Эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией после предварительной дегельминтизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.11, кандидат наук Шарапова, Ксения Олеговна

• Шарапова, Ксения Олеговна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Шарапова, Ксения Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1.1. Клиническая характеристика хронического вирусного гепатита С

Глава 1.2. Клиническая характеристика хронического описторхоза

Глава 1.3. Клиническая характеристика вирусно-паразитарной ассоциации у человека

Глава 1.4. Возможности лечения хронического вирусного гепатита С, хронического описторхоза и их сочетанного течения на современном этапе

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 2.1. Клиническая характеристика больных и методов лечения

Глава 2.2. Характеристика методов исследования

Глава 2.3. Правовая база исследования и методы статистического анализа

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3.1. Эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С и описторхозной инвазией после дегельминтизации

Глава 3.2. Клиническая безопасность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С и описторхозной инвазией после дегельминтизации

Глава 3.3. Лабораторная безопасность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С и описторхозной инвазией после дегельминтизации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

БВО - быстрый вирусологический ответ

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

Дег - дегельминтизация

ДегХО - лечение хронического описторхоза

ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ИМТ - индекс массы тела

ИФН - интерферон

МЕ - международные единицы

МКПК - мононуклеарные клетки периферической крови

НЯ - нежелательные явления

ОАК - общий анализ крови

ПВТ - противовирусная терапия

ПегИФН - пегилированный интерферон

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

стИФН - стандартный интерферон

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГС - хронический гепатит С

ХГС+В - хронический гепатит С в сочетании с хроническим гепатитом В

ХГС+ХО - хронический гепатит С в сочетании с хроническим описторхозом

ХО - хронический описторхоз

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ОАА - препараты прямого противовирусного действия

НСУ- вирус гепатита С

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией после предварительной дегельминтизации»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В настоящее время высокая заболеваемость вирусным гепатитом С и значительная распространенность описторхозной инвазии на территории Тюменской области привели к увеличению числа больных с сочетанной патологией. Сегодня вирусом гепатита С в мире инфицировано около 3% населения Земли [11,39]. В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно до формирования тяжелых, необратимых изменений в печени. В Российской Федерации заболеваемость ХГС так же остается высокой (около 40/100.000 населения) [34,39]. Последствия эпидемиологической ситуации НСУ-инфекции в мире таковы, что в ближайшие 10-20 лет ожидается возрастание смертности от гепатита С на 330% [11].

Тем не менее благодаря современной противовирусной терапии ХГС перестал быть неизлечимым заболеванием [68]. В настоящее время применение ИФН-а/пегИнтерферона-а в комбинации с рибавирином является стандартом лечения данной категории больных [63,90]. Но на конечную эффективность противовирусной терапии негативно влияет ряд факторов. Не исключается и воздействие сопутствующей паразитарной инвазии на достижение вирусологического ответа при лечении больных ХГС.

Сегодня в мире насчитывается не менее 20 млн. человек, пораженных печеночными трематодами, в России и Азии расположен почти весь мировой ареал описторхоза [10,79]. Уровень заболеваемости особенно высок на территории Западной Сибири. Описторхозная инвазия в 2,7 раза увеличивает экономический ущерб, связанный с временной утратой трудоспособности, обусловленной ассоциированными с ней заболеваниями внутренних органов: холециститом, холангитом, гепатитом, гастродуоденитом, панкреатитом, вторичным иммунодефицитом, аллергическими проявлениями [10,26,28,31,33,46,48]. Существенна роль описторхоза в формировании цирроза и холангиоцеллюлярного рака печени [9,45,59,105].

В настоящее время нет единого мнения по поводу тактики лечения больных с микст-патологией, а на эндемичной территории Тюменской области эта проблема приобретает все большее значение.

Всего 3 исследования проводились по лечению вирусно-паразитарной ассоциации. В одном исследовании пациентам с ХГС и описторхозом был проведен шестимесячный курс лечения циклофероном, в комплексе с антигистаминными, ферментами и препаратами, улучшающими билиарный дренаж. В результате у пациентов с микст-патологией в сравнении с больными изолированным ХГС отмечались меньшая частота астеновегетативного и болевого синдромов, уменьшение активности маркеров цитолиза и деструктивно-воспалительных процессов. В другом исследовании больным ХГС+В и описторхозом вначале проведена дегельминтизация описторхоза, а затем противовирусная терапия стИФН. 91,7% пациентов достигли непосредственного вирусологического ответа по окончании терапии. Однако в этой работе имеется ряд существенных недочетов: небольшое количество пациентов, отсутствие стратификации пациентов по предикторам вирусологического ответа, монотерапия стИФН без рибавирина, отсутствие сведений по достижению УВО.

В третьем исследовании принимали участие пациенты как с ХГС в сочетании с описторхозом, так и изолированным ХГС. Всем проведена 24-недельная противовирусная терапия стИФН/пегИФН с рибавирином. Выявлено, что у больных хроническим вирусным гепатитом С описторхоз не влияет на клинические симптомы заболевания и отсутствует его негативное влияние на достижение быстрого и устойчивого вирусологического ответов, также терапия была безопасной для пациентов с микст-патологией.

Таким образом, остается нерешенным вопрос по тактике лечения пациентов с вирусно-паразитарной ассоциацией: необходимо ли выполнять дегельминтизацию перед началом противовирусной терапии хронического гепатита С, и как предварительное лечение описторхоза может повлиять на эффективность и безопасность противовирусной терапии?

Цель исследования: изучить влияние предварительной дегельминтизации и ее сроков на последующую эффективность и безопасность противовирусной терапии больных с хроническим вирусным гепатитом С в сочетании с хроническим описторхозом.

Задачи исследования:

1. Оценить безопасность дегельминтизации у больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией.

2. Оценить характер вирусологического ответа у больных ХГС в сочетании с хроническим описторхозом при проведении противовирусной терапии стандартным/пегилированным интерфероном-а и рибавирином после предварительной дегельминтизации.

3. Изучить влияние сроков дегельминтизации на последующую эффективность лечения вирусного гепатита С у пациентов с вирусно-паразитарной ассоциацией.

4. Изучить безопасность проведения противовирусной терапии у больных с микст-патологией после лечения хронического описторхоза.

5. Сравнить эффективность противовирусной терапии у больных с микст-патологией после дегельминтизации или без нее.

Научная новизна:

Впервые проведена оценка безопасности лечения описторхоза препаратом празиквантель у больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией.

Впервые установлено, что срок дегельминтизации может повлиять на эффективность противовирусного лечения больных хроническим гепатитом С с не 1 генотипом вируса, которым планируется назначение стандартного ИФН-а и рибавирина.

Впервые показано отсутствие негативного влияния предварительной дегельминтизации на клинические и лабораторные показатели у больных

хроническим гепатитом С в процессе последующей противовирусной терапии препаратами стИФН/пегИФН-а и рибавирина.

Впервые определена последовательность лечебных мероприятий по отношению к больным с вирусно-паразитарной ассоциацией, при которой не имеет существенного значения лечение описторхоза до или после противовирусной терапии, и решение должно приниматься индивидуально.

Практическая значимость работы:

В результате проведенного исследования расширились наши представления о возможностях лечения больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией. Показано отсутствие негативного влияния как присутствующего, так и предварительно пролеченного описторхоза на достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у больных хроническим гепатитом С при терапии стандартными/пегилированными ИФН-а и рибавирином.

Установлено, что в лечебной тактике больных с вирусно-паразитарной ассоциацией последовательность лечебных мероприятий не имеет принципиального значения и может определяться индивидуально. При наличии желания пациента и отсутствии противопоказаний можно провести вначале дегельминтизацию описторхоза, а затем противовирусную терапию. Особенно эта тактика целесообразна для больных ХГС не 1 генотипа НСУ, которым планируется последующее назначение стандартного ИФН-а и рибавирина. Напротив, при отсутствии желания пациента или наличии противопоказаний к дегельминтизации допустимо вначале проведение противовирусной терапии гепатита С, затем при необходимости и дегельминтизация описторхоза. Особенно эта тактика целесообразна для больных ХГС, которым планируется последующее назначение пегилированного ИФН-а и рибавирина.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Дегельминтизация у больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией является безопасной.

2. Отсутствует негативное влияние как присутствующего, так и предварительно пролеченного описторхоза на достижение быстрого (БВО) и устойчивого (УВО) вирусологического ответов у больных хроническим гепатитом С при применении стандартного/пегилированного ИФН-а и рибавирина.

3. Срок дегельминтизации может повлиять на эффективность противовирусного лечения больных хроническим гепатитом С с не 1 генотипом вируса, которым планируется назначение стандартного ИФН-а и рибавирина.

4. Решение вопроса о дегельминтизации до или после противовирусной терапии у пациентов с микст-патологией должно приниматься индивидуально с учетом желания пациента, генотипа вируса, последующего назначения стандартного или пегилированного ИФН-а.

5. Предварительная дегельминтизация не влияет на клинические и лабораторные показатели у больных хроническим гепатитом С в процессе последующей противовирусной терапии препаратами стИФН/пегИФН-а и рибавирина.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (статьи), из них 5 в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Апробация работы

Результаты работы были доложены на Конгрессе Уральского федерального округа «Человек и лекарство, Урал-2012» (Тюмень, 2012г.); Научно-практической конференции, посвященной 50-летию Тюменской государственной медицинской академии «Интеграция науки и практики:

итоги, достижения и перспективы» (Тюмень, 2013г.); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные аспекты паразитарных заболеваний в современный период» (Тюмень, 2013г.); VII Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013г.); Окружной научно -практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов» (Сургут, 2013г.); Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство, Урал-2014» (Тюмень, 2014г); Научно-практической конференции в рамках Ассоциации гастроэнтерологов Тюменской области «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Тюмень, 2015г.).

Апробация работы состоялась 02 марта 2015 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 55 отечественных и 65 иностранных источников. Работа содержит 4 таблицы и 26 рисунков.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Клиническая характеристика хронического вирусного гепатита С.

Среди различных заболеваний человека существенную роль играет инфекционный фактор. Инфекционные болезни, к числу которых могут быть отнесены и различного рода паразитозы, эволюционировали вместе с человечеством. Развитие цивилизации, ее экспансия в новые, не обжитые до того регионы, приводили к тому, что человек в ходе своей истории сталкивался с новыми для него болезнями [10]. В настоящее время является важным вопрос изучения вирусно-паразитарной ассоциации с позиции клиники, диагностики и лечения. Тема вирусных гепатитов и сопутствующего описторхоза становится все более актуальной и занимает значимую нишу в свете данной проблемы.

Вирус гепатита С (НСУ) - это РНК-содержащий гепатотропный вирус, характеризующийся высокой степенью гетерогенности. НСУ инфекция приводит к различного рода изменениям печени, начиная от минимальных гистологических, вплоть до выраженного цирроза с развитием или без гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [11]. Известно, что вирус гепатита С имеет 7 генотипов и около 67 подтипов. Во всем мире преобладает генотип 1. Генотип 3 наиболее часто встречается у пациентов, имеющих в анамнезе употребление наркотиков [104]. В Российской Федерации распространены по убывающей частоте генотипы 1, 3 и 2. В Европейской части России доминирует генотип 1Ь, в Западно-Сибирском регионе - генотип За [32,41,50,113]. По данным ВОЗ, вирусом гепатита С заражено в мире 170 млн человек, что составляет 2-3% населения планеты, но большинство зараженных не знают о своем заболевании [11,39]. По оценкам экспертов, истинная распространенность инфекции превышает вышеуказанные цифры в 5-8 раз [86]. Наибольшая распространенность НСУ наблюдается в странах центральной Африки и в Египте. В Европе цифра колеблется между 7,3 млн и 8,8 млн инфицированных, что вдвое больше чем в 1997 г [78], в США -

около 2,7 млн -3,9 млн человек, и 20 тыс человек заражаются ежегодно [112].

Заболеваемость хроническим гепатитом С в РФ увеличивается: в 2013 году этот показатель составил 39,26 на 100 тыс. населения (в абсолютных числах - это 58 123 человека), а в 2005 г. -32,0 на 100 тыс. населения. В общей структуре хронических вирусных гепатитов доля ХГС в 2013 г. составила 79% [34,39]. Заболеваемость ХГС за 2014 г на 100 тыс населения по югу Тюменской области - 70,1 (980 человек) человек. К 2020 прогностический показатель заболеваемости может достичь 60,3 [38]. В Тюменской области в регистре учета больных и носителей НСУ инфекции ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностический центр» находится 23.724 человек. Реальное же количество больных предполагается около 60.000 человек, что составляет 4.5% населения области [38]. Основной способ передачи инфекции - парентеральный, чаще всего путем внутривенного употребления наркотических препаратов (70%), гемодиализа (20%), немедицинских манипуляций с нарушением целостности слизистых оболочек или кожных покровов, оперативных вмешательств [53,57,76]. Также существует риск инфицирования половым путем в гетеросексуальных парах и перинатально (менее 5%). После заражения и инкубационного периода (в среднем 5-12 недель) острая фаза гепатита С в 70-75% случаев протекает бессимптомно и остается нераспознанной. Хронизация процесса наблюдается в 50-90% случаев инфицирования гепатитом С [92,100].

Без проведения этиотропного лечения вероятность развития цирроза печени у инфицированных НСУ в хронической фазе болезни составляет от 0 до 50% (в среднем 20-30%) в течение 10-30 и более лет стажа заболевания [70], после чего следует ожидать развития ГЦК почти у 5% человек в год [11]. Примерно 30% пациентов с ХГС имеют высоко активное и быстро прогрессирующее течение гепатита, у 30% пациентов не отмечается развитие цирроза печени даже в течение 50 лет, у оставшихся 40% больных наблюдаются различные варианты течения заболевания и разный прогноз

[58,97,109]. Пятилетняя выживаемость больных с компенсированным циррозом печени составляет около 90% [71], с декомпенсированным циррозом печени - около 50% [95], а у больных с ГЦК - менее 5% [115]. По оценкам экспертов, следует ожидать увеличение показателей заболеваемости и смертности от гепатита С в течение 10-20 лет. На основании математической модели только в США предполагается увеличение на 430% числа пациентов с некомпенсированным ЦП, увеличение необходимости в трансплантации печени на 770%, а также увеличение на 330% показателей смертности от гепатита С. Это же несет за собой огромные расходы в системе здравоохранения и подчеркивает необходимость своевременной диагностики и терапии ХГС [11].

Клиника заболевания неспецифична и мало выражена. Жалобы наблюдаются лишь у 6-20% больных ХГС, что оправдывает его название как «ласковый убийца» [101,107]. Скрытый характер течения заболевания нередко приводит к его позднему выявлению. Наиболее часто пациентов беспокоят повышенная утомляемость и тупая боль, дискомфорт и тяжесть в правом подреберье. Реже наблюдаются тошнота, кожный зуд, снижение аппетита, снижение массы тела, боли в мышцах и суставах [46,85]. Наличие и выраженность клинических симптомов не коррелируют со степенью тяжести гистологических изменений ткани печени [46,91]. В 40-75% случаев встречаются и внепеченочные проявления инфекции [120]. Наиболее распространенные - это смешанная криоглобулинемия, поздняя кожная порфирия, В-клеточная неходжкинская лимфома, эндокринные нарушения [81]. Наличие внепеченочных проявлений, как правило, сопровождается более тяжелым течением заболевания и повышенным риском осложнений. Полагают, что патогенез внепеченочных проявлений связан с возможностью вируса гепатита С реплицироваться вне гепатоцита и нарушением гуморального иммунного ответа хозяина [61,120].

Диагностика заболевания связана с трудностями и должна проводиться индивидуально, так как до 40% инфицированных имеют нормальный

уровень АлАТ в сыворотке крови [54,56]. Более чем у половины пациентов ХГС выявляется увеличение активности печеночных аминотрансфераз, уровень которых подвержен значительным изменениям, как у различных пациентов, так и у одного больного во времени [83]. Стойкое длительное повышение АлАТ встречается лишь у 25% пациентов, в 1Л случаев наблюдается персистирующее повышение аминотрансфераз от двух до пяти норм. Превышение АлАТ более 10 норм регистрируется крайне редко [87,91,99,102]. Практически отсутствует прямая зависимость между активностью печеночных аминотрансфераз и выраженностью гистологических изменений [103]. Развитие некрозов гепатоцитов ассоциировано только с десятикратным и более повышением активности АлАТ [77]. Большинство же инфицированных с нормальными показателями аминотрансфераз имеют признаки воспалительных изменений ткани печени [88], а у 11% может развиться мостовидный фиброз и цирроз [103]. Таким образом, степень активности вируса гепатита С и выраженность фиброза печени, оцененные при биопсии, являются основными показателями, по которым можно прогнозировать развитие цирроза и других осложнений при ХГС [73,97]. Тем не менее, ряд пациентов с хронической НСУ-инфекцией вообще не имеют гистологических признаков поражения печени, что вероятно связано с иммунологической толерантностью к вирусу [58,97,116].

Также выделяют особую форму НСУ-инфекции, латентную - при обнаружении РНК НСУ в ткани печени и (или) в мононуклеарных клетках периферической крови в отсутствие РНК НСУ в сыворотке крови даже при использовании современных методов ПЦР с чувствительностью менее 50 МЕ/мл [62,114]. Могут отсутствовать также антитела к вирусу гепатита С в сыворотке крови таких пациентов [22,63]. Некоторые авторы считают, что латентная форма НСУ-инфекции является причиной неясного гепатита в 5787% случаев [58,64]. Поражение печени при таком течении менее выражено, чем при активном течении ХГС [93]. Не исключается роль латентной НСУ-инфекции и в развитии ГЦК и цирроза печени [66,69].

Итак, в большинстве случаев клинические симптомы ХГС маловыражены и неспецифичны. При отсутствии жалоб повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдается более, чем у половины больных. Практически отсутствует прямая корреляционная связь между жалобами пациента, активностью АлАТ(АсАТ) и выраженностью гистологических изменений ткани печени. Вопросы диагностики и лечения внепеченочных проявлений гепатита, а так же латентной формы HCV-инфекции продолжают активно исследовать.

1.2. Клиническая характеристика хронического описторхоза.

Описторхоз уже в течение 2 столетий находится в группе наиболее распространенных и опасных гельминтозов. Это заболевание из группы трематодозов, наибольшее клиническое значение среди которых имеет разновидность - Opistorchis felineus. Заражение окончательных хозяев -человека и млекопитающих животных - происходит при употреблении в пищу сырой, малосоленой, вяленой или недостаточно термически обработанной рыбы, содержащей инвазионные личинки [31]. Ареал гельминтоза обширен и включает большую часть РФ, Западную и Восточную Европу, Юго-Восточную Азию. Самый крупный очаг описторхоза в мире -Обь-Иртышский. Он охватывает 15 краев и областей России и Казахстана с максимальным уровнем заболеваемости в Среднем Приобье, Тюменской, Томской областях, Ханты-Мансийском АО [9,10,12,18,29,33,48].

В мире печеночными трематодами поражено около 20 млн человек [79], в РФ - более 2 млн жителей заражено описторхозом [10]. Наибольшая заболеваемость наблюдается на территории Томской области. Тюменская область занимает четвертое место после Томской области, ХМАО и ЯНАО. Среднемноголетний уровень заболеваемости в Тюменской области составляет 309,2 на 100 тысяч населения, что более чем в 10 раз превышает показатель заболеваемости в среднем по РФ. Ежегодно регистрируется до 40 тыс случаев впервые выявленного описторхоза на территории РФ и 3-4 тыс

случаев в Тюменской области. По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, истинное число зараженных значительно превышает официальные данные, и поправочный коэффициент при данной патологии составляет 15 [47]. Экономический ущерб от заболевания описторхозом с 2009 г по 2012 г составил 213 млн рублей.

Описторхоз имеет несколько форм: острый, хронический, суперинвазионный. Острый описторхоз обычно не диагносцируется в практике врача-терапевта ввиду полиморфности и неспецифичности клинической картины, часто уже ретроспективно определяется у пациента в хронической фазе течения заболевания. Клиника в эту фазу связана с миграцией личинок паразита. Выделяют тифоподобный, гепатохолангический и бронхолегочный синдромы. Клинические проявления в данную фазу можно определить как стереотипный ответ на присутствие в организме чужеродного антигена - развитием токсико-аллергического синдрома [10].

Хронический описторхоз развивается с момента первой яйцекладки возбудителя и может продолжаться в течение 20-30 лет [26,48]. Развитие органных нарушений в эту стадию определяется интенсивностью инвазии, ее продолжительностью, метаболической активностью зрелых гельминтов, состоянием иммунной системы хозяина [27,31]. При хроническом течении заболевания имеют место 3 наиболее распространенных синдрома: диспепсический, болевой и астеновегетативный. Согласно международным рекомендациям «Клиника, диагностика и лечение описторхоза» [1989] выделяют следующие клинические формы хронического описторхоза: 1) хронический холангит; 2) хронический холецистит; 3) хронический холангиохолецистит; 4) хронический холангиогепатит; 5) хронический холецистит в сочетании с панкреатитом [2].

При длительной инвазии описторхи вызывают механическую обструкцию билиарных путей, нарушение микроциркуляции, воспаление и

некроз, фиброз печени, холангиоэктазию желчных протоков, выделяют токсины - продукты жизнедеятельности описторхов, попадающие в кровоток и оказывающие влияние на органы и системы организма хозяина [10,29,48]. Поэтому, в последнее время хронический описторхоз рассматривают как системное заболевание, поскольку описторхи могут воздействовать не только на органы обитания, но органы, расположенные на пути своей миграции [29]. На территории Западной Сибири встречается и особая форма описторхоза -суперинвазионный - это многократное, до 300 раз в год, инвазия паразитом. Такой гельминтоз протекает более ярко, с тяжелыми осложнениями, вплоть до осложнений в виде сепсиса и холангиоцеллюлярной карциномы [9,44].

Одна из главных сложностей диагностики хронического описторхоза -это отсутствие лабораторных отклонений в течение длительного времени, однако печеночные аминотрансферазы достоверно превышают среднее значение показателей практически здоровых людей и при радиоизотопном исследовании у таких пациентов отмечаются существенные нарушения состояния структуры гепатоцитов [2,3,48]. Морфологическими особенностями поражения печения при ХО являются развитие аденоматозного продуктивного холангита, перихолангита и холестаза [45]. К осложнениям хронического описторхоза относят: гнойно-деструктивный холангит и холецистит, желчный перитонит, абсцессы печени, панкреатит, цирроз печени [10,59,64,105]. В экспериментальных исследованиях на животных с суперинвазионным описторхозом и опухолями печени также выявлен мутагенный эффект описторхов [10,23].

Отсутствие специфичности клинических и лабораторных проявлений наряду с многолетними пищевыми привычками коренных народов Севера, нехваткой очистительных канализационных сооружений, создает дополнительные сложности в диагностике и оставляет описторхоз актуальной значимой проблемой на территории РФ и особенно Западной Сибири.

1.3. Клиническая характеристика вирусио-паразитарной ассоциации у человека.

В настоящее время высокая заболеваемость ХГС и распространенность описторхозной инвазии на территории Тюменской области привели к увеличению числа больных с сочетанной патологией. По неофициальным данным, каждый 10 пациент ХГС в эндемичном районе может быть заражен хроническим описторхозом. Большие экономические потери и высокая частота неблагоприятных исходов, ассоциированных с данными заболеваниями, привлекают все большее внимание к данной теме [47,50,52].

И описторх, и вирус гепатита С изолированно поражают гепато-билиарную систему, приводят к различным гастроэнтерологическим и внепеченочным проявлениям. Данная микст-патология потенциально может вызывать более серьезные отклонения как в клинической картине заболевания, лабораторных показателях, так и в гистологической картине ткани печени, чем при моноинфекции. Следовательно, проблема изучения вирусно-паразитарной ассоциации становится особенно актуальной в эндемичном регионе.

Данные литературы по теме микст-патологии немногочисленны. Ранее проводились работы по влиянию хронического описторхоза на течение острых вирусных гепатитов. Установлено, что такие гепатиты протекают тяжелее [13], с преобладанием холестатического варианта течения заболевания [7,21], большей частотой летальных исходов [19], увеличением частоты хронизации, в частности, гепатита В [40]. Таким образом, было установлено, что хронический описторхоз негативно влияет на течение острых вирусных гепатитов, увеличивая частоту осложнений, создавая трудности в диагностике и подборе адекватной терапии [6,13]. Также пациенты с хроническим описторхозом находятся в группе повышенного риска по заболеваемости вирусными гепатитами В и С [14].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шарапова, Ксения Олеговна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакштановская И.В., Степанова Т.Ф., Степанова К.Б. и соавт. Биохимические показатели функций гепатобилиарной системы при сочетании вирусного гепатита или иксодового клещевого боррелиоза с хроническим описторхозом // Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 2007.-№ 4.-С.12-16.

2. Бакштановская И.В., Степанова Т.Ф., Шонин A.A. и соавт. Биохимическая характеристика функций печени при различных клинических формах хронического описторхоза // Мед.паразитол. и паразитарные болезни. - 2002.- № 1.- С. 12-15.

3. Бакштановская И.В., Степанова Т.Ф., Шонин A.A., Григорьева T.JI. Изменение активности гамма-глутамилтрансферазы и холинестеразы в крови больных описторхозом в разные фазы заболевания // Мед.паразитол. и паразитарные болезни. - 1996.- № 4.- С. 33-35.

4. Белобородова Э.И., Рачковский М.И., Шаловай A.A. и соавт. Особенности течения хронического вирусного гепатита при сочетании с хроническим описторхозом // Клиническая медицина. - 2004. -№8. -С.48-51.

5. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В., Фармакоэкономический анализ применения ингибиторов протеазы вируса гепатита С // Качественная клиническая практика, 2013; 3:21-28

6. Борзунов В.М., Кортев А.И. Влияние описторхозной инвазии на течение инфекционного вирусного гепатита // Мед.паразитол. и паразитарные болезни. - 1984.- № 5.- С. 35-37.

7. Бродов J1.E. О некоторых особенностях клиники и терапии болезни Боткина, сочетанной с описторхозом // Тер.архив. - 1970. - №11. - С. 96-98.

8. Бычков В.Г., Крылов Г.Г., Ефимова H.A. и др. Механизмы обострения гепатитов В и С на фоне описторхоза // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010. - №2 - С.34-38.

9. Бычков В.Г., Крылов Г.Г., Плотникова А.О. Описторхоз в Обь-Иртышском бассейне (вопросы этиологии и патогенеза) // Мед.паразитология и паразитарные болезни. - 2007.- №4. - С.3-5.

10. Бычкова Н.К., Белобородова Э.И. Описторхоз человека. Эпидемиологические, клинические и фармакологические аспекты. -Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2012. - 168с.

11. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия / под ред. Михаэля Фукса; пер. с нем. под ред. А.О. Буеверова. - М.: ГЭОТАРД - Медиа,

2010. - 240с.

12.Гузеева Т.И., Оптимизация эпидемиологического надзора за биогельминтозами, 2011

13.Далматов Д.М., Зайкова Э.Ф., Горчаков В.В., Козлова Т.В. Влияние хронического описторхоза на течение и исход вирусных гепатитов // Всесоюзный съезд инфекционистов. Ташкент. - 1985.- С. 416-418.

14. Ефимова H.A. Эпидемиологические особенности вирусных гепатитов В и С и описторхоза на территории, эндемичной по этой инвазии: Дис. ...канд. мед.наук /H.A. Ефимова. - Тюмень, 2010.-189 с.

15.Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В., Сторожаков Г.И. и соавт. Эффективность и безопасность 48-недельной комбинированной терапии пэгинтерфероном а-2а и рибавирином у первичных больных хроническим гепатитом С. Многоцентровое российское исследование. Клин.фармакол. тер. 2007; 16(1): 22-6.

16. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени.- М.: ГЭОТАР-Медиа,

2011.- 168с.

17.Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д, Маевская М.В. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больным гепатитом С, РЖГГК, 2013, 23 (2):41-70

18.Ильинских E.H. Актуальные вопросы изучения проблемы описторхоза в Сибири // Бюллетень сибирской медицины. - 2002. - №1. - С.63-70.

19.Казанян A.B. Влияние различных сопутствующих заболеваний на течение и исходы вирусного гепатита Боткина // Автореф. дисс. ... д-ра мед.наук. - Ереван, 1969.

20.Корочкина О.В., Гейвандова Н.И., Ратникова Л.И. и соавт. Эффективность и безопасность препарата «Альтевир» при лечении больных хроническим гепатитом С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №4. - С. 1-7.

21. Ландышева М.П. Смешанные инфекции с природной очаговостью. -Омск, 1978.-С. 122-126.

22. Лопаткина Т.Н. Латентная HCV-инфекция // Клиническая гепатология, 2009, 5 (4), с 19-23.

23.Лысенко А.Я. Клиническая паразитология, Женева, 2002.

24.Мигуськина Е.И. Патоморфология и клинические особенности хронического вирусного гепатита в сочетании с описторхозом. Автореф...канд.мед.наук. - Новосибирск, 2000. - 28с.

25. Моисеев C.B., Абдурахманов Д.Т. Как улучшить результаты стандартной противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С: роль кроветворных факторов роста // Клиническая фармакология и терапия. - 2011, 20 (2). - С. 2-7.

26. Николаева Н., Николаева Л., Гигилева Н. Описторхоз (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение) // Врач. - 2005. - №7. - С.17-21.

27.0зерецковская H.H. Органная патология в хронической стадии тканевых гельминтозов: роль эозинофилии крови и тканей, иммуноглобулинемии Е, G4 и факторов, индуцирующих иммунный ответ // Мед.паразитол. и паразитарные болезни. - 2000.- № 4.- С. 9-13.

28.Пальцев А.И. Патология органов пищеварения при хроническом описторхозе: патоморфоз, клиника, диагностика, лечение и профилактика// Автореф. дисс. ... док.мед. наук. - Новосибирск, 1995.

29.Пальцев А.И. Хронический описторхоз с позиции системного подхода. Клиника, диагностика, патоморфоз, лечение // Русский медицинский журнал. - Том 7. - №2. - 2005. - С.96-100.

30.Пальцев А.И., Трунов А.Н., Яхина C.B. Применение циклоферона на подготовительном этапе при лечении у больных хроническим вирусным гепатитом С // Тер.архив. - 2005. - №11. - С.37-41.

31. Паразитарные болезни человека (протозоонозы и гельминтозы): «Руководство для врачей» /Под ред. В.П. Сергиева, Ю.В. Лобзина, С.С. Козлова. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 592 с.

32.Пацук Н.В. Вирусный гепатит С: эпидемиологические особенности и меры профилактики. ФГУН ЕНИИВИ Роспотребнадзора // www.rospotrebnadzor.ru, lastaccessDecember, 2010.

33.Пельгунов. Паразиты человека. Описторхоз, Экологические системы и приборы, №5, 2006, С.23-26

34.Пименов H.H., Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни - 2012. - №3. - С. 4-9.

35.Пурлик И.Л., Перельмутер В.М., Белобородова Е.В. Сравнительная морфологическая характеристика гепатоцитов разных зон печеночного ацинуса при хроническом вирусном гепатите С, протекающем изолированно или с фоновой патологией //Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Том 25, №1. - С.73-77.

36.Пурлик И.Л., Перельмутер В.М., Шаловай A.A. Особенности морфологического проявления хронического вирусного гепатита, протекающего в сочетании с описторхозом // Материалы первой Международной юбилейной конференции «Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии», посвященные 110-летию со дня открытия проф. К.Н. Виноградовым сибирской двуустки у человека» (2-5 апреля 2001, Томск).

37.Рачковский М.И. Влияние описторхоза на течение хронического вирусного гепатита в репликативной фазе инфекции // Сибирский медицинский журнал. - 2002. - №4. - С.84-90.

38.Регистр ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностический центр», 20072014.

39.Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С, под руководством Ивашкина В.Т., Ющук Н.Д., 2014, С. 7

40.Сафонов А.Д., Долматов Д.М., Бросалина М.Ф. и др. Смешанные инфекции с природной очаговостью. - Омск, 1978. - С. 129-133.

41.«Современная диагностика ХГ С», Бацких С.Н., 2012

42.Соколов С.А. Клинико-патогенетические взаимосвязи иммунологических и биохимических показателей у больных вирусным гепатитом в сочетании с описторхозом: Дис. ...канд. мед.наук /С.А. Соколов. - Тюмень, 2002. - 149 с.

43.Стандарт медицинской помощи больным с хроническим активным гепатитом в сочетании с хроническим гепатитом С. Приказ №634 Минздравсоцразвития России от 13.10.2005г // Врач (специальный выпуск). -2008. С. 13-20.

44.Суперинвазионный описторхоз: пато- и морфогенез осложненных форм и микст-патологии, Г.Г.Крылов, 2005; С. 61

45.Тун М.А., Белобородова Э.И. Морфологическая диагностика поражения печени при хроническом описторхозе // Мед.паразитол. и паразитарные болезни. - 1993.- № 3.- С. 19-21.

46.Федеральное государственное учреждение здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Тюменской области» //\vww.fguz-tyumen.ru/, 2011.

47.Федеральное государственное учреждение здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Тюменской области», Шарухо Г.В. //

Справка о ситуации по заболеваемости описторхозом населения Тюменской области, 2013

48.Чемич Н.Д., Ильина Н.И., Захлебаева В.В. и соавт. Описторхоз в Украине: эпидемиологические и клинические особенности // Журнал инфектологии. - 2011. - Том 3.-№2. - С.56-62.

49. Чуйкова К.И. Комплексная терапия хронического вирусного гепатита, протекающего на фоне описторхоза // Тер.архив. - 2002. - №11. - С.10-12.

50.Шарапова Л.П., Соколов С.А., Воробьев И.А. и соавт. Опыт ведения регистра больных хроническим вирусным гепатитом в Тюменской области: от учета заболеваемости к управлению инфекцией // Клиническая гепатология. 2010, 6(4), 1-48.

51.Шарапова Л.П. Эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом в сочетании с описторхозной инвазией: Дис. канд. мед.наук / Л.П. Шарапова - Тюмень, 2013. - 109с

52.Шахгильдян И. В., Ясинский А. А., Михайлов М. И. и соавт. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации // Мир вирусных гепатитов, 2008; 5: 11-16.

53.Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей У.С. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания печени / пер. с англ. В.Ю. Халатова; под ред. В.Т. Ивашкина, Е.А. Климовой, И.Г. Никитина, E.H. Широковой. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 397с.

54.Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и соавт. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 160 с.

55.Яхина C.B. Иммуно-биохимические и клинические особенности хронического вирусного гепатита С, сочетанного с описторхозом: Дис. ...канд. мед.наук /C.B. Яхина. - Новосибирск, 2005. - 133 с.

56.Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С in the West // Semin. Liver. Dis. -1995.-Уо1.15.-Р.5-14.

57. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis C virus infection. World J. Gastroenterol, 2007; 13:2436-41.

58.Alter H.J., Seeff L.B. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome. Semin. Liver Dis., 2000; 20: 17-35.

59.Bartolome J., Lopez-Alcorocho J.M., Castillo I. et al. Ultracentrifugation of serum samples allows detection of hepatitis C virus RNA in patients with occult hepatitis C. J Virol., 2007, 81: 7710-7715.

60. Berger B.K. Opisthorchiasis simulang a malignancy (in German) // Z. Gastroenterol. - 2004. - №39. - P. 173-175.

61.Blackard J.T., Kemmer N., Sherman K.E. Extrahepatic replication of HCV: insights into clinical manifestations and biological consequences. Hepatology, 2006 Jul; 44(1): 15.

62.Carreno V. Occult hepatitis C virus infection: a new form of hepatitis C. World J Gastroenterol., 2006, 12: 6922-6925.

63.Carreno V., Bartolome J., Castillo I, Quiroga JA. New perspectives in occult hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol., 2012; 18(23): 2887-2894.

64.Castillo I., Pardo M., Bartolome J. et al. Occult hepatitis C virus infection in patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver-function tests is unknown. J Infect Dis., 2004, 189: 7-14.

65.Chen C.H., Yu M.L. Evolution of interferon-based therapy for chronic hepatitis C. Hepat Res Treat. 2010; id 140953, 12p.

66.Comar M., Dal Molin G., DvAgaro P. et al. HBV, HCV and TTV detection by in situ polymerase chain reaction could reveal occult infection in hepatocellular carcinoma: comparison with blood markers. J. Clin. Patol., 2006, 59: 526-529.

67.Dorr R.T. Interferon-alfa in malignant and viral diseases. A review. Drugs 1993;45:177-211.

68.EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology, 2014, vol. 60:392-420.

69.Esaki T., Suzuki N., Yokoyama K. et al. Hepatocellular carcinoma in a patient with liver cirrhosis associated with negative serum HCV test but positive liver tissue HCV-RNA. Internal. Med., 2004, 43: 279-282A

70.Esteban JI, Sauleda S, Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. J.Hepatol 2008;48:418-431

71.Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology, 1997; 112: 463^172.

72.Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy R. et al. Peg-interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. - 2002. -Vol. 347. - P. 975-982.

73.Gebo K.A., Herlong H.F., Torbenson M.S. et al. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review. Hepatology, 2002; 36(5 Suppl 1):S161.

74.GhanyM.G., Nelson D.R, Strader D.B. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2011; Vol. 54, №4; P: 1433-1444.

75. Glue P., Fang J.W., Rouzier-Panis R. et al. Pegylated interferon-alpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data // Clin. Pharmacol. Ther. -2000. -Vol. 68; P: 556-567.

76.Griveas I., Germanidis G., Visvardis G. et al. Acute hepatitis C in patients receiving hemodialysis. Ren. Fail., 2007;29:731-736.

7 7. Haber M.M., West A.B., Haber A.D. et al. Relationship of aminotransferases to liver histological status in chronic hepatitis C // Am. J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 90. - P. 1250-1257.

78.Hepatitis C. Weekly Epidemiol Rec 1997; 72; 62-69

79.IARC (International Agency for Research on Cancer). Monograph on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Biennial Report 1994-1995, 61, p.270

80.IC-HEP, HCV. Management update 2014.

81.Jacobson I.M., Cacoub P., Dal Maso L. et al. Manifestations of chronic hepatitis C virus infection beyond the liver. Cin. Gastroenterol. Hepatol., 2010;8:1017-1029.

82.Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

83 Jamal M.M., Soni A., Quinn P.G. et al. Clinical Features of Hepatitis C-Infected Patients With Persistently Normal Alanine Transaminase Levels in the Southwestern United States. Hepatology, 1999, Vol. 30, № 5; P:1307-1311.

84 Jordan J. Feld, MD, MPH, Hemant Shah, MD, MScCH HPTE, inPractice® Hepatology 1-8 Management of Hepatitis C Infection (http://www.clinicaloptions.com/inPractice/Hepatology/Hepatology/ch8_Mg mt_of_Hep_C_Infection.aspx)

85.Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2001; 345(1):41.

86.Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver Int., 2009; 29:74-81.

87.Martinot-Peignoux M., Boyer N., Cazals-Hatem D. et al. Prospective study on anti-hepatitis C virus-positive patients with persistently normal serum alanine transaminase with or without detectable serum hepatitis C virus RNA. Hepatology, 2001; 34(5): 1000.

88.Mathurin P., Moussalli J., Cadranel J.F. et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity. Hepatology, 1998; 27(3):868.

89.McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L. et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med, 2009;361:580-593.

90.McHutchison J.G., Poynard T. Combination therapy with interferon plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C // Semin. Liver. Dis. -1999.-Vol. 19.-P. 57-65.

91.Merican I., Sherlock S., Mclntyre N., Dusheiko G.M. Clinical, biochemical and histological features in 102 patients with chronic hepatitis C virus infection. Q. J.Med., 1993; 86:119-125.

92.Morin T., Pariente A., Lahmek P.et al. Acute hepatitis C: analysis of a 126-case prospective, multicenter cohort. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2010; 22: 157-166.

93.Pardo M., Lopez-Alcorocho J.M., Rodriguez-Inigo E. et al. Comparative study between occult hepatitis C virus infection and chronic hepatitis C. J.Viral. Hepat., 2007, 14: 36-40.

94.Patterson J.L., Fernandez-Larson R. Molecular action of ribavirin // Rev. Infect. Dis. -1990. - Vol. 12. - P. 1132-1146.

95.Planas R., Balleste B., Alvarez M.A. et al. Natural history of decompensated hepatitis C virus related cirrhosis. A study of 200 patients. J. Hepatol., 2004; 40:823-30.

96.Poordad F.F. Review article: the role of rapid virological response in determining treatment duration for chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol. Ther., 2010; 31: 1251-1267.

97.Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet, 1997; 349:825-32.

98.Poynard T., Marcellin P., Lee S.S. et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998;352:1426-1432.

99.Puoti C., Castellacci R., Montagnese F. et al. Histological and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels: the Italian prospective study of the asymptomatic C carriers (ISACC). J. Hepatol., 2002; 37(1): 117.

100. Santantonio T., Wiegand J., Gerlach J.T. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges. J Hepatol., 2008; 49:625-633.

101. Shakil A.O., Conry-Cantilena C., Alter H.J. et al. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis C virus: clinical, biochemical, virologic, and histologic features. Ann. Intern. Med., 1995; 123: 330-337.

102. Shiffman M.L., Diago M., Tran A. Chronic hepatitis C in patients with persistently normal alanine transaminase levels. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2006, 4(5): 645-652.

103. Shiffman M.L., Stewart C.A., Hofmann C.M. et al. Chronic infection with hepatitis C virus in patients with elevated or persistently normal serum alanine aminotransferase levels: comparison of hepatic histology and response to interferon therapy. J. Infect. Dis., 2000; 182:1595-1601.

104. Smith DB, Expanded classification of hepatitis C Virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and assignment web resource, Hepatology 2013

105. Sripa B., Bethony J.M., Sithithaworn P. at al. Opisthorchiasis and Opisthorchis-associated cholangiocarcinoma in Thailand and Laos. Acta Trop. 2011 Sep; 120Suppl. l:S158-68.

106. Sterling R.K., Lissen E., Clumeck N. et al. Development of a Simple Noninvasive Index to Predict Significant Fibrosis in Patients With HIV/HCV Coinfection. Hepatology, Vol. 43, No. 6, 2006, P.1317-1325.

107. Strader D.B., Wright T., Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology, 2004; 39:114771.

108. Sulkowski M.S., Cooper C., Hunyady B. et al. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.,2011;8:212-223.

109. Thein H.H., Yi Q., Dore G.J., Krahn M.D. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a metaanalysis and meta-regression. Hepatology, 2008; 48:418-431.

110. Tilg H. New insights into the mechanisms of interferon alfa: an immunoregulatory and anti-inflammatory cytokine. Gastroenterology, 1997; 112: 1017-1021.

111. Tomimatsu M. et al. Treatment effects and predictors of a 24-week course of interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy for patients with chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol. 2006 Jul; 21(7):1177-83.

112. United States Department of Health & Human service. Combating the silent epidemic of viral hepatitis: action plan for the prevention, care & treatment of viral hepatitis, 2011

113. Viazov S., Kuzin S., Paladi N. et al. Hepatitis C virus genotypes in different regions of the former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova, and Uzbekistan) // J. Med. Virol. - 1997. - Vol.53. - P.36-40.

114. Welker M-W., Zeuzem S. Occult Hepatitis C: How Convincing Are the Current Data? Hepatology, 2009, 49: 665-675.

115. Yang J.D., Roberts L.R. Hepatocellular carcinoma: a global view. Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol., 2010; 7:448^158.

116. Zarski J.P., McHutchinson J., Bronowicki J.P., Sturm N., Garcia-Kennedy R., Hoday E., Truta B., Wright T., Gish R. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis C. J. Hepatol., 2003; 38: 307-314.

117.Zarski J.P., Sturm N., Guechot J. et al. Comparison of nine blood tests and transient elastography for liver fibrosis in chronic hepatitis C: the ANRS HCEP-23 study. J Hepatol. 2012 Jan; 56(l):55-62.

/ '04

(J>> ^

118. Zeuzem S., Feinman S.V., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. -P. 1666-1672.

119. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N. Engl. J. Med., 2011; 364:2417-2428.

120. Zignego A.L., Craxi A. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. Clin. Liver. Dis., 2008; 12:611-636.