Динамика маркеров воспаления у больных со смешанной формой муковисцидоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Кокаровцева, Светлана Николаевна

• Кокаровцева, Светлана Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кокаровцева, Светлана Николаевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Генетика муковисцидоза.

1.2 Патогенез муковисцидоза.

1.3 Инфекционный процесс в легких больных муковисцидозом.

1.4 Нейтрофильная эластаза.

1.5 Лечение муковисцидоза.

1.5.1 Терапия респираторной обструкции.

1.5.2 Антибиотикотерапия.

1.5.3 Противовоспалительная терапия.

1.5.4 Генная терапия.

1.5.5 Фармакологические подходы к коррекции основного дефекта трансмембранного регулятора муковисцидоза.

1.5.6 Трансплантация легких.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Характеристика больных муковисцидозом.

2.2. Выделение мононуклеаров периферической крови.

2.3. Обработка мокроты.

2.4. Реакция бласттрансформации и оценка индивидуальной чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона.

2.5. Определение активности лейкоцитарной эластазы.

2.6. Ведение фибробластоидной линии L-929, чувствитель «ой к фактору некроза опухоли-а.

2.7. Определение фактора некроза опухоли-а в образцах мокроты биологическим методом.

2.8. Определение концентрации интерлейкина-8 в мокроте.

2.9. Определение интерферона-у в образцах мокроты и плазме.

2.10. Определение уровня интерлейкина-4 в образцах мокроты и плазме.

2.И. Определение количества интерлейкина-10 и фактора некроза опухоли-а в плазме.

2.12. Статистический анализ результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Исследование маркеров воспаления у больных муковисцидозом.

3.1.1. Характеристика больных.

3.1.2. Исследование лабораторных показателей у больных муковисцидозом с различной функцией внешнего дыхания.

3.1.3. Динамика лабораторных показателей у больных муковисцидозом: сезонные колебания маркеров воспаления.

3.2. Маркеры воспаления у больных муковисцидозом в период острого бронхо-легочного воспаления.

3.2.1. Маркеры воспаления in situ.

3.2.2. Системные маркеры воспаления.

3.3. Исследование противовоспалительного действия кларитромицина при лечении больных муковисцидозом.

3.3.1. Наблюдения за изменениями показателей функции внешнего дыхания.

3.3.2. Маркеры воспаления in situ.

3.3.3. Маркеры воспаления в периферической крови.

Глава 4. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика маркеров воспаления у больных со смешанной формой муковисцидоза»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Муковисцидоз (MB) - распространенное моногенное заболевание, характеризующееся поражением экзокрин-ных желез жизненно важных органов и систем. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обычно имеет тяжелое течение и неблагоприятный прогноз. В основе заболевания лежит дефект гена, ответственного за формирование хлорного канала в мембранах эпителиальных клеток. Нарушение транспорта ионов хлора на апикальной поверхности эпителия вызывает изменение электролитного состава и дегидратацию клеточных секретов, что в свою очередь нарушает функцию бронхо-легочной системы, поджелудочной железы, кишечника, урогенитального тракта [5,100].

У 95% больных доминируют изменения со стороны органов дыхания. Существенное повышение вязкости бронхиального секрета нарушает мукоцилиарный клиренс, что облегчает бактериальную адгезию и способствует развитию инфекционного процесса. Легочная инфекция вызывает у больных выраженный иммунный ответ, который характеризуется интенсивной миграцией нейтрофилов, продуцирующих значительные количества свободных радикалов и протеолитических ферментов. В бронхиальном секрете таких больных обнаруживается повышенное количество провоспалительных цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8 [102,103]. Чрезмерное воспаление сопровождается массивной деструкцией легочной ткани, что в конечном итоге приводит к пневмосклерозу и прогрессирующему снижению функции внешнего дыхания.

Предпринимались многочисленные попытки установить связь между типом мутации и интенсивностью воспалительного процесса в легких. В настоящее время можно считать доказанным, что бронхо-легочные проявления муковисцидозом зависят не столько от генотипа, сколько от иммунного статуса больного и наличия у него синегнойной инфекции [49]. В то же время, вклад иммунной системы в патогенез муковисцидоза изучен недостаточно.

Так, не ясно, в какой мере уровень маркеров воспаления, определяемых в периферической крови и мокроте больных, коррелирует с тяжестью течения заболевания, как на эти показатели влияет антибактериальная и противовоспалительная терапия.

Сравнительно недавно муковисцидоз относили к разряду «фатальных» заболеваний со средней продолжительностью жизни, не превышавшей 5 . т. В настоящее время больному муковисцидозом, родившемуся в 1996 г. в Москве или Санкт-Петербурге, гарантируется 23,6 лет жизни (в США и Западной Европе - 40 лет) [1,2,58,125]. Этот показатель имеет устойчивую тенденцию к увеличению. Постоянное совершенствование методов лечения му-ковисцидоза требует внедрения в практику новых лекарственных препаратов и разработки объективных критериев эффективности их применения. При использовании традиционных методов оценки эффективности терапии, основанных на показателях функции внешнего дыхания, рентгенологическом исследовании грудной клетки, а также на изменениях весо-ростового индекса, необходимы длительные сроки наблюдения.

Таким образом, можно ожидать, что регулярное иммунологическое обследование больных муковисцидозом позволит оценить адекватность проводимой терапии, а также будет иметь важное прогностическое значение.

ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явилось изучение динамики маркеров воспаления у больных муковисцидозом с различными показателями функции внешнего дыхания в период острого бронхо-легочного воспаления и в процессе противовоспалительной терапии антибиотиком клэритромицин.

В ЗАДАЧИ РАБОТЫ входило:

1. Исследовать маркеры воспаления у больных муковисцидозом с различными показателями функции внешнего дыхания.

2. Изучить колебания лабораторных показателей в зависимости от времени года.

3. Исследовать динамику маркеров воспаления при обострении бронхо-легочного процесса.

4. Исследовать динамику лабораторных показателей у больных муковисцидозом в процессе длительного лечения малыми дозами макролидных антибиотиков (кларитромицин). Сопоставить изменение маркеров воспаления и показателей функции внешнего дыхания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ В результате проведенных исследований было установлено, что маркеры воспаления, определяемые in situ (в мокроте) и в периферической крови больных муковисцидозом, отражают тяжесть течения легочного заболевания и коррелируют с показателями функции внешнего дыхания. Установлено, что показатели маркеров воспаления как in situ (белок, ИЛ-8 и ФНО-а), так и в периферической крови (ответ лимфоцитов на фитогемагглютинин, чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию глюкокорти-коидов) подвержены сезонным колебаниям и синхронны с осенне-зимними обострениями течения муковисцидоза. Выяснилось, что в период обострения бронхо-легочного процесса интенсивная антибактериальная терапия больных без признаков оппортунистической инфекции сопровождается позитиьными сдвигами показателей маркеров воспаления как in situ (снижение активности нейтрофильной эластазы), так и в периферической крови (повышение ответа на фитогемагглютинин, повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию глюкокортикоидов). В то же время, показатели маркеров воспаления у больных с хронической синегнойной инфекцией не претерпевают существенных изменений после курса антибиотикотерапии. При исследовании лабораторных показателей больных, длительное время принимавших кларитромицин в малых дозах, было отмечено улучшение показателей функции внешнего дыхания и показан выраженный противовоспалительный эффект, вне зависимости от исходного состояния функции легких и колонизации дыхательных путей P.aeruginosa. Кроме того, было установлено, что лечение кларитромицином сопровождается изменением соотношения клеток Thl/Th2 в сторону преобладания лимфоцитов типа ТЫ, что свидетельствует об иммуномодулирующем действии этого препарата.

Представленные в работе результаты расширяют имеющиеся представления о маркерах воспаления у больных муковисцидозом, а также о механизмах действия кларитромицина, что имеет практическое значение для разработки адекватных схем лечения больных муковисцидозом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Маркеры воспаления у больных муковисцидозом отражают тяжесть течения легочного заболевания и коррелируют с показателями функции внешнего дыхания. Лабораторные показатели таких больных существенно зависят не только от интенсивности бронхо-легочного процесса и присутствия синегнойной инфекции, но и от времени обследования. При этом сезонные колебания могут исказить результаты исследования маркеров воспаления как у тяжелых больных, так и у пациентов с относительно сохранной функцией внешнего дыхания.

2. Антибиотики не способны полностью контролировать воспалительный процесс в дыхательных путях больных муковисцидозом как со сниженной функцией легких, так и пациентов с относительно сохранной функцией легких. Таким образом, независимо от состояния функции внешнего дыхания и инфицированности P.aeruginosa, больные муковисцидозом нуждаются в дополнительной терапии.

3. Длительное применение низких доз кларитромицина (антибиотика из группы 14-членных макролидов) не только снижает активность воспалительного процесса у больных муковисцидозом, но и оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, что сопровождается заметным улучшением показателей функции внешнего дыхания.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Кокаровцева, Светлана Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Маркеры воспаления, определяемые in situ (в мокроте) и в периферической крови больных муковисцидозом, отражают тяжесть течек ия легочного заболевания и коррелируют с показателями функции внешнего дыхания.

2. Показатели маркеров воспаления как in situ (белок, ИЛ-8 и ФНО-а), так и в периферической крови (ответ на фитогемагглютинин, чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию глюкокортикоидов) подвержены сезонным колебаниям, синхронным с осенне-зимними обострениями течения муковисцидоза.

3. Интенсивная антибактериальная терапия, проводимая по поводу обострения бронхо-легочного процесса у больных муковисцидозом без признаков оппортунистической инфекции, сопровождается позитивными сдвигами показателей маркеров воспаления как in situ (снижение активности нейтрофильной эластазы), так и в периферической крови (повышение ответа на фитогемагглютинин, повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию глюкокортикоидов).

4. В отличие от больных, не инфицированных P.aeruginosa, показатели маркеров воспаления у больных с хронической синегнойной инфекцией не претерпевают существенных изменений после курса антибиотикотерапии.

5. Длительное лечение больных муковисцидозом малыми дозами кларитромицина сопровождается улучшением показателй функции внешнего дыхания и оказывает выраженный противовоспалительный эффект вне зависимости от исходного состояния функции легких и колонизации дыхательных путей P.aeruginosa.

6. Лечение кларитромицином сопровождается изменением соотношения клеток Thl/Th2 в сторону преобладания лимфоцитов типа Thl, что свидетельствует об иммуномодулирующем действии препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кокаровцева, Светлана Николаевна, 2002 год

1. Амелина Е.Л. Муковисцидоз взрослых: тактика амбулаторного ведения, выживаемость и качество жизни. Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 2000,21 с.

2. Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев А.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни. Пульмонология, 2001, № 3, с. 61-65.

3. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Глазков П.Б. Проблемы и достижения генной терапии муковисцидоза. Пульмонология, 2001, № 3, с. 107-110.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М • Практика, 1999, 459 с.

5. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза на современном этапе в России. Пульмонология, 1997, № 4, с. 7-16.

6. Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю., Блистинова З.А., Лубская Т.В., Осипова И.А., Капранов А.Н. Муковисцидоз (Современные достижения и проблемы). М.: Медпрактика-М, 2001, 76 с.

7. Консенсус по Муковисцидозу. Мед. газета, 1995, № 41.

8. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шабалова Л.А., Пу-хальский А.Л., Шмарина Г.В., Кокаровцева С.Н. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей. Пульмонология, 2001, № 3, с. 41-45.

9. Петрова Н.В. "Определение относительных частот некоторых мутаций гена CETR и анализ гаплотипов сцепленных с ним ДНК-маркерных локусов в популяциях России." Автореферат дисс. канд. биол. наук, М., 1996, с.6.

10. Погожев И.Б. Статистическая оценка точности определения характеристик ED50 и LD50 графическим методом. Труды Моск. Института эпидемиологии и микробиологии, М., 1962, Т. 9, с. 191-216.

11. Пухальский А.Л., Шабалова Л.А., Шмарина Г.В., Капранов Н.И., Кока-ровцева С.Н. Использование нимесулида в лечении больных муковисцидозом. Пульмонология, 2001, № 3, с. 46-50.

12. Страчунский Л. С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, 1998, 303 с.

13. Anderson G.P., Shinagawa К. Neutrophil elastase inhibitors as treatments for emphysema and chronic bronchitis. Current Opinion in Antiinflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1999, Vol. 1, № 1, pp. 29-38.

14. Anwar H., Strap J.L., Costerton J.W. Susceptibility of biofilm cells of Pseu-domonas aeruginosa to bactericidal action of whole blood and serum. FEMS Microbiol. Lett., 1992, Vol. 92, pp. 235-242.

15. Ballman M., Rabsch P., Von der Hardt H. Long term follow up of changes in FEV1 and treatment intensity during Pseudomonas aeruginosa colonization in patients with cystic fibrosis. Thorax, 1998, Vol. 53, pp. 732-737.

16. Balough K., McCubbin M., Weinberger M., Smits W., Ahrens R., and Fick R. The relationship between infection and inflammation in the early stages of lung disease from cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol., 1995, Vol. 20, pp. 63-70.

17. Banerjee D., Stableforth D. The Treatment of Respiratory Pseudomonas Infection in Cystic Fibrosis. Drugs, 2000, Vol. 60, No. 5, pp. 1053-1064.

18. Bear C.E., Li C., Kartner N., Bridges R.J., Jensen T.J., Ramjeesingh M., and Riordan J.R. Purification and functional reconstitution of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Cell, 1992, Vol. 68, pp. 809-818.

19. Bedwell D.M. Aminoglycoside repair of premature translation termination mutations. Pediatr. Pulmonol., 1998, Vol. 17(Suppl.), p. 168.

20. Beggs W.H., and Andrews F.A. Role of ionic strength in salt antagonism of aminoglycoside action on Escherichia coli and Pseudomonas aerugenosa. -J.Infect.Dis., 1976, Vol. 134, pp. 500-504.

21. Berger M. Inflammation in the lung in cystic fibrosis. Clin. Rev. Allergy, 1991, Vol. 9, pp. 119-142.

22. Berger M., Sorensen R.U., Tosi M.F., Dearborn D.G., Doring G. Complement receptor expression on neutrophils at an inflammatory site, the pseudomonas-infected lung in cystic fibrosis. J. Clin. Invest., 1989, Vol. 84, pp. 1302-1313.

23. Birrer P., McElvaney N.G., Rudeberg G., Sommer C.W., Liechti-Gallati S., Kraemer R., Hubbard R., Crystal R.G. Protease-antiprotease imbalance in the lungs of children with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, Vol. 150, pp. 207-213.

24. Bode W., Meyer E. Jr., Powers J.C. Human leukocyte and porcine pancreatic elastase: X- ray crystal structure, mechanism, substrate specificity, and mechanism-based inhibitors. Biochemistry, 1989, Vol. 28, pp. 1951-1963.

25. Bodem W.H., Lampton L.M., Miller D.P., Tarka E.F., and Everett E.D. Endobronchial pH: relevance to aminoglycoside activity in gram-negative bacillary pneumonia. Am. Rev. Respir. Dis., 1983, Vol. 127, pp. 39-41.

26. Bolten WW. Scientific rationale for specific inhibition of COX-2. J. Rheumatol. Suppl. 1998, Vol. 51, pp. 2-7.

27. Bonfield T.L., Panuska J.R., Konstant M.W., Hilliard K.A., Hilliard J.B., Ghnaim H., Berger M. Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lungs. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, Vol. 152, pp. 2111-2118.

28. Bonfield T.L., Konstan M.W., Berger M. Altered respiratory epithelial cell cytokine production in cystic fibrosis. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, Vol. 104(1), pp. 72-78.

29. Botting J. С ox-2: Selective inhibitors in clinical trials. Drug News Per-spect, 1996, Vol. 9, pp. 123-128.

30. Boucher R.C. Status of gene therapy for cystic fibrosis lung disease. J. Clin. Invest., 1999, Vol. 103, pp. 441- 445.

31. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Ann Bio-chem., 1976, Vol. 72, pp. 248-254.

32. Brogdon W.G., Dickinson C.M. A microassay system for measuring esterase activity and protein concentration in small samples and in high-pressure liquid chromatography eluate fractions. Ann Biochem., 1983, Vol. 131, pp. 499-503.

33. Brown C.R., Hoiig-Broun L.Q., and Welch W.J. Correcting temperatyre-sensitive protein folding defects. J. Clin. Invest., 1997, Vol. 99, pp. 1432-1444.

34. Bruce M.C., Poncz L., К linger J.D., Stern R.C., Tomashefski J.R. Jr., Dearborn D.G. Biochemical and pathi logical evidence for proteolytic destruction of lung connective tissue in cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis., 1985, Vol. 132, pp. 529-535.

35. Bryant R.E., and Hammond D. Interaction of purulent material with antibiotics used to treat Pseudomonas infections. Antimicrob. Agents Chemother., 1974, Vol. 6, pp. 702-707.

36. Buckingham J.C., Loxley H.D., Taylor A.D., Flower R.J. Cytokines, gluco-corticpoids and neuroendocrine function. Pharmacol. Res., 1994, Vol. 30,pp. 35-42.

37. Champney W.S., Burdine R. Macrolide antibiotic inhibition of translation and 50S ribosomal subunit assembly in methicillin-resistant Staphylococcus aureus cells. Microb. Drug Resist., 1998, Vol. 4, № 3, pp. 169-174.

38. Champney W.S., Tober C.L., Burdine R. A comparison of the inhibition of translation and 50S ribosomal subunit formation in Staphylococcus aureus cells by nine different macrolide antibiotics. Curr. Microbiol., 1998, Vol. 37, № 6,pp. 412-417.

39. Chu D.T.W., and Fernandes P.B. Structure-activity relationships of the fluoroquinolones. Antimicrob. Agents Chemother., 1989, Vol. 33, pp. 131-135.

40. Craig W.A., Gudmundson S. Postantibiotic effect. In: Antibiotics in Laboratory Medicine. Lorian V. (Ed.). Baltimore etc., 19%, pp. 403-431.

41. Cystic Fibrosis Foundation. 1996. Patient Registry 1995 Annual Data Report. Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, MD.

42. Dallegri F., Ottonello L., Dapino P., Sacchetti C. Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the neutrophil promoted inactivation of a-1-proteinase inhibitor. J. Rheumatol., 1992, Vol. 19, pp. 419-423.

43. Dienstag J., and Nen H.C. In vitro studies of tobramycin, an aminoglicoside antibiotic. Antimicrob. Agents Chemother., 1972, Vol. 1, pp. 41-45.

44. Doul I.J.M. Recent advances in cystic fibrosis. Arch. Dis. Child, 2001, Vol. 85, pp. 62- 66.

45. Drumm M.L., Steagall W.K., Kelley T.J., Milgram L.J., and Konstan M.W. Phosphodiesterase inhibitor-stimulated chloride secretion from gut and respiratory epithelia. Pediatr. Pulmonol., 1998, Vol. 17(Suppl), pp. 168-169.

46. Egan M., Flotte Т., Afione S., Solow R., Zeitlin P.L., Carter B.J., Guggino W.B. Detective regulation of outwardly rectifying Cl-channels by protein kinase A corrected by insertion of CFTR. Nature, 1992, Vol. 358, pp. 581-584.

47. Eigen I.I., Rosenstein B.J. A multicenter of alternate day prednisone in patients with cystic fibrosis. J. Pediatr., 1995, Vol. 126, pp. 515-523.

48. Elenkov I.J., Wilder R. L., Chrousos G. P. and Vizi E. S. The Sympathetic Nerve An Integrative Interface between Two Supersystems: The Brain and the Immune System. Pharmacological Reviews, 2000, Vol. 52, Issue 4, pp. 595-638.

49. Famaey JP. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide: an overview. Inflamm. Res., 1997, Vol. 46, pp. 437-446.

50. Fick R.B.J., Sonoda F., Hornick D.B. Emergence and persistence of Psudo-monas aeruginisa in the cystic fibrosis airway. Semin. Respir. Infect., 1992, Vol. 7, pp. 168-178.

51. Fisher H., and IUek B. Effect of genestein on disease-causing mutant CFTRs. Pediatr. Pulmonol., 1998, Vol. 17(Suppl), p. 239.

52. Frederiksen В., Lanng S., Koch C., Hoiby N. Improved survival in the Danish Center-treated cystic fibrosis patients: results of aggressive treatment. Pediatr. Pulmonol., 1996, V. 21, pp. 153-158.

53. Fuqua W.C., Winas S.C., Greenberg E.P. Census and consensus in bacterial coosystems: the LuxK-LuxI family of quorum sensing transcriptional regulators. -Annu. Rev. Microbiol., 1996, Vol. 50, pp. 727-751.

54. Galloway D.R. Pseudomonas aerugenosa elastase and elastolysis revisited: recent developments. Mol. Microbiol., 1991, Vol. 5, pp. 2315-2321.

55. Ghezzi P., Sacco S., Agnello D., Marullo A., Caselli G„ Bertini R. LPS induces IL-6 in the brain and in serum largely through TNF production. Cytokine 2000, Vol. 12, pp. 1205-1210.

56. Giwersman В., Jensen E.T., Hoiby N., Kharazmi A., Costerton J.W. Induction of b lactamase production in Pseudomonas aeruginosa biofilm. Antimicrob. Agents Chemother, 1991, Vol. 35, pp. 1008-1010.

57. Goldman M.J., Anderson G. M., Stolzenberg E.D., Kari U.P., Zasloff M., and Wilson J.M. Human b-defensin-1 is a salt-sensitive antibiotic in lung that is inactivated in cystic fibrosis. Cell, 1997, Vol. 88, pp. 553-560.

58. Goldstein W., Doling G. Lysosomal enzymes from polymorphonuclear leukocytes and proteinase inhibitors in patients with cystic fibrosis. Am. Rev. Res-pir. Dis., 1986, Vol. 134, pp. 49-56.

59. Govan I.R.W., Harris G.S. Pseudomonas aeruginosa and cystic fibrosis: Unusual bacterial adaptetion and pathigenesis. Microbiol. Sci. 1986, Vol. 3,pp. 302-308.

60. Govan J.R.W., Deretic V. Microbial pathogenesis in cystic fibrosis: mucoid Psudomonas aeruginisa and Burkholderia cepacia. Microbiol. Rev., 1996,1. Vol. 60, pp. 539-574.

61. Graham A., Hasani A., Alton E.W., Alton F.W., Martin G.P., Marriot C., Hodson M.E., Clarke S.W., Geddes D.M. No added benefit from nebulized amilo-ride in patients with Cystic Fibrosis. Eur. Resp. J., 1993, Vol. 6, pp. 1243-1248.

62. Gray K.M. Intercellular communication and group behaviour in bacteria. -Trends Microbiol., 1997, Vol. 5, pp. 184-188.

63. Greenberg E.P. Quorum sensing in gram-negative bacteria. ASM News, 1997, Vol. 63, pp. 371-377.

64. Heck L.W., Alargon P.G., Kulhavy R.M., Morihara K., Russell M.W., Mestecky J.F. Degradation of Ig A proteions by Pseudomonas aerugenosa elastase. J. Immunol., 1990,Vol. 6, pp. 2253-2257.

65. Heck L.W., Morihara K., McRae W.B., Miller E.J. Specific cleavage of human type III and IV collagens by Pseudomonas aerugenosa elastase. Infect. Im-mun., 1986, Vol. 51, pp. 115-118.

66. Hoiby N., Koch C. Psudomomas aeruginosa infection in Cystic Fibrosis and its management. Thorax, 1990, Vol. 45, pp. 881-884.

67. Hong Y., Ghebrehiwet B. Effect of Pseudomonas aerugenosa elastase and alkaline protease on serum complement and isolated components Clq and C3. -Clin. Immunol. Immunopathol., 1992, Vol. 62, pp. 133-138.

68. Howard M., Frizzell R.A., and Bedwell D.M. Aminoglycoside antibiotics restore CFTR function by overcoming premarure stop mutations. Nat. Med., 19%, Vol. 2, pp. 467-469.

69. Hubbard R.C., Crystal R.G. Strategies for aerosol therapy of alpha-1 antitrypsin deficiency by the aerosol route. Lung, 1990, Vol. 168 (Suppl I), pp. 565578.

70. Huhn RD, Pennline K, Radwanski E, Clarke L, Sabo R, Cutler DL. Effects of single intravenous doses of recombinant human interleukin-10 on subsets of circulating leukocytes in humans. Immunopharmacology, 1999, Vol. 41, pp. 109117.

71. Hunt B.E., Weber A., Berger A., Ramsey В., Smith A.I. Macromolecular Mechanisms of Sputum Inhibition of Tobramycin Activity. Antimicrobal Agents and Chemotherapy, 1995, Vol. 39, № 1, pp. 34 - 39.

72. Hwang T.C., Wang F., Yang I.C., and Reenstra W.W. Genestein potentiates wild type and delta F508-CFTR channel activity. Am. J. Physiol., 1997, Vol. 273, pp. 988- 998.

73. Iglewski B.H., Sadoff J., Bjorn M.J., Maxwell E.S. Pseudomonas aerugenosa exotoxin S: an adenosine diphosphate ribosiltransferase distinct from toxin A. - Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, Vol. 75, pp. 321 1-3215.

74. Ishida H., Ishida Y., Kurosaka Y., Otani Т., Sato K., Kobayashi H. In Vitro and In Vivo Activities of Levofloxacin against Biofilm-Producing Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobal Agents and Chemotherapy, 1998, Vol. 42, №. 7, pp. 1641-1645.

75. Jacquot J., Tournier J., Puchelle E. In vitro evidence that human airway ly-sozyme is cleaved and inactivated by Pseudomonas aerugenosa elastase and not by human leukocyte elastase. Infect. Immun., 1985,Vol. 47, pp. 555-560.

76. Jaffe A., Bush A. Antiinflammatory Effects of Macrolides in Lung Disease. Pediatric Pulmonology, 2001, Vol. 31, pp. 464-473.

77. Jain-Vora S., LeVine A.M., Chroneos Z., Ross G.F., Hull W.M., Whitsett J.A. Interleukin-4 Enhances Pulmonary Clearance of Pseudomonas aerugenosa. -Infection and Immunity, 1998, Vol. 66, № 9, pp. 4229-4236.

78. Janoff A., White R., Carp II., Harel S., Dearing R., Lee D. Lung injury induced by leukocytic protease. Am. J. Pathol., 1979, Vol. 97, pp. 111-129.

79. Jensen T.J., Loo V.F., Pind S., Williams D.B., Goldberg A.L., Riordan J.R. Multiple proteolytic systems, including the proteasome, contributore to CFTR processing. Cell, 1995, Vol. 83, pp. 129-135.

80. Johnson D.A., Carter-Hamm В., Dralle W.M. Inactivation of human bronchial mucous proteinase inhibitor by Pseudomonas aerugenosa elastase. Am. Rev. Respir. Dis., 1982, Vol. 126, pp. 1070-1073.

81. Joris L., Dab I., Quinton P. Elemental composition of human airway surface fluid in healthy and diseased airways. Am. Rev. Respir. Dis., 1993, Vol. 148, pp. 1633-1637.

82. Kahn T.Z., Wagener J.S., Bost Т., Martinez J., Accurso F.J., Riches D.H.W. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, Vol. 151, pp. 1075-1082.

83. Kaminskaya GA, Zhukova NL, Stepanyan IE. Comparison of two methods for the study of the sputum elastolytic activity and assessment of the results. La-boratornoye Delo, 1984, № 2, pp. 110-113 (in Russian).

84. Kapcala L.P., Chautard Т., Eskay R.L. Effects of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis against lethality produced by immune, infections, and inflammatory stress. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995, Vol. 771, pp. 419-437.

85. Keel M, Ungethum U. Steckholzer U, Niederer E, Hartung T, Trentz O, Ertel W. Fnterleulin-10 counterregulates proinflammatory cytokine-induced inhibition of neutrophil apoptosis during severe sepsis. Blood, 1997, Vol. 90, pp. 33563363.

86. Kerem В., Kerem E. The relations between genotype and phenotype in cystic fibrosis. Curr. Opin. Pulm. Med., 1995, Vol. 1 (6), pp. 405-456.

87. Kerem B.J., Rommens J.M., Buchanan J.A., Markiewicz D., Cox Т.К., Chak-ravarti A., Buchwaid M. and Tsui L.C. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science, 1989, Vol. 245, pp. 1073-1080.

88. Kleerebezem M., Quadri L.E., Kuipers O.P., de Vos V.M. Quorum sensing by peptide pheromones and two-component signal-transduction systems in gram-positive bacteria. Mol. Microbiol., 1997, Vol. 24, pp. 895-904.

89. Knowles M.R., Clarke L.I., Boucher R.C. Activation by extracellular nucleotides of chloride secretion in the airway epithelia of patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med., 1991,Vol. 325, pp. 533-538.

90. Knowles M.R., Paradiso A.M., Boucher R.C. In vivo nasal potencial difference techniques and protocol for assenssing elicracy of gene transfer in cystic fibrosis. Hum. Gene Ther., 1995, Vol. 6, pp. 445-455.

91. Kobayashi H. Biofilm Disease: Its Clinical Manifestation and Therapeutic Possibilities of Macrolides. The American Journal of Medicine, 1995, Vol. 99, Suppl 6A, pp. 26S-31S.

92. Koch C, Hoiby N. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet, 1993, Vol. 341, pp. 1065-1069.

93. Konstan M. W., Byard P.J., Hoppel C.L., Davis P.D. Effect of high-dose ibuprofen in patiens with cystic fibrosis. The new England J. of Medicine, 1995, Vol. 332, № 13, pp. 848-854.

94. Konstan M.W., and Berger M Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis: onset and etiology. Pediatr. Pulmonol., 1997, Vol. 24, pp. 137-142.

95. Konstan MW. Treatment of airway inflammation in cystic fibrosis. Curr. Opin Pulm. Med., 1996, Vol. 2, pp. 452-456.

96. Labro M.T. Anti-inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? J. of Antimicrobial Chemotherapy, 1998, Vol. 41, Suppl. B, pp. 37-46.

97. Labro M.T. Pharmacology of spiramycin. Drug Invest., 1993, Vol. 6(Suppl), pp. 15-28.

98. Learn D.B., Brestel E.P., Seetharama S. Hypochlorite scavenging by Pseudomonas aeruginosa alginate. Infect. Immun., 1987, Vol. 55, pp. 1813-1818.

99. Levy J., Smith A.L., Kenney M.A., Ramsey В., and Schoenknecht F.D. Bio-activity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis or bronchiectasis: comparison with activity in serum. J. Infect. Dis., 1983, Vol. 148, pp. 1069-1076.

100. Liu P.V. Toxins of Pseudomonas aerugenosa. In: Doggett RG, editor. Pseudomonas aerugenosa. Clinical manifestations of infection and current therapy. - New York: Academic Press, 1979, p. 63-88.

101. Liu P.V. Extracellular toxins of Pseudomonas aerugenosa. J. Infect. Dis., 1974, Vol. 130, pp. 94-99.

102. Llewellyn-Jones C.G., Lomas D.A., Stockley R.A. Potential role of recombinant secretory leucoprotease inhibitor in the prevention of neutrophil mediated matrix degradation. Thorax, 1994, Vol. 49, pp. 567-572.

103. Ma J., Tasch J.E., Tao Т., Zhao J., Xie J., Drumm M.L., Davis P.B. Phos-phorylation-dependent block of cystic fibrosis transmem-brane conductance regulator chloride channel by exogenous R domain protein. J. Biol. Chem., 1996, Vol. 271, pp. 7351-7356.

104. Mastoracos G., Magiakou M.A., Chrousos G.P. Effects of the immune/inflammatory reaction on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995, Vol. 771, pp. 438-448.

105. McDonald R.A., Matthews R.P., Idezerda R.L., McKnight S. Basal expression of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene is dependent on protein kinase A activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, Vol. 92, pp. 7560-7564.

106. McElvaney N.G., Hubbard R.C., Birrer P., Chernick M.S., Caplan D.B., Frank M.M., and Crystal R.G. Aerosol alpha 1-antitiypsin treatment for cystic fibrosis. Lancet, 1991, Vol. 337, pp. 392-394.

107. Milla C.E. Long term effects of aerosolized rhDNase on pulmonary disease progression in patients with cystic fibrosis. Thorax, 1998, Vol. 53, pp. 10141017.

108. Moser C., Kjaergaard S., Pressler Т., Kharazmi A., Koch C., Hoiby N. The immune response to chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection in cystic fibrosis patients is predominantly of the Th2 type. APMIS, 2000, Vol. 108(5), pp. 329-335.

109. Moore K.W., O'Garra A., de Waal Malefyt R., Vieira P., Mosmann T.R. In-terleukine-10. Annu. Rev. Immunol., 1993, Vol. 11, pp. 165-190.

110. Morihara K., Tsuzuki H., Oda K. Protease and elastase of Pseudomonas aerugenosa: inactivation of human a 1-proteinase inhibitor. Infect. Immun., 1979, Vol. 24, pp. 188-193.

111. Moss R.B., Bocian R.C., Hsu Y.P., Dong Y.J., Kemna M., Wei Т., Gardner P. Reduced IL-10 secretion by CD4+ T lymphocytes expressing mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Clin. Exp. Immunol., 1996, Vol. 106(2), pp. 374-388.

112. Nicas T.I., Bradley J., Locher J.E., Iglewski B.H. Role of exoenzyme S in in-fections with Pseudomonas aerugenosa.- J. Infect. Dis., 1985, Vol. 152,pp.716-721.

113. Nicas T.I., Frank D.W., Stenzel P., Lile J.D., Iglewski B.H. Role of exoen-zyme S in chronic Pseudomonas aerugenosa lung infections. Eur. J. Clin. Microbiol., 1985, Vol. 4, pp. 175-179.

114. Nicas T.I., Iglewski B.H. The contribution of exoproducts to virulence of Pseudomonas aerugenosa. Can. J. Microbiol., 1985, Vol. 31, pp.387-392.

115. Oerman C.M., Sockrider M.M., Konstan M.W. The use of antiinflammatory medications in cystic fibrosis: trends and physician attitude. Chest, 1999, Vol. 115, pp. 1053-1058.

116. O'Reilly D., Murphy J., McLaughlin J., Bradshaw J., Dean G. The prevalence of coeliac disease and cystic fibrosis in Irelands, Scotland and Wales. Int. J. Epidemiol., 1974, Vol. 3, p.274.

117. Payne L.C., Krueger J.M. Interaction of cytokines with the hypothalamus-pituitary axis. J. Immunother Emphasis Tumor Immunol., 1992, Vol. 12,pp. 171-173.

118. Pier G. Pulmonary disease associated with Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: Current status of the host-bacterium interaction. J. Infect. Dis., 1985, Vol. 4, pp. 575-580.

119. Poulsen J.H., Fischer H., Illek В., Machen Т.Е. Bicarbonate conductance and pH regulatory capability of cystic fibrosis transmembrane regulator. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, Vol. 91, pp. 5340-5344.

120. Pukhalsky A.L., Kapranov N.I., Kalashnikova E.A., Shmarina G.V., Shabalova L.A., Kokarovtseva S.N., Pukhalskaya D.A., Kasirskaja N.J., Simonova

121. Inflammatory markers in cystic fibrosis patients with lung Pseudomonas aerugonosa infection. Mediators Inflam., 1999, Vol. 8, pp. 159-167.

122. Pukhalsky A.L., Kalashnikova E.A., Lyashko V.N., Pevnitsky L.A. Inhibition of phytohemagglutinin-induced lymphocyte proliferation by dexamethasone: mechanisms of individual susceptibility. Int. J. Immunopharmac., 1990, Vol. 12, pp. 657-663.

123. Quinton P.M. Chloride impermeability in cystic fibrosis. Nature, 1983, Vol. 301, pp.421-422.

124. Rabasseda X. Nimesulide: A selective cyclooxygenase-2 inhibitor antiinflammatory drug. Drugs of Today, 1996, 32(suppl D), pp. 1S-23S.

125. Ramphal R., Lhermitte M., Filliat M., and Roussel P. The binding of antip-seudomonal antibiotics to macromolecules from cystic fibrosis sputum. J. Antim-icrob. Chemother., 1988, Vol. 22, pp. 483-490.

126. Read R.C., Roberts P., Munro N. Effect of Pseudomonas aerugenosa rham-nolipids on mucociliary transport and ciliary beating.- J. Appl. Physiol., 1992, Vol.72, pp.2271-2277.

127. Regnis J.A., Robinson M., Baileu D.L. Mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis and in normal subjects. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, Vol. 150, pp. 66-71.

128. Rich D.P., Gregory R.J., Anderson M.P., Manavalan P., Smith A.E., Wrlsh M.J. Effect of deliting the R domain on CFTR-generated chloride channels. Science, 1991, Vol. 253, pp. 205-207.

129. Richman-Eisenstat J.В., Jorens P.G., Hebert C.A., Ieki I., Nadel J.A. Inter-leukin-8: an important chemoattractant in sputum of patients with chronic inflammatory airway diseases. Am. J. Physiol., 1993, Vol. 26, pp. L413-L418.

130. Rogers D.F., Laurent G.J. New ideas on the pathophysiology and treatment of lung disease. Thorax, 1998, Vol. 53, pp. 200-203.

131. Rosen T. The fluoroquinolones antibacterial agents. Prog. Med. Chem., 1990, Vol. 27, pp. 235-295.

132. Rosenstein B.J., Eigen I.I. Risk of alternate-day prednisone in patients with cystic fibrosis. Pediatrics, 1991, Vol. 87, pp. 245-246.

133. Rubin B.K. Emerging Therapies for Cystic Fibrosis Lung Disease. Chest, 1999, Vol. 115, pp. 1120-1126.

134. Ruef C., Jefferson D.M., Schlegel-Hauter S.E., Sueter S. Regulation of cytokine secretion by cystic fibrosis airway epithelial cells. Eur. Respir. J., 1993, Vol. 6, pp. 1429-1436.

135. Ruff MR, Gifford GE. Tumor necrosis factor. In: Pick E, ed. Lymphoki-nes, New York: Academic Press, 1981, pp. 235-241.

136. Saggers B.A., and Lawson D. The differential attachment of antibiotics to glycoprotein and blood lymphocytes. J. Clin. Pathol., 1970, Vol. 23, pp. 266-268.

137. Saiman L. Treatment of infections in patients with cystic fibrosis. Infect. Med., 1993, Vol. 10, pp. 37-43.

138. Sapolsky R.M., Romero L.M., and Munck A.U. How Do Glucocorticoids Influence Stress Responses? Integrating Permissive, Suppressive, Stimulatory, and Preparative Actions. Endocrine Reviews, 2000, Vol. 21, pp. 55-89.

139. Scaglione F., Rossoni G. Comparative anti-inflamatory effects of roxithromycin, azitromycin and clarithromycin. J. of Antimicrobial Chemotherapy, 1998, Vol. 41, Suppl. B, pp. 47-50.

140. Schbitz В., Reul J.M., Holsboer F. The role of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system during inflammatory conditions. Crit. Rev. Neurobiol., 1994, Vol. 8, pp. 263-291.

141. Schwiebert E.M., Egan M.E., Hwang Т.Н., Fulmer S.B., Allen S.S., Cutting G.R., Guggino W.B. CFTR regulates outwardly chloride channels through an autocrine mechanism involving ATP. Cell, 1995, Vol. 81, pp. 1063-1073.

142. Shak S., Capon D.J., Hellmiss R., Marsters S.A., Baker C.L. Recombinant human DNase I reduces the viscosity of cystic fibrosis sputum. Proc. Natl. Acad. USA, 1990, Vol. 87, pp. 9188-9192.

143. Simpson J.A., Smith S.E., Dean R.T. Scavenging by alginate of free radicals released by macrophages. Free Radical Biol. Med., 1989, Vol. 6, pp. 347-353.

144. Sinha S., Watorek W., Karr S., Giles J., Bode W., Travis J. Primary structure of human neutrophil elastase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, Vol. 84, pp. 2228-2232.

145. Smith J.J., Travis S.M., Greenberg E.P., Welsh M.J. Cystic fibrosis airway epithelial fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid. Cell, 1996, Vol.85, pp.229-236.

146. Speert D.P. Pseudomonas aeruginosa infections in patients with cystic fibrosis. In: Baltch AL, Smith RP eds Pseudomonas aeruginosa infections and treat ment. New York, Marcel Dekker, Inc., 1994, pp. 183-236.

147. Stordeur P, Goldman M. Interleukin-10 as a regulatory cytokine induced by cellular stress: molecular aspects. Int. Rev. Immunol., 1998, Vol. 16, pp. 501-522.

148. Strutts M.J., Rossier B.C., and Boucher R.C. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator inverts protein kinase-A-mediated regulation of epithelial sodium channel single channel kinetics. J. Biol. Chem., 1997, Vol. 272, pp. 14037-14040.

149. Stuhlmeier KM, Li H, Kao JJ. Ibuprofen: New explanation for an old phenomenon. Biochem. Pharmacol., 1999, Vol. 57, pp. 313-320.

150. Suter S., Schad J.M., Roux I. Granulocyte neutral proteases and Pseudomonas elastase as possible causes of airway damage in patients with cystic fibrosis. -J. Infect. Dis. 1984, Vol. 149, pp. 523-531.

151. Suzuki H., Shimomura A., Ikeda K. Furukawa M., Oshima Т., Takasaka T. Inhibitory Effect of Macrolides on Interleukin-8 Secretion From Cultured Human Nasal Epithelial Cells. The Laryngoscope, 1997, Vol. 107, pp. 1661-1666.

152. Szabo I., Lepple-Wienhues A., Kaba K.N., Zoratti M., Gulbins E., Lang F. Tyrosine kinase-dependent activation of a chloride channel in CD95-induced apoptosis in T lymphocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, Vol. 95, pp. 61696174.

153. Tabardel Y., Duchateau J., Schmartz D., Marecaux G., Shahla M., Barvas L., Leclerc J.L., Vincent J.L. Corticosteroids increase blood interleukin-10 levels during cardiopulmonary bypass in men. Sergery, 19%, Vol. 119, pp. 76-80.

154. Tamura Y., Suzuki S., Sawada T. Role of elastase as a vitulence factor in experimental Pseudomonas aerugenosa infections in mice. Microb. Pathog., 1992, Vol. 12, pp. 237-244.

155. The Cystic Fibrosis Genotyp-Pheiotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med., 1993, Vol. 3325, pp. 16330-16334.

156. Travis J. Structure, function, and control of neutrophil proteinases. Am. J. Med., 1988, Vol. 84, pp. 37S-41S.

157. Van Delden C., Iglewski B.H. Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aerugenosa Infection. Synopses, 1998, Vol. 4, No. 4, pp.551-559.

158. Van der Pol Т., and Lowry S.F. Epinephrine inhibits endotoxin-induced IL-lb production: roles of tumor necrosis factor-a and IL-10. Am. J. Physio)., 1997, Vol. 273 (Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 42), pp. 1885-1890.

159. Van Heeckern A., Walenga R., Konstan M.W., Bonfield Т., Davis P.B., Fer-kol T. Excessive inflammatory response of cystic fibrosis mice to bronchopulmonary infection wiyh Pseudomonas aeruginosa. J. Clin. Invest., 1997, Vol. 100, pp. 2810-2815.

160. Vasconcellos C.A., Allen P.G., Wohl M.E., Drazen J.M., Janmey P.A., Stossel T.P. reduction in viscosity of cystic fibrosis sputum in vitro by gelsolin. -Science, 1994, Vol. 263, pp. 969-971.

161. Vaudaux P., and Waldvogel F.A. Gentamicin inactivation in purulent exudates: role of cell lysis. J.Infect. Dis., 1980, Vol. 142, pp. 586-593.

162. Vidal D.R., Garron P., Banchereau J. Immunosuppressive effects of Pseudomonas aerugenosa exotoxin A on human B-lymphocytes. - Toxicon, 1993, Vol. 31, pp. 27-34.

163. Visser L, Blout ER. The use of p-nitrophenyl-N-tetrabutoycarbonyl-L-alaninate for elastase. Bichem. Biphys. Acta, 1972, Vol. 268, pp. 257-260.

164. Vogelmeier C., Doring G. Neutrophil proteinases and rhDNase therapy in cystic fibrosis. Eur. Respir. J., 1996, Vol.9, pp. 2193-2195.

165. Wales D., Woodhead M. The antiinflammatory effects of macrolides. Thorax, 1999, Vol. 54, Suppl 2, pp. S58-S62.

166. Ward C.L. and Kopito R.R. Intracellular turnover of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Inefficient processing and rapid degradation of wildtipe and mutant proteins. J. Biol. Chem., 1994, Vol. 269, pp. 25710-25718.

167. Washington J.A., Snyder R.J., Kohner P.C., Wilts C.G., Ilstrup D.M., and McCall J.T. Effect of cation content of agar on activity of gentamicin, tobramycin, and amikacin against Pseudomonas aerugenosa. J. Infect. Dis., 1978, Vol. 137, pp. 103-111.

168. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrophils. N. Engl. J. Med., 1989, Vol. 320, pp. 365-376.

169. Wheeler W.B., Colten H.R. Cystic fibrosis: Current approach to diagnosis and management. Peditr. Rev., 1988, Vol. 9, pp. 241-248.

170. Wick M.J., Hamood A.N., Iglewski B.H. Analisis of the structure function relationship of Pseudomonas aerugenosa exotoxin A (review). - Mol.Microbiol, 1990, Vol.4, pp. 527-535.

171. Wilson D., Burniston M., Moya E., Parkin A., Smye S., Robinson P., Lit-tlewood J. Improvement of nebulised antibiotic delivery in cystic fibrosis. Arch. Dis. Child, 1999, Vol. 80, pp. 348-352.

172. Wine J.J. The genesis of cystic fibrosis lung disease. The J.of clinical Inv., 1999, Vol. 103, pp. 309-312.1. Qbh

173. Woiciechowsky С., Schoning В., Lanksqh W.R., Volk H.D., Docke W.D. Mechanisms of brain-mediated systemic anti-inflammatory syndrome causing im-munode-pression. J. Mol. Med., 1999, Vol. 77, pp. 769-780.

174. Wojnarowski C., Frischer Т., Hofbauer E., Grabner C., Mosgoeller W., Eichler I., Ziesche R. Cytokine expression in bronchial biopsies of cystic fibrosis patients with and without acute exacerbation. Eur. Res. J., 1999, Vol. 14(5), pp. 1136-1144.

175. Wolter J.M., Rodwell R.L., Bowler S.D., McCormac J.G. Cytokines and inflammatory mediators do not indicate acute infection in cystic fibrosis. Clin. Di-agn. Lab. Immunol., 1999, Vol. 6, n. 2, pp.260-265.

176. Woods D.E., Iglewski B.H. Toxins of Pseudomonas aerugenosa: new perspectives (review). Rev.Infect.Dis., 1983, Vol. 5(Suppl 4:S), pp.715-722.

177. Yu H., Nasr S.Z., and Deretic V. Innate Lung Defenses and Compromised Pseudomonas aeruginosa Clearance in the Malnourished Mouse Model of Respiratory Infections in Cystic Fibrosis. Infection and Immunity, 2000, Vol. 68, № 4, pp. 2142-2147.

178. Zeitlin P.L. Novel pharmacologic therapies for cystic fibrosis. The Journal of Clinical Investigation, 1999, Vol. 103, № 4, pp. 447-452.

179. Zielenski J., Tsui L.C. Cystic Fibrosis: genotypic and phenotypic variations. Annu. Rev. Genet., 1995, Vol. 29, pp. 777-807.