Эффективность и безопасность применения «Ликопида» для лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Парфентева, Ирина Вадимовна

• Парфентева, Ирина Вадимовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Парфентева, Ирина Вадимовна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. иммунопатогенез хронического вирусного гепатита с

1.2. Достижения и перспективы противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С

1.3. Побочные эффекты применения противовирусной терапии

интерфероном-а в комбинации с рибавирином у больных с хроническим вирусным гепатитом С

1.4. Обоснование применения иммуномодулятора «Ликопид» у больных хроническим вирусным гепатитом С и опыт его использования в клинической практике

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных и методов лечения

2.2. Характеристика методов исследования

2.3. Правовая база исследования и методы

статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Эффективность применения Ликопида по схеме лечения № 1 для коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С

3.2. Эффективность применения Ликопида по схеме лечения № 2 для коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С

3.3. Эффективность применения Ликопида по схеме лечения № 3 для коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С

3Л. Оценка безопасности применения Ликопида у больных ХГС

на фоне противовирусной терапии ИФН-а/пегИФН-а

в сочетании с рибавирином

3.5. Влияние Ликопида на характер вирусологического ответа у больных ХГС на фоне противовирусной терапии стИФН-а/ПегИФН-а в сочетании с рибавирином

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

БВО - быстрый вирусологический ответ

ГКЦ - гепатоцеллюлярная карцинома

ИМТ - индекс массы тела

ИФН-а - интерферон альфа

ME - международные единицы

НЯ - нежелательные явления

OAK - общий анализ крови

ПВТ - противовирусная терапия

ПегИФН-а - пегилированный интерферон альфа

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

стИФН-а - стандартный (короткоживущий) интерферон альфа

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГС - хронический гепатит С

DAA - препараты прямого противовирусного действия

HCV - вирус гепатита С

IL28B - интерлейкин 28В (интерферон A3)

ВГС - вирус гепатита С

НП - нейтропения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность применения «Ликопида» для лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Вирус гепатита С (ВГС) в настоящее время является одним из ведущих факторов патологии печени у человека. Частота выявляемости НСУ-инфекции достигает 3% в популяции [66]. Число инфицированных вирусом гепатита С людей в мире может превышать 200 миллионов и большинство из них не знают о своем заболевании, и о его возможных последствиях [91, 117]. Особая актуальность хронического гепатита С (ХГС) обусловлена не только его широкой распространённостью, но также поражением наиболее социально активных групп населения и прогнозируемым в ближайшие 20 лет значительным ростом числа больных с циррозом и раком печени [50, 34]. Течение ХГС характеризуется постоянным повреждением гепатоцитов, избыточным образованием и накоплением в печени соединительной ткани с замещением ею паренхимы органа [5, 33]. Как следствие у 30% больных ХГС в течение 10-30 лет формируется цирроз печени, у 5% гепатоцеллюлярная карцинома [32, 100, 80].

В течение последних двух десятилетий лечение пациентов с заболеваниями печени, связанными с НСУ-инфекцией, значительно продвинулось в результате накопленных знаний о механизмах данного заболевания, разработки методов диагностики и новых подходов к лечению и профилактике. Настоящее время ХГС - это курабельное заболевание, так как достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) ассоциировано с возможностью полной элиминации вируса и прекращением прогрессирования заболевания [66]. Тем не менее, некоторые проблемы в лечении данной болезни всё ещё не решены. Терапия ХГС представляет сложную задачу, включающую учёт различных факторов вируса и человека. Обеспечение быстрой кинетики снижения вирусной нагрузки и достижение УВО, считается основной задачей противовирусной терапии ХГС [66, 38]. Сочетание пегилированного альфа-интерферона (ПегИФН-а) и рибавирина в настоящее время является самой

распространенной и доступной схемой лечения хронического гепатита С [65, 8, 15]. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХГС допускают также применение стандартных (коротких, не пегилированных) альфа-интерферонов (стИФН-а в сочетании с рибавирином [42, 15], хотя в зарубежной практике они уже не используются [65, 66]. Среди факторов терапии нужно выделить правильно подобранную дозу препаратов и регулярность их применения без снижения дозы и перерывов в лечении. Современные рекомендации по ведению пациентов с ХГС разработаны с учётом рандомизированных регистрационных исследований, но в каждом конкретном случае необходимо придерживаться баланса между риском и ожидаемой пользой от противовирусной терапии [15, 66]. Основные факторы ХГС, влияющие на эффективность противовирусной терапии (ПВТ) - это генотип, исходная вирусная нагрузка и кинетика снижения виремии через 4 недели после начала терапии. Продолжительность терапии ИФН-а и рибавирином составляет от 16 до 72 недель (обычно 24-48 недель) в зависимости от генотипа вируса и динамики вирусной нагрузки в процессе лечения [15, 65]. Показаниями для назначения лечения являются наличие РНК НСУ в сыворотке крови, особенно в сочетании с повышение уровня аланиламинотрансферазы (АЛТ) в 1,5 раза и более, и признаками формирующегося и прогрессирующего фиброза печени [66, 21]. Основные предикторы благоприятного ответа на лечение стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирином - генотип 2 и 3 НСУ, низкий исходный уровень РНК ВГС, отсутствие или легкий фиброз печени, быстрый вирусологический ответ, отсутствие избыточной массы тела и инсулинорезистентно-сти [68, 103].

Во время всего курса ПВТ важно сохранение полных доз противовирусных препаратов, особенно интерферона. Так снижение суммарной дозы ПегИФН-а в первые 20 недель до 60% и менее приводило к уменьшению частоты вирусологического ответа (ВО) к 20-й неделе с 35 до 12% и частоты УВО с 17 до 5%. Снижение дозы рибавирина по сравнению с полной (>98%) до 60% и менее не влияло на частоту ВО и УВО, если приём препарата не

прерывался более чем на 7 дней. Преждевременная отмена рибавирина даже при полной дозе ПегИФН-а сопровождалась снижением частоты ВО к 20-й неделе до 19% и УВО до 4,2% [9].

ИФН-а и рибавирину свойственны многочисленные побочные реакции, из-за которых 5% больных отказываются от лечения в начале курса, а 20% не доводят его до конца [11, 116]. Преимущественно в ходе терапии встречаются гриппоподобный синдром (более 50%) и психические расстройства в виде бессонницы, депрессии и раздражительности (22-31%) [6, 20, 124]. К одним из частых нежелательных явлений (НЯ) относится развитие лейкопении и/или нейтропении периферической крови [13]. Частота встречаемости данного НЯ составляет 30-50% [3]. Клинически значимая нейтропения (нейтро-филы < 750 клеток/мкл) наблюдается у 6-24% пациентов [29, 31, 37, 94]. Развитие клинически значимой нейтропении требует модификации дозы ИФН-а или его временной отмены, что может негативно повлиять на достижение устойчивого вирусологического ответа [6,15]. Для лечения ИФН-индуцированной лейкопении и нейтропении традиционно используются препараты гранулоцитарного колоний стимулирующего фактора - филграстима (Нейпоген, Нейпомакс, Лейкостим) [21, 23, 89, 90]. Однако их применение имеет ряд существенных недостатков: высокая стоимость, парентеральный путь введения, ряд побочных эффектов, непродолжительное действие после отмены. Лекарственный препарат «Ликопид» (ЗАО «ПЕПТЕК», Россия, ЛС-001438-230911) является синтетическим иммуномодулятором, разрешенным к применению у больных хроническими вирусными гепатитами. Его известное стимулирующее действие на нейтрофильные гранулоциты, пероральный способ применения, практически отсутствие побочных эффектов и не высокая стоимость делают Ликопид перспективным в изучении коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных ХГС. Возможности применения Ликопида у данной категории пациентов остаются малоизученными [44].

Цель исследования

Изучить клиническую эффективность и безопасность применения «Ли-копида» для лечения интерферон-индуцированной лейкопении и нейтропе-нии у больных хроническим вирусным гепатитом С. Задачи исследования

1. Изучить сроки противовирусной терапии на которых возможно развитие нейтропении средней и тяжелой степени у больных ХГС, получающих лечение стИФН-а/ПегИФН-а в сочетании с рибавирином.

2. Оценить эффективность применения Ликопида для коррекции лейкопении и нейтропении у больных ХГС без цирроза печени.

3. Выработать наиболее оптимальный режим назначения Ликопида (доза, продолжительность терапии) у данной категории пациентов.

4. Оценить безопасность применения Ликопида для коррекции лейкопении и нейтропении у больных ХГС.

5. Оценить возможное влияние Ликопида, как иммуномодулирующего препарата, на достижение устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС на фоне противовирусной терапии стИФН-а/ГТегИФН-а и рибавирином.

Научная новизна

Впервые изучено применение Ликопида у больных ХГС с различной степенью тяжести ИФН-индуцированной нейтропении.

Впервые изучены различные по дозировке и продолжительности назначения схемы применения Ликопида с целью выбора наиболее оптимального режима лечения данной категории больных.

Впервые проведена оценка влияния различных доз Ликопида на безопасность и характер вирусологического ответа больных ХГС получающих противовирусную терапию стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирином.

Практическая ценность работы

1. Предложено три схемы лечения ИФН-индуцированной нейтропении препаратом Ликопид у больных хроническим гепатитом С без цирроза печени.

2. Определена наиболее оптимальная схема назначения Ликопида для лечения ИФН-индуцированной нейтропении (20 мг/сут в течение 20 дней), одинаково эффективно действующая у больных хроническим гепатитом С не зависимо от генотипа вируса, исходной величины вирусной нагрузки и типа применяемого интерферона-а.

3. Показана клиническая безопасность применения Ликопида в дозировке 10-20 мг/сутки в течение 10-20 дней у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а и риба-вирина.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Применение Ликопида у больных хроническим гепатитом С и интерфе-рон-индуцированной нейтропенией средней и тяжелой степени не оказывает влияния на общий уровень лейкоцитов периферической крови.

2. Применение Ликопида у больных хроническим гепатитом С и интерфе-

?

рон-индуцированной нейтропенией средней и тяжелой степени в дозировке 10-20 мг/сут достоверно повышает уровень нейтрофилов периферической крови к 10-му дню приема препарата.

3. Оптимальной схемой назначения Ликопида для лечения интерферон-индуцированной нейтропении средней и тяжелой степени у больных хроническим гепатитом С можно считать его применение в дозе 20 мг/сутки (по 10 мг 2 раза в день) в течение 20 дней.

4. Применение Ликопида у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирина является безопасным.

5. Применение Ликопида у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а достоверно не влияет на

частоту достижения устойчивого вирусологического ответа.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ (статьи), из них 3 в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Апробация работы

Результаты работы были доложены на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гепатологии» (Тюмень, 2014); на Конгрессе Уральского федерального округа «Человек и лекарство, Урал-2014» (Тюмень, 2014).

Апробация работы состоялась 06 октября 2014 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 52 отечественных и 72 иностранных источников. Работа содержит 14 таблиц и 12 рисунков.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммунопатогенез хронического вирусного гепатита С

Вирус гепатита С (НСУ) представляет собой вирус одноцепоченой РНК положительной полярности состоящей из около 9600 нуклеотидов, имеющий липидную оболочку, диаметром 50 нм; НСУ-относится к семейству Паутп-ёае [25, 18, 58]. Он был выявлен в 1989 г., как возбудитель для посттрансфу-зионного на А, ни В гепатита [79]. Вирус гепатита С включает 6 основных генотипов и многочисленные их подтипы [113]. На территории России преимущественно циркулируют 4 подтипа НСУ - 1а, 1Ь, 2 и За, доминирующим является подтип 1Ь, распространённость которого составляет 52,8%. Подтип За является вторым по распространённости, на его долю приходится 36,3% [4, 47]. Однако в различных регионах России соотношение частоты встречаемости 1 и 3 генотипов могут различаться [46]. Заражение НСУ происходит парентерально при попадании в организм (в кровь, слизистые или на повреждённую кожу) крови или продуктов крови, инфицированных НСУ [8,48,111]. Вирионы НСУ по кровотоку попадают в печень, основное место репликации НСУ, где заражёнными могут быть до 73% клеток. Вирус также может размножаться в периферических мононуклеарных клетках крови, лимфатических узлах, поджелудочной железе, щитовидной железе, надпочечниках, селезёнке и костном мозге [18, 24].

Спонтанное выздоровление на ранних стадиях инфекции происходит у 10-50% больных, на поздних наблюдается крайне редко [108, 97]. Защита организма от вирусной инфекции включает взаимодействие с проникшим возбудителем факторов врождённого и приобретённого иммунитета, составляющих единый функциональный комплекс [23]. Оптимальный вариант защиты организма от чужеродных антигенов проявляется в форме прямых и дистанционных взаимодействий клеток иммунной системы. Неспецифический врождённый иммунитет представляет собой — гранулоциты, естественные клетки-киллеры (>1К и №СТ), макрофаги, дендритные клетки [18, 92]. Клет-

ки-киллеры лизируют клетки-мишени, впрыскивая в них перфорин, а также стимулируют выработку противовоспатительных цитокинов: фактора некроза опухоли а (ТОТа), гранулоцитарного-макрофагального колониестимули-рующего фактора (вМ-СБЕ) и р-хемокинов [48, 56]. Активация компонентов врождённого ответа иммунной системы продуктами первого контакта вируса с организмом формируют адаптивный, специфический антивирусный иммунный ответ. Непосредственно после инфицирования вирусы индуцируют выработку значительного количества интерферонов 1-го типа — ШЫ-а и ШИ-Р, интерлейкина-12. Важнейшим компонентом врождённого иммунитета является система комплемента. Она способна распознать и уничтожить частицы вируса, а также маркировать поверхность заражённых вирусом клеток для их дальнейшего уничтожения другими компонентами. №С и ЫКТ- лизируют клетки мишени, в первые часы проникновения вируса в организм, до того, как инфекция получит дальнейшее распространение [18, 92]. При ХГС наблюдается стойкий вторичный иммунодефицит — Т-лимфоцитопения, снижение содержания СБ4, умеренное повышение СБ8, относительное повышение В-лимфоцитов в фазу репликации [30]. После проникновения в организм хозяина НСУ начинает менять микроокружение с целью сохранить способность к репликации, на фоне врождённого, а затем и специфического иммунного ответа [18]. Если вирусу удаётся преодолеть барьеры врождённого иммунитета, он вызывает развитие приобретённого иммунного ответа. Приобретённый иммунный ответ разделяют на гуморальный (В-клеточный) и клеточный (Т-клеточный). При развитии Т-клеточного иммунного ответа происходит формирование популяций антигенспецифических ТЫ-хелперов и анти-генспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов. Клеточный иммунный ответ играет ключевую роль в элиминации вируса, но и в патологии печени при хронической НСУ-инфекции [98, 112]. При развитии гуморального иммунного ответа СВЗ+СБ4+-клетки дифференцируются в Т112-хелперы под действием1Ь-4, являющегося альтернативным ШИ-у. С хронизацией заболевания связывают слабый сфокусированный С04+Т-клеточный ответ на про-

теины НСУ, который проявляется нарушением способности к пролиферации и продукции ШИ-у, и направлен одновременно на небольшое число эпиотов мишеней. Уменьшение содержания Т-клеток и СО-5 б^ЫК-клеток, играющих ведущую роль в механизмах противоопухолевой цитотоксичности, может способствовать развитию ГЦК [23, 48, 55].

Первая линия неспецифической клеточной защиты при НСУ-инфекции принадлежит ЫК-клеткам, которые широко представлены в ткани печени. ЫК-клетки активируются уже в раннюю фазу инфекции [92]. Скомпрометированная функция МК-клеток способствует хронизации процесса и, более того, активному поражению гепатоцитов. Взаимодействие оболочечного белка вируса Е2 с СБ81, который, служит рецептором для НСУ, и их соотношение (Е2/С081) во многом определяет иммунопатогенез НСУ-инфекции. Показано, что взаимодействие Е2 с ЫК-клетками ингибирует их функцию в печени, что снижает клиренс вируса и способствует хронизации процесса [35]. При хроническом вирусном гепатите С наблюдается нарушение баланса между активацией и подавлением цитотоксической функции различных клеточных

популяций, что может приводить к длительному вялотекущему процессу, лик

бо к бурной неконтролируемой гибели клеток. В первом случае избыточная " супрессия заканчивается развитием первичного рака печени, а во втором, при её недостатке, - интенсивным цитолитическим синдромом с последующим замещением ткани печени соединительной тканью и быстрым формированием цирроза печени, печёночной недостаточности [39].

Интерфероногенез, как компонент иммунореактивности, складывается из строго следующих друг за другом этапов: индукция - продукция - воздействие на рецепторы клеток-эффекторов. Эти процессы, по сути, являются своеобразной цепной реакцией на вирусную агрессию, сопровождаемую пер-систенцией возбудителя в чувствительных клетках. Многообразие описанных к настоящему времени эффектов системы интерферонов соответствует контрольно-регуляторной функции интерферонов в иммунной системе [35, 27]. В защите организма от инфекции участвуют интерфероны ИФН 1 типа

(ИФН-а), обладают противовирусной и иммуномодулирующей активностью. ИФН-а повышает клеточную цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, ингибируя их пролиферативную активность. ИФН-а способствует преимущественной дифференцировке Т-хелперов в ТЫ-лимфоциты. ИФН-2-го типа (ИФН-у) в иммунной системе оказывает влияние на процессы специфического и неспецифического клеточного иммунитета. Под влиянием ИФН-у Т-лимфоциты с хелперной направленностью, синтезируют интерлей-кин 2 и ряд других цитокинов, потенцирующих клеточный иммунитет. Биологическая роль интерферонов, зависит от интенсивности их продукции в организме и клеточной чувствительности к ИФН [31, 55].

Исход НСУ-инфекции обусловлен широким спектром генетических характеристик организма хозяина - расовая принадлежность, пол, тип НЬА, а также наличием некоторых генных полиморфизмов. Установлено, что у лиц европеоидной расы чаще наблюдается спонтанное выздоровление и УВО на противовирусную терапию по сравнению с афроамериканцами, однако реже, чем у представителей монголоидной расы. Молекулы НЬА играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сигнальными молекулами [2]. Достижение УВО при противовирусной также терапии во многом зависит от генетических факторов больного и вируса. Их комбинации создаёт разнообразие форм течения ХГС, вариабельность достижения вирусологического ответа в процессе лечения и длительности ремиссии после лечения [38]. Идентификация таких генетических полиморфизмов может иметь большое прогностическое значение [18]. Одним из главных детерминантов исхода НСУ-инфекции является врождённый иммунитет. Его эффективность в борьбе с инфекцией определяется способностью организма развить мощную воспалительную реакцию, обеспечить резкий подъём уровня цитокинов в крови, сосредоточить активированные противовоспалительные клетки в очаге инфекции, быстро выработать гормоны стресса. Все эти изменения генетически детерминированы. Существенную роль в иммунопатогенезе вирусного гепатита С играет продукция про- и про-

тивовоспалительных цитокинов: IFNy, TNFa, IL-10, IL-4, IL-12. Важнейшую роль в хронизации и прогесснровании ХГС играет дисбаланс продукции цитокинов и развитие иммунного ответа в сторону противовоспалительных реакций [2, 32]. В результате неполноценного иммунного ответа при острой HCV-инфекции более чем у половины больных развивается ХГС. Наличие хронического инфекционного процесса, является следствием нарушений в одном или в нескольких компонентах иммунной системы, осуществляющих защиту организма от инфекции. Хронический ВГС характеризуется наличием антигена в организме, что приводит к повышению образования циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). При выборе лечебной тактики необходимо учитывать размер ЦИК, так при наличии крупных ЦИК необходима стимуляция фагоцитоза для их удаления. При преобладании мелких и средних ЦИК необходимы мероприятия по их укреплению (УФ-облучение крови, плазмаферез) с последующим стимулированием систем, ответственных за-клиренс ЦИК. Следовательно, ПВТ при ХГС должна осуществляться с проведением иммунореабилитационных мероприятий, направленных на стимуляцию клеточного звена иммунной системы и процессы элиминации ЦИК [40]. Снижение воспалительной активности может задержать развитие цирроза [23].

Последние открытия в изучении иммунопатогенеза HCV-инфекции, кроме общих гуморальных и клеточных механизмах иммунных реакция, показали существование внутриклеточных механизмов противовирусной защиты гепатоцита (рис. 1) [73, 74]. Белки и нуклеиновая кислота вируса, связываясь с рецепторами гепатоцита, запускают механизм противовирусной защиты клетки [73]. Пусковыми факторами, или так называемыми, патоген-ассоциированными молекулярными структурами (РАМР), могут быть белки оболочки вируса или сегменты двойной цепи РНК в геноме HCV [109]. При HCV-инфекции вирус запускает защитные механизмы клетки двумя путями: через ген-I, индуцируемый ретиноевой кислотой (RIG-I) или связываясь с толл-подобными рецепторами (TLR3) (рис. 1а) [122, 81]. Активация этих пу-

тей с помощью РАМР выводит из латентного состояния клеточные факторы транскрипции, которые индуцируют экспрессию генов раннего ответа: ИФН-регулирующий фактор 3 (IRF-3) и ядерный фактор kB (NF-kB), которые являются основными агентами, инициирующими противовирусный ответ, хотя, возможно, в этом участвуют и другие ИФН-регулирующие факторы [93, 53, 86]. С помощью протеикиназ ТВК1 и IKK-s происходит фосфорилирование IRF-3 и образование димера [110, 70, 101]. Димер IRF-3 взаимодействует с транскрипционными факторами ДНК гепатоцита, включая СВР/рЗОО, и активирует промоутерную часть гена (PRD), ответственную за синтез ИНФ-ß [85]. Результатом такого взаимодействия является увеличение продукции ИНФ-ß (рис. 1Ь), который связываясь с ИНФ-a/ß рецепторами на поверхности гепатоцита (INFAR-1 и INFAR-2), активирует путь передачи сигнала JAK-STAT (рис. 1с). Далее протеинкиназы Тук2 и Jakl фосфорилируют факторы активации транскрипции STAT1 и STAT2 с последующим присоединением к ним ИФН-регулирующего фактора 9 (IRF-9) и образованием тример-ного комплекса ИФН-стимулирующего гена фактора 3 (ISGF3) [109]. Комплекс ISGF3 взаимодействует с ИФН-стимулирующим участком (ISREs)

л 1

промоутерной зоны ИФН-стимулирующего гена (ISGs). Активация ISGs сопровождается выработкой многих защитных факторов, в том числе ИФН-регулирующего фактора 7 (IRF-7), который после образования гетеродимера с IRF-3, связывается с участком VRE ДНК, запуская экспрессию ИНФ-а [96] (рис. ld). ИФН-а модулирует иммунный ответ, усиливая экспрессию антигенов клеточной поверхности, стимулирует иммунные эффекторные клетки и выработку провоспалительных цитокинов [109,78]. В настоящее время установлено, что на поверхности гепатоцитов имеются также специфические рецепторы (IL10-R2 и IFNA,-R1) к ИФН-^s, включающего в себя несколько классов интерлейкинов ИФН-М (IL29), ИФН-Х2 (IL28A) и ИФНДЗ (IL28B). Взаимодействие ИФН-А,б с рецепторами активирует путь передачи сигнала JAK-STAT, также как через рецепторы к ИНФ-a/ß [112]. Участие ИФН-Я-s в

противовирусной защите продолжает изучаться. Регуляция внутриклеточных механизмов противовирусной защиты генетически обусловлена, но и сам вирус может регулировать сигнальный путь ИФН, индукцию генов ИФН и адаптивный иммунный ответ [73].

НораМИ С

•ЛПК.

1ЯМАМ

УМРЛМЙ «исМс шМ, ргЫчгу

НЙ/4А—1|

ЖК-5ТЛТ рлЪгмау

ШН -МгтАХлЛ «с

ОЛ& ПОЧТ, РКЯ»пй *>оЛ®

¡РН-а

¡?Н *пф№е*воп (вор

Ь №Ы-(ЦюЛис.*ап

ик-ЗТАТ

Рис. 1. Внутриклеточный механизм противовирусной защиты гепатоцита: а) активация ИФН-регулирующего фактора 3 (ШР-З); Ь) продукция ИФН-|3; с) активация сигнального пути пердачи МК-БТАТ; ё) активация ИФН-стимулирующего гена (1805)

Наиболее важным, по-видимому, является прерывание протеазным комплексом ЫЭЗМа активации ИФН-регулирующего фактора 3 и ядерного фактора кВ через сигнальный путь, связанный с ЯЮ-1 и толл-подобными рецепторами. Это ослабляет экспрессию генов, связанных с противовирусной защитой, и блокирует активацию интерферонового звена, которое подавляет репликацию НСУ [71].

Таким образом, проблема ХГС заслуживает глубокого изучения. Вирус HCV обладает большими возможностями для приобретения новых свойств, позволяющих ему избегать действия защитных факторов врожденного иммунитета. В связи с этим организм-хозяин должен обладать средствами специфической адаптивной иммунной защиты, которую обеспечивают адаптер-ные молекулы, способные связываться с внедрившимися микробными клетками, активировать систему комплемента и стимулировать фагоцитарные клетки, взаимодействуя с компонентами их поверхности [28]. С учётом эпидемического характера заболевания, высокой стоимости диагностики, дорого специфического лечения, предполагается поиск новых эффективных методов лечения [26]. Остановить прогрессирование заболевания, предотвратить развитие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) позволяет эрадикация инфекции с помощью противовирусной терапии, значительный рост эффективности которой наблюдается в последнее время.

1.2. Достижения и перспективы противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С

Благодаря современным открытиям медицины хронический вирусный гепатит С перестал быть неизлечимым заболеванием у большинства пациентов [75, 66]. Все пациенты с определяемой РНК HCV в сыворотке крови являются потенциальными кандидатами для проведения ПВТ [66]. Основная цель лечения больных хронической HCV-инфекцией - достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), который ассоциируется с элиминацией вируса в 97-100% случаев, снижением смертности и улучшением качества жизни даже у больных на стадии цирроза печени [65, 66, 63, 118]. УВО определяется как отсутствие РНК HCV в сыворотке крови через 24 недели после завершения курса противовирусной терапии [44]. В настоящее время для лечения ХГС преимущественно применяются ИФН-а2 (стандартные и пегили-рованные) в комбинации с рибавирином, а так же препараты прямого противовирусного действия как в комбинации с ИФН-а2, так и без него (ингибито-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Парфентева, Ирина Вадимовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алибаева Г. Ф. и соавт. Влияние Ликопида на иммунные процессы у больных хроническим пиелонефритом на фоне сахарного диабета // Терапевт. 2014. № 1. С. 45-54.

2. Арсентьева Н. А. и соавт. Роль полиморфизма генов цитокинов при вирусном гепатите С // Инфекция и иммунитет. 2012. Т. 2. № 4. С. 687-698.

3. Бакулин И. Г. Шарабанова А. С. Клиническое значение лейко- и нейтропении у больных хроническим гепатитом С при проведении различных режимов противовирусной терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 5. С. 27-31.

4. Бацких С. Н. и соавт. Вирус гепатита С 3-го генотипа: такой «простой», такой «сложный» // Терапевтический архив. 2012. № 11. С. 4-8.

5. Бацких С. Н. Перспективы лечения хронического гепатита С у сложных категорий больных // Инфекционные болезни. 2012. Т. 10. № 2. С. 70-74.

6. Богомолов П. О., Буеверов А. О., Дубинина Н. В. и соавт. Эффективность лечения больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом вируса стандартным интерфероном альфа // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2011. № 6. С. 17-22.

7. Гайсина Э. Ш. и соавт. Клиническая эффективность отечественного иммуномодулятора глюкозамилмурамилпептида (ликопид) в комплексной терапии пожилых больных стабильной стенокардией // Практическая медицина. 2011. № 4 (52). С. 80-85.

8. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия / под ред. Михаэля Фукса; пер. с нем. под ред. А. О. Буеверова. М.: ГЭОТАРД-Медиа, 2010. 240 с.

9. Голованова Е. В. Лечение хронических вирусных гепатитов: достижения и перспективы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012. № 06. С. 3-12.

10. Горский В. С. и соавт. Влияние иммуномодулятора Ликопида на содержание фактора некроза опухоли - альфа в сыворотке крови больных псориазом // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2012. № 1. С. 51.

11. Еналеева Д. Ш. Сравнительная характеристика нежелательных явлений на противовирусную терапию у пациентов с хроническим гепатитом С // Инфекционные болезни и антимикробная терапия. 2012. № 1 (56) февраль. С. 41-44.

12. Жданов К. В. и соавт. Вирусные гепатиты. СПб.: «Фолиант», 2011, С. 148-155.

13. Жданов К. В. и соавт. Лекопения и нейтропения у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии // Журнал инфектологии. 2011. Т. 3. № 2. С. 74-80.

14. Знойко О. О., Климова Е. А., Максимов С. Л. и соавт. Эффективность цепэгинтерферона альфа-2Ь в терапии хронического гепатита С // Фарматека. 2012. № 14 (267). С. 79-84.

15. Ивашкин В. Т. и соавт. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С // РЖГГК. 2013. № 2. С. 41-70.

16. Ивашкин В. Т., Лобзин Ю. В., Сторожаков Г. И. и соавт. Эффективность и безопасность 48-недельной комбинированной терапии пэгин-терфероном а-2а и рибавирином у первичных больных хроническим гепатитом С. Многоцентровое российское исследование // Клин, фар-макол. тер. 2007. № 16 (1). С. 22-26.

17. Ивашкин В. Т., Павлов Ч. С. Фиброз печени. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 168 с.

18. Исагулянц М. Г., Озерецковская Н. Н. Роль организма хозяина в спонтанном выздоровлении от вирусного гепатита С: генетически предопределенные факторы // Вопросы вирусологии. 2008. № 6. С. 40-45.

19. Конорев М. Р. Применение иммуномодулятора Ликопида при проведении антихеликобактерной терапии первого выбора // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012. № 1. С. 45-50.

20. Корочкина О. В., Гейвандова Н. И., Ратникова Л. И. и соавт. Эффективность и безопасность препарата «Альтевир» при лечении больных хроническим гепатитом С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. № 4. С. 1-7.

21. Кузнецов С. Д. и соавт. Противовирусная терапия хронического гепатита С // Инфекционные болезни. 2010. Т. 8. № 2. С. 50-54.

22. Лапшин А. В. и соавт. Влияние генетических полиморфизмов гена 1Ь28В на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С стандартным интерфероном-а // РЖГТК. 2013. № 1. Гепато-логия. С. 23-28.

23. Лобзин Ю. В. и соавт. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2007. № 6. С. 75-82.

24. Лопаткина Т. Н. Латентная НСУ-инфекция // Клиническая гепатоло-гия. 2009. №5 (4). С. 19-23.

25. Маев И. В. и соавт. Хронический вирусные гепатит С — этиология, патогенез, лечение // Клиническая медицина. 2009. № 11. С. 12-17.

26. Максимов В. А. и соавт. Лечение хронического гепатита С (опыт использования различных схем) // Справочник врача общей практики. 2013. №3. С. 34-40.

27. Мангушева Я. Р. и соавт. Влияние альфа-интерферона на фагоцитарные механизмы защиты при хроническом гепатите С // Инфекционные болезни. 2009. Т. 7. № 1. С. 26-32.

28. Мангушева Я. Р. Фагоцитарные механизмы защиты при естественном течении хронического вирусного гепатита С на фоне противовирусной терапии: клинико-патогенетические аспекты: дисс. ... канд. мед. наук. Казань, 2010. С. 12-22.

29. Моисеев С. В., Абдурахманов Д. Т. Как улучшить результаты стандартной противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С: роль кроветворных факторов роста // Клиническая фармакология и терапия. 2011. № 20 (2). С. 2-7.

30. Нагоев Б. С., Понежева Ж. Б. Роль цитокиновой системы в патогенезе хронического гепатита С // Инфекционные болезни. 2009. Т. 7. № 4. С. 12-17.

31. Наровлянский Н. Н. и соавт. Иммунопатогенетические асекты назначения иммунотропных препаратов при НСУ-инфекции // Вестник Санкт-И.И. Мечникова. 2008. № 3. С. 160-164.

32. Николаева Л. И. и соавт. Вирус гепатита С: мишени для терапии и новые лекарственные препараты // Вопросы вирусологии. 2012. № 5. С. 10-14.

33. Опио К., Сагид М. Лечение хронического гепатита С: текущие проблемы и новые возможности // Казанский медицинский журнал. 2001. Т. 92. №5. С. 717-726.

34. Пименов Н. Н., Чуланов В. П. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012. № 3. С. 4-10.

35. Попова Л. Л. Клинико-патогенетическое обоснование стратегии и тактики иммунотерапии при хроническом вирусном гепатите С: дисс. ... докт. мед. наук. Самара, 2009. С.25-407.

36. Притулина Ю. Г. и соавт. Изучение побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С // Вестник новых медицинских технологий. 2013. Т. XX. № 2. С. 250-253.

37. Самсонова С. Е. и соавт. Достижения и перспективы в лечении гепатита С // Российский медицинский журнал. 2012. № 2. С. 43-47.

38. Сапронов Г. В. и соавт. Новые перспективы персонифицированной терапии хронического вирусного гепатита С // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013. № 3. С. 27-34.

39. Селькова М. С. и соавт. Особенности содержания Т-регуляторных лимфоцитов и >ПС-клеток у пациентов с хроническим гепатитом С // Инфекция и иммунитет. 2012. Т. 2. № 4. С. 715-722.

40. Скляр Л. Ф. и соавт. Эффективность иммуннокоррекции хронического вирусного гепатита С на фоне противовирусной терапии // Инфекция и иммунитет. 2013. Т. 3. № 1. С. 59-64.

41. Соколов С. А., Чесноков Е. В., Орлова Т. В. Рекомбинантные интер-лейкины в лечении больных хроническим вирусным гепатитом С: методические рекомендации. Тюмень: Тюменский филиал ГУ «НИИ клинической иммунологии» СО РАМН, Тюменский научный центр СО РАМН, 2005. 16 с.

42. Стандарт медицинской помощи больным с хроническим активным гепатитом в сочетании с хроническим гепатитом С. Приказ № 634 Мин-здравсоцразвития России от 13.10.2005г // Врач (специальный выпуск). 2008. С. 13-20.

43. Сюткин В. Е. Противовирусная терапия хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра, послезавтра... // Инфекционные болезни. 2013. Т. 11. № 1. С. 61-70.

44. Фазылов В. X. и соавт. Коррекция нейтропении и нарушений функциональной активности нейтрофилов при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С // Инфекционные болезни. 2012. Т. 10. №1. С. 80-83.

45. Чуйкова Н. Н. и соавт. Влияние иммуномодулятора «Ликопид» на тучноклеточную популяцию «атеросклеротического» сердца // Астраханский медицинский журнал. 2013. Т. 8. № 1. С. 313-316.

46. Шарапова Л. П, Чесноков Е. В., Игошина О. В. и соавт. Опыт ведения регистра больных хроническим вирусным гепатитом в Тюменской области: от учета заболеваемости к управлению инфекцией // Клиническая гепатология. 2010. № 6 (4). С. 1-48.

47. Шахгильдян И. В., Ясинский А. А., Михайлов М. И. и соавт. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации // Мир вирусных гепатитов. 2008. № 5. С. 11-16.

48. Шифф Ю. Р., Соррел М. Ф., Мэддрей У. С. Вирусные гепатиты и хо-лестатические заболевания печени / пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 397 с.

49. Эсауленко Е. В. и соавт. Обоснование необходимости тройной терапии хронического гепатита С // Инфекционные болезни. 2013. Т. 11. № 2. С. 69-73.

50. Ющук Н. Д., Знойко О. О., Дудина К. Р., Шутько С. А. и др. Социально-экономическое бремя гепатита С: методология оценки и трудности расчета в Российской Федерации // Мед. технологии. Оценка и выбор. 2012. №4. С. 29-37.

51. Ющук Н. Д., Климова Е. А., Знойко О. О. и соавт. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 160 с.

52. Яковлева А. А. и соавт. Гематологические нежелательные эффекты в процессе противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2010. №4. С. 19-24.

53. Barnes В. J., Moore P. A., Pitha P. M. Virus-specific activation of a novel interferon regulatory factor, IRF-5, results in the induction of distinct interferon alpha genes // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 23382-23390.

54. Barritt A. S., Fried M. W. Maximizing opportunities and avoiding mistakes in triple therapy for hepatitis С virus // Gastroenterology. 2012. Vol. 142. P.1314-1323.

55. Baumert T. F., Wellnitz S., Aono S. et al. Antibodies against hepatitis С virus-like particles and viral clearance in acute and chronic hepatitis С // Hepatology. 2000. Vol. 32. P. 610-617.

56. Cacciarelli Т. V., Martinez О. M., Villanueva J. C. et al. Immunoregulatory cytokines in hepatitis С virus infection: pre- and post treatment with interferon alfa // Hepatology. 1996. Vol. 24. P. 6-9.

57. Ch. Sarrazin, S. Schwendy et al. Индивидуальный подбор длительности терапии Пега-2р и рибавирином в течение 24-72 недель улучшает ответ на лечение. С. 17-25.

58. Choo Q. L., Richman К. Н., Han J. Н. et al. Genetic organization and diversity of the hepatitis С virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. Vol. 88. P. 2451-2455.

59. Cornberg M., Honer zu S. C, Maasoumy В., Manns M. P. New direct-acting antiviral agents for the treatment of chronic hepatitis С in 2014 // 1ц-ternist (Berl). 2014. Apr. Vol. 55(4). P. 390-400.

60. Davis G. L., Balart L. A., Sniff E. R. et al. Treatment of chronic hepatitis С with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized controlled study//N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. P. 1501-1506.

61. Department of Health and Human Services U.S. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010).

62. Di Bisceglie A. M., Ghalib R. H., Hamzeh F. M., Rustgi V. K. Early viro-logic response after peginterferon alpha-2a plus ribavirin or peginterferon

alpha-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C // J. Viral. Hepat. 2007. Vol.14. P. 721-729.

63. Dieterich D. T., Rizzetto M., Manns M. P. Management of chronic hepatitis C patients who have relapsed or not responded to pegylated interferon alfa plus ribavirin // J. Viral. Hepat. 2009. Vol. 16. P. 833-843.

64. Dorr R. T. Interferon-alfa in malignant and viral diseases. A review // Drugs. 1993. Vol. 45. P. 177-211.

65. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 2011. Vol. 55. P. 245-264.

66. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // Journal of Hepatology. 2014. Vol. 60. P. 392-420.

67. Fan X., Mao Q., Zhou D. et al. High diversity of associated with early viro-logical respon therapy // Hepatology. 2009. Vol. 50. P. 1765-1772.

68. Fattovich G., Covolo L., Bibert S. et al. IL28B Polymorphisms, IP-10 and Viral Load Predict Virological Response to Therapy in Chronic Hepatitis C// Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2011. Vol. 33 (10). P. 1062-1072.

69. Fattovich G., Giustina G., Favarato S. et al. A survey of adverse events in 11,241 patients with chronic viral hepatitis treated with alfa interferon // J Hepatol. 1996. Vol. 24. P. 38-47.

70. Fitzgerald K. A. et al. IKK and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway // Nature Immunol. 2003. № 4. P. 491-496.

71. Foy E., Li K., Sumpter R. et al. Control of antiviral defenses throught hepatitis C virus disruption of retinoic acid-inducible gene-1 signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102. P. 2986-2991.

72. Fried M. W., Shiffman M. L., Reddy R. et al. Peg-interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 975-982.

73. Gale M., Foy E. Evasion of intracellular host defense by hepatitis C virus // Nat. Med. 2005. Vol. 436. P. 939-945.

74. Georgel P., Schuster C., Zeisel M. B., Stoll-Keller F., Berg T. Bahram S. et al. Virus-host interactions in hepatitis C virus infection: implications for molecular pathogenesis and antiviral strategies // Trends Mol. Med. 2010. Vol.16. P. 277-286.

75. Ghany M. G., Nelson D. R, Strader D. B. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2011. Vol. 54. №4. P. 1433-1444.

76. Glue P., Fang J. W., Rouzier-Panis R. et al. Pegylated interferon-alpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data // Clin. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 68. P. 556-567.

77. Hadziyannis S. J., Sette H. Jr., Morgan T. R. et al. Peginterferona2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 140. P. 346-355.

78. Honda K. et al. IRF-7 is the master regulator of type-I interferon-dependent immune responses // Nature. 2005. Vol. 435. P. 772-777.

79. Houghton M., Wiener A., Han J. Hepatitis non A, non B - virus // Hetatol-ogy. 1989. Vol. 381. P. 388.

80. IOM (Institute of Medicine). Hepatitis and liver cancer: a national strategy for privet control of hepatitis B and C. Washington, DC. The National Academies Press, 2010.

81. Iwasaki A., Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses // Nat. Immunol. 2004. Vol. 5. P. 987-995.

82. Jacobson I. M., McHutchison J. G., Dusheiko G. et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 2405-2416.

83. Jamma S., Hussain G., Lau D. T. Current Concepts of HBV/HCV coinfec-tion: coexistence, but not necessarily in harmony // Curr. Hepat. Rep. 2010. Vol. 9. P. 260-269.

84. Jimenez G. R., Albacete R. A., Borrego I. Y., Morillo V. R. New drugs in the treatment of chronic hepatitis C // Farm Hosp. 2014. May 1. Vol. 38 (3). P. 231-47.

85. Kanazawa N. et al. Regulation of hepatitis C virus replication by interferon regulatory factor 1 // J. Virol. 2004. Vol. 78. P. 9713-9720.

86. Kawai T. et al. Interferon-induction through Toll-like receptors involves a direct interaction of IRF7 with MyD88 and TRAF6 // Nature Immunol. 2004. Vol. 5. P. 1061-1068.

87. Keating G. M., Plosker G. L. Peginterferon alpha-2a (40kD) plus ribavirin: a review of its use in the management of patient with chronic hepatitis C and persistently «normal» ALT level // Drugs. 2005. Vol. 65. P. 521-536.

88. Koff R. S. Review article: the efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide NS5B polymerase inhibitor, in the treatment of chronic hepatitis C virus infection // Aliment Pharmacol Ther. 2014. Mar. Vol. 39 (5). P. 478-487.

89. Koirala J., Gandotra S., Rao S. et al. Granulocyte colony-stimulating factor dosing in pegylated interferon alpha induced neutropenia and its impact on outcomeof anti-HCV therapy // J. Viral. Hepat. 2007. Vol. 14. P. 782-787.

90. Koskinas J., Zacharakis G., Sidiropoulos J. et al. Granulocyte colony stimulatingfactor in HCV genotype-1 patients who develop Peg-IFN-alpha2b related severeneutropenia: a preliminary report on treatment, safety and efficacy // J. Med. Virol. 2009. Vol. 81 (5). P. 848-882.

91. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C // Liver Int. 2009. Vol. 29. P. 74-81.

92. Li Y., Shang T., Ho C. et al. Natural killer cells inhibit hepatitis C virus expression//J. Leukoc. Biol. 2004. Vol. 76. P. 1171-1179.

93. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections // J. Interferon. Cytokine. Res. 2004. Vol. 24. P. 439-454.

94. McHutchinson J., Lawitz E., Shiffman M. et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 61. P. 580-93.

95. McHutchison J. G., Poynard T. Combination therapy with interferon plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C // Semin. Liver. Dis. 1999. Vol. 19. P. 57-65.

96. McWhirter S. M. et al. IFN-regulatory factor 3-dependent gene expression is defective in Tbkl-deficient mouse embryonic fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 233-238.

97. Morin T., Pariente A., Lahmek P. et al. Acute hepatitis C: analysis of a 126-case prospective, multicenter cohort // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 22. P. 157-166.

98. Mueller M., Spangenbeig H., Kersting N. et al. Virus-specific CD4+ T cell in chronic HCV infection in blood and liver identified by antigen-specific upregulation of CD 154 // J. Hepatol. 2010. Vol. 52. P. 800-811.

99. Patterson J. L., Fernandez-Larson R. Molecular action of ribavirin // Rev. Infect. Dis. 1990. Vol. 12. P. 1132-1146.

100. Perz J. F., Armstrong G. L., Farrington L. A. et al. The contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide //J. Hepatol. 2006. Vol. 45. P. 529-538.

101. Pflugheber J. et al. Regulation of PKR and IRF-1 during hepatitis C virus RNA replication // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 46504655.

102. Poordad F., McCone J. Jr., Bacon B.R. et al. SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 1195-1206.

103. Poordad F.F. Review article: the role of rapid virological response in determining treatment duration for chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 31. P. 1251-1267.

104. Poynard T., Marcellin P., Lee S. S. et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 1426-1432.

105. Reddy K. R., Shiffman M. L., Morgan T. R. et al. Impact of ribavirin dose redaction in hepatitis C virus genotype 1 patients completing peginterferon alfa-2a/ribavirin treatment // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5. P. 124-129.

106. Reichard O., Nokrans G., Fry den A. et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alfa-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C //Lancet. 1998. Vol. 351. P. 83-87.

107. Romero G. M., Del Mar V. M., Andrade R.J. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gastroenterology. 2005. Vol. 128. P. 636-641.

108. Santantonio T., Wiegand J., Gerlach J. T. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges // J. Hepatol. 2008. Vol. 49. P. 625-633.

109. Sen G. C. Viruses and interferons // Annu. Rev. Microbiol. 2001. Vol. 55. P. 255-281.

110. Sharma S. et al. Triggering the interferon antiviral response through a novel IKK-related pathway // Science. 2003. Vol. 300. P. 1148-1151.

111. Shepard C. W., Finelli L., Alter M. J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection // Lancet Infect. Dis. 2005. Vol. 5. P. 558-567.

112. Sheppard P., Kindsvogel W., Xu W. et al. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R//Nat. Immunol. 2003. Vol. 4. P. 63-68.

113. Simmonds P. Viral heterogeneity of the hepatitis C virus. // J. Hepatol. 1999. Vol. 31. Suppl l.P. 54-60.

114. Soza A., Everhart J. E., Ghany M. G. et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C // Hepatology. 2002. Nov. Vol. 36 (5). P. 1273-1279.

115. Sterling R. K., Lissen E., Clumeck N. et al. Development of a Simple Noninvasive Index to Predict Significant Fibrosis in Patients With HIV/HCV Coinfection // Hepatology. 2006. Vol. 43. No. 6. P. 1317-1325.

116. Sulkowski M. S., Cooper C., Hunyady B. et al. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011. Vol. 8. P. 212-223.

117. Sun J., Brook R. A., Kleinman N. L., Corey-Lisle P. The impact of hepatitis C virus infection on work absence, productivity, and healthcare benefit costs // Hepatology. 2010. Vol. 52 (2). P. 436-442.

118. Swain M., Lai M, Shiffman M. L. et al. Sustained virologic response resulting from treatment with peginterferon alfa-2a alone or in combination with ribavirin is durable and constitutes a cure: an ongoing 5-year follow-up // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 741 A.

119. Thomson B. J., Kwong G., Ratib S. et al. Response rates to combination therapy for chronic HCV infection in a clinical setting and derivation of probability tables for individual patient management // J. Viral. Hepat. 2008. Vol. 15. P. 271-278.

120. Tilg H. New insights into the mechanisms of interferon alfa: an immunoregulatory and anti-inflammatory cytokine // Gastroenterology. 1997. Vol. 112. P. 1017-1021.

121. Vallet-Pichard A., Mallet V., Nalpas B. FIB-4: an Inexpensive and Accurate Marker of Fibrosis in HCV Infection. Comparison with Liver Biopsy and FibroTest // Hepatology. 2007. Vol. 46. No. 1. P. 32-36.

122. Yoneyama M., Kikuchi M., Natsukawa T. et al. The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses //Nat. Immunol. 2004. Vol. 5. P. 730-737.

123. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection //N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 2417-2428.

124. Zeuzem S., Sulkowski M., Lawitz E et al. Efficacy and safety of albinterferon alfa-2b in combination with ribavirin in treatment-naive, chronic hepatitis C genotype 1 patients // J. Hepatol. 2009. Vol. 50. P. 377.