Глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства в длительной терапии муковисцидоза у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Передерко, Людмила Васильевна

• Передерко, Людмила Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Передерко, Людмила Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эпидемиологические вопросы муковисцидоза.

1.2 Нарушение защитных механизмов и этиология воспалительного процесса в дыхательных путях при муко- 15 висццидозе

1.3 ■ Клинические особенности поражения органов дыхания при муковисцидозе.

1.4 Патогенез поражения бронхолегочной системы больных муковисцидозом.

1.5 Иммунная система у больных муковисцидозом.

1.6 Противовоспалительная терапия муковисцидоза.

1.6.1 Глюкокортикостероиды.

1.6.2 Ингаляционные глюкокортикоиды.

1.6.3 Нестероидные противовоспалительные препараты

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных.

2.2 Специальные методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Особенность клинических проявлений муковисцидоза в группах больных.

3.2 Клинико-функциональная эффективность преднизолона у детей больных муковисцидозом.

3.3 Клинико-функциональная эффективность ингаляционных стероидов в терапии муковисцидоза.

3.4 Клинико-функциональная эффективность нимесулида в терапии муковисцидоза.

3.5 Сравнительная характеристика клинико-функциональных показателей в группах больных, по- 87 лучавших противовоспалительную терапию.

3.6 Побочные проявления и осложнения при применении преднизолона, ингаляционных стероидов и нимесулида у детей больных муковисцидозом. д^

3.7 Динамика маркеров воспаления у больных муковисцидозом, получавших противовоспалительную терапию

3.7.1 Сравнительный анализ уровня маркеров воспаления в мокроте больных муковисцидозом детей, получавших различные виды противовоспалительной терапии. ^

3.7.2 Сравнительный анализ уровня маркеров воспаления в крови больных муковисцидозом, получавших различные виды противовоспалительной терапии, и у здоро- дд вых детей.

3.7.3 Динамика маркеров воспаления у детей, принимавших Нимесулид. Ю

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства в длительной терапии муковисцидоза у детей»

Муковисцидоз (MB) - наиболее частое моногенное полиорганное заболевание, тяжесть течения и прогноз которого определяются в первую очередь степенью и характером поражения бронхолегочной системы, прогрес-сированием хронического воспалительного бронхолегочного процесса. Особая социальная значимость муковисцидоза связана с тем, что в настоящее время из более 250 описанных наследственных болезней обмена веществ в европеоидной популяции он встречается чаще всего.

MB - наиболее распространенное аутосомно-рецессивное летальное наследственное заболевание у лиц европеоидной расы [Ratjen F., Doering G., 2003]. Причиной MB являются мутации гена, который обозначается как му-ковисцидозный трансмембранпый регулятор проводимости (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Ген CFTR контролирует секреторные процессы через механизмы, которые до настоящего времени изучены недостаточно. Секреты экзокринных желез сгущаются, что приводит к развитию мультисистемного заболевания (с поражением бронхолегочной системы, системы пищеварения, в первую очередь поджелудочной железы и печени, репродуктивной системы) и, в результате, к преждевременной гибели [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В., 2004]. Эта патология приобретает важную медико-социальную значимость из-за низкой продолжительности жизни больных (до 40 лет), ранней инвалидизации, необходимости постоянного проведения лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения, проблем диагностики, полимедикаментозного лечения, дороговизны жизненно важных медикаментов [Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др., 2001].

Частота MB среди представителей европеоидной расы колеблется от 1:600 до 1:25 ООО новорожденных, в США число больных MB превышает 30 000, в том числе взрослых около 50%, в странах Западной Европы больных MB - более 35 ООО. Средняя продолжительность жизни больных MB в развитых странах составляла в 1969 г. 14 лет, в 1990г. - 28 лет, в 1996 г. - 31 год, в 2000г. - 32 года [Капранов Н.И., 2006].

В развитых странах отмечается рост числа больных MB подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Ученые и специалисты, занимающиеся проблемой MB в США, предполагают, что к 2010 г. это заболевание может стать гериартри-ческой проблемой [Ninkovic М., 2002].

Ориентировочные подсчеты показывают, что число больных MB в России должно быть около 8 000 человек. Средняя ожидаемая продолжительность жизни россиянина, больного MB в 1997 г. была 16 лет, в 2001 г. — 24 года, при этом доля взрослых (больные старше 15 лет) к началу 1997 г. составляла 18,5%, к 2000 г. доля взрослых выросла на 40% и составила 26,4% [Амелина Е.Л., Черняк A.B., 2001]. Эти данные стимулируют работы по дальнейшему совершенствованию диагностики, своевременной терапии с привлечением новых, оптимальных методов лечения.

Задачей настоящего времени следует считать не только дальнейшее увеличение продолжительности жизни при MB, но и улучшение качества прожитых больными лет, приближение к полноценной жизни, непохожей на «выживание» [Радионович А.М., 2005].

Патология дыхательных путей - главная причина осложнений и летальности при MB. Изменения в бронхолегочной системе вследствие накопления вязкого инфицированного секрета, вызывающего обструкцию и выраженную воспалительную реакцию ведут к повреждению дыхательных путей и неуклонному ухудшению функции легких [Koch С., Hoiby N.S., 1993].

В легочной ткани детей раннего возраста, больных MB, при отсутствии клинических признаков инфекции уже обнаруживаются признаки воспаления: большое количество нейтрофилов, повышенное содержание ИЛ-8, а в эпителиальных клетках - повышенное количество нуклеарного фактора-каппа B(NF-kB) - фактора, ответственного за синтез провоспалительных ци-токинов и хемокинов [Konstan M.W. et al. 1994; Di Mango E., Zar H.J.,1995; KahnT.Z. et al. 1995].

Бактериальные агенты усиливают воспалительный процесс, проявляющийся мощной инфильтрацией нейтрофилами легочной ткани, в которой отмечается высокий уровень ИЛ-8 - основного хемоаттрактанта для ней-трофилов. Его уровень в мокроте больных MB в 30-100 раз превышает аналогичные значения в сыворотке крови. Данная диспропорция свидетельствует о преобладании локального синтеза ИЛ-8 в очаге воспаления - в легких [Pukhalsky A.L., 2004].

Достаточно давно в качестве противовоспалительной и иммуномоду-лирующей терипии при MB используют кортикостероидные и нестероидные средства. Известно, что кратковременные курсы пероральных стероидов способствуют улучшению функции легких [Желенина Л.А. и др., 2001], а также снижению сывороточных концентраций IgG и уровней цитокинов [Greally Н.,1994].

Из большой группы нестероидных противовоспалительных средств наиболее изучен и подтвержден положительный эффект ибупрофена у больных с МБ, особенно у пациентов старше 13 лет с легким и средней тяжести течением бронхолегочного процесса [Konstan M.W., 1995]. В то же время из-за возможных побочных эффектов при их длительном применении, необходимость в терапии остается дискутабельной [Oermann С.М. et al., 1999].

Начиная с 1989 г. и по настояще время мы использовали длительные альтернирующие курсы преднизолона в дозах 0,3-0,5 мг/кг/сутки через день. Ряд больных получал преднизолон более 15 лет с первоначальным кратковременным (15-25 дней) курсом в стандартной дозе 1,0-1,2 мг/кг/сутки. Основными показаниями к назначению преднизолона были ранний возраст больных с выраженными изменениями бронхолегочной системы (ателектазы, бронхиальная обструкция), часто сопровождавшиеся низким нутритивным статусом.

В ряде случаев кортикостероиды применялись для терапии аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА), осложнявшего течение МВ [Шабалова Л А., Передерко Л.В. и др., 2006].

Учитывая важность противовоспалительной терапии у больных МВ, анализ клинических данных, функциональных и лабораторных показателей, включая маркеры воспаления при применении кортикостероидов и НПВС, позволит дифференцировано подходить к назначению данной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клиническую эффективность и безопасность противовоспалительной терапии, включая кортикостероиды системного и местного действия и нестероидного противовоспалительного средства у детей и подростков, больных муковисцидозом

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить возможности длительного применения и сравнительную эффективность Преднизолона с альтернирующим вариантом применения у больных муковисцидозом двух возрастных групп — до 5-ти лет и старше 5 лет.

2. Исследовать возможности длительного применения и сравнительную эффективность ингаляционных кортикостероидов у больных муковисцидозом с различными вариантами характера нарушения функции внешнего дыхания.

3. Изучить динамику клинико-функциональных параметров у больных МВ с длительным применением нестероидиого противовоспалительного средства (нимесулид).

4. Выявить особенности применения и сравнить эффективность преднизолона, ингаляционных стероидов и нимесулида у детей с МВ.

5. Исследовать динамику ряда маркеров воспаления в крови и мокроте у детей, больных муковисцидозом, длительно получавших противовоспалительную терапию.

6. Оценить частоту, характер, степень выраженности побочных эффектов и осложнений при длительном применении преднизолона, ингаляционных стероидов, нимесулида.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Несмотря на давность использования кортикостероидов при МВ, впервые в отечественной педиатрии изучена клинико-функциональная эффективность длительных (более 15 лет) курсов преднизолона у детей, больных МВ.

Впервые доказана безопасность и эффективность длительного применения преднизолона у детей первого года жизни со стойким обструктивным синдромом при муковисцидозе.

Проведен анализ побочных эффектов при длительном применении преднизолона и доказана его безопасность у больных МВ детей.

Проведенные исследования выявили выраженный положительный местный и системный противовоспалительный эффект преднизолона, проявляющийся понижением уровня в сыворотке крови ТОР-Р1 и соотношения ИФу/ИЛ-4. Установлено, что при использовании альтернирующего курса преднизолона у больных МВ нормализовалось соотношение ИФу/ИЛ-4. Критерием эффективности противовоспалительной терапии преднизолоном может служить снижение уровня ТОР-р1, обладающего антифибротической активностью.

Мы считаем, что ингаляционные стероиды эффективны и являются необходимым компонентом в терапии МВ в сочетании с бронхиальной астмой.

Нами впервые выявлено, что длительное применение нимесулида не имело выраженного противовоспалительного действия, способного затормозить прогрессирование бронхолегочного процесса при муковисцидозе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. В работе доказана необходимость эффективного, безопасного, длительного применения преднизолона при лечении детей, больных МВ. Показаниями к назначению преднизолона и включению его в базисную терапию пациентов являются такие клинические проявления как: ателектаз, стойкий об-структивный синдром, прогрессирующая дыхательная недостаточность, а также аллергический бронхолегочный аспергиллез.

2. Данные проведенного исследования доказали возможность применения преднизолона у больных раннего возраста.

3. Проведен анализ побочных явлений применения системных и ингаляционных гормонов, методов их купирования и профилактики осложнений.

4. Результаты исследования позволили разработать дифференцированный подход к назначению противовоспалительных средств у больных МВ: преднизолона - при наличии ателектаза, прогрессирующей дыхательной недостаточности, стойкого обструктивного синдрома; ингаляционных стероидов -при сочетании МВ с бронхиальной астмой и гиперреактивностью бронхов; нестероидного противовоспалительнго препарата (ЬЯве) как симптоматического средства - для кратковременной терапии.

Исследование проводилось по правилам «Качественной клинической практики» (вСР) с разрешения этического комитета ГУ МГНЦ РАМН.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы исследований внедрены в работу: Отделения медицинской генетики ГУ РДКБ РОСЗДРАВА; Российского центра муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН; 38 региональных центров муковисцидоза; Российской Медицинской Академии Последипломного Образования; Научного Центра Здоровья Детей РАМН.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА

Основные положения диссертации доложены на: .

1) Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт

Петербург, 2003); 2) Национальном Конгрессе по проблемам Муко-висцидоза (Воронеж, 2005; Ярославль, 2007); 3) Конференции, посвященной 15-летию ГУ Российской детской клинической больнице Росздрава (Москва, 2000); 4)Конференции, посвященной 20-летию ГУ Российской детской клинической больнице Росздрава (Москва, 2005); 5) Международных конгрессах Европейского общества Муковисцидоза (Швеция 2000; Италия, 2003; Турция, 2007).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе - 2 в центральной Российской, 3 - в зарубежной, 1 методическое пособие. Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции научных сотрудников ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Росздрава, сотрудников кафедры медицинской генетики педиатрического факультета РГМУ, научно-клинического отдела муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН, врачей отделений ГУ Российской детской клинической больницы (РДКБ) 20 апреля 2007 года.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, 2 главы собственных наблюдений, обсуждение полученных данных, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает 148 источников, из них 55 отечественных и 93 иностранных. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 13 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Передерко, Людмила Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Длительное применение кортикостероидов (системные и местные) в терапии МВ оказывает выраженный клинико-функциональный эффект - показатели функции внешнего дыхания (р<0,05), нутритивного статуса (р<0,05) были достоверно выше, чем у больных в группе сравнения.

2. Альтернирующий курс преднизолона, проводимый в течение длительного времени, проявил себя наиболее эффективным средством из анализируемой противовоспалительной терапии: самые низкие исходные показатели ФВД в 1А подгруппе: ФЖЕЛ и ОФВ1(54,9±3,8% и 46,7±3,9%, соответственно) через 12 месяцев стали достоверно выше (67,1±6,9% и 53,9±7,7%, соответственно) и значимо не отличались от показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 группы сравнения (69,6±4,0% и 59,1±3,8%, соответственно).

3. Альтернирующий курс преднизолона, применяемый длительное время наиболее эффективен при назначении у детей раннего возраста. Показатели ФВД: (ФЖЕЛ и ОФВО 1В группы и группы сравнения в 5 лет значимо (р<0,05) отличались: 89,5±4,5%, 84,9±4,5% и 76,2±4,9%, 79,2±4,7%, соответственно.

4. Раннее назначение альтернирующего курса преднизолона благоприятно сказывается на течении муковисцидоза и физическом развитии ребенка: показатели МРИ с 83,2±1,9% повысились до 89,7±2,8%.

5. Альтернирующий курс преднизолона обладает антифибротическим эффектом, что подтверждалось снижением только у него до нормы уровня сывороточного цитокина - Т0Р-Р1, обладающего выраженной профибротической активностью. При ингаляционных стероидах высокий уровень ТОР-р1 оставался без изменений.

6. Альтернирующий курс преднизолона по результатам нашего исследования не вызывает побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии глюкокортикостероидами высокими дозами: уровень АКТГ соответствовал возрастной норме, нарушения минеральной плотности костной ткани и углеводного обмена являлись проявлением основного заболевания а не осложнениями проводимой терапии.

7. Наличие микстпатологии, как бронхиальная астма легкого и средне-тяжелого течения у детей с МВ, гиперреактивность бронхов, а таюке аллергические проявления в виде поллинозов и/или сезонных аллергических ринитов, сопровождающихся длительным обструктивным синдромом, являются показанием к применению ингаляционных стероидов. В этих случаях назначение ингаляционных стероидов, безусловно, оправдано и дает хороший терапевтический эффект.

8. Применение нестероидного противовоспалительного препарата ниме-сулида в терапии муковисцидоза при длительном применении малоэффективно, что подтверждалось результатами клинико-лабораторных исследований, включая иммунологические.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С противовоспалительной целью больным муковисцидозом показано назначение преднизолона альтернирующим курсом (через день) в дозе 0,3-0,5 мг/кг массы в сутки.

2. Преднизолон в лечебной дозе 1 -2 мг/кг в сутки назначается пациентам с муковисцидозом при острых состояниях с выраженной дыхательной недостаточностью: ателектаз, бронхиальная астма, аллергический бронхо-легочный аспергиллез и т.д.

3. Нимесулид в дозе 3 мг/кг в сутки целесообразно назначать только с кратковременной симптоматической целью, как антипирогенное и обезболивающее средство.

4. Ингаляционные кортикостероиды должны использоваться преимущественно при сочетании муковисцидоза и бронхиальной астмы в стандартных дозировках.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Передерко, Людмила Васильевна, 2007 год

1. Абилов Б.А. Клиническое значение структурно-функционального состояния цитомембран в жидкости бронхоальвеолярного лаважа при хронических бронхо-легочных заболеваниях у детей. Автореферат дисс.канд.мед.наук. - М.-1991.

2. Авдеев С.Н., Авдеева O.E. «Ингаляционные глюкокортикостероиды при об-структивпых болезнях легких» Consilium medicum, 2001, Т.З, №3, С.121-127.

3. Авдеев С.Н. Небулайзерная терапия суспензией Пульмикорта: место в лечении заболеваний дыхательных путей. Методическое пособие для врачей. М.2004. С.27.

4. Амелина E.JL, Черняк A.B., Черняев A.JI. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни // Пульмонология. 2001. - №3. - С.61-64.

5. Амелина ЕЛ. Материалы VI-го национального конгресса по Муковисцидозу. СП. Сборник статей и тезисов. С.59.

6. Ашерова И.К. Костная минеральная плотность у больных муковисцидозом Ярославского регионального центра. Пульмонология. 2006. Приложение: 15 лет Российскому центру муковисцидоза.

7. Богданова A.B., Бойцова Е.В., Старевская С.В.Система оказания помощи детям с бронхолегочиой дисплазией на различных этапах ведения больных. С-П. 2004.

8. Белоконь H.A., Кубергер М.Б. Болезни сердца у детей. М. -Медицина. 1987. -Т.2. С. -268-291.

9. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М. 1993.- С. 218-220.

10. Васильева Ю.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Физический статус больных муковисцидозом в г. Москва. Материалы VII национального конгресса по муковисцидозу. М. 2005. Сборник статей и тезисов.С.32.

11. Воронкова А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность дорназы альфа в лечении хронического бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом. // Автореф.дис.к-та мед. наук. М, 2004. - С.54.

12. Вознесенский Н.А.,Чучалин Антонов Н.С. Окись азота и легкие. //Пульмонология. 1998. -№ 2. -С.6 -10.

13. Желенина Л.А., Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г. и др. Методы лечения брон-хообструктивного синдрома при муковисцидозе. Методические рекомендации. Санкт-Петербург. 2001.-С. 10-11.

14. Иващенко Т.Э. // Муковисцидоз: молекулярный анализ гена, разработка новых подходов диагностики и генотерапии: Автореф.дис. .д-ра мед. наук. М., 2000. -С.15-17.

15. Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоз а/.- С.-Пб.: «Интермедика», 2002.- С.15-31.

16. Капранов Н.И. Современное состояние проблемы муковисцидоза в России // Материалы симпозиума "Муковисцидоз-96". М., 1997. - С.4-12.

17. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза на современном этапе // Пульмонология. 1997. - №4. - С.7 - 16.

18. Капранов Н.И., Шабалова JI.A., Каширская Н.Ю. и др. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы): Методические рекомендации. — М.: Медпракти-ка., 2001.-С.76.

19. Капранов Н.И., Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковисцидоза в России //Пульмонология. 2003. -№3. - С.9-16.

20. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз: достижения и проблемы на современном этапе. // Медицинская генетика. 2004.- № 9. С-398.

21. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю. и др. Муковисцидоз: современные достижения и актуальные проблемы, методические рекомендации. М.2005, С.7.

22. Капустина Т.Ю. Клиническое значение изменений печени и их корреляция при муковисцидозе у детей на современном этапе. // Автореф.дис. .к-та мед. наук. М, 2001.-С.7-9.

23. Каширская Н.Ю., Туркина Т.И., Агейкин В.А. Характеристика эндо- и экзогенной функции поджелудочной железы и спектра липидов сыворотки крови у детей, больных муковисцидозом. //Педиатрия. 1989.-№12.- С.85-89.

24. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Методы исследования физического статуса детей.// Методические рекомедации. 1999.

25. Каширская Н.Ю. Клиническое и прогностическое значение показателей углеводного и жирового обмена у детей и подростков, больных муковисцидозом.// Автореферат. . на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, М. 1995.

26. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом // Авто-реф.дис.д-ра мед. наук. М., 2001. - С.З.

27. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Питание при муковисцидозе. Материалы VII национального конгресса по муковисцидозу. М. 2005. Сб. статей и тезисов. С.50.

28. Каширская Н.Ю., Капранов Н.П., Толстова В.Д., Радионович A.M., Богданова Т.А. Особенности бронхообструктивного синдрома при муковисцидозе этиопа-тогенез и терапия. М. 2007. Русский медицинский журнал. С. 3-7.

29. Коровина H.A., Гаврюшова Л.П.,Творогова Т.М.,Захарова И.Н. Глюкокортико-стероидные препараты при внутренних болезнях детского возраста. М. 2002. Пособие для практикующих врачей. С.5-41.

30. Лукина О.Ф. Клинико-функциональная характеристика рестриктивного синдрома при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей. // Автореф. дис.к-та мед. наук. -М., 1981.

31. Матина И.А., Неудахин Е.В., Капранов Н.И. и др. Легочное сердце у детей с муковисцидозом // Детская больница. 2000. - №2. - С.32-35.

32. Матина И.А. Патогенетические и клинические аспекты формирования хронического легочного сердца при муковисцидозе у детей. // Автореф.дис. .к-та мед. наук.-М, 2002.-С. 15-18.

33. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков. 1997. T.II. С.28-29.

34. Павлов Г.В., Шилко В.И. Муковисцидоз от детского возраста до взрослого. -Екатеринбург: Изд-во Урал, ин-та, 1996. С. 144.

35. Певницкий Л.А., Пухальский А.Л., Капранов Н.И. и др. Иммунологический мониторинг больных муковисцидозом. Значение различных лабораторных показателей // Вестн. РАМН. 2000.- №5.- С.40-46.

36. Петрова Н.В., Гинтер Е.К. Десятилетний опыт молекулярно-генетической диагностики муковисцидоза в МНГЦ РАМН. //Пульмонология. 2001.- №3. С. 17-20.

37. Постникова Л.Б., Гельтцер Б.И., Панфилов Д.Н. Мукоциллиарный клиренс у больных острой пневмонией. Пульмонология 1992. - №4. Приложение. - С. 586.

38. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Капранов Н.И. Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие макролидов. Иммунология.- 2004. №4.

39. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Пухальская Д.Д., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Особенности воспалительного процесса у больных муковисцидозом // Пульмонология. 2006, Приложение - С.81-83.

40. Радионович A.M. Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической инфекции у больных муковисцидозом. // Автореф.дис.к-та мед. наук. -М. 2004.

41. Рачинский C.B., Таточенко В.К., Капранов Н.И. Муковисцидоз у детей /. — М., Медицина, 1974-С.167.

42. Рачинский C.B. Современные проблемы муковисцидоза у детей.// Вопросы охраны материнства. 1982. - №4. - С 3-9.

43. Рачинский C.B., Капранов Н.И., Торчинский М.Ю. Новое в изучении муковисцидоза // Вопр. охраны материнства и детства. 1989. - Т. 34, №11. - С.3-9.

44. Семыкин С.Ю. Эффективность и безопасность применения ципрофлоксацина при лечении обострений бронхолегочного процесса у детей с муковисцидозом. //Автореферат. на соискание ученой степени канд. мед. наук. М. 2002.

45. Сидйгин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. М. 2000, С. 100.

46. Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугуцидзе E.H., Чучалин А.Г. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых // Пульмонология. 2001. - № 3. - С.38 - 41.

47. Фадеева М.А. Клиника, патогенез, лечение хронической пневмонии и поражений бронхолегочной системы при некоторых наследственных заболеваниях у детей. //Автореферат. на соискание уч. ст. доктора мед. наук. M. 1976.С.50.

48. Цой А.Н. Оптимизация терапии больных бронхиальной астмой. Consilium medicum. М.2004. С.6.

49. Чучалин А.Г. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. М. 2004. Т.5.С.440-441.

50. Шабалова Л.А., Семыкин С.Ю., Иванов В.А. и др. Опыт антибактериальной терапии муковисцидоза у детей // Международный медицинский журнал.-1998.-№ 11Д2.-С. 986-999.

51. Шабалова Л.А., Передерко Л.В., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Аллергический бронхопульмональный аспергиллез при муковисцидозе. Материалы VII национального конгресса по муковисцидозу. М. 2005. Сб. статей и тезисов. С.91-93.

52. Шабалова Л.А., Передерко Л.В., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Аллергический бронхолегочный аспергиллез у детей, больных муковисцидозом. // Пульмонология. 2006. - Пр. 15 лет Российскому центру муковисцидоза. С.54 - 55.

53. Ягубянц Е.Т.Клинико-функциональное обоснование применения комбинированной терапии у детей и подростков, страдающих муковисцидозом. // Авто-реф.дис.к-тамед. наук. Ростов-на-Дону. 2006.

54. Anderson G.P., Shinagawa К. Neutrophil elastase inhibitors as treatments for emphysema and chronic bronchitis. Current Opinion in Antiinflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1999, Vol. 1, № 1, pp. 29-38.

55. Anderson G.M., Stolzenberg E.D., Kari U.P., Zasloff M., and Wilson J.M., Human b-defensis-1 is a salt-sensitive antibiotic in lung that is inactivated in cystic fibrosis. //Gell.-1997. Vol.8-P.553-560.

56. Auerbach HS., Willams M., Kirkpatrick J.A/.Colton H.R. Alternate-day prednisone reduces morbidity and improves pulmonary function in cystic fibrosis. Lancet 1985; 2:686-88.

57. Arcasou S.V. Patogénesis of airway disease in cystic fibrosis. Abstracts of Current MH Support Research Grants in CF. 1998 - Project Number: 5 F 32 HL 09575-02.

58. Balfour-Lynn, J.R., Klein N.J., Dinwiddie R. Randomised controlled trial of inhaled corticosteroids (fluticasone propionate) in cystic fibrosis. Arch dis Child 1997; 77: 124.

59. Balfour-Lynn, J.R.Soc.Med 1999, 92, Suppl 37, 29-30.

60. Balough K., McCubbin M., Weinberger M., Smits W., Ahrens R., and Fick R. The relationship between infection and inflammation in the early stages of lung disease from cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol., 1995, Vol. 20, pp. 63-70.

61. Ballmann M., Rabsch P., Hardt H. Long term follow up of changes in Fevl and treatment intensity during Pseudomonas aeruginosa colonization in patients with Cystic Fibrosis // Thorax. 1998. - 53. - P.732-737.

62. Berger M., Sorensen R.U., Tosi M.F., Dearborn D.G., Doring G. Complement receptor exspression on neutrophils at an inflammatory site the pseudomonas-infected lung in. cystic fibrosis J Clin Invest 1989; 84: 1303-13.

63. Birrer P., McElvaney N.G., Rudeberg G., Sommer C.W., Liechti-Gallati S., Kraemer R., Hubbard R., Crystal R.G. Protease-antiprotease imbalance in the lungs of children with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, Vol. 150, pp. 207- 213.

64. Bisgaard H., Pedersen S.S., Nielsen K.G. et al. Controlled trial of inhaled budeson-ide in patients with cystic fibrosis and chronic bronchopulmonary Pseudomonas aeruginosa infection. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 11990-6.

65. Bonfield T.L.,Konstan M.W., Burfeind P. et al. Am. J.Respir Cell Mol Biol. 1995; 13:257-261.

66. Bonfield T.L., Panuska J.R., Konstan M.W. et al. Am. J.Respir Crit Care Med. 1995; 152:2111-2118.

67. Boumpas D.T. A novel action of glucocorticoides. Br. J. Rheumatol. 1996; 706-710.

68. Botting J. Cox-2: Selective inhibitors in clinical trials. Drug News Perspect 1996; 9: 123-128.

69. Bruce M.C., Poncz L., Klinger J.D., Stern R.C., Tomashefski J.R. Jr., Dear-born D.G. Biochemical and pathological evidence for proteolytic destruction of lung connective tissue in cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis., 1985, Vol. 132, P.529-535.

70. Cheng S.H., Gregory J. et al. defective intracellular transport and processing of CFTR is the molecular basis of most cystic fibrosis. // Cell. 1990. - V.63. - P.827-834.

71. Chrispin A.R., Norman A.P. The systematic evaluation of the chest radiograph in f cystic fibrosis //Pediatr. Radiol. 1974. -V.2. -P.101-106.

72. Collins F. Cystic Fibrosis: Molecular biology and therapeutic implications. // Science. 1992. - V.256. - H.774-779.

73. Coldman M.J., Anderson G.M., Stolzenberg E.D., Kari U.P., Zasloff M., and Wilson J.M. Human b-defensis-1 is a salt-sensitive antibiotic in lung that is inactivated in cystic fibrosis. //Gell.-1997. Vol.8-P.553-560.

74. Conway S.P., Watson A. Nebulised bronchodilators, corticosteroids, and rhDNase in adult patients with cystic fibrosis. Thorax 1997; 52: S64-S68.

75. Dallegri F.,Ottonello L., Dapino P., Sacchetti C. Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the neutrophil hromoted inactivation of a-1-proteinase inhibitor. J.Rheumatol 1992. 19: 419-423.

76. Davis P.A., Drumm M., Konstan M.W. Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1229-1256.

77. Davies L., Angus R.M., Calverley P.M. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations jf chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999; 354: 456-460.

78. Doring G., Knight R., Bellon G.I., Hodson M., Geddes D. Cystic Fibrosis. London,

79. Charman and Hall, 1994; pp. 99-129.

80. Di Mango E., Zar H.J., Bryan R, Prince A.J., Clin Invest 1995; 96:2204-2210.

81. Famaey J.P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxy-genase-2 inhibition by nimesulide: an overview. Inflamm Res 1997; 46: 437-446.

82. Fong Y., Tracey K.J., Moldawer L.L., et al. Antibodies to cachectin/tumor necrosis factor reduces interleukin-lb and interleukin-6 appearance during lethal bacteremia. J. Exp. Med, 1989, Vol. 170, pp. 1627-1633.

83. Frederiksen B, Koch C., Hoiby N, Pressler T. Clinical efficacy of clarithromycine in Cystic Fibrosis patients with chronic lung infection // J.of Cystic Fibrosis. Abst. of the 24 th European CF Conference. - Vienna, Austria, 2001. - P.208.

84. Gibson R.L, Burns J, Ramsey B. Pathophysiology & Management of Pulmonary Infections in CF // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol.168. - Pp. 918-951.

85. Govan J, Brown P, Maddison J. Evidence for transmission of Ps.cepacia by social contact in CF // Lancet. 1993. - Vol.342. - P. 15-19.

86. Greally P.Hussain M.J. Vergani D. Price J.F. Interleukin-1 alpha, soluble inter-leukin-2 receptor, and IgG concentrations in cystic fibrosis treated with prednisolone. Arch Dis Child 1994; 71: 35-9.

87. Gupta P, Sachdev H.P.S. Safety of oral use of nimesulide in children: systemic review of randomised controlled trials. Indian Pediatrics 2003; 40: 518-531.

88. Henderson R.C, Madsen C.D Bone mineral content and body composition in children and young adults with cystic fibrosis. Pdiatr Pulmonol 1999; 27: 80-4.

89. Hubbard R.C, Crystal R.G. Strategies for aerosol therapy of alpha-1 anti-trypsin deficiency by the aerosol route. Lung, 1990, Vol. 168 (Suppl I), pp. 565- 578.

90. Hubbard R.C, Crystal R.G. Strategies for aerosol therapy of alpha-1 anti-trypsin deficiency by the aerosol route. Lung, 1990, Vol. 168 (Suppl I), pp. 565- 578.

91. Huhn RD, Pennline K, Radwanski E, Clarke L, Sabo R, Cutler DL. Effects of single intravenous doses of recombinant human interleukin-10 on subsets of circulating leukocytes in humans. Immunopharmacology, 1999, Vol. 41, pp. 109-117.

92. Hulka G.F. Head and neck manifestations of cystic fibrosis ciliary dyskinesia. Otolaryngol Clin North Am 2000; 33:1333-41.

93. Kahn T.Z, Wagener J.S, Bost T, Martinez J, Accurso F.J, Riches D.H.W. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med,1995, Vol. 151, pp. 1075-1082.

94. Kelly D. Diseases of the liver and biliary system in children. -1998-P.141-149.

95. Kemp J.P., Skoner D.P., Szefler S J., Walton-Bowen K., Cruz-Rivera M., Smith J.A. Once-daily budesonide inhalation suspension for the treatment of persistent astma in infants and young children. Ann Allergy Astma Immunol 1999; 83: 321-329.

96. Knowles MR, Paradiso AM, Boucher RC. In vivo nasal potencial difference techniques and protocol for assenssing eficracy of gene transfer in cystic fibrosis.Hum Gene Ther 1995;6:445-55.

97. Koch C. Early infection and progression of Cystic Fibrosis Lung Disease // J. Pediatric Pulmonology. 2002.- №34. - P.232-236.

98. Konstan M.W., Hoppel C.L., Chai B-L, Davis P.B. Ibuprofen in children with cystic fibrosis: pharmacockinetics and adverse effects. J Pediatr 1991; 118:956-964.

99. Konstan M.W., Byard P.I., Hopel C.L,. Devis P.B. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. // N Engl J Med 1995; 332: 848-854.

100. Konstan M.W., Berger M. Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis: onset and etiology. Pediatr. Pulmonol., 1997, Vol. 24, P. 137-142.

101. Konstan MW, Stern RC, Docrshuk CF. Efficacy of the flatter device for airway mucus clearance in patient with cystic fibrosis // J Pediatr 1994; 124: 689-93.

102. Kopelman H.R., Durie P., Gaskin K.J., Weizman Z., Forstner G.G. Pancreatic fluid and protein hyperconcentration in cystic fibrosis. // N. Engl. J. Med. 1985. -V.312. - P.329-334.

103. Kronborg G., Hansen M.B., Svenson M. et al. Pediatr Pulmonol 1993; 15: 292-297.

104. Lai H.C., FitzSimmons S.C., Allen D.B., Kosorok M.R., Rosenstein B.J., Campbell P.W., Farrell. Risk of pesistent growth impairment after alternate-day prednisone treatment in children with cystic fibrosis. N Engl Med 2000; 342:851-9.

105. Lanng S. Diabetes mellitus in cystic fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996; 8: 744-747.

106. MacDonald A., Holden C., Harris G. Nutritional strategies in cystic fibrosis: current issues // J R Soc Med.- 1991.- Vol.84.-Suppl.N18.-P.28-35.

107. Mascerrer J.L., Zweiker B.S., Manning P.T. Selective ingibition of inducible cyclooxygenase 2 in vitro is antiinklamatore and nonulcerogenic. Proc.Natl.Acad.Sci USA, 1994,91,3228-3232.

108. Moss R.B., Bocian R.C., Hsu Y.P., Dong Y.J., Kemna M., Wei T., Gardner P. Reduced IL-10 secretion by CD4+ T lymphocytes expressing mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Clin. Exp. Immunol., 1996, Vol. 106(2), pp. 374-388.

109. Muhlebach M.S., Stewart P. W., Leigh M.W., Noah T.L., Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 186-191.

110. Nicolazik W.H., Schoni M.H. Pilot study to assenss the effect of inhaled corticosteroids on lung function in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1996; 128: 271-4.

111. Oermann C.M., Sockrider M.M., Konstan M.W. The use of anti-inflammatory medication in cystic fibrosis (trends and physician attitudes). Chest 1999; 115: 10531058.

112. Rabasseda X.Nimesulide: A selective cyclooxygenase 2 inhibitor antiinflammatory drug. Drugs of Today 1996, pp.32: 1S-23S.

113. Regnis J.A., Robinson M., Baileu D.L. Mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis and in normal subjects. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, Vol. 150, pp. 66-71.

114. Richman-Eisenstat J.B., Jorens P.G., Hebert C.A., Ieki I., Nadel J.A. Inter-leukin-8: an important chemoattractant in sputum of patients with chronic inflammatory airway diseases. Am. J. Physiol., 1993, Vol. 26, pp. L413-L418.

115. Riordan J.M., Rommens J.M., Kerem B. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of complementary DNA // Science. 1989. - Vol. 245. -P.1066-1073.

116. Robinson M., Baileu D.L. Mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis and in normal subjects. // Am. J.Respir. Crit. Care Med.-1994.- V.150.-P.66-71.

117. Rosenstein B.J., Eigen H. Risks of alternate-day prednisone in patients with cystic fibrosis. Pediatrics 1990; 87: 245-246.

118. Rosenstein BJ, Johnson CAC et al. Long-term follow-up of Phase III rhDNase trial. Pediatric Pulmonology 1994; Suppl 10: 113-114.

119. Ruef C., Jefferson D.M., Schlegel-Hauter S.E., Sueter S. Regulation of cyto-kine secretion by cystic fibrosis airway epithelial cells. Eur. Respir. J., 1993, Vol. 6,pp. 1429-1436.

120. Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F. NSAID hypersensitivity in the COX-2 inhibitor era. ACI International 2001; 13: 211-218.

121. Schvimer R.P. An overview of glucocorticoid antiinflamatory action. Eur.J. Clin Pyarmacol., 1993, 45, 1, 3-7.

122. Sinha S., Watorek W., Karr S., Giles J., Bode W., Travis J. Primary structure of human neutrophil elastase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, Vol. 84, pp. 2228-2232.

123. Sommerhof C.P., Nadel J.A., Basbaum C.B., Caughey G.H., J Cliet 1990; 85:682689.

124. Stuhlmeier K.M., Li H., Kao J.J. Ibuprofen: New explanation for an old phenome- ; non. Biochem Pharmacol 1999; 57: 313-320.

125. Suter S., Schad J.M., Roux I. Granulocyte neutral proteases and Pseudomo-nas elastase as possible causes of airway damage in patients with cystic fibrosis. J. Infect. Dis., 1984, Vol. 149, pp. 523-531.

126. Tabary O., Escott O., Couetiel J.P. et al. J Immunol 2000; 164: 3377-3384.

127. Tanner J.M. Growth as a monitor of nutritional status. Proceeding of the Nutrutional society. 1976. -N.35. 315-322.

128. Tanner J.M., Whithouse R.H., Clinical longitudinal standarts for height, weight, height velocity, weight velocity and stages of puberty // Arch Dis Child. 1976. -№51. - P.l 170-1179.

129. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., Abraha I., Menniti-Ippolito F., Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal antiinflammatory drugs. BMJ 2003; 327: 18-22.

130. Travis J. Structure, function, and control of neutrophil proteinases. Am. J. Med., 1988, Vol. 84, pp. 37S-41S.

131. Tsui L.C. Mutations and sequence variations detected in the CFTR gene // Human mutations. 1992. - V.I.- № 3.-P.197-203.

132. Tummler B. Unusual mechanism of pathogenicity of Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with cystic fibrosis // Infection. 1987. -Jul-Aug; 15(4): 311-2.

133. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrophils. // N. Engl. J. Med., 1989, Vol. 320, pp. 365-376

134. Wilson J. Adenovirus Vectors FOR Gene Therapy for CF. Pediatr Pulmonol. 1997; 14(suppl), S2.1:80-81.

135. Wine J.J. The genesis of cystic fibrosis lung disease. The J.of clinical Inv., 1999, Vol. 103, pp. 309-312.

136. Yankaskas J.R. Human submucosal gland and bronchiolar secretions. Abstracts of Current NIH Support Research Grants in CF. 1998 - Project Number: 5 R 01 HL 58343-02.

137. Yu H., Nasr S.Z., and Deretic V. Innate Lung Defenses and Compromised Pseudomonas aeruginosa Clearance in the Malnourished Mouse Model of Respiratory Infections in Cystic Fibrosis. Infection and Immunity, 2000, Vol. 68, № 4, pp. 2142-2147.