoka М., Fujii Т., 1999]. Учет результатов реакции осуществляется при помощи электрохемилюминесценции. Несмотря на то, что по своей чувствительности NASBA близка к RT PCR, метод широко не используется для выявления PHK-HCV.

Сочетание принципов гибридизации и амплификации лежит в основе метода выявления РНК HCV, обозначенного как "Метод гибридизации с использованием разветвленных зондов или Branched DNA assay (bDNA) [Alter HJ., Sanchez-Pescador R., Urdea M.S. et al., 1995]. В отличие от ПЦР в данном тесте осуществляется амплификация не молекул к ДНК ВГС, а сигнала. Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации изготовил "международный стандартный образец", содержащий РНК-НС V (лиофильновысушенная сыворотка крови, содержащая РНК HCV 1-го генотипа), концентрация которой выражена в международных единицах (IU/mL) [Saldanha J., Leiie N., Heath A., 1999]. Специальные коэффициенты позволяют пересчитывать полученные показатели концентрации в международные единицы. Для определения концентрации РНК HCV применяют практически все варианты ПЦР.

Определение принадлежности ВГС к определенному генотипу и субтипу нашло свое применение для решения не только чисто научных, но и практических вопросов. Например: поиск источника инфекции во время вспышек гепатита С или прогнозирование эффективности применяемой терапии. "Золотой стандарт" генотипирования вируса - непосредственное определение первичной структуры РНК HCV с его последующим филогенетическим анализом [Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М., 2007]. Серотипирование анти-HCV стало возможным благодаря исследованиям P.Simmonds с соавторами [1993], установившим наличие антител, направленных к генотипоспецифичным эпитопам, информация о которых кодирована NS4 зоной РНК HCV. Разработка тестсистем с использованием синтетических и рекомбинантных антигенов, кодированных NS4 и Core зонами РНК- HCV,

позволила расширить перечень типируемых вариантов вируса, а также судить о наличии подтипов (la, 1Ь, 2а, 2Ь, За, и 4а) [Мукомолов С.Д., Колобов A.A., Плотникова В.А. и др., 2006]. Одной из главных задач лабораторной диагностики гепатита С является постановка диагноза и разграничение острого от хронического гепатита С. Так же, как и при других острых вирусных гепатитах, серологические маркеры инфицирования последовательно появляются и исчезают по ходу инфекции и процесса выздоровления [Афанасьев А.Ю., Зубов C.B., Жданов Ю.Е., Кривопускова А. В., 1995]. Сравнительное изучение уровня концентраций анти-HCV, спектра анти-HCV и РНК HCV у больных острым и хроническим гепатитом продемонстрировало некоторые различия [Соринсон С.Н., 1998].

Таким образом, является актуальным дальнейшая разработка и совершенствование методов диагностики заболеваний печени, в том числе вирусных гепатитов.

1.2.2. Определение стадии фиброза печени

Точное определение стадии фиброза при хронических заболеваниях печени крайне важно для решения вопроса о необходимости лечения и уточнения прогноза заболевания [Северов М.В., 2008]. Для оценки степени активности и стадии процесса при ХГС наиболее широко используют данные биопсии с определением индекса гистологической активности (ИГА) Knodell. Этот индекс основан на балльной оценке четырех гистологических параметров: 1. перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные (0-10 баллов), 2. внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов (0-4 балла), 3. воспалительный инфильтрат в портальных трактах (0-4 балла), 4. фиброз (0-4 балла). На основании суммарного индекса, полученного при оценке первых трех компонентов, выделяют минимальную степень активности (от 1 до 3 баллов), низкую (4-8 баллов), умеренную (9-11 баллов) и высокую (13-18 баллов). Для оценки стадии фиброза печени служит четвертый компонент, отражающий выраженность фиброзирования — индекс фиброза: отсутствие фиброза оценивается в 0 баллов, минимальный фиброз - 1 балл, умеренный фиброз - 2,

выраженный фиброз — 3, цирроз — 4 балла [Орлова И.И., Зайнудинов З.М., Каганов Б.С., 2003]. Наряду со шкалой Кноделля, существует несколько различных систем балльной оценки активности и стадии гепатита С, из которых наиболее широкое применение получили французская шкала МЕТА VIR, шкала Batts-Ludwig, шкала Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (IASL) и шкала Ishak [Ishak К., Baptista A., Bianchi L. et al., 2010]. Во всех этих системах оценивается в баллах распространенность фиброза, степень вовлечения в процесс портальных трактов и количество септ [Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции, 2010]. Эталонным методом диагностики цирроза печени считается биопсия печени. Результаты биопсии позволяют гистологически установить степень активности процесса и степень фиброза, что, в свою очередь, служит прогностическим фактором и помогает принять решение о начале противовирусной терапии и других лечебных мероприятий, а также оценить их эффективность. Практические ограничения биопсии хорошо известны [Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б. и др., 2005]. Это инвазивная процедура дорого обходится как в плане затрат на ее проведение, так и относительно длительной, нетрудоспособности больного, биопсия сопряжена с осложнениями у 0,5-1 % больных [Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., 2006], и ее нелегко провести повторно, чтобы увидеть изменения в динамике. Причинами ошибок измерения служат неоднородность образцов [Некрасова Т.П.. 2006; Skripenova S., Trainer T.D., Krawitt E.L. et al., 2007], некачественные образцы [Rousselet M.С., Michalak S., Dupre F. et al., 2005; Schiano T.D., Azeem S., Bodian C.A. et al., 2005], различия в интерпретации результатов разными морфологами [Regev A., Molina Е., Moura R. et al., 2004], и отсутствие единообразия систем оценки. Совпадение заключений разных специалистов колеблется между удовлетворительным и хорошим (к = 0,58), и на него сильно влияет опыт [Skripenova S., Trainer T.D., Krawitt E.L. et al., 2007]. В 20-30 % случаев результаты биопсии могут отличаться от действительных более чем на одну стадию в зависимости от образца и специалиста [Маев И.В., Чарный A.M., Вьючнова Е.С. и др., 2002]. И хотя качественный образец, изученный опытным

морфологом, обеспечивает максимальную точность диагноза, биопсия печени в качестве «золотого стандарта» остается несовершенным методом [Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и др., 2006]. Однако практические ограничения биопсии и опасения по поводу возможных ошибок оценки результатов побуждают изучать другие, неинвазивные техники (УЗИ, КТ брюшной полости и другие лучевые методы, сывороточные маркеры). Неинвазивные методы дешевле и сопряжены с меньшим риском, их проще повторить при необходимости; кроме того, при их использовании ниже вероятность ошибки измерений, связанной с неоднородностью образцов [Сюткин В.Е., 2007].

Были проведены исследования с целью оценить, насколько точна неинвазивная диагностика цирроза печени при ее хронических заболеваниях с помощью экспираторных проб (ЭП) с 13С-галактозой и 13С-аминопирином. Полученные результаты показали, что ЭП с 13С-галактозой и 13С-аминопирином повышало диагностическую точность, чувствительность и специфичность в диагностике цирроза печени, эти показатели достигали соответственно 92,5 и 100% [Giannini E.G., Fasoli A., Borro F. et al., 2008].

По сравнению с биопсией неинвазивные методы исследования (сывороточные маркеры, УЗИ, КТ брюшной полости и другие лучевые исследования) несут меньший риск, могут быть легко повторены при необходимости и меньше подвержены ошибкам, связанным с образцами [Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б. и др., 2005; Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х. и др., 2002; Сурков А.Н., 2009; Исаков В.А., 2008]. Измерение сывороточных маркеров недорого и легко проводится, тогда как лучевые исследования могут различаться по доступности и цене, но ни один из этих методов не позволяет точно определить стадию фиброза [Бурневич Э.З., 2007, Лукашик С.П., Цыркунов В.М., Андреев В.П. и др., 2010].

Некоторые наборы сывороточных маркеров фиброза включают маркеры, выявляемые стандартными лабораторными методами (например, отношение активности АсАТ к числу тромбоцитов — АсАТ/Трм) [Forns X, Ampurdanes S,

Llovet JM, et al., 2002], другие — основаны на маркерах фиброгенеза (например, FibroSpect II) [Patel К., Nelson D.R., Rockey D.C. et al., 2008], a третьи — как на стандартных, так и фиброз-специфичных маркерах (например, FibroTest) [Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. et al., 2001], Fibrometer (B-D Laboratories Inc., США) [Cales P., Oberti F., Michalak S. et al., 2005], HepaScore [Quest Diagnostic Investments Inc., США], [Adams L.A., Bulsara M., Rossi E. et al., 2005], индекс SHASTA [Kelleher T., Mehta S.H., Bhaskar R. et al., 2005].

Показано, что для неинвазивной диагностики фиброза печени можно использовать магнитно-резонансную эластографию (МРЭ), позволяющую количественно оценить механические свойства мягких тканей. Плотность печени увеличивалась пропорционально степени выраженности фиброза [Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B., Непомнящих Д.Л. и др.. 2006; Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Томкевич М.С. и др., 2006]. Благодаря высокой прогностической ценности отрицательного результата МРЭ можно использовать как основной метод для уточнения показаний к биопсии с целью определения выраженности фиброза печени [Yin M., Talwalkar J.A. et al., 2008].

При накоплении фиброзной ткани в печени изменяются ее физические свойства. В связи с этим наиболее перспективными сегодня для клинического применения являются методы определения плотности или эластичности ткани печени. Их можно условно разделить на косвенные и прямые методы. К первым относится, например, определение скорости кровотока в портальной системе, которая меняется в зависимости от плотности печени. В исследовании Liu M. et al. [2008] показано, что при допплерографическом исследовании наиболее информативными в плане определения выраженности фиброза печени являются пульсативный индекс селезеночной артерии и средняя скорость кровотока по воротной вене. Из прямых методов оценки плотности печени наибольшее распространение получила ультразвуковая эластография печени (УЭП) с помощью аппарата FibroScan (EchoSens, Франция). Учитывая хорошую воспроизводимость метода, вероятно его удастся использовать в динамическом наблюдении фиброза на фоне этиотропной и патогенетической терапии

болезней печени [Павлов Ч.С., Ондос Ш.А., Глушенков Д.В. и др., 2009]. Среди достоинств УЭП не только простота, неинвазивность и низкая стоимость исследования, но и клиническая значимость. В исследовании Foucher J. et al. [2006] показана четкая зависимость между значениями эластичности, полученными при УЭП, и клинически важными параметрами у больных с заболеваниями печени. Ограничением к проведению метода является наличие асцита, избыточная выраженность подкожной жировой клетчатки и наличие у пациента узких межреберных промежутков [Тесаева Е.В., Воликовский Л.Я., Буеверов А.О., 2007]. В настоящее время наиболее частая причина выполнения УЭП - определение стадии фиброза при хроническом вирусном гепатите как одного из показаний к назначению противовирусной терапии [Морозов C.B., Труфанова Ю.М., Павлова Т.В. и др., 2008].

Таким образом, для динамической оценки фиброза печени сегодня нет методов, доказавших свою эффективность в проспективных исследованиях. Для той же УЭП отсутствуют достаточные данные, так как этот метод применяется не так давно, а для оценки регрессии фиброза или для определения прогрессирования, нужны годы. Поэтому является актуальным изучение и анализ эффективности различных методов определения фиброза печени при хроническом гепатите.

1.3. Современные методы лечения гепатита С. Противовирусная терапия

Противовирусное лечение гепатита С появилось в 1990 году и с тех пор постепенно совершенствуется [Блохина Н.П., 2000; Абдурахманов Д.Т., 2009]. Ожидаемая польза от лечения включает элиминацию вируса, улучшение морфологии печени, снижение инфицированности и уменьшение риска печеночноклеточного рака. С другой стороны, комбинированная терапия интерфероном и рибавирином может вызывать серьезные соматические и психические побочные эффекты, из-за которых, по данным крупных рандомизированных исследований, лечение прекращают 10-14 % больных [Крель П.Е., 2001; Bonaccorso S., Marino V., Biondi M. et al., 2002]. Терапия

хронического гепатита С включает комплекс мероприятий, направленных на замедление темпов фиброгенеза, повышение иммунологической реактивности организма, уменьшение цитолитического и холестатического синдромов [Абдурахманов Д.Т., 2009; Бурневич Э.З., 2008]. Существенная роль в этом комплексе отводится этиотропной терапии, которая включает в себя препараты с противовирусными и иммунорегулирующими свойствами [Абдурахманов Д.Т., 2008]. Лидирующие позиции в группе противовирусных препаратов занимают интерфероны (ИНФ), которые стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллеров, экспрессию главного комплекса гистосовместимости и, вместе с тем, угнетают образование антител, пролиферацию лимфоцитов, воспаление, гиперчувствительность замедленного типа [Сологуб Т.В., Эсауленко Е.В., 2005; Лукашик С.П., Кравчук Р.И., Цыркунов В.М. и др., 2005]. В последне время установлено, что ИНФ можно рассматривать как своеобразный гормон иммунной системы [Симбирцев A.C., 2002; Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005]. Клинические испытания ИНФ позволили выявить их противовирусную активность, а также активность при лечении онкологических заболеваний [Семененко Т. А., 2007]. В настоящее время синтезировано огромное количество отечественных и зарубежных рекомбинантных интерферонов, которые с успехом применяются в инфекционной, онкологической и терапевтической практике [Авдеева М.Г., Городин В.Н., Редько E.H. и др., 2009; Семененко Т.А., 2007]. Традиционно для лечения больных ХГС применяются ИФН - альфа 2, так называемые интерфероны первого типа. Вместе с тем, по данным различных авторов, в режиме монотерапии интерферонами, полный ответ удается получить лишь у 15 -16%, а при комбинации с химиопрепаратами - у 40-55% больных [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Масловский Л.В., 2008; Кузнецов С.Д., Макашова В.В., Шабалина C.B., 2010; Блюм Х.Е., 2005; Громова Н., Иваников И., Сюткин В., 2006]. Более того, длительное использование ИНФ первого типа сопровождается формированием у 40% больных резистентных штаммов вируса, что делает терапию практически неэффективной [Ferenci Р., 2009; Сюткин В.Е.,

2008; Котович М.М., 2009]. Двадцатилетний опыт лечения ХГС противовирусными препаратами показал недостаточную эффективность монотерапии интерфероном-альфа (ИФН-а). Увеличение продолжительности лечения ИФН - альфа-2Ь в стандартном режиме 3 млн ME 3 раза в неделю до 12 месяцев позволило в среднем добиваться устойчивого ответа у 15-30% пациентов [Лукашик С.П., 2006; Исаков В.А., 2009]. Строгий подбор "идеального" кандидата для противовирусной терапии с учетом низкой вирусной нагрузки, не 1-го генотипа HCV, молодого возраста, женского пола и небольшой массы тела пациента; отсутствием синдрома перегрузки железом, признаков цирроза печени при морфологическом ее исследовании и коинфекции другими вирусами, непродолжительного срока заболевания обеспечивал более высокий устойчивый ответ (30-40%) в группе больных, получавших монотерапию ИФН-а [Ferenci Р., 2009; Калинин A.B., Хазанов А.И., 2007; Лобзин Ю.В., Рудакова A.B., 2005; Иваников И.О., Сюткин В.Е., 2002; Бурневич Э.З., 2008].

Первоначально больным гепатитом С проводили монотерапию интерфероном-a (три раза в неделю) в течение 24 или 48 недель, однако результаты лечения были в целом неудовлетворительными — частота стойкого вирусологического ответа (уровень HCV RNA<50 ME/мл через 24 недели после прекращения терапии) составляла всего 10-20% [Poynard T., Leroy V., Cohard M. et al., 1996].

Однако применение рибавирина в комбинации с интерфероном-альфа (с 1998 года) привело к значительному увеличению частоты стойкого ответа до 3040% [Громова Н.И., 2003; Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., 2001; Poynard Т., Marcellin Р., Lee S.S. et al., 1998]. Дальнейшие достижения в лечении HCV-инфекции были связаны с появлением в 2000 году пегилированного интерферона, который представляет собой молекулу интерферона-а, соединенного с полиэтиленгликолем. При комбинированной терапии этим препаратом и рибавирином частота стойкого вирусологического ответа впервые превысила 50% [Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al., 2002]. Средняя

частота стойкого ответа на лечение пэгинтерфероном-а и рибавирином достигала 66% [Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al., 2002; Hadziyannis S.J., Sette H., Morgan T.R. et al., 2004]. В настоящее время комбинацию пегили-рованного интерферона и рибавирина считают золотым стандартом лечения хронического гепатита С [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Сюткин В.Е., Каленникова Е.И., 2004; Сюткин В.Е., 2008]. Длительность и эффективность лечения определяются генотипом вируса: при 1 генотипе — 48 недель и 40-50%, при 2 и 3 - 24 недели и 70-90%, соответственно [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Pawlotsky Т.М., Chevaliez S., McHutchison J.G., 2007]. Первые исследования показали большое значение еще одного, наряду с генотипом вируса, фактора - исходной вирусной нагрузки: высокая виремия (более 800000 ME/мл) достоверно ассоциировалась с меньшей, а низкая виремия — более высокой эффективностью лечения как при 1, так и 2/3 генотипах вируса [Климова Е.А., Знойко О.О., Максимов C.JI и др., 2003; Николаева Л.И., Макашова В.В., Петрова Е.В. и др., 2009].

Существует 3 класса ИФН: ИФН-а, ИФН-ß, ИФН-у. К первому типу ИФН относятся 22 различных подтипа ИФН-а и 1 подтип ИФН-ß, ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-у. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-а), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и B-лимфоцитами человека, фибробластный ИФН (ИФН-ß) и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-у). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-а, получаемый по молекулярной технологии [Ouzan D., Babany G., Valla D., 1998]. Среди рекомбинантных ИФН наиболее известны ИФН-а-2а (роферон A, Hoffmann la Roche, Швейцария), ИФН-а-2Ь (Интрон А, Schering Plough, США; Реаферон, Вектор-Фарм, Россия), ИФН-а-2с, а также лимфобластоидный ИФН-а (веллферон, Glaxo Wellcome, Великобритания). В последние годы в клинике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-а пролонгированного действия - PEG (конъюгированные ИФН-а), производимые в виде препаратов пегасис (Hoffmann la Roche, Швейцария) и

пегинтрон (Schering Plough, США). Эти препараты обладают наибольшей противовирусной активностью. Рекомбинантные ИФН-а являются в настоящее время основой лечения ХГС. Основным показанием для их назначения стало наличие репликации вируса, маркерами которой в крови является RNA HCV [Бурневич Э.З., 2006, 2007; Bordens R., Xie L., Wylie D. et al.].

Рибавирин — это аналог гуанозина, который широко применяется в комбинации с пегилированным интерфероном у больных хроническим гепатитом С. До появления рибавирина частота стойкого вирусологического ответа на монотерапию стандартным интерфероном-a составляла всего 10-20%. Присоединение к нему рибавирина привело к увеличению этого показателя до 30-40%. Лечение пегилированным интерфероном-a в комбинации с рибавирином позволило добиться дальнейшего увеличения частоты стойкого вирусологического ответа, который впервые превысил 50%. В результате эта комбинация стала стандартом лечения больных хроническим гепатитом С [Stracler D.B., Wright T., Thomas D.L., Seeff L.B., 2004; Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006]. Высокая активность рибавирина в отношении HCV не подтверждается многими авторами [Bodenheimer H.G., Lindsay K.L., Davis G.L. et al., 1997], а. механизм действия рибавирина остается не совсем понятным. Существуют различные теории, объясняющие действие препарата. Во-первых, рибавирин может оказывать прямое ингибирующее действие на репликацию HCV RNA [Feld J.J., Hoofhagle J.H., 2005; Pawlotsky J.M., Dahari H., Neumann A.U. et al., 2007]. Хотя монотерапия рибавирином вызывала снижение уровня HCV RNA, этот эффект был небольшим (примерно на 0,5 log) и преходящим [Pawlotsky J.M., Dahari H., Neumann A.U. et al., 2007]. Во-вторых, высказано предположение, что рибавирин ингибирует активность фермента хозяина — инозинмонофосфат дегидрогеназы (IMPDH) [Lau J.Y., Tarn R.C., Liang T.J., Hong Z., 2002; Parker W.B., 2005]. Это приводит к истощению внутриклеточных запасов гуанозинтрифосфата и ингибированию репликации вируса за счет уменьшения количества гуанозинмонофосфата, который необходим для синтеза вирусной РНК, или использования гуанозинтрифосфата, сопровождающегося

увеличением числа мутаций вируса. В-третьих, рибавирин может оказывать иммуномодулирующее действие [Parker W.B., 2005]. Усиление клеточного иммунитета может способствовать эрадикации вируса. И, наконец, в соответствии с самой последней и наиболее привлекательной теорией, рибавирин уменьшает инфекционность и/или патогенность HCV за счет увеличения частоты мутаций во время репликации вируса. При репликации вируса иногда возникают случайные «ошибки», которые приводят к появлению квазивидов. При внедрении рибавирина в геном вместо гуанозина увеличивается частота мутаций, что может привести к так называемым «катастрофическим ошибкам» [Eigen М., 2002]. В современных руководствах рибавирин рекомендуется назначать в дозе 10,6мг/ кг/сут. ежедневно на 48 недель большинству больных с генотипами 1 и 4 HCV, и на 24 недели большинству пациентов с генотипами 2 и 3 [Бурневич Э.З., 2007, 2008].

Благоприятными прогностическими факторами у больных ХГС при проведении ИФН-терапии являются: длительность заболевания менее 5 лет, возраст менее 45 лет, отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень АЛТ, ACT (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17-22 мкмоль/л) [Горбаков В.В., Абдуллаева Х.И., Раков А.Л., Урсов P.P., 2003; Иоанниди Е.А., 2000].

Схемы применения короткодействующих препаратов ИФН-а можно разделить на три основных режима. Режим высоких доз: по 10 млн ME в/м ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение еще 6 мес. Режим средних доз: по 5 млн ME в/м 3 раза в неделю в течение 2-3 мес, затем по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 4-12 мес. Режим малых доз: по 3 млн ME в/м 3 раза в неделю в течение 3-6 мес.

Режим высоких доз чаще применяется при острых вирусных гепатитах [Цурикова H.H., 2002]. При ХВГ лечение начинают с режима средних доз; при плохой переносимости ИФН переходят на режим малых доз [Иоанниди Е.А., 2000]. Оценка эффективности ИФН-терапии проводится по нормализации

уровня трансаминаз (AJTT, ACT), устранению репликации вируса гепатита С из крови и выраженности положительной динамики морфологических изменений ткани печени после курса лечения [Вергун Л.Ю., Елизарова Т.А., 2009].

На фоне терапии ИФН-а могут наблюдаться побочные эффекты, такие как гриппоподобный синдром, развивающийся на 1 -2 неделе лечения. Он может быть уменьшен переносом инъекций ИФН-а на вечерние часы. Кроме того, могут отмечаться диспепсические явления, инсомния, похудание, слабость, лейко - тромбоцитопения, гипертиреоз и другие побочные действия [Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г., 2002; Лопаткина Т.Н., 2007; Беляева Н.М., Солоцких Е.О., 2007]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены при подборе дозы [Горбаков В.В., Абдуллаева Х.И., Раков А.Л., Урсов P.P., 2003; Иоанниди Е.А., 2000; Буеверов А.О., 2009].

Эффективность монотерапии короткодействующими ИФН-а оказалась невысокой. Только у трети больных с ХГС достигается устойчивый вирусологический ответ на лечение ИФН-а [Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин A.B. и др., 2003]. В связи с этим большинство специалистов считает, что лечение ХГС не должно осуществляться одними только ИФН [Никитин И.Г., Кузнецов СЛ., Сторожаков Г.И., 2000]. Очевидна необходимость одновременного использования разнонаправленных препаратов, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения [Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин A.B. и др., 2003; Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К., 2004; Сюткин В.Е, 2009; Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В, Сторожаков Г.И. и др., 2007].

С началом применения в клинической практике ПЕГ-ИФН-а открылись новые возможности для повышения эффективности лечения [Сюткин В.Е., 2008, Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23.11.2004г. №260; Bruno R.,Sacchi P., Scadnolari С. et al., 2007]. Еще одно принципиальное преимущество ПЕГ-ИФН-а перед короткодействующими интерферонами - возможность их использования при

циррозах печени, поскольку данные препараты не требуют для выведения высокосохранной печеночной перфузии [Павлов Ч.С., 2001]. Пролонгированные ИФН-а обладают меньшей антигенностью, они могут применяться у больных с заболеваниями сердца, почек и гемоглобинопатиями [Петров В.А., Заболотная Г.А., 2000]. Использование ПЕГ-ИФН-а удобно и тем, что инъекции проводятся более редко. Введение осуществляется подкожно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела всего 1 раз в неделю в течение 6-12 месяцев [Choi R., Carson S., Chan В., 2008].

Можно согласиться с тем, что в ближайшие несколько лет, скорее всего, удастся добиться улучшения результатов противовирусной терапии за счет ее оптимизации [Яковенко М.А., 2007; Жаров С.Н., Чернобровкина Т.Я., Лучшев В.И., 2006; Lee S.S., Ferenci P., 2008; Berg T., Carosi G., 2008]. В более отдаленные сроки основные надежды связывают с разработкой новых препаратов, обладающих повышенной эффективностью и/или улучшенной переносимостью. Однако в связи с высокой стоимостью препаратов и эффективностью, далекой от 100%, необходимы дальнейшие исследования, направленные на оценку результативности терапии в максимально ранние сроки [Мицура В.М., Жаворонок C.B., Красавцев Е.Л. и др.. 2009; Escudero А., Rodriquez F., Serra M. et al., 2008].

Генотип вируса имеет важное значение для оценки вероятности стойкого вирусологического ответа и выбора схемы первоначальной противовирусной терапии. Однако очевидно, что после начала лечения быстрый вирусологический ответ — это самый важный и мощный предиктор стойкого вирусологического ответа [Журкин.А.Т., Фирсов С.Л., Маркова М.В., 2001]. По мнению Lee и Ferenci [2008], сегодня было бы неправильным говорить о том, что все больные с генотипами 1 и 4 HCV с трудом поддаются лечению, так как кинетика вирусной нагрузки свидетельствует об обратном. И наоборот, было бы ошибочным считать, что все больные с генотипами 2 и 3 HCV хорошо отвечают на противовирусную терапию. Установлено, что независимо от генотипа вируса у больных с быстрым вирусологическим ответом вероятность стойкого ответа на 24-недельную терапию пегилированным интерфероном а-2а и рибавирином

составляет 90% [Jensen D.M., Morgan T.R., Marcellin P. et al., 2006; Shiftman M.L., Suter F.S., Bacon B.R. et al., 2007; Вергун Л.Ю., Елизарова T.A., 2009, Бурневич Э.З., 2010].

Известно, что отсутствие снижения виремии как минимум на 2 десятичных логарифма на 12 неделе (оценка раннего вирусологического ответа) или наличие виремии на 24 неделе лечения при 1 генотипе указывает на нецелесообразность его дальнейшего продолжения, так как вероятность стойкого вирусологического ответа крайне мала (<5%). Это позволяет выработать критерии досрочного прекращения лечения, учитывая высокую стоимость и риск развития нежелательных явлений [Ferenci P., Fried M., Shiffman M., 2005; Herrmann E., Zeusem S., 2008].

В последние годы выделено множество прогностических факторов, определяющих эффективность современной ПВТ, среди которых самым чувствительным является динамика уровня виремии в ходе ПВТ, особенно на начальных ее этапах. Она положена в основу выявления больных, не отвечающих на лечение, и служит инструментом индивидуализации ПВТ с точки зрения определения ее сроков [Berg I., Sarrazin С., Herrmann E. et al., 2003; Brouwer J. T., Castro R J., Esteban J. I., Juarez A. et al., 2002; Liu L. W., Tomlinson G., Mazzulli T. et al., 2003].

Противовирусная терапия приводит к подавлению вирусной репликации, блокаде высвобождения новых вирионов и индукции иммунного клиренса инфицированных HCV клеток (в первую очередь — гепатоцитов), что реализуется в стереотипном динамическом изменении концентрации HCV РНК в сыворотке крови больных [Маевская М.В., 2006; Герок В., Блюм X., 2009; Калинин A.B., Хазанов А.И., 2007].

Впервые динамика уровня виремии HCV при проведении ПВТ была охарактеризована в 1997—1998 гг., когда было показано снижение уровня вирусной нагрузки в 5—1000 раз в течение первых 8—9 ч после введения интерферона - а (ИФН-а), что впоследствии было отождествлено с 1-й фазой вирусной кинетики, 1-я фаза характеризуется быстрым дозозависимым

экспоненциальным снижением концентрации HCV РНК в сыворотке крови, регистрирующимся при применении всех типов ИФН-а, включая пегилированный ИФН-а (ПегИФН-а), и свидетельствует о непосредственной блокаде вирусной продукции [Buti М., Sanches-Avila F., Lurie Y. et al., 2002].

Изменение концентрации HCV РНК в сыворотке крови при последующих инъекциях ИФН-а или действии ПегИФН-а представляет собой 2-ю фазу кинетики виремии — медленное, как правило, линейное снижение вирусной нагрузки, однако нередко — с временным нарастанием концентрации HCV РНК, сменяющимся дальнейшим плавным и медленным ее снижением вплоть до исчезновения HCV РНК в первые недели и месяцы ПВТ вследствие иммунологически опосредованного клиренса инфицированных гепатоцитов и блокады выделения из них вируса, что подтверждается снижением индекса гистологической активности и уровня сывороточной аланинаминотрансферазы параллельно со снижением уровня HCV РНК [Ribeiro R. М., Layden-Almer J., Powers К. А. et al., 2003].

В последние годы изменения виремии HCV в ходе ПВТ более детально расшифрованы и дополнены 3-й фазой, которая обусловлена восстановлением под действием рибавирина подавленного клеточного иммунного ответа [Herrmann Е., Lee J.-H., Marinas G. et al., 2003]. Рибавирин, как известно, не влияет на 1-ю и 2-ю фазы вирусной кинетики, однако обусловливает возникновение ее 3-й фазы, наблюдающейся только при комбинированной ПВТ ПегИФН-а и рибавирином и не описанной при монотерапии ИФН-а или ПегИФН-а [Pawlotsky J. М., Dahari Н., Neumann А. LI. et al., 2004; Powers К. А., Dixit N. M., Ribeiro R. M. et al., 2003].

Особенности «хозяина» также отражаются на вирусной кинетике. Известно, что изменения вирусной нагрузки менее выражены в афроамериканской популяции, в которой частота формирования СВО значительно ниже [Layden-Almer J. Е., Ribeiro R. М., Wiley Т. et al., 2003]. При HCV/HIV-коинфекции в сравнении с HCV-моноинфекцией также наблюдается

i !

замедление кинетики виремии HCV [Talal A. H., Shato M. T., Markatou M. et al., 2004].

Изучение вирусной кинетики под влиянием ИФН-а или ПегИФН-а в комбинации с рибавирином показало, что 1-я фаза, как правило, регистрируется у всех больных, в то время как 2-я и 3-я фазы вариабельны; в частности, у больных с отсутствием ответа на ПВТ не наблюдается дальнейшего снижения концентрации HCV РНК в сыворотке крови [Никулкина Е., Сюткин В., Лопаткина Т. и др., 2006; Никитин И.Г., Сторожаков Т.Н., 2001].

Анализ выявил корреляцию степени снижения концентрации вируса в первые недели и месяцы лечения с частотой достижения СВО у больных ХГС при применении различных режимов лечения — от монотерапии ИФН-а до комбинированной терапии ПегИФН-а и рибавирином [Herrmann Е., Lee J.-H., Marinas G. et al., 2003; Никулкина Е., Крель П., Лопаткина Т. и др., 2006]. В начальный период изучения вирусной кинетики при ПВТ ПегИФН-а и рибавирином целью выработки критериев и срока определения РВО была необходимость выявления больных с резистентностью к ПВТ (невозможность достижения СВО) для заблаговременного прекращения неэффективного лечения, исключения затрат на него и во избежание развития неблагоприятных явлений в ходе ПВТ [Wong J. В., Davis G. L., McHutchison J. G. et al., 2003; Ferenci P., Fried M. W, Shiftman M. L. et al., 2005].

Однако в настоящее время изменения вирусной нагрузки во время лечения используют также для выявления больных с быстрым ответом на лечение с целью укорочения его срока при сохранении высоких шансов на достижение СВО [Zeuzem S., Buti M., Ferenci P. et al., 2006; Mangia A., Santoro R., Minerva N. et al., 2005; von Wagner M., Huber M., Berg T. et al., 2005] или с медленным ответом для увеличения длительности лечения с целью повышения его эффективности [Berg Т., von Wagner M., Nasser S. et al., 2006; Buti M., Valdez A., Sanchez-Avila F. et al., 2003].

В последние годы для лечения ХВГ применяют ингарон - человеческий ИФН-у. Этот отечественный препарат получен путем микробиологического

синтеза в рекомбинантном штамме Escherichia coli и очищен колоночной хроматографией. Включение в стандартную схему лечения больных ХГС препарата ингарон значительно повышает эффективность терапии и снижает частоту развития нежелательных побочных реакций [Сологуб Т.В., 2006; Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Гуренкова Н.П., 2006; Katayama К., Kasahara А., Sasaki Y. et al., 2001]. Перспективным представляется также определение индивидуальной чувствительности больных хроническим гепатитом С к комбинированной терапии с использованием ингарона с целью повышения эффективности лечения данного заболевания и снижения частоты возникновения побочных эффектов.

Учитывая высокую стоимость противовирусной терапии с применением пегилированных интерферонов, не теряет актуальности использование стандартных рекомбинантных интерферонов [Ряженов В., Бунатян Н., 2010]. В настоящее время проводится несколько исследований по изучению эффективности отечественного препарата альтевир (ООО «ФАРМПАРК», Россия) при лечении больных ГС [Эсауленко Е.В., Го А.А, Осе И.В., 2006; Корочкина О.В. и др., 2009]. Альтевир не содержит альбумин, произведен в соответствии с Европейской Фармакопеей 4-го издания, является готовым к применению раствором [www.rosfarmtur.ru].

Наибольший интерес сейчас представляют препараты с прямым противовирусным действием, которые подавляют или блокируют ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса, прежде всего, ингибиторы протеазы и полимеразы вируса. В настоящее время заканчивается 3 фаза клинических испытаний телапревира и боцепревира [McHutchison J.G., Manns MP., 2010; Bacon BR., Cordon SC., 2011]. Особый интерес представляют результаты применения тройной терапии (пегинтерферон, рибавирин и ингибитор протеазы) при неэффективности предшествующего курса лечения ПЕГ-ИНФ и рибавирином. Совершенствование противовирусной терапии ХГС с использованием нового класса препаратов позволит повысить эффективность лечения, возможно, снизит его продолжительность, а в перспективе улучшит

возможности лечения ряда больных, у которых применение интерферона-альфа сопряжено с высоким риском развития осложнений (пациенты с декомпенсированным циррозом печени, после трансплантации печени и других органов, с аутоиммунными нарушениями). Главными вопросами, связанными с применением препаратов с прямым противовирусным действием, являются профиль их безопасности и переносимость, риск развития резистентных штаммов вируса и увеличение стоимости лечения.

Клинические испытания проходит новый препарат 1818-14803, нарушающий связывание К№С НСУ с рибосомами. Получены данные о возможном применении бета-лейкина в терапии больных хроническим гепатитом С.

В целом на сегодняшний день терапия вирусных гепатитов остается сложной задачей с множеством нерешенных проблем. Актуальным является совершенствование схем лечения, разработка и апробация новых препаратов для терапии, использование комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия.

1.4. Организация ¡медицинской помощи больным хроническими

гепатитами

Ежегодно в Российской Федерации регистрируется более 200 млн. различных заболеваний, среди которых болезни органов пищеварения составляют 8%. Проведение в 2006 году в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» дополнительной диспансеризации работников бюджетной сферы во всех субъектах Российской Федерации показало, что из них только 41% являются практически здоровыми или имеют риск развития тех или иных заболеваний. В течение последнего десятилетия на территории Российской Федерации приобрел высокую интенсивность эпидемический процесс, вызываемый вирусами парентеральных (гемоконтактных) гепатитов. Важнейшими неблагоприятными особенностями этих возбудителей являются высокие хрониогенные и канцерогенные свойства. Для развития клинической эпидемиологии гепатитов в России существенное

значение имело включение хронических вирусных гепатитов в 1 класс болезней Международной классификации болезней (МКБ-10, 1995) и Постановление Госкомстата РФ 1999г. о введении в формы 1 и 2 Государственного статистического наблюдения отдельных строк для хронических вирусных гепатитов.

Известно, что хронические вирусные гепатиты в основном протекают скрыто. По этой причине они чаще впервые диагностируются в период манифестного обострения, иногда в далеко зашедшей форме или случайно в процессе лабораторного обследования, проводимого в связи со сдачей крови, поступления в стационар по самым разным причинам. Последняя группа больных среди всех впервые выявленных может составлять 28-38%, при этом до 23% из них выявляются в терапевтических отделениях, 17% - в хирургических и около 60% - в отделениях другого профиля [Шляхтенко Л.И., Шаргородская Е.П., Сулягина Л.Г. и др., 2003]. Поскольку бессимптомные формы гепатитов выявляются при обследовании лишь части населения, истинное их число значительно больше. В последние десятилетия получены убедительные доказательства передачи вирусов гепатитов В и С в условиях быта. В очагах хронического гепатита С показатель заболеваемости среди супругов может достигать 61% [Шляхтенко Л.И., Шаргородская Е.П., Сулягина Л.Г. и др., 2003]. Таким образом, больные гепатитами В и С формируют эпидемические очаги. Возникновение новых случаев заболевания в таких очагах должно быть ограничено проведением комплекса терапевтических и противоэпидемических мероприятий.

Обеспечение лечебно-консультативной помощью больных хроническими вирусными гепатитами сопряжено с определенными трудностями для общественного здравоохранения. Так, больные ХВГ не могут много месяцев находиться в инфекционных стационарах, изначально предназначаемых для больных острыми инфекциями. В некоторых странах они рассматриваются как соматические и потому лечатся и наблюдаются в гастроэнтерологических и даже терапевтических отделениях. Ныне широко распространена и практика их

лечения в амбулаторных условиях, в процессе которого тем не менее требуется периодическое клинико-лабораторное обследование пациентов и регулярный контроль за их состоянием, и а при необходимости — и коррекция тактики проводимой терапии [Шляхтенко Л.И., 2001]. В то же время оказалось, что сегодня не каждый инфекционист, гастроэнтеролог, терапевт или семейный врач может дать правильную интерпретацию результатов многочисленных лабораторных анализов, обеспечить точную диагностику этих заболеваний и объективную оценку формы болезни, а также выбрать оптимальную тактику лечения конкретного больного. Поэтому, большинство больных ХВГ оказывается лишены возможности получить специализированную помощь в рамках существующих систем здравоохранения, поскольку учреждения или отделения гепатологического профиля имеются далеко не везде.

Это ставит на повестку дня как минимум два не до конца решенных вопроса о том, специалисты какого профиля должны лечить пациентов с ХВГ и учреждения какого профиля должны заниматься этой проблемой? Представляется, что наилучшим вариантом решения этих вопросов является организация, по крайней мере в региональных центрах и крупных городах, самостоятельной структуры или подразделения, занятого наблюдением за больными ХВГ и обеспечением их лечебно-консультативной помощью. Очевидно, что функцию таких структур могли бы выполнять специализированные гепатологические центры. Опыт деятельности таких центров в отдельных странах показывает их способность решать основные задачи, связанные с диагностикой и лечением больных ХВГ, диспансеризацией данного контингента больных, и одновременно играть роль научно-методического центра, координирующего и контролирующего организацию и проведение всего комплекса профилактических мероприятий по обеспечению максимально возможного в конкретных условиях контроля за гемоконтактными вирусными гепатитами [Мамкаев М.К., Михайлов М.И., Семененко Т.А. и др., 2005].

Национальный проект «Здоровье» предусматривает создание новых медицинских центров высоких технологий, способных с учетом достижений медицинской науки совершить прорыв отечественного здравоохранения и обеспечить доступность высокотехнологичной медицинской помощи в первую очередь больным молодого трудоспособного возраста. Ставится задача обеспечить поэтапную организацию на базе инфекционных стационаров республик, краев, областей специализированных гепатологических центров. Не исключено, что они должны со временем трансформироваться в гепатологические диспансеры, выполняющие весь комплекс необходимых мероприятий.

Таким образом, требуют дальнейшего изучения механизмы изменчивости и иммунитета вируса гепатита С, вопросы патогенеза и клинических проявлений, возможность прогнозирования течения и исходов, необходимо дальнейшее изучение распространенности различных генотипов вируса гепатита С. Является актуальным дальнейшая разработка и совершенствование методов диагностики и оценки фиброза печени, совершенствование лечения, разработка и апробация новых препаратов для противовирусной терапии. Важной задачей является совершенствование организационных форм оказания доступной и современной помощи больным с хроническими вирусными гепатитами.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Афтаева, Лариса Николаевна

Выводы

1. Организация «Медицинского центра диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов» и реализация региональной подпрограммы «Вирусные гепатиты» позволяют качественно, на современном уровне и в рамках существующих федеральных стандартов оказывать лечебную и диагностическую помощь, применяя высокотехнологичные методы диагностики и лечения хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста.

2. У больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С, получавших лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином, устойчивый вирусологический ответ достигнут у 82,4% больных: у 78,9±9,8% больных с 1 генотипом и у 86,7±8,7%> пациентов с 2-3 генотипами. Побочные явления, требовавшие коррекции терапии, развились у 17,6% больных (15,8±8,3% пациентов с 1 генотипом и 20,0±10,3% - с 2-3 генотипами)^ и их клинические особенности достоверно зависели от генотипа вируса. В результате проведенной терапии выявлено снижение степени фиброза у 53,1% больных (44,4±11,7% пациентов с 1 генотипом и 64,3±12,8% больных с 2-3 генотипами).

3При хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста, получавших лечение рофероном-А в сочетании с ингароном и рибавирином, устойчивый вирусологический ответ достигнут у 71,8% больных: у 61,5±13,4% больных с 1 генотипом и у 76,3±8,2% пациентов с 2-3 генотипами. Побочные явления, требовавшие коррекции терапии, развились у 17,9% больных (30,1±12,7% пациентов с 1 генотипом и 11,5±6,2% - с 2-3 генотипами) и их клинические особенности достоверно зависели от генотипа вируса. В результате проведенной терапии выявлено снижение степени фиброза у 41,9% пациентов (у 40,0±15,5% больных с 1 генотипом и у 42,8±10,8% больных с 2-3 генотипами).

4. При хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста, получавших лечение альтевиром в сочетании с ингароном и рибавирином, устойчивый вирусологический ответ получен у 77,8%) больных: у 75,0±10,8%) пациентов с 1 генотипом и у 79,3±7,5% больных с 2-3 генотипами. Побочные явления, требовавшие коррекции терапии, развились у 17,8% больных (25,0±Ю,8% пациентов с 1 генотипом и 13,8±6,4% - с 2-3 генотипами) и их клинические особенности достоверно зависели от генотипа вируса. В результате проведенной терапии выявлено снижение степени фиброза у 31,1% больных (у 37,5±12,1% больных с 1 генотипом и 27,5±8,2% больных с 2-3 генотипами).

5. Сравнительный анализ эффективности различных комбинаций противовирусной терапии свидетельствует об отсутствии достоверных различий по критериям устойчивого вирусологического ответа, динамике фиброза печени и клинико-лабораторных параметров. Включение ингарона в комплексное лечение больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С повышает эффективность лечения короткоживущими ИФН-а (роферон-А, ; альтевир) с рибавирином до эффективности пегинтрона с рибавирином (по критериям устойчивого вирусологического ответа и антифибротическому эффекту). Отечественные препараты альтевир и ингарон в комплексном лечении (с рибавирином) оказывают достоверный противовирусный, антифибротический и клинический эффект у пациентов трудоспособного , возраста и могут быть рекомендованы при лечении больных хроническим гепатитом С. Данные фармакоэкономического анализа демонстрируют экономические преимущества в затратах бюджетных средств на проведение терапии отчественными препаратами.

6. Применение различных интерферонов или их комбинаций (в сочетании с рибавирином) при лечении хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста приводит к развитию осложнений или нежелательных явлений в 17,7%) случаев; развитие осложнений и/или нежелательных явлений л характеризуется достоверными отличиями в частоте, сроках, выраженности клинических, гематологических и некоторых метаболических нежелательных ' эффектов.

154

Практические рекомендации

1. Организация при инфекционном стационаре «Медицинского центра диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов» прозволяет оказывать высококвалифицированную, качественную и доступную лечебно-диагностическую помощь пациентам с хроническим гепатитом С, используя при этом современные и высокоэффективные методы диагностики и лечения. Структура такого центра должна включать боксированный круглосуточный стационар, дневной стационар, вспомогательные диагностические подразделения. Центр должен быть оснащен и укомплектован современной диагностической аппаратурой, а его работа осуществляться при тесном взаимодействии с сотрудниками кафедры инфекционных болезней. Работа центра руководствуется «Положением о медицинском центре диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», а его финансирование осуществляется за счет средств регионального или федерального бюджетов.

2. Для интенсификации и повышения эффективности лечения хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста в комплексной терапии, наряду с короткоживущими интерферонами и рибавирином, целесообразно включать гамма-интерферон - ингарон в дозе 500 тыс МЕ 3 раза« в неделю п/к (в дни, свободные от введения короткоживущих интерферонов-альфа, длительность курса применения ингарона - 12 недель).

3. Отечественные препараты альтевир и ингарон в комплексной терапии (с рибавирином) оказывают достоверный противовирусный, антифибротический и фармакоэкономический эффект при лечении больных хроническим гепатитом С и могут быть рекомендованы для пациентов трудоспособного возраста. Доза альтевира 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к, длительность применения зависет от генотипа вируса: 48 недель при 1 генотипе и 24 недели - при 2-3 генотипах.

4. Для мониторинга эффективности противовирусного лечения хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста наряду с оценкой быстрого, раннего, непосредственного и устойчивого вирусологических ответов необходим динамический контроль за состоянием фиброза/цирроза, что может быть осуществлено с помощью ультразвуковой неинвазивной эластометрии печени.

5. При проведении контроля за безопасностью противовирусной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста (клинические, гематологические, метаболические и другие осложнения) необходимо учитывать, что вероятность развития осложнений и возможные сроки их развития зависят от характера терапии (пегинтрон, роферон-А, альтевир, ингарон - в сочетании с рибавирином).

156

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Афтаева, Лариса Николаевна, 2011 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия хронического гепатита С: этапы развития // Клиническая гепатология. 2009. №2. С.26-33.

2. Абдурахманов Д.Т. «Лидеры гонки»: актуальные проблемы лечения хронического гепатита С // Клиническая гепатология. 2008. №3. С.41-45.

3. Авдеева М.Г., Котова Н.В., Дубинина В.А. и др. Сравнительная оценка переносимости этиотропной терапии хронического гепатита С препаратами пегилированных интерферонов и рибавирином //Инфекционные болезни. 2010. №2(8). С. 17-21.

4. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Редько E.H. и- др. Вирусные гепатиты -стратегия и тактика терапии, организация медицинской помощи. Краснодар: Изд. «Качество», 2009. 259с.

5. Акимкин В.Г., Скворцов C.B., Лыцарь Б.Н. и др. Эпидемиологические особенности распространения вирусного гепатита С среди пациентов и сотрудников крупного многопрофильного стационара // Тез. докл. науч.-практ. конф. «Гепатит С (Российский консенсус)». М.: 2000. С.6-7.

6. Афанасьев А.Ю.,Зубов C.B., Жданов Ю.Е., Кривопускова А. В. ИФА-диагностика в разграничении гепатита С острого и хронического течения // Росс. журн. гастроэнтер., колопрокт., 1995. № 3, прилож. 1. С. 12.

7. Баранов A.B. Эпидемиологические факторы и клинико-иммунологические аспекты патогенезаХГС: автореф. дис. ...д.м.н. Москва: 2009. 50 с.

8. Беляева Н.М., Солоцких Е.О. Побочные реакции противовирусной терапии хронического гепатита С и врачебная тактика при их развитии // Инфекционные болезни. 2007. №4. С.59-62.

9. Блохина Н.П. Пег-интерферон альфа и его эффективность при лечении хронического гепатита С // Мир вирусных гепатитов. 2000. №3. С.7-9.

10. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Многофакторный генез жировой болезни печени // Гепатологический форум. 2006. №3. С.4-10.

11. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С // Рос. журн. гастроэнтеролог, гепатол. колопроктол. 2009. №3.С.76-81.

12. Бурневич Э.З. Сывороточные тесты фиброза печени при хроническом гепатите С//Гепатологический форум. 2007.№2. С.8-10.

13. Бурневич Э.З. 58 конференция Американского общества по изучению заболеваний печени (часть 1) //Гепатологический форум. 2008. № 2. С.29-32.

14. Бурневич Э.З. 58 конференция Американского общества по изучению заболеваний печени (часть 2) //Гепатологический форум. 2008. № 3. С.29-32.

15. Бурневич Э.З. 57 конференция Американского общества по изучению заболеваний печени (часть 2) //Гепатологический форум. 2007. №2. С.26-32.

16. Бурневич Э.З. 60 конференция Американского общества по изучению заболеваний печени // Гепатологический форум. 2010. №1. С.28-32.

17. Бурневич Э.З. 41 Конференция Европейского общества по изучению печени (часть 1) //Гепатологический форум. 2006. №3. С.28-32.

18. Бурневич Э.З. 44 Конференция Европейского общества по изучению печени (часть 1) //Гепатологический форум. 2009. №3. С.26-32.

19. Бурневич Э.З. 44 Конференция Европейского общества по изучению печени (часть 2) // Гепатологический форум. 2009. №4. С.28-32.

20. Вергун Л.Ю., Елизарова Т.А. Элиминация НВУ и НСУ из сыворотки/плазмы крови больных вирусными гепатитами // Мир вирусных гепатитов. 2009. №3(4). С. 19-20.

21. ГепатитС: консенсус 2002. Национальный институт здоровья (США). 10-12 июня 2002 // Вирусные гепатиты - достижения и перспективы - информ. бюл. 2002. №2(15). С.3-11.

22. Голосова Т.В., Бондаренко И.А. // Вестн. Службы крови России. 2007. № 1. С. 16-21.

23. Громова H., Иваников И., Сюткин В. Отечественный опыт комбинированной терапии хронического гепатита С. Хронический гепатит С // Сборник статей российских авторов. 2006. С. 12-14.

24. Горбаков В.В., Абдуллаева Х.И., Раков А.Л., Урсов P.P. Современные представления о хронической HBV-инфекции//Гепатология. 2003. №2. С. 54-63.

25. Громова Н.И. Клиническая эффективность лечения больных хроническим гепатитом С препаратами интерферона и рибавирина: автореф. дисс. ...канд.мед.наук. М.: 2003. 23 с.

26. Гумерова A.A., Киясов А.П., Калигин М.С. и др. Участие клеток Ито в гистогенезе и регенерации печени // Клеточная транспланталогия и тканевая инженерия. 2007. №2(4). С.39-46.

27. Гуляев C.B. HCV-инфекция и болезни ревматологического круга // Гепатологический форум. 2009. №2. С.14-20.

28. Диагностика, ведение и лечение HOV-инфекции. Методические рекомендации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2010. №1. С.60-70.

29. Дудина K.P., Знойко О.О., Климова Е.А. и др. Острый гепатит С: аспекты диагностики и прогноза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2005. № 2. С. 47-50.

30. Евтушенко И. Д., Чуйкова К. И., Радченко Л. И. и др. Особенности течения беременности на фоне хронического вирусного гепатита В и С // Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и Дитя». М.: 2007. С.16 -19.

31. Ершова О. Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи, совершенствование профилактики этой инфекции: автореф. дис. д-ра мед. наук. М.: 2006. 47 с.

32. Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Коленова Т.В. и др. Естественные пути передачи вируса гепатита С - современный взгляд на проблему // Детские инфекции. 2006. № 1. С. 16-18.

33. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: «Гэотар - Медиа», 2005. 356с.

34. Жаров С.Н., Чернобровкина Т.Я., Лучшев В.И. Диагностика гепатита С и эффективность лечения Фосфогливом //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. №5. С.60-64.

35. ЖмуровскаяЛ.С., Ключарева A.A. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у лиц, использующих введение психоактивных веществ внутривенно // Мир вирусных гепатитов. 2000. № 12. С. 2-5.

36. Журкин.А.Т., Фирсов С.Л., Маркова М.В. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных хроническим гепатитом С // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. №5. С.28-31.

37. Закон Пензенской области от 4 сентября 2007 года № 1348-3 ПО «Об областной целевой программе «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2009-2012 годы)».

38. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. 2-е изд., испр. и доп. М.: Изд. дом «М-Вести», 2005, С. 115-151.

39. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин A.B. и др. Веро-рибавирин в

а

лечении больных хроническим гепатитом С //Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. №6. С.80-84.

40. Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В, Сторожаков Г.И. и др. Эффективность и безопасность 48-ми недельной , терапии пегинтерфероном а-2а и рибавирином у первичных больных хроническим гепатитом С //Клиническая фармакология. 2007. №16(1). С. 1-5.

41. Иваников И.О., Сюткин В.Е. Опыт лечения больных хроническим гепатитом С: итоги и перспективы //Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2002. С.30-33.

42. Игнатова Т. М. Хронический гепатит С и беременность // Клиническая гепатология. 2008. №1. С.3-9.

43. Игнатова T.1VL Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение: автореф. дис. докт.мед.наук. М.: 2000. С.48

44. Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М. Роль генетических факторов в развитии и прогрессировании хронических заболеваний печени //Клиническая гепатология. 2007. .№3- С.3-9.

45. Информационный бюллетень: "Вирусные гепатиты: достижения и перспективы". 2002. _№1 (14). С. 19-21.

46. Исаков В.А. Современная терапия хронического вирусного гепатита С: какая длительность комбинированной терапии оптимальна и почему? //Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2009. №2(1). С.9-12.

47. Исаков В.А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? //Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. 2008. №2. С.72-75.

48. Исаева О.В., Гущин А.Е., Малышев B.C. и др. Федеральная система внешнего контроля качества выявления HBsAg, анти-ВГС и РНК ВГС: 1996-2001 годы //Тезисы докладов IV Российской научно-практической конференции, "Гепатит В,С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики". Москва. 2001. С.151-153.

49. Иоанниди Е.А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. №>8. С. 3-6.

50. Канищев A.B. Непсихотические расстройства психической сферы у больных вирусными гепатитами (клиника, диагностика, принципы психотерапии): автореф. дис. ...канд.мед.наук. Харьков. 2004. 22с.

51. Карпов С.Ю. «Мягкий» ХГС // Гепатологический форум (приложение к журналу «Клиническая фармакология и терапия»). 2008. №2. С. 9-11.

52. Калинин A.B., Хазанов А.И. Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение: Руководство для врачей. 2007. 456-470.

53. Кинкулькина М., Игнатова Т., Авдеева Т. и др. Депрессии у больных хроническим вирусным гепатитом С // Врач. 2008. №7. С. 19-24.

54. Киселев О.М., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике «Ингарон». М.: 2007. 344с.

55. Климова Е.А., Знойко О.О., Максимов C.J1 и др. Хронический гепатит С: рациональная противовирусная терапия // Фарматека. 2003. №7. С. 10-16.

56. Крель П.Е. Современные представления о терапии вирусных гепатитов // Материалы научно-практического семинара. 2001. С.27-41.

57. Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Тэгай C.B. Криоглобулинемия //Гепатологический форум. 2005. №3. С.2-8.

58. Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д. Вирусные гепатиты у наркоманов. //Лечащий врач. 2000. № 2. С. 4-6.

59. Корочкина О.В., Гейвандова Н.И., Ратникова Л.И. и др. Эффективность и безопасность препарата «Альтевир» при лечении больных хроническим гепатитом С //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. №4. С. 1-7.

60. Котович М.М. К вопросу о лечении хронического гепатита С у детей //Гепатологический форум. 2009. №3. С.19-21.

61. Кузнецов С.Д., Макашова В.В., Шабалина C.B. Противовирусная терапия хронического гепатита С //Инфекционные болезни. 2010. №2(8). С.50-54.

62. Лобзин Ю.В. Избранные вопросы терапии инфекционных больных. Руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2005. С.664-703.

63. Лобзин Ю.В., Жданов., К.В., Волжанин В.М., Д.А. Гусев. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение. Санкт-Петербург, 2003.

64. Лобзин Ю.В., Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты противовирусной терапии хронического гепатита В стандартным или пегилированным интерфероном альфа-2Ь в комбинации с рибавирином //Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. бюллетень. 2005. №1(20). С.10-16.

65. Лопаткина Т.Н. Нежелательные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С модифицированным и немодифицированным

интерферонами и рибавирином // Клиническая гепатология. 2007. №4. с. 1823.

66. Лопаткина Т.Н. Новое в лечении хронических вирусных гепатитов //Лечащий врач. 2007. №1. С.61-64.

67. Лопаткина Т.Н., Апросина З.Г., Бурневич Э.З. и др. Возможности ведения больных хроническим гепатитом С при неэффективности стандартных схем противовирусной терапии //Мир вирусных гепатитов. 2004. №12. С. 3-12.

68. Лукашик С.П., Цыркунов В.М., Андреев В.П. и др. Патогенетическая роль звездчатых клеток Ито и клеточных коопераций в формировании фиброза при хроническом гепатите С //Инфекционные болезни. 2010. №2. С.7 - 12.

69. Лукашик С.П., Кравчук Р.И., Цыркунов В.М. и др. Клинический анализ изменений ультраструктуры гепатоцитов больных хроническим гепатитом С // Инфекционные болезни. 2005. №3(2). С. 18-21.

70. Лукашик С.П. Клинико-морфологические критерии оценки результатов терапии и прогноза рецидивов хронического гепатита С: автореф. дисс. ... канд.мед.наук. Минск, 2006. 21с.

71. Лукашик С.П., Цыркунов В.М., Андреев В.П. и др. Патогенетическая роль звездчатых клеток'Ито и клеточных коопераций в формировании фиброза при хроническом гепатите С //Инфекционные болезни. 2010. №2. С.7 - 12.

72. Маев И.В., Чарный A.M., Вьючнова Е.С. и др. Биопсия печени / под ред. Маева И.В..М.:2002, 28с.

73. Маевская М.В. Хронические диффузные заболевания печени, вызванные алкоголем и вирусами гепатитов В и С: автореф. дис. ...д-ра мед. наук. М.: 2006, 200 с.

74. Маевская М.В. Лечение хронических вирусных гепатитов //Лечащий врач. 2005. №2. С.54-59.

75. Мамкаев М.К., Михайлов М.И., Семененко Т.А. и др. Трансфузионные вирусные гепатиты: традиционные и нетрадиционные аспекты медико-социального значения // Мир вирусных гепатитов. 2005. №2. С.4-12.

76. Масловский JT.В. Современный взгляд на диффузные заболевания печени // Труды XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».

2008. №1. С.254-265.

77. Материалы научно-практической конференции: "Гепатит С (Российский консенсус)". М.: 2000.

78. Михайлов М.И. Вирусы гепатита // Клиническая гепатология. 2007. №4. С.3-11.

79. Мицура В.М., Жаворонок C.B., Красавцев Е.Л. и др. Выявление антител к NS5 белку вируса гепатита С (HCV) и антител к HCV класса IgM и их использование для прогноза эффективности интерферонотерапии хронического гепатита С // Мир вирусных гепатитов (сборник тезисов).

2009. №3. С.16-17.

80. Международная классификация болезней - 10.1995.

81. Момыналиев К.Т, Говорун В.М.. Перспективы применения методов ДНК-диагностики в лабораторной службе // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. № 4. С.25-32.

82. Морозов А.О. Депрессии у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию: автореф. дис. .. .канд.мед.наук. М.: 2006. 25 с.

83. Морозов C.B., Труфанова Ю.М., Павлова Т.В. и др. Применение эластографии для определения выраженности фиброза печени: результаты регистрационного исследования в России // Экспер. и клин, гастроэнтерол. 2008. №2. С.10-15.

84. Мукомолов С.Л., Колобов A.A., Плотникова В.А. с соавт. Использование метода серотипирования для определения генотипов вируса гепатита С, циркулирующих в Санкт-Петербурге // Тезисы международного Фальк симпозиума № 92. СПб.: 2006. 266 с.

85. Мухин H.A., Лопаткина Т.Н„ Игнатова Т.М. и др. Хронический гепатит С с аутоиммунными нарушениями // Клиническая гепатология. 2005. №5. С. 1214.

86. Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Понежева Ж.Б. Хронические вирусные гепатиты: иммунопатогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты. Майкоп: ГУРИП «Адыгея», 2005. 300с.

87. Нагоев Б.С., Понежева Ж.Б. Эпидемиологические и клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С в зависимости от субтипа возбудителя //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2010. №3. С.48-52.

88. Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г. К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов //Лечащий врач. 2002. № 11. С. 44-50.

89. Некрасова Т.П. Полуколичественная морфологическая оценка активности воспаления и выраженности фиброза при хронических заболеваниях печени // Клиническая гепатология. 2006. №2. С. 12-15.

90. Нестеров H.H., Пирумов П.А., Семиков В.А. и др. Опыт лечения больных с опийной зависимостью, инфицированных вирусами гепатитов // Терра медика нова. 2000. №2. С. 12-14.

91. Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B., Непомнящих Д.Л. и др. Ультраструктурное и иммуногистохимическое исследование звездчатых клеток печени и в динамике фиброза и цирроза печени инфекционно-вирусного генеза // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2006. №142(12). С.681-686.

92. Николаева Л.И., Макашова В.В., Петрова Е.В. и др. Снижение содержания антител к вирусу гепатита С при антивирусной терапии //Биомедицинская химия. 2009. №55(2). С.201-212.

93. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения //Клин, персп. гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. №3. С.32-36.

94. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим

гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. №3. С. 32-36.

95. Никулкина Е., Сюткин В., Лопаткина Т. и др. Эффективность и переносимость комбинированной терапии пегилированным интерфероном а-2Ь и рибавирином у больных хроническим гепатитом С в России. Хронический гепатит С // Сборник статей российских авторов. 2006. С.4-7.

96. Никулкина Е., Крель П., Лопаткина Т. и др. Комбинированная терапия пегинтерфероном а-2Ь (ПегИнтроном) и рибавирином (Ребетолом) у первичных больных хроническим гепатитом С. Хронический гепатит С // Сборник статей российских авторов. 2006. С.8-11.

97. Никитин И.Г., Сторожаков Т.Н. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы //Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2001. №3(13).С.3-8.

98. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами //Эпидемиология и инфекционные болезни 2002. №3. С.4-8.

99. Онищенко Г.Г. Ситуация и меры борьбы с вирусными гепатитами в Российской Федерации // Мед кафедра. 2002. №2. С. 18-22.

100.0 санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2008 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. 467с.

101. Орлова И.И., Зайнудинов З.М., Каганов Б.С. Хронический гепатит С // Инфекционные болезни. 2003. №3. С.59-65.

102. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Томкевич М.С. и др. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006.

ч

№1. С.20-29.

103. Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б. и др. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. №2. С. 13-20.

104. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Шульпекова Ю.О. и др. Современные методы ранней диагностики фиброза печени //Клиническая медицина. 2005. №12. С.50-60.

105. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Динамика показателей воспаления и фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ-С) на фоне комбинированной терапии (интерфероном-альфа +рибавирином). Материалы XI Российской конференции «Гепатология сегодня» //Рос. журн гастроэнтероло гепатол колопроктол. 2006. №XVI(1). С.45 -50.

106. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня //Рос.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. №4. С.65-78.

107. Павлов Ч.С., Ондос Ш.А., Глушенков Д.В. и др. Эластометрия в оценке динамики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С, леченых пег-интерфероном альфа и рибавирином //Рос.журн.гастроэнтеролог.гепатол.колопроктол. 2008. №1. С.12-18.

108. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 2-6.

109. Петров В.А., Заболотная Г.А. Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций //Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. №8. С. 7-12.

110. Покровский В.И., Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П. Хронический гепатит С: современные представления о.пато- и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов //Эксперим. биол. и мед. 2003. Т. 135. №4. С.364 - 376.

111. Постановление Госкомстата России «Об утверждении форм федерального государственного статистического наблюдения за заболеваемостью населения инфекционными и паразитарными болезнями, профилактическими прививками» №30 от 05.02.01г.

112. Постановление правительства Российской Федерации от 26 июня 1995 года № 594 «Порядок разработки и реализации Федеральных целевых программ, в осуществлении которых участвует Российская Федерация».

113. Постановление правительства Пензенской области от 29 октября 2008 года № 720-1111 «Об утверждении долгосрочной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (20092012 годы)».

114. Приказ Министерства здравоохранения и Социального развития от 4.04.2007 года № 91 «О совершенствовании серологической диагностики гемоконтактных гепатитов».

115.Радченко В. Г., Шабров А. В., Нечаев В. В. Хронические заболевания печени. СПб.: Лань, 2000. 190 с.

116. Радченко В.Г., Шабров A.B., Зиновьева E.H. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: «Издательство Диалект»; М.: Издательство Бином, 2005. 864 с.

117. Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С. СПб.: 2004. 166 с.

118. Распоряжение правительства Российской Федерации от 11 декабря 2006 года № 1706-р «Об утверждении концепции Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями». Решение коллегии МЗ РФ «О состоянии заболеваемости вирусными гепатитами в Российской Федерации» от 27.03.01г.

П9.Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Гуренкова Н.П. «Тройная терапия» хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом 1Ь //ВРАЧ. 2006. №7. С.1-4

120.Ряженов В., Бунатян Н. Пегилированные интерфероны альфа при хроническом гепатите С: клинико-экономический анализ // Врач. 2010. №8. С.13-17.

121. Северов М.В. Обратимость фиброза и цирроза печени при HCV-инфекции // Гепатологический форум. 2008. №1. С.2-6.

122. Семененко Т.А. Интерфероны и их роль в лечении ХВГ // Мир вирусных гепатитов. 2007. №1. С.15-18.

123. Семененко Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. бюллетень. 2005. №1(20). С. 3-9.

124. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2002. 384 с.

125. Симбирцев A.C. Цитокины - новые системы регуляции защитных реакций организма//Цитокины и воспаление. 2002. №1(1). С.9-16.

126. Ситников И.Г., Рыжкина A.B., Бохонов М.С. Оптимизация терапии хронического гепатита С, протекающего с жировым поражением печени // Инфекционные болезни. 2010. №2(8). С.22-26.

127. Сологуб Т.В. Гамма-интерферон: обоснование и перспективы применения в инфекционной практике. М.: Медлайн-экспресс, 2006. 223с.

128. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном // Вирусные гепатиты. 1998. №1 (2). С. 3-8.

129. Стельмах В.В., Радченко В.Г., Козлов В.К. Рациональная терапия хронического гепатита С. Альтернативные возможности // «Врач». 2006. №2. С.57-62.

130. Сурков А.Н. Современные методы диагностики фиброза печени у детей // Педиатрическая фармакология. 2009. №3. С.45-50.

131.Сюткин В.Е. Стратегия лечения больных хроническим гепатитом С на современном этапе // Клиническая фармакология и терапия. 2008. №2. С. 1618.

132.Сюткин В.Е Новые возможности увеличения эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С // Инфекционные болезни. 2009. №7(2). С.55-59.

133.Сюткин В.Е., Каленникова Е.И. Современные стратегии лечения хронического гепатита С препаратами пегилированных интерферонов и рибавирина // Инфекционные болезни. 2004. №2(3). С.49-60.

134.Сюткин В.Е. Современные представления о фиброзе печени //Гепатологический форум. 2007. №2. С.3-6.

135.Сюткин В.Е. Так ли идеален «IDEAL»? // Инфекционные болезни. 2008. №2. С. 100-103.

Иб.Тесаева Е.В., Воликовский Л.Я., Буеверов А.О. Эластография печени в оценке степени фиброза при хроническом гепатите С //Гепатологический форум. 2007. №2. С.9-10.

137. Филатова А.Л. Клиническое значение сывороточных аутоантител при заболеваниях печени // Клиническая гепатология. 2005. №1. С. 15-16.

138. Филатов H.H., Храпунова И.А., Филиппов В.Ю. Основные факторы профессионального заражения медицинских работников гемоконтактными инфекциями //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. №2. С.41-45.

139. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций //Иммунология. 2000. №1. С. 61 -64.

140. Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты / под ред. проф. Ю.В. Каминского. М.: Изд-во РУДН, 2006, 214 с.

141.Цурикова H.H. Острый вирусный гепатит: вопросы ранней терапии рекомбинантным альфа-интерфероном: автореф. дисс. ...канд.мед.наук. М.: 2002. 25с.

142.Цыркунов В.М., Лукашик С.П., Кравчук Р.И. Патоиммуноморфогенез первичнохронического гепатита С //Инфекционные болезни. 2006. №4(2). С.10-16.

143.Шаханина И.Л, Радуто О.И. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери // Вакцинация. Информ бюлл. 2001. №6. С.2-3.

144. Шахгильдян И.В., Ясинский A.A., Михайлов М.И. и др. Вирусные гепатиты в РФ // Инфекционные болезни. 2009. Т.7. Приложение 1. С. 234-235.

145. Шляхтенко Л.И. Клиническая эпидемиология гепатита С // Мир вирусных гепатитов. 2001. №1. С. 2—6.

146. Шляхтенко JI.И., Шаргородская Е.П., Сулягина Л.Г. и др. Организация и содержание противоэпидемических мероприятий в очагах хронических вирусных гепатитов. Методические указания //Медицинская кафедра. 2003. №2. С.125-140.

147. Шехтман М. М. Хронический гепатит и цирроз печени у беременных // Гинекология. 2004. №6. С. 10-13.

148. Эсауленко Е.В., Го А.А, Осе И.В. Эффективность нового отечественного препарата Альтевир (МНН- интерферон альфа -2Ь) в терапии хронического гепатита С // Мир вирусных гепатитов. 2006. №4. С.2-8.

149.Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х. и др. Б Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клинические перспективы гастроэнтеролог и гепатол. 2002. №1. С.9-16.

150.Яковенко М.А. Клинико-патологическое значение системы иммунитета в оценке эффективности противовирусной терапии у больных ХГС: автореф. дисс. ...канд.мед.наук. М.: 2007.24с.

151. Ярославцева Н.Г., Грумбкова Л.О., Туполева Т.А. и др. //Гематол. и трансфузиол. 2006. Т. 51, № 2. С.22-26.

152. Adams LA, Bulsara М, Rossi Е, et al. Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis С infection // Clin Chem. 2005. Vol.51. P.1867-1873.

153. Alter M.J. Prevention of spread of hepatitis С // Hepatology. 2002. Vol.36. P.93-98.

154. Alter M. J. Epidemiology of hepatitis С virus infection // World J Gastroenterol. 2007. Vol.13 (17). P.2436—2441.

155. Alter H.J., Sanchez-Pescador R., Urdea M.S., et al. Evaluation of branched DNA signal amplification for the detection of hepatitis С vims RNA // J Viral Hepat. 1995. Vol.2(3). P.121-32.

156.Arrieta J.J., Rodriguez-Inigo E., Ortiz-Movilla N. et al. In situ detection of hepatitis C vims RNA in salivary glands // Am J Pathol. 2001. Jan. Vol. 158(1). P. 259-64.

157. Backmund M., Meyer K., Zielonka M.//Hepatology. 2001. Vol. 34. N 7. P. 188193.

158. Bacon BR, Gordon SC, Lamitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection//N Engl J Med, 2011 Mar 31; 364 (13): 1207-17

159. Bellentani S., Pozzato G., Saccoccio G. et al. Clinical course and risk factors for hepatitis C virus related liver disease in the general population: report from the Dyonisos study//Gut. 1999. Vol.44. P. 847-880.

160. Berg T., Carosi G. Optimizing outcomes in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 // Antvir Tber. 2008. Vol.13. P. 17-22.

161. Berg T., Sarrazin C., Herrmann E. et al. Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy // Hepatology. 2003. Vol.37. P. 600—609.

162. Berg T., von Wagner M., Nasser S. et al. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-aifa-2a plus ribavirin // Gastroenterology. 2006. Vol.130. P. 1086—1097.

163.Brouwer J. T., Nevens F., Kleter B. et al. Efficacy of interferon dose and prediction prediction of response in chronic hepatitis C: Benelux study in 336 patients //J Hepatol. 2002. Vol.28. P.951—959.

164. Bruno R.,Sacchi P., Scadnolari C. et al. Pharmacodynamics of peginterferon alpha-2b in interferon-navie patiens with chronic hepatitis C: a randomized, controlled study //Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. Vol.26. P.369—376.

165. Bonaccorso S, Marino V, Biondi M. et al. Depression induced by treatment with interferon-alpha in patients aff ected by hepatitis C virus // J Aff ect Disord. 2002. Vol.72. P.237-241.

166.Bodenheimer H.G., Lindsay K.L., Davis G.L., Lewis J.H., Thung S.N., Seeff L.B. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis G: a multicenter trial // Hepatology. 1997. Vol.26. P.473-477.

167.Bordens R., Xie L., Wylie D. et al. Site and size of interferon pegulation alters affmite to the IFNAR2-extracelluar domain //Eur.Cytokine Netw. 2007. Vol.17. P.6-9.

168.Buti M., Sanches-Avila F., Lurie Y. et al. Viral kinetics in genotype 1 chronic hepatitis С patients during therapy with two different doses of peginterferon alfa-2b plus ribavirin // Hepatology. 2002. Vol.35. P.930—936.

169. Buti M., Valdez A., Sanchez-Avila F. et al. Extending combination therapy with peginterferon alfa-2b plus ribavirin for genotype 1 chronic hepatitis С late responders: a report of 9 cases // Hepatology. 2003. Vol.37. P. 1226—1227.

170. Блюм X.E. Гепатит С: современное состояние проблемы/ Х.Е. Блюм // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т. 15. № 1. С. 20-25.

171. Cales P., Oberti F., Michalak S. et al. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis // Hepatology. 2005. Vol.42. P. 1373-1381.

172. Carriere M., Репе V., Breiman A. et al. A novel, sensitive, and specific RT-PCR technique for quantitation of hepatitis С virus replication //J Med Virol. 2007. Vol.79(2). P.155-160.

173. Choi R., Carson S., Chan B. Pegylated interferons for chronic hepatitis С virus infection: an indirect analysis of randomized trials //J.Viral. Hepat. 2008. Vol.15. P.551-570.

174. Davis G.L., Albright J.E., Cook S.F., Rosenberg D.M. Projekting the future healthcare burden from hepatitis С in the United States //Liver Transpl., 2003, 9, 331-338.

175. De Medina M., Hill M., Sullivan H.O. et al. Detection of anti-hepatitis С vims antibodies in patients undergoing dialysis by utilizing a hepatitis С virus 3.0 assay: correlation with hepatitis С virus RNA // J. Lab Clin Med. 1998. Jul; 132(1). P.73-75.

176.Dienstag J.L., McHutchison J.G. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis С //Gastroenterology. 2006. Vol.130. P.225-230.

177. Eigen M. Error catastrophe and antiviral strategy // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. Vol.99. P.13374-13376.

178.Escudero A., Rodriquez F., Serra M. et al. Pegylated alpha-interferon-2a plus ribavirin compared with Pegylated alpha-interferon-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis С virus: prospective, non-randomized study //J.Gastroenterol, hepatol. 2008. Vol.23. P.861-866.

179. Feld J.J., Hoofnagle J.H. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis С // Nature. 2004. Vol.436. P.967-972.

180. Ferenci P. Пегилированный интерферон и рибавирин при хроническом гепатите С, роль комбинированной терапии сегодня, завтра и в будущем // Клиническая гепатология. 2009. №1. С. 51-61.

181. Ferenci P., Fried М. W., Shiftman М. L. et al. Predicting sustained virologi-cal responses in chronic hepatitis С patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin // J. Hepatol. 2005. Vol.43. P.425^133.

182. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection // N Engl Med. 2002. Vol.347. P.975-982.

183. Fontana R.J., Lok A.S. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 2002. Vol.36(suppl 1). P.57-64.

184. Forns X., Ampurdanes S., Llovet J.M. et al. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model // Hepatology. 2002. Vol.36 P.986-992.

185.Foucher J., Chanteloup E., Vergniol J. et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (Fibroscan): a prospective study // Gut. 2006. Vol.55(3). P. 403408.

186.Герок В., Блюм X. Заболевания печени и желчевыделительной системы. Пер.с нем. /под ред. В.Т. Ивашкина. М.: «Медпресс-Информ», 2009, С.79-94.

187. Garson J., Gilson R., Whitby K.M. Prolonged therapy of chronic hepatitis С with ribavirin // Viral Hepat. 1996. №3. P.247-252.

188. Georg S., Klinzman D., Schmidt W.N. et al. Antibody negative HCV infection in HIV-positive individuals // Antiviral Therapy. 2000. №5 (Suppl. 1). P. 70.

189.Giannini E.G., Fasoli A., Borro P., Botta F. et al. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008. №2. С. 13-17.

190. Hadziyannis S.J., Sette Н., Morgan T.R. et al. Peginterferon-alpha and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann Intern Med. 2004. Vol.140. P.346-355.

191. Hernandez-Aguado I., Bolumar F., Moreno R. et al. False-positive tests for syphilis associated with human immunodeficiency virus and hepatitis В vims infection among intravenous drug abusers. Valencian Study Group on HIV Epidemiology // Eur. J. Clin Microbiol Infect Dis. 1998. Nov; 17(11). P.784-787.

192. Herrmann E., Lee J.-H., Marinas G. et al. Effect of ribavirin on hepatitis С viral kinetics in patients treated with pegylated interferon //Hepatology. 2003. Vol.37. P. 1351—1358.

193.Herrmann E., Zeusem S. Ribavirin plus either peginterferon alfa-2a or peginterferon alfa-2b for patients with chronic HCVinfection?//Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2008. Vol.5. P.362-363.

194. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study // Lancet. 2001. Vol.357. P.1069-1075.

195.1shak K., Baptista A., Bianchi L. et al. Гистологическая оценка стадии и степени хронического гепатита //Клиническая гепатология. 2010. №2.С.8-11.

196. Jensen D.M., Morgan T.R., Marcellin P. et al. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy // Hepatology. 2006. Vol. 43. P.954-960.

197. Jonas M.M. Children with hepatitis С // Hepatology. 2002. Vol.36 (suppl 1). P.173-178.

198.Katayama K., Kasahara A., Sasaki Y. et al. Immunological responcse to interferon-gamma priming prior to interferon-alpha treatment in refractory

chronic hepatitis С in relation to viral clearance // J/Viral Hepat. 2001. Vol. 8(3). P. 180-185/

199. Kelleher T.B., Mehta S.H., Bhaskar R. et al. Prediction of hepatic fibrosis in HIV/HCV co-infected patients using serum fibrosis markers: the SHASTA index //J Hepatol. 2005. Vol.43. P.78-84.

200. Lau J.Y., Tarn R.C., Liang T.J., Hong Z. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic HCV infection // Hepatology. 2002. Vol.35 P. 1002-1009.

201. Lee S.S., Ferenci P. Optimizing outcomes in patients with hepatitis С virus genotype 1 or 4 // Antiuir Ther. 2008. №13 Suppl 1. P.9-16.

202.Leckie G., Abravaya K., Lampinen et al. Sensitive quantition of hepatitis С vims RNA using an Abbott LCx assay // Antiviral Therapy. 2000. №5 (Suppl. 1). P. 613.

203. Liu С. H., Tomlinson G., Mazzulli T. et al. Early prediction of nonresponders to treatment with interferon alpha-2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Can // J. Gastroenterol. 2003. Vol.17. P.483—487.

204. Liu Chen-Hua, Hsu Shih Jer et al. Неинвазивная диагностика фиброза печени при хроническом гепатите С с помощью допплерографии по индексу пульсации селезеночной артерии // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008. №2. С. 101-109.

205.Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. Практическое руководство. // М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.^3 2с.

206. Mangia A., Santoro R., Minerva N. et al. Peginterferon Alfa-2b and Ribavirin for 12 vs. 24 Weeks in HCV Genotype 2 or 3 // N. Engl. J. Med. 2005. Vol.352. P. 2609—2617.

207. Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compated with interferon alfa-2b ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial // Lancet. 2001. Vol.358. P.958-965.

208. Marcellin P. Hepatitis В and hepatitis С in 2009// Liver International, 2009, 29, (si) 1-8.

209. Michelin BD. Muller Z, Stelzl E. et al. Evalation of theAbbott RealTime HCV assay for quantitative detection of hepatitis C virus RNA //J Clin Virol. 2006. Dec 19.

210. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, et al. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection// N Engl J Med 2010; 362: 1292-303.

211. Negro F. Mechanisms and significance of liver steatosis in hepatitis C virus infection//World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 12. P. 6756-6765.

212. Oliveira U. B. Hepatitis C Virus Perinatal Transmission // Brazilian Journal Infectious Diseases. 2007. №11 (5). P. 10-11.

213. Ouzan D., Babany G., Valla D. Comparison of initial and fixed-dose regimens of interferon-alpha2a in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial. French Multicenter Interferon Study Group // J Viral Hepat. 1998. №5 (1). P.53-59.

214. Pawlotsky J.M. Diagnostic tests for hepatitis C // Journal of Hepatology. Suppl. 1. Vol 31.1999. P.71-79.

215. Pawlotsky J.M., Dahari H., Neumann A.U. et al. Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis C // Gastroenterology. 2004. №126. P.703-714.

216. Pawlotsky T.M., Chevaliez S., McHutchison J.G. The hepatitis C virus life cycle as a target for new antiviral therapies // Gastroenterology. 2007. Vol 132. P. 19791998.

217. Parker W.B. Metabolism and antiviral activity of ribavirin // Virus Res. 2005. Vol 107. P.165-175.

218. Patel K., Nelson D.R., Rockey D.C. et al. Correlation of FIBROSpect II with histologic and morphometric evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis C // Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. №6. P.242-247.

219. Pazienza V., Clement S., Pugnale P. et al. The hepatitis C virus core protein of genotypes 3a and lb downregulates insulin receptor substrate 1 through genotype-specific mechanisms//Hepatology. 2007. Vol.45. P. 1164-1171.

220.Poynard T., Leroy V., Cohard M. et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration // Hepatology. 1996. Vol.24. P.778-789.

221.Poynard Т., Marcellin P., Lee S.S. et al. Randomised trial of interferon alphalb plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon with hepatitis С virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT) // Lancet. 1998. Vol.352. P.1426-1432.

222. Powers K. A., Dixit N. M., Ribeiro R. M. et al. Modeling viral and drug kinetics: hepatitis С virus treatment with pegylated interferon alfa-2b // Semin. Liv. Dis. 2003. Vol.23 (suppl. 1). P. 13—18.

223.Puro V., Petrosillo N., Ippolito G. Risk of hepatitis С sero-conversion after occupational exposures in health care workers. Italian Study Group on Occupational Risk of HIV and Other Bloodbome Infections // Am J Infect Control. 1995. Vol.23. P.273-277.

224. Ribeiro R. M., Layden-Almer J., Powers K. A. et al. Dynamics of alanine aminotransferase during hepatitis С virus treatment // Hepatology. 2003. Vol.38. P. 509—517.

225. Ranger-Roqez S., Alain S., Denis F. Hepatitis viruses: mother to child transmission // Pathol Biol (Paris). 2002. Vol.50 (9). P.568-575.

226. Regev A., Molina E., Moura R. et al. Reliability of histopatho-logic assessment for the differentiation of recurrent hepatitis С from acute rejection after liver transplantation // Liver Transpl. 2004. №10. P. 1233-1239.

227. Rousselet M.C., Michalak S., Dupre F. et al. Sources of variability in histological scoring of chronic viral hepatitis // Hepatology. 2005. Vol.41. P.257-264.

228. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР , Медицина, 1999; 859с.

229. Sherlock S. Viral hepatitis С // Curr Opin Gastroenterol. 1993. №9. P. 341-348.

230. Saldanha J., Leiie N., Heath A. Establishment of the first international standard for nucleic acid amplification technology (NAT) assays for HCV RNA // WHO Collaborative Study Group.Vox Sang. 1999. Vol.76(3). P. 149-158.

231.Simmonds P., Rose K.A., Graham S. et al. Mapping of serotype-specific, immunodominant epitopes in the NS-4 region of hepatitis С virus (HCV): use of

type-specific peptides to serologi-cally differentiate infections with HCV types 1, 2, and 3 // J Clin Microbiol. 1993. Vol.31. P. 1493-1503.

232. Schiano T.D., Azeem S., Bodian C.A. et al. Importance of specimen size in accurate needle liver biopsy evaluation of patients with chronic hepatitis C // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. №3. P.930-935.

233. Skripenova S., Trainer T.D., Krawitt E.L. et al. Variability of grade and stage in simultaneous paired liver biopsies in patients with hepatitis C // J Clin Pathol. 2007. Vol.60. P.321-324.

234. Stracler D.B., Wright T., Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C // Hepatology. 2004. Vol.39. P.l 147-1171.

235. Shiffman M.L., Suter F.S., Bacon B.R. et al. Peginterferon alpha-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3 // N Engl JMed. 2007. Vol.357. P.124-134.

236. Salomon J.A., Weinstein M.C., Hammitt J.K., Goldie S.J. Cost-effectiveness of treatment for chronic hepatitis C infection in an evolving patient population // JAMA. 2003. Vol.290. P.228-237.

237. Schiffer P.A., de Medina M., Kahn R.S. New perspectives in the diagnosis of hepatitis C // Semin Liver Dis. 1999. №19.Suppll. P.3-15.

238.Tateno M., Honda M., Kawamura T. et al. Expression profiling of peripheral-blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C undergoing interferon therapy//J infect Dis. 2007. Jan 15. P.255-267.

239. Terrault N.A. Sexual activity as a risk factor for hepatitis C //Hepatology. 2002. Vol.36(suppl 1). P.99 -105.

240.Tsumoka M., Fujii T. Rapid and specific detection of RNA base sequence using fluorescence polarization // Nucleic Acids Symp Ser. 1999. Vol. 42. P.239-240.

241.Talal A. H., Shato M. T., Markatou M. et al. Virus dynamics and immune responses during treatment in patients coinfected with hepatitis C and HIV // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2004. №35. P. 103—113.

242. Von Wagner M., Huber M., Berg T. et al. Peginterferon alfa-2a (40 kd) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis С // Gastroenterology. 2005. Vol.129. P.522—527.

243. World Health Organization. Hepatitis C. Available: http://www.who.int/ mediacentre/ factsheets/ fs 164/Accessed: December 08, 2007.

244. Wong J. В., Davis G. L., McHutchison J. G. et al. Economic and clinical effects of evaluating rapid viral response to peginterferon alfa-2b plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis С // Am. J Gastroenterol. 2003. Vol.98. P.2354—2362.

245. Yin M. , Talwalkar J.A., Glaser K.J. et al. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008. №2. С. 14 - 18.

246. Zeuzem S., Buti М.. Ferenci Р. et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С infected with genotype 1 and low pretreatment viremia //J.epatol. 2006. Vol.44. P.97— 103.

247. Zeuzem S., Diago M., Gane E. et al. Лечение больных хроническим гепатитом С с нормальным уровнем AJIT пегилированным интерфероном альфа -2а и рибавирином//Gastroenterology. 2004. Vol. 127(6). P. 1724-1732.