Клиническая эффективность и безопасность Дорназы альфа в лечении хронического бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Воронкова, Анна Юрьевна

• Воронкова, Анна Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воронкова, Анна Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современное состояние проблемы муковисцидоза

1.2. Механизмы воспаления в бронхолегочной системе больных муковисцидозом.

1.3. Муколитические и противовоспалительные свойства Дорназы альфа.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Специальные методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика групп больных.

3.2 Динамика клинико-функциональных показателей в 65 группах больных, получающих Дорназу альфа в зависимости от возраста и степени выраженности бронхолегочного процесса.

3.3 Динамика клинико-функциональных показателе^ 69 больных муковисцидозом, находящихся на стандартной муколитической терапии в зависимости от возраста и степени выраженности бронхолегочного процесса.

3.4 Сравнительная характеристика клинико- 72 функциональных показателей в группах больных, получающих Дорназу альфа и находящихся на традиционной муколитической терапии.

3.5 Побочные эффекты при применении Дорназы 87 альфа.

3.6 Динамика маркеров воспаления в группе больных, получающих Дорназу альфа.

3.6.1. Динамика маркеров воспаления в мокроте.

3.6.2 Динамика маркеров воспаления в ^ крови

3.6.3 Динамика показателей ФВД в группах больных в зависимости от роста мукоидной формы синегнойной ^^ палочки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность и безопасность Дорназы альфа в лечении хронического бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Муковисцидоз (MB) - самое распространенное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР). В результате мутации гена происходит дегидратация секрета экзокринных желез, что приводит к их повышенной вязкости. Изменение слизистых секретов при MB объясняет большинство патологических процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания.

Патология дыхательных путей является главной причиной осложнений и летальности при MB Поражение бронхолегочной системы вследствие накопления вязкого инфицированного секрета, вызывающего обструкцию и выраженную воспалительную реакцию ведёт к повреждению дыхательных путей и неуклонному ухудшению функции легких (Koch С., Hoiby N.S., 1993).

Патологические вязкоэластические свойства секрета бронхов у больных MB обусловлены главным образом наличием двух макромолекул - мукоидных гликопротеидов и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Главным источником ДНК являются ядра распадающихся полиморфноядерных нейтрофилов, которые скапливаются в дыхательных путях в ответ на хроническую бактериальную инфекцию (Конференция по достижению консенсуса: практическое применение Пульмозима®, 1994).

Высокая концентрация ДНК является одним из основных факторов накопления патологически вязкого секрета бронхов (Shak S, Capon D.J., Hellniss R., 1990). Накопление чрезмерных количеств ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая дренаж бронхов и благоприятствуя развитию инфекции. Это ведет к дальнейшему выбросу нейтрофилов и образованию еще больших количеств ДНК. Расщепление ДНК на более мелкие фрагменты должно способствовать эффективному очищению дыхательных путей.

В 1988 году фирмой «ГЕНЕНТЕК, ЛТД» США была клонирована и воспроизведена по рекомбинантной технологии точная копия природного человеческого фермента ДНазы, который расщепляет внеклеточную ДНК - рекомбинантная человеческая ДНаза. Этот препарат Дорназа альфа (ПУЛЬМОЗИМ®) фирма "Хоффманн-Ля Рош ЛТД", Швейцария, представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы 1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях Дорназа альфа вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных, значительно снижала ее вязкоэластические свойства и улучшала мукоцилиарный клиренс (МЦК) (Shak S, Capon D.J., Hellniss R, 1990). Было сделано предположение, что уменьшение вязкости мокроты, которое наблюдалось при использовании рчДНКазы in vitro, может принести пользу больным MB, облегчая дренаж дыхательных путей (то есть, уменьшая обструкцию) и снижая частоту и тяжесть обострений хронического бронхолегочного процесса. В настоящее время имеются литературные сообщения о высокой эффективности Пульмозима как муколитического, так и противовоспалительного препарата (Hodson М.Е, 1995г., Сергеева Л.М., 1999г.). Однако показания к его применению были строго регламентированы - Пульмозим применяли у детей старше 5 лет и взрослых больных MB, с показателями объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ]) >40%.

Вышеизложенное диктует необходимость дальнейших исследований клинической эффективности и безопасности длительного применения Пульмозима у детей, больных MB разного возраста, включая и детей младше 5 лет, и у больных с различной степенью поражения бронхолегочной системы, в том числе и у тяжелых больных (OOBi < 40%).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клиническую эффективность и безопасность Дорназы альфа (Пульмозима) у детей, больных MB.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинико-функциональные особенности изменений бронхолегочной системы при MB в разных возрастных группах.

2. Изучить возможности применения и сравнительную эффективность Пульмозима у больных MB двух возрастных групп - до 5 лет и старше 6 лет.

3. Исследовать сравнительные клинико-функциональные показатели эффективности Пульмозима у больных MB с различной степенью нарушения функции внешнего дыхания.

4. Изучить динамику ряда маркеров воспаления в крови и мокроте у детей, больных MB, длительно получавших Пульмозим.

5. Оценить частоту, характер и степень выраженности побочных эффектов Пульмозима.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной педиатрии изучена клинико-функциональная эффективность Пульмозима при длительном (2 года и более) применении у детей и подростков, больных MB.

Впервые в Российской Федерации получены результаты, свидетельствующие о безопасности и эффективности Пульмозима в группе тяжелых больных (ОФВ]<40%).

Впервые доказана безопасность и эффективность применения Пульмозима у детей младше 5 лет.

Доказана безопасность длительного применения Пульмозима с анализом побочных эффектов при лечении Пульмозимом.

Проведенные исследования убедительно показали, что Пульмозим обладает как местным, так и системным противовоспалительным эффектом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В работе доказана возможность эффективного, безопасного, длительного применения Пульмозима при лечении детей, больных MB. Данные проведенного исследования показывают возможность применения Пульмозима у тяжелых больных. В процессе длительного наблюдения доказана возможность безопасного применения Пульмозима у пациентов с MB младше 5 лет. Результаты клинических исследований позволили разработать показания и противопоказания к применению Пульмозима, особенности нежелательных явлений при применении Пульмозима, методы их купирования. Доказана необходимость раннего назначения Пульмозима и включения его в базисную терапию сразу после установки диагноза MB.

Исследование проводилось по правилам «Качественной клинической практики» (GCP) с разрешения этического комитета ГУ МГНЦ РАМН.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы исследований внедрены в работу: Российского центра муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН; 31 региональных центров муковисцидоза; Российской детской клинической больницы МЗ РФ; МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского;

Российской Медицинской Академии Последипломного Образования; Научного Центра Здоровья Детей РАМН.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, 6 глав собственных наблюдений, обсуждение полученных данных, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает 167 источников, из них 34 отечественных и 133 иностранных. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 6 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Воронкова, Анна Юрьевна

выводы

1. Тяжесть бронхолегочных нарушений при муковисцидозе нарастает с возрастом и коррелирует со степенью снижения функции внешнего дыхания (ОФВь ФЖЕЛ), нутритивного статуса (МРИ), наличием мукоидной формы Ps. aeruginosa и выраженностью воспаления (нейтрофильная эластаза, белок, 11-8 и другие).

2. Результаты проведенных нами исследований и клинических наблюдений свидетельствуют о том, что Пульмозим может применяться при муковисцидозе у больных всех возрастных групп.

3. По нашим данным Пульмозим был более эффективен у больных младшей группы (дети в возрасте от 2 до 5 лет): МРИ увеличился на 4%; частота респираторных эпизодов сократилась на 38%; длительность курсов внутривенной антибактериальной терапии уменьшилась на 35%.

4. Больные старшего возраста, получавшие Пульмозим в течение двухлетнего периода, имели достоверно лучшие клинико-функциональные показатели (МРИ, ОФВ), ФЖЕЛ, частота респираторных эпизодов и длительность курсов внутривенной терапии), чем пациенты контрольной группы (р<0,05). Наиболее выраженный положительный эффект от терапии Пульмозимом был получен в группе пациентов со средней тяжестью поражения легких. К концу терапии показатели ФВД и МРИ оставались выше стартовых в средней и тяжелой группах: ОФВ[ и ФЖЕЛ на 1,4% и 2,4%, МРИ на 3,07% и 1,97% соответственно. ЧРЭ достоверно снизилась на 40% в группе средней тяжести и осталась прежней в тяжелой. Длительность курсов внутривенной AT сократилась на 7% и 24% соответственно.

5. Противовоспалительное действие Пульмозима характеризовалось динамикой маркеров воспаления: снижением содержания белка в мокроте у больных первой группы (немукоидная форма синегнойная палочки); уменьшением признаков воспаления в периферической крови в виде достоверного повышения чувствительности лимфоцитов к антипорлиферативному действию дексаметазона у больных первой группы (р<0,05) и достоверным повышением противовоспалительного ответа лимфоцитов периферической крови на ФГА (р<0,05) (мукоидная форма синегнойной палочки).

6. При применении Пульмозима у 29,7% детей выявлены побочные эффекты в первые 2 недели от начала терапии: фарингит - у 9,6%, ларингит - у 13,3%, ринорея - у 3,2%, гипертермия - у 1,6%, бронхоспазм - у 4,8% больных. Тем не менее, большинству этих больных Пульмозим не отменяли, т.к. у 70% из них побочное действие купировалось самостоятельно в течение 2 недель. Катамнестические клинические наблюдения (более двух лет) свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов и нежелательных явлений при длительном применении Пульмозима.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Раннее назначение Пульмозима способствует улучшению функции легких, профилактике респираторных эпизодов, снижению воспалительной активности в легких, и его следует включать в базисную терапию сразу после установки диагноза.

2. Пульмозим может назначаться больным муковисцидозом всех возрастных групп.

3. Пульмозим может назначаться больным муковисцидозом при любой степени поражения бронхолегочного процесса.

4. При применении Пульмозима требуется его пробное назначение для определения переносимости и клинической эффективности (в течение двух недель).

5. При назначении Пульмозима не следует отменять традиционную муколитическую терапию. При выраженном ответе на терапию Пульмозимом можно постепенно отменить другие муколитические препараты.

6. Детям раннего возраста Пульмозим ингалируется через лицевую маску.

7. Проведение кинезитерапии необходимо при ингаляции Пульмозима, и она должна быть соотнесена с наступлением максимального муколитического эффекта у конкретного больного.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воронкова, Анна Юрьевна, 2004 год

1. Абилов Б.А. Клиническое значение структурно-функционального состояния цитомембран в жидкости бронхоальвеолярного лаважа при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей. Автореферат дисс. канд. мед. Наук. - М. - 1991.

2. Бабий ИЛ. Этапное лечение и некоторые вопросы патогенетической терапии муковисцидоза у детей. Автореферат дисс. док-pa мед. наук. -М. - 1989,-С.28.

3. Вельтищев О.Е., Каганов С.Ю., Таль В.М. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. М.Медицина, 1986 -с.187-188

4. Гришина Г.О., Ладодо К.С., Капранов Н.И. Роль диеты и заместительных ферментов в комплексной терапии больных муковисцидозом. // Тезисы международного симпозиума по детской гастроэнтерологии. Москва. 24-26 сентября 1990. - С.37.

5. Гудзенко Ж.П., Безруков Л.А., Каминская Е.К. и др. К вопросу желудочно-кишечных проявлений при муковисцидозе// Мат.Х Всесоюзн. Съезда педиатров. -М., 1974. С.299.

6. Диагностика и лечение дислипидемий у детей: Метод, рекомендации / Ю.А.Князев. М.,1985. - С.37.

7. Капранов Н.И. Современное состояние проблемы муковисцидоза в России // Материалы симпозиума "Муковисцидоз-96". М., 1997. - С.4-12.

8. Капранов Н.И. Физическое развитие детей, больных муковисцидозом \\ Педиатрия. 1985. - №4. - С. 45-46.

9. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза на современном этапе // Пульмонология. 1997. - №4. -С.7 -16.

10. Капранов Н.И., Рачинский С.В. Муковисцидоз. М.:1995. - 187с.

11. Капранов Н.И., Шабалова JI.A., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю. и др. «Муковисцидоз», методические рекомендации, Медпрактика-М, 2001, стр.12-59.

12. Каширская Н.Ю., Туркина Т.И., Агейкин В.А. Характеристика эндо- и экзогенной функции поджелудочной железы и спектра липидов сыворотки крови у детей, больных муковисцидозом. // Педиатрия. -1989.-№12.- С.85-89.

13. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Методы исследования физического статуса детей.// Методические рекомедации.1999.

14. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе. // Русский медицинский журнал. -Том.5. N14, июль. - 1997. - С.892-898.

15. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Нетребенко O.K. Методы исследования физического статуса детей. М.: Компания Нестле. 1999. -с.24.

16. Конференция по достижению консенсуса: практическое применение Пульмозима®. Pediatric pulmonology 17: 404-408 (1994).

17. Матина И.А., Неудахин Е.В., Капранов Н.И. и др. Легочное сердце у детей с муковисцидозом // Детская больница. 2000. - №2. - С.32-35).

18. Лайтинен А. Автономный контроль бронхиальной обструкции. Лечение различных видов астмы. М., 1988. - С.55-69.

19. Орлов А.В., Желенина Л.А., Гембицкая Т.Е. и др. Этапное лечение реабилитация детей с муковисцидозом \\ Педиатрия. 1994. - №3. С.74-75.

20. Павлов Г.В., Шилко В.И. Муковисцидоз от детского возраста до взрослого. Екатеринбург: Изд-во Урал, ин-та, 1992. - С. 144.

21. Петрова Н.В. "Определение относительных частот некоторых мутаций гена CFTR и анализ гаплотипов сцепленных с ним ДНК-маркерных локусов в популяциях России." Автореферат дисс. канд. биол. наук, М., 1996, с.6.

22. Петрова Н.В., Гинтер Е.К. «Десятилетний опыт молекулярно-генетической диагностики муковисцидоза в МГНЦ РАМН», Пульмонология, 2001, 3, 17-20.

23. Постникова Л.Б., Гельтцер Б.И., Панфилов Д.Н. Мукоциллиарный клиренс у больных острой пневмонией. Пульмонология 1992. - №4. Приложение. - С. 586.

24. Рачинский С.В., Капранов Н.И., Торчинский М.Ю. Новое в изучении муковисцидоза \\ Вопр. охраны материнства и детства. 1989. -Т. 34, №11. - С.3-9.

25. Рачинский С.В., Капранов Н.И., Турина Е.И. Прогноз муковисцидоза у детей \\ Педиатрия. 1984. - С.21-22.

26. Рачинский С.В., Таточенко В.К. Болезни органов дыхания у детей -М.:Медицина, 1987 с.425-426

27. Сергеева Л.М. Клинико-лабораторная оценка муколитического эффекта Пульмозима у больных муковисцидозом. // Диссертация кандидата медицинских наук. Екатеринбург., 1999.

28. Симонова О.И., Волкова Е.П., Капранов Н.И., Семыкин С.Ю., Передерко Л.В. Психологические особенности у детей с муковисцидозом. Детский доктор, 1999, № 5,с. 24-28.

29. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции юронхов. -СПб.: Медицинское информационное агенство, 1995-336С.

30. Хафизова З.А. Клинические особенности муковисцидоза в зависимости от генотипа: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М. 1992. -С.21.

31. Чучалин А.Г. Механизмы защиты органов дыхания. Пульмонология. 1992ю - №1, Приложение. - С.8-15.

32. Чучалин А.Г., Самильчук Е.И. Муковисцидоз состояние проблемы \\ Терапевт, арх. - 1993. - Т.65., №3. - С. 3-9.

33. Шабалова Л.А., Семыкин С.Ю., Иванов В.А. и др. Опыт антибактериальной терапии муковисцидоза у детей // Международный медицинский журнал.-1998.-№11,12.-С. 986-999.

34. Aaderson MP, Gregori RF, Thompson et al. Demonstration that CFTR is a chloride chanel by aiteration of its anion selectivity. Sciencel991: 253; 202-5.

35. Aitken ML., Burke W., McDonald G et al. Recombinant human Dnase inhalation in normal subjekt and patients whit cystic fibrosis. Phase 1 study. J Am. Med Assoc 267: 1947-1951.

36. Alton E.F., Gedders DM. Gene therapy for cystic fibrosis: a clinical perspective. Gene Ther 1995;2:88-95.

37. Andersen. D.H. Cystic Fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease // Am. J. Dis. Child. 1938. - V.56. - P.344-399.

38. Anderson G.P., Shinagawa K. Neutrophil elastase inhibitors as treatments for emphysema and chronic bronchitis. Current Opinion in Antiinflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1999, Vol. 1, № 1, pp. 29-38.

39. Arcasou S.V. Patogenesis of airway disease in cystic fibrosis. Abstracts of Current NIH Support Research Grants in CF. 1998 - Project Number: 51. F 32 HL 09575-02.

40. Balfour-Lynn, J.R.Soc.Med 1999, 92, Suppl 37, 29-30.

41. Balough K., McCubbin M., Weinberger M., Smits W., Alirens R., and Fick R. The relationship between infection and inflammation in the early stages of lung disease from cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol., 1995, Vol. 20, pp. 63-70.

42. Bauer MI, McDougal J, Schumacher RA. Comparison of manual and mechanical chest percussion ia hospitalized patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1994; 124: 250-4.

43. Berger M, Sorensen RU, Tosi MF, Dearborn DG, Doring G. Complement receptor exspression on neutrophils at an inflammatory site the pseudomonas-infected lung in. cystic fibrosis J Clin Invest 1989; 84: 130313.

44. Berger M. Inflammation in the lung in cystic fibrosis. Clin. Rev. Allergy, 1991, Vol. 9, pp. 119-142.

45. Birrer P., McElvaney N.G., Rudeberg G., Sommer C.W., Liechti-Gallati S., Kraemer R., Hubbard R., Crystal R.G. Protease-antiprotease imbalance in the lungs of children with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, Vol. 150, pp. 207-213.

46. Bruce M.C., Poncz L., Klinger J.D., Stern R.C., Tomashefski J.R. Jr., Dear-born D.G. Biochemical and pathological evidence for proteolytic destruction of lung connective tissue in cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis., 1985, Vol. 132, P.529-535.

47. Cheng S.H., Gregory J. et al. defective intracellular transport and processing of CFTR is the molecular basis of most cystic fibrosis. // Cell. -1990. V.63. - P.827-834.

48. Chrispin A.R., Norman A.P. The systematic evaluation of the chest radiograph in cystic fibrosis // Pediatr. Radiol. 1974. -V.2. - P.101-106.

49. Collins F. Cystic Fibrosis: Molecular biology and therapeutic implications. // Science. 1992. - V.256. - H.774-779.

50. Convay Steven P. Recombinant human DNase (rhDNase in cystic fibrosis: is it cost effective? Archives of Disease in Childhuud. 1997, Vol 77, N 1,p 1-3.

51. Corey M.L. Longitudinal studies in cystic fibrosis // Proceedings of the 8th International congress of cystic fibrosis. Toronto, Canada, 1980. -P.246-255.

52. Costello CM, O'Conner CM, Finlay GA, Shiels P, FitzGerald MX, Hayes JP. Effect of nebulised recombinant DNase on elastase load in cystic fibrosis. EurRespir J 1996; 9: 2193-2195.

53. Davis P.B., Cystic fibrosis. N.Y.: Marcel Dekker, Inc., 1993.-551 P.

54. Delaney S.L., Alton EWFW., Smith S.N. Cystic fibrosis mice carrying the missense mutation G551D replicate human genotype-phenotype correlations. //EMBO J 1996; 15: 955-63.

55. Denning G.M., Anderson M.P., Amara J. F. Processing of mutant cystic fibrosis conductance regulator is temperature-sensitive. // Nature 1992; 358:761-4.

56. Denning G.M., Ostedgaard M.G., Welsh M.J. Abnormal localization of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in primary cultures of cystic fibrosis airway epythelia. // J. Cell Bioll. 1992. - V.118. - P.551-559.

57. Desai M, Weller PH, Spenser DA. Clinical benefit from nebulized human recombinant Dnase in Kartagener syndrom. Pediatr.Pulmonol. 1995, Vol. 20, N5, p.307-308.

58. Di Sant Agnese P.A., Darling R.C., Perera G.A., Shea E. Abnormal electrolytes composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas. Clinical significance and relationship of the disease. // Pediatrics. 1953. - V.12. -P.549. .

59. Di Sant Agnese P.A., Davis et al. Cystic fibrosis in adults. 75 cases in the reviewof 232 cases in the literature.// American Journal of Medicine 66. P.698-701.

60. Dodge JA, Morison S, Levis PA et al. Cystic fibrosis in the United Kingdom, 1968-1988: incidence, population and survival. Pediatric and Perinatal Epidemiology 1993; 157-166.

61. Dork Т., Macek M., Mekus F et al. Characterisation of a novel 21-kb deletion, CFTRdele2,3(21kb), in the CFTR gene: a cystic fibrosis mutation of Slavic origin common in Central and East Europe // Hum. Genet. 2000. -Vol.106. -P.259-268.

62. Edited by J.A.Dodge, D.J.H.Brock, J.H. Widdicombe. \\ Cystic Fibrosis. Current Topics. Vol.2. \\ - 1994. - P.327-342.

63. Ellis L., Kalnins D., Corey M., Pencharz P., Durie P. Correlation between fecal weight, fecal fat and fecal energy in patient with cyctic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1997.- Suppl.N.14: 307.

64. Estivill X., Farral M., et al. Linkage diasequilibrum between cystic fibrosis and linked DNA polymorphism in Italian families. // Am. J. Hum. Genet. 1988. - v.43. - P.23-28.

65. Fernando A. de Abreu e Silva, J.A.Dodge. Guidnes for the diagnosis and management of cystic fibrosis. WHO Human Genetics Programme and the International Cystic Fibrosis Association. 1996. - P. 1-28.

66. FitzSimmons SC. The changing epidemiology of Cystic Fibrosis. // J. Pediatr. 1993. - V.122 - P.9.

67. Frizzell R.A. Cystic fibrosis: a disease of ion channels. // JCNI. 1987. -V.IO.-P.190.

68. Ghezzi P., Sacco S., Agnello D., Marullo A., Caselli G., Bertini R. LPS in-duces IL-6 in the brain and in serum largely through TNF production. -Cytokine 2000, Vol. 12, pp. 1205-1210.

69. Gibson L.E., Cooke R.E. A test for concentrtion of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocrpine by iontophoresis. // Pediatrics. 1959. V.23. - P.545

70. Goldman M.J., Anderson G. M., Stolzenberg E.D., Kari U.P., Zasloff M., and Wilson J.M. Human b-defensin-1 is a salt-sensitive antibiotic in lung that is inactivated in cystic fibrosis. Cell, 1997, Vol. 88, pp. 553-560.

71. Goldstein W., Doring G. Lysosomal enzymes from polymorphonuclear leu-kocytes and proteinase inhibitors in patients with cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis., 1986, Vol. 134, pp. 49-56.

72. Goodchild M.C., Dodge J.A. Cystic fibrosis. Manual of diagnosis and management. Bailliere Tindall. London, Philadelphia, Toronto. 1987.

73. Guggino WB. Presented an the Tenth Annual North American Cystic Fibrosis Conference;October 24-27,1996; Orlando, Florida.

74. Gurwitz D., CoreyM., Francis P.W.J., Crozier D., Levison H. Perspectives in cystic fibrosis. // Pediatr. Clin. N. Am. 1979. - V.26. -P.603-608.

75. Hadjm В., Johansen P.G., Anderson C.M. Pancreozimin secretin test of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis. // Can. Med. Assoc. J. 1968. -V.98. - P.377-385.

76. Hodson M E, Shah P L. Dnase trials in cystic fibrosis. // Eur Resp J, 1995; 8: 1786-91.

77. Hodson M., Geddes D. Cystic Fibrosis. // Chapman London - 1995. -P.439.

78. Hodson M.E. Dornase in treatment of chronic bronchitis. Ann. Pharmacotherapy, 1996, Vol 30, N 6, p 674-675.

79. Hubbard R.C., Crystal R.G. Strategies for aerosol therapy of alpha-1 antitrypsin deficiency by the aerosol route. Lung, 1990, Vol. 168 (Suppl I), pp. 565- 578.

80. Huhn RD, Pennline K, Radwanski E, Clarke L, Sabo R, Cutler DL. Effects of single intravenous doses of recombinant human interleukin-10 on subsets of circulating leukocytes in humans. Immunopharmacology, 1999, Vol. 41, pp. 109-117.

81. Janoff A., White R., Carp H., Harel S., Dearing R., Lee D. Lung injury in-duced by leukocytic protease. Am. J. Pathol., 1979, Vol. 97, pp. 111-129.

82. Johnson D.A., Carter-Hamm В., Dralle W.M. Inactivation of human bronchial mucous proteinase inhibitor by Pseudomonas aerugenosa elastase. -Am. Rev. Respir. Dis., 1982, Vol. 126, pp.1070-1073.

83. Kahn T.Z., Wagener J.S., Bost Т., Martinez J., Accurso F.J., Riches D.H.W. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, Vol. 151, pp. 1075-1082.

84. Kapcala L.P., Chautard Т., Eskay R.L. Effects of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis against lethality produced by immune, infections, and inflammatory stress. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995, Vol. 771, pp. 419-437.

85. Kelly D. Diseases of the liver and biliary system in children. -1998-P.141-149.

86. Kerem BS., Rommens JM., Buchanan JA. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989; 245: 1066-80.

87. Knowles MR, Paradiso AM, Boucher RC. In vivo nasal potencial difference techniques and protocol for assenssing eficracy of gene transfer in cystic fibrosis.Hum Gene Ther 1995;6:445-55.

88. Koch C, Hoiby NS. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet 1993; 341: 1065-9.

89. Konstan M.W., and Berger M Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis: onset and etiology. Pediatr. Pulmonol., 1997, Vol. 24, P. 137-142.

90. Konstan MW, Byard PI, Hopel CL, Devis PB. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. // N Engl J Med 1995; 332: 848854.

91. Konstan MW, Stern RC, Docrshuk CF. Efficacy of the flatter device for airway mucus clearance in patient with cystic fibrosis // J Pediatr 1994; 124: 689-93.

92. Kopelman H.R., Durie P., Gaskin K.J., Weizman Z., Forstner G.G. Pancreatic fluid and protein hyperconcentration in cystic fibrosis. // N. Engl. J. Med. 1985. - V.312. - P.329-334.

93. Lethem M.I., James S.L., Marrion С et al.The origin of DNA assotiated with mucus glycoproteins in cystic fibrosis sputum//Eur.Respir.J.-1990.-Vol.3-P. 19-23

94. Liou TD, Adler FR, FitzSimmons SC, Cahill ВС, Hibbs JR, Marshall ВС. Predictive 5-Year Survivorship Model of Cystic Fibrosis. Am J Epidemiol Vol 153, N4, 2001, 349.

95. Luder E., Kattan M., Tanzer-Torres G., et al. Current recomendations for breast-feeding in Cystic Fibrosis Centers. // Am. J. Dis. Child. 1990 -Vol.144 - P.1153-1156.

96. Ma J., Tasch J.E., Tao Т., Zhao J., Xie J., Drumm M.L., Davis P.B. Phosphorylation-dependent block of cystic fibrosis transmem-brane conductance regulator chloride channel by exogenous R domain protein. J. Biol. Chem., 1996, Vol. 271, pp. 7351-7356.

97. MacDonald A., Holden C., Harris G. Nutritional strategies in cystic fibrosis: current issues. J R Soc Med. 1991. - Vol.84. - Suppl.N18. - P.28-35.

98. McCarty M. Purification and properties of deoxyribonuclease isolated from beef pancreas. Jornal of General Physiology 1946; 29: 123-139.

99. McMinn R.M.H., Kugler J.H. The glands of the bile and pancreaticducts: autoradiografic and histochemical studies. // J. Anat. 1961. - V.95. -P.5-11.

100. Menzin J, Oster G, Devies L. Et al. A muiltinational economic evaluation of rliDNase in the treatment of cystic fibrosis. Int J Technol Assess Healthcare 1996; 12: 52-61.

101. Meyer КС, Lewandoski JR, Zimmerman JJ. et al. Human neutrophil elastase and elastase/ai -antiprotease complex in cystic fibrosis. Rev Resp Dis 1991; 144: 580-5.

102. Milla C.E. Long term effects of aerosolized rliDNase on pulmonary disease progression in patients with cystic fibrosis. Thorax, 1998, Vol. 53, pp. 1014- 1017.

103. Moore В., Durie P., Forstner G., Pencharz P.The assessment of nutritional status in children. // Nutri. Res. 1985. - Vol.57 - P.97-99.

104. Moore K.W., O'Garra A., de Waal Malefyt R., Vieira P., Mosmann T.R. Interleukine-10. Annu. Rev. Immunol., 1993, Vol. 11, pp. 165-190.

105. Moss R.B., Bocian R.C., Hsu Y.P., Dong Y.J., Kemna M., Wei Т., Gardner P. Reduced IL-10 secretion by CD4+ T lymphocytes expressing mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Clin. Exp. Immunol., 1996, Vol. 106(2), pp. 374-388.

106. Osborne L.R., Lynch M., Middleton PG., Alton EW., Geddes DM., Pryor JP., Hodson ME., Santis GK. Nasal epithelial ion transport an genetic analysis in infertile men with congenital absence of the vas deferens. Hum Mol Genet 2: 1605-1609,1993

107. Oster G, Huse DM, Lacey MJ, Regan MM, Fufs HJ. Effects of recombinant human DNase therapy on health care use and cost in patients with cystic fibrosis. Ann Pharmacother 1995; 29: 459-64.

108. Picot R, Das I, Reid L. Pus desoxyribonucleic acid and sputumviscosity. Thorax 1978; 33: 235-42.

109. Potter J, Matthews LW, Lemm J, Spector JS. Composition of pulmonary secretios from patients with and without cystic fibrosis. Am J. Dis Child 1960; 199: 493-495.

110. Puchelle E, Zahm JM, Bentzmann S. Et all. Effects of rhDNase on purulent airway secretions in chronic bronchitis. Europ.resp.J 1996, Vol 9, N4, p 756-769.

111. Pukhalsly A.L., Shmarina G.V., Kapranov N.I., Kokarovtseva S.N., Pukhalskaya D.A., Kashirskaja N.J. Anti-nflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Med. Inflam. 2004, 17(2): 111-117.

112. Ramsey B.W., Astley S.J., Aitken M.L. et al. Efficacy and safety of short-term administraion of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease in patients with cystic fibrosis. // Am. Rev. Respir. Dis. -1993.-V.148.-P.145-151.

113. Ranasinha C, Assoufi B, Shak S et al Effecacy and safety of short-term administration of aerosolised recombinant human DNase in adult whit stable stage cystic fibrosis. Lancet 1993; 342: 199-202.

114. Regnis J.A., Robinson M., Baileu D.L. Mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis and in normal subjects. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, Vol. 150, pp. 66-71.

115. Rich D.P., Gregory R.J., Anderson M.P., Manavalan P., Smith A.E., Wrlsh M.J. Effect of deliting the R domain on CFTR-generated chloridechannels. Science, 1991, Vol. 253, pp. 205-207.

116. Richman-Eisenstat J.B., Jorens P.G., Hebert C.A., Ieki I., Nadel J.A. Inter-leukin-8: an important chemoattractant in sputum of patients with chronic inflammatory airway diseases. Am. J. Physiol., 1993, Vol. 26, pp. L413-L418.

117. Riordan JR, Rommens JM, KeremB et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterisation of complementari DNA. Science 1989; 245: 1066-1073.

118. Rochat T, Dayer Pastore F, Schlegel-Haueter SE, Filthuth I, Auckenthaler R, Belli D, Suter S. Aerosoiled rliDNase in cystic fibrosis: effect on leukocyte proteases in sputum. Eur Respir J 1996; 9: 2200-2206.

119. Rosenstein BJ, Johnson CAC et al. Long-term follow-up of Phase III rliDNase trial. Pediatric Pulmonology 1994; Suppl 10: 113-114.

120. Ruef C., Jefferson D.M., Schlegel-Hauter S.E., Sueter S. Regulation of cyto-kine secretion by cystic fibrosis airway epithelial cells. Eur. Respir. J., 1993, Vol. 6, pp.1429-1436.

121. Schwartz R.H., Milner M.R. Other manifestations and organinvolvment. // In: Cystic fibrosis. Taussig L.N. ed. Thieme-Stratton, Inc., New York, 1984.

122. Shah PL, Bush A, Canny GJ et al. Recombinant human Dnase 1 (rliDNase) in cystic fibrosis patients whit severe pulmonary disease: short-term, double-blind stady followed by a six month open-label triatment. // Eur Respir J 1995; 8: 954-958.

123. Shah PL, Convey SP, Scott SF, Rainisio M, Wildman M, Stableforth D, Hodson ME. A case-controlled stady with Dornase Alfa to evaluate impact on disease progression over a 4-year period. // Respiration 2001; 68

124. Shah PL, Scott SF, Hodson ME. Lobar atelectasis in cystic fibrosis and treatmen witht recombinant human Dnasel. Resp.Med., 1994, Vol 88, N4, p.313-315.

125. Shah PL, Scott SF, Knight RA, Hodson ME. The effects of recombinant human DNase on neutrophil elastase activity and interleukin-8 levels in the sputum of patients with cystic fibrosis. Eur Respir J 1996; 9:531-534.

126. Shak S, Capon D J, Hellniss R, et al. Recombinant human Dnase 1 reduces the viscosity of cystic fibrosis sputum. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87:9188-92.

127. Sheils С A, Kas J, Travasson WH. Actin filaments mediate DNA fiber formation in chronic inflammatory airway disease. Am J. Pathol. 1996, Vol 148, N 3, p.919-927.

128. Sinha S„ Watorek W., Karr S., Giles J., Bode W., Travis J. Primary structure of human neutrophil elastase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, Vol. 84, pp. 2228-2232.

129. Smith AE. Cationic lipid mediated gene transfer to the lung. Pediatr Pulmonol. 1997;14(suppl), S2.2:82.

130. Smith J.J., Travis S.M., Greenberg E.P., Welsh M.J. Cystic fibrosis airway epithelial fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid. Cell, 1996, Vol.85, pp.229-236.

131. Strandvik B.Antibiotic therapy of pulmonary infections in cystic fibrosis.-1988.-S.146-149.

132. Stutts M.J., Rossier B.C., and Boucher R.C. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator inverts protein kinase-A-mediated regulation of epithelial sodium channel single channel kinetics. J. Biol. Chem., 1997, Vol. 272, pp. 14037-14040.

133. Stutts MJ, Canessa CM, Olsen JC et al. CFTR as a cAMP-dependent regulator of sodium channels. Science 1995; 269: 847-50.

134. Suter S., Schad J.M., Roux I. Granulocyte neutral proteases and Pseudomo-nas elastase as possible causes of airway damage in patients withcystic fibrosis. J. Infect. Dis., 1984, Vol. 149, pp. 523-531.

135. Tanner J.M. Growth as a monitor of nutritional status. Proceeding of the Nutrutional society. 1976. N.35. - 315-322.

136. Taussig L.M., Kattwinkel J., Friedewald W.T., Di Sant'Agnese P.A. A new prognostic score and clinical evalution system for cystic fibrosis.// J. Pediatr. 1973. - Vol.82.-P.380-90

137. Travis J. Structure, function, and control of neutrophil proteinases. -Am. J. Med., 1988, Vol. 84, pp. 37S-41S.

138. Tummler B. Unusual mechanism of pathogenicity of Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with cystic fibrosis // Infection. 1987. -Jul-Aug; 15(4): 311-2.

139. Wallace CS, Hall M, Kuhn RJ. Therapy review: pharmacologic management of cistic fibrosis. Clin Pharm. 1993;12:657-701.

140. Waterlow J.C., Buzina R., Keller W., Lane J.N, et al. The presentation and use of height and weight data for comparing the nutritional status of groups of children under the age of 10 years. Bulletin of the WHO Organisation. 1977. - N.55. - P.489-498.

141. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrophils. // N. Engl. J. Med., 1989,1. Vol. 320, pp. 365-376.

142. Welsh MJ, Tsui L-C, Boat TF, Reaudet AL. Cystic fibrosis. In Servier CR., Reaudet ALSly WS, Valle D eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease. 7 th ed. Vol. 3. New York McGraw-Hill, 1995: 3799-876.

143. Williams MT. Chest physiotherapy and cystic fibrosis. Chest 1994; 106: 1872-82.

144. Wills PJ, Wodehouse t, Corkey et al. Short-term recombinant human Dnase in bronchiectasis. Effect on clinical stste and in vitro sputum transportability. Am. J.Resp.Critical Care med, 1996, Vol 154, p 413-417.

145. Wilson J. Adenovirus Vectors FOR Gene Therapy for CF. Pediatr Pulmonol. 1997;14(suppl), S2.1:80-81.

146. Wine J.J. The genesis of cystic fibrosis lung disease. The J.of clinical Inv., 1999, Vol. 103, pp. 309-312.

147. Yankaskas J.R. Human submucosal gland and bronchiolar secretions. Abstracts of Current NIH Support Research Grants in CF. 1998 - Project Number: 5 R 01 HL 58343-02.

148. Yu H., Nasr S.Z., and Deretic V. Innate Lung Defenses and Compromised Pseudomonas aeruginosa Clearance in the Malnourished Mouse Model of Respiratory Infections in Cystic Fibrosis. Infection and Immunity, 2000, Vol. 68, № 4, pp. 2142-2147.

149. Zeitlin PL. Presented an the Tenth Annual North American Cystic Fibrosis Conference;October 24-27,1996; Orlando, Florida.1. Xl52