Современный спектр возбудителей хронического воспаления при болезнях органов дыхания у детей и оптимизация антибактериальной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Лазарева, Анна Валерьевна

• Лазарева, Анна Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лазарева, Анна Валерьевна

Введение.

Обзор литературы

Глава 1 общая характеристика хронической бронхолегочной патологии.

1.1 этиологические агенты бронхолегочного воспаления.

1.2 антибиотикочувствительность микрофлоры, выделенной при хроническом бронхолегочном процессе и муковисцидозе.

Глава 2. материалы и методы.

2.1 цитологический метод оценки качества доставленного биоматериала.

2.2 культуральный метод исследования и идентификация выделенной микрофлоры.

2.3 определение чувствительности к антибиотикам выделенной микрофлоры.

2.4 выявление |3-лактамазы, металло-Р-лактамазы и (3-лактамазы расширенного спектра.

2.5 антибактериальная терапия.

Глава 3. информативность цито-микроскопического исследования мокроты и фаринго-трахеального аспирата для оценки их пригодности для культурального исследования.

Глава 4. микрофлора бронхолегочного воспаления у больных с хроническими болезнями органов дыхания и муковисцидозом.

4.1 этиологический спектр микроорганизмов, выделенных из мокроты больных хроническими болезнями органов дыхания.

4.2 частота выделения микроорганизмов из мокроты больных муковисцидозом.

4.3 возрастные особенности микробного спектра возбудителей воспалительного процесса дыхательных путей у больных муковисцидозом.

Глава 5 чувствительность к антибиотикам основных возбудителей бронхолегочного воспаления при муковисцидозе и хронической бронхолегочной патологии.'.

5.1 чувствительность штаммов S. aureus к антибиотикам.

5.2 чувствительность штаммов P. aeruginosa к антибиотикам.

5.3 чувствительность В. cepacia к антибиотикам.

5.4 чувствительность других неферментирующих бактерий к антибиотикам.

5.5 чувствительность штаммов Н. influenzae к антибиотикам.

5.6 чувствительность штаммов S. pneumoniae к антибиотикам.

5.7 чувствительность штаммов М. catarrhalis к антибиотикам.

Глава 6 клинико-бактериологическая эффективность антибактериальной терапии больных с хронической бронхолегочной патологией и му ковисцидозом.

6.1 применение Амоксициллина/клавуланата при хронической бронхолегочной патологии у детей.

6.2 клинико-бактериологическая эффективность применения ингаляционной формы тобрамицина (ТОБИ, Брамитоб) у больных муковисцидозом.

6.3 клинико-бактериологическая эффективность применения ингаляционной формы колистиметат натрия (колистин) у больных муковисцидозом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современный спектр возбудителей хронического воспаления при болезнях органов дыхания у детей и оптимизация антибактериальной терапии»

Актуальность темы

Генетические и врожденные заболевания органов дыхания у детей являются одной из актуальных проблем в педиатрии (C.B. Рачинский, 1978; С.Ю. Каганов H.H., Розинова, 1978; В.К. Таточенко соавт., 1981). Болезни органов дыхания доминируют по распространенности среди заболеваний у детей. Структура этой патологии разнообразна и включает врожденные пороки развития бронхов и легких, синдром Картагенера, муковисцидоз и др.

Тяжесть состояния у данных больных обусловлена в первую очередь бактериальным фоном бронхиального секрета, в связи с чем необходимо пожизненное наблюдение микробного пейзажа и использование комплексной, адекватной антибактериальной терапии (Ю.Ф. Домбровская 1972; C.B. Рачинский с соавт. 1977, 1978, 1984, 1988гг; Л.А.Вишнякова, 1980, 1984). Антибактериальная терапия является неотъемлемой частью комплексного лечения врожденных и наследственных болезней органов дыхания. Получение максимального терапевтического эффекта связано с определением возбудителя воспалительного процесса в бронхолегочной системе и его чувствительности к антибиотикам (JI.A. Шабалова 1983г, Л.А.Вишнякова, 1984г, Л.К. Катосова 1985г, C.B. Рачинский 1987, 1989гг, С.Ю. Семыкин, 2002, C.B. Поликарпова, 2005).

Изучению микробной флоры при врожденных и наследственных заболеваниях органов дыхания посвящено большое число работ (Э.Х. Захидова, 1975; Л.А. Шабалова, Л.К. Катосова, 1981; В.К. Таточенко с соавт., 1982 и др.). Однако в последние годы у больных MB отмечается изменение микробного пейзажа бронхиального секрета, появляются новые оппортунистические возбудители (C.B. Поликарпова, 2005; Coenye Т, Vandamme Р, Govan GRW, LiPuma JJ, 2001, 2002), что затрудняет выбор эмпирической антибактериальной терапии. В тоже время, частое применение антибиотиков повышает риск развития бактериальной резистентности к ним и определяет необходимость мониторинга чувствительности к антибиотикам условно-патогенных микроорганизмов, выделенных из нижних отделов дыхательных путей.

Изучение этиологии бронхолегочного воспаления имеет целью в конечном итоге разработку эффективных схем антибактериальной терапии, в том числе и эмпирической. Поэтому вопрос о чувствительности основных возбудителей к антибактериальным препаратам представляется актуальным.

В настоящее время в мировой практике существенную проблему составляет увеличение метициллинустойчивых штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), возрастание резистентности гемофильной палочки к аминопенициллинам. Сходная ситуация сложилась и с увеличением резистентности пневмококков к пенициллину и макролидам (Сидоренко C.B., 2002; Craig W.A., Andes D., 1996). Формирование резистентности к карбапенемам у представителей родов Pseudomonas (в частности у Р. aeruginosa) связано с различными механизмами, в частности, с изменением проницаемости наружной клеточной мембраны, активацией систем эффлюкса или1 продукцией отдельных сериновых ß-лактамаз, обладающих карбапенемазной активностью. Однако наибольшее клиническое и эпидемиологическое значение имеет продукция приобретенных металло-Р-лактамаз (MßJI).

Использование новых, высокочувствительных методов выделения, идентификации и определения чувствительности возбудителей к антибиотикам, включая автоматизированные системы, позволили улучшить диагностику условно патогенной микрофлоры и выделять новые виды возбудителей инфекционного процесса при муковисцидозе.

Таким образом, проблема изучения видового состава возбудителей воспалительного процесса при хронических бронхолегочных болезнях и состояние антибиотикорезистентности среди выделенных возбудителей, является актуальной проблемой.

Работа предполагает изучение этиологических агентов хронического бронхолегочного воспаления у детей, определение чувствительности к антибиотикам и оценку эффективности антибактериальной терапии у детей с наследственной и врожденной патологией органов дыхания на основании особенностей клинической картины заболевания и данных современной лабораторной диагностики.

Цель исследования. Установить микробный спектр возбудителей бронхолегочного воспаления и их чувствительность к антибиотикам для обоснования дифференцированной антибиотикотерапии у детей с хронической бронхолегочной патологией и муковисцидозом.

Задачи исследования:

1. По цитологическим характеристикам биоматериалов (мокрота, фаринго-трахеальный аспират) оценить их пригодность для культурального исследования.

2. Определить степень информативности биоматериалов с различными цитологическими характеристиками для выделения возбудителей хронического бронхолегочного воспаления.

3. Изучить микробный спектр мокроты у детей с хронической бронхолегочной патологией и муковисцидозом.

4. Определить чувствительность (резистентность) к антибиотикам возбудителей инфекционно-воспалительного процесса органов дыхания.

5. Оценить эффективность современной антибактериальной терапии у детей с различными формами бронхолегочного воспаления.

Научная новизна исследования

Впервые дана оценка информативности культурального метода исследования фаринго-трахеального аспирата, полученного от больных с хроническими болезнями органов дыхания, на основе сравнительных результатов цитологической характеристики биоматериала и частоты выделения возбудителей воспалительного процесса нижних дыхательных путей.

Получены современные данные о возбудителях бронхолегочного воспаления у детей с хронической бронхолегочной* патологией. Установлено, что в спектре возбудителей воспаления нижних дыхательных путей при хронической бронхолегочной патологии лидирующее место занимает Н. influenzae — 50%, вторым по значимости микроорганизмом выступает S. pneumoniae — 38%, доля М. catarrhalis составляет в 12% из выделенных возбудителей. В 13,1% случаев возбудители встречаются в ассоциациях.

Получена информация об этиологических агентах бронхолегочного воспаления при муковисцидозе. Среди возбудителей преобладает S. aureus - (43,8%), Р. aeruginosa занимает вторую позицию (28,8%). Третье место принадлежит//! influenzae, составляющей 8,2% выделенною микрофлоры. Доля В. cepacia составляет всего 5,5% микробного спектра. Другие представители НГОБ занимают от 1,4% до 2,7% всей выделенной микрофлоры. Микробные ассоциации встречаются у 39% больных.

Выявлены возрастные особенности микробного спектра возбудителей воспалительного процесса при MB: первыми инфекционными агентами, заселяющим бронхиальное дерево являются S. aureus (52,3%), Н. influenzae (9,5%), S. pneumoniae (9,5%), затем к ним присоединяется P. aeruginosa. Остальные редко встречающиеся возбудители появляются после трех лет жизни. В. cepacia впервые обнаруживается у детей старше трех лет и ее роль при внебольничном инфицировании не велика (2,3%).

Установлено снижение чувствительности штаммов S. pneumoniae к пенициллину с 89,9% до 79,3% и макролидам с 93,2% до 86,9%. Чувствительность штаммов Н. influenzae к ампициллину держится на высоком уровне (92,8%). Доля MRSA среди выделенных штаммов S. aureus от больных муковисцидозом находится на уровне 8,9% - 11,1%. Частота чувствительности Р. aeruginosa к цефтазидиму составляет 91,6%, цефепиму — 84,1%, меропенему - 91,6%, имипенему - 84,1%.

Доказана клинико-бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата формы Солютаб для антибактериальной терапии обострения бронхолегочного воспаления при хронических болезнях органов дыхания и ингаляционных форм колистиметата натрия и тобрамицина при муковисцидозе.

Практическая значимость исследования'

1. Для культурального выделения возбудителей инфекционного процесса при хронических болезнях органов дыхания у детей рекомендовано проводить качественную оценку доставленного биоматериала по цитологическим критериям.

2. Низкая степень бактериологической информативности фаринго-трахеального аспирата, по сравнению с мокротой, определяет нецелесообразность его широкого использования в качестве биоматериала при хронических бронхолегочных болезнях у детей.

3. При проведении антибиотикотерапии следует учитывать локальные данные о видовом составе и чувствительности возбудителей хронического бронхолегочного процесса к антибактериальным препаратам.

4. Результаты изучения чувствительности к антибиотикам ведущих возбудителей хронического бронхолегочного воспаления и проведенного клинико-бактериологического исследования позволяют рекомендовать для эмпирической терапии этих больных новую форму амоксициллина/клавуланата — Солютаб.

5. Полученные данные о клинико-бактериологической эффективности применения ингаляционных форм тобрамицина (Тоби, Брамитоб) и колистиметата натрия (Колистин) позволяют рекомендовать их для этиотропной терапии инфекционного процесса, вызванного Р. aeruginosa.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Цитологическое исследование биоматериала (мокроты) информирует о его пригодности для культурального исследования. Цитологическая картина фаринго-трахеального аспирата отражает низкую результативность последующего культурального исследования

2. Микробный спектр мокроты при хронической бронхолегочной патологии представлен 3 видами возбудителей: Н. influenzae, S. pneumoniae, М. catarrhalis. При муковисцидозе микробный пейзаж мокроты разнообразнее, выделено 10 видов микробных возбудителей, ведущее место среди которых по-прежнему принадлежит S. aureus и Р. aeruginosa. Редко встречающиеся возбудители, в том числе В. cepacia, впервые обнаруживается у детей старше семи лет.

3. Основные возбудители хронического бронхолегочного воспаления при муковисцидозе (S. aureus и Р. aeruginosa) имеют низкий уровень резистентности к антибиотикам: низкая частота выявления MRSA и нечувствительности Р. aeruginosa к антисинегнойным цефалоспоринам.

4. Лечение больных хроническими бронхолегочными болезнями амоксициллином/клавуланатом в новой форме — Солютаб и больных муковисцидозом (при синегнойной инфекции) ингаляционными формами тобрамицина,и колистиметатом натрия имеет клинико-бактериологическую эффективность.

Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Лазарева, Анна Валерьевна

Заключение

В настоящее время болезни органов дыхания-у детей остаются одной из актуальных проблем в педиатрии. Несмотря на то, что хронические воспалительные заболевания бронхолегочной системы встречаются не часто, однако при отсутствии адекватного комплексного лечения, в том числе и антибактериального, могут снизить качество жизни пациента и привести к инвалидизации.

Муковисцидоз продолжает оставаться одним из самых тяжелых наследственных хронических полиорганных заболеваний. Муковисцидоз отличается тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом и рано приводит к стойкой инвалидизации ребенка. Для решения поставленных задач нами в период с 2006 года по 2009 год было исследовано 2203 пробы мокроты и трахеального аспирата, полученных от 364 детей с врожденными и наследственными заболеваниями органов дыхания, находившихся в отделении^ пульмонологии и аллергологии. Среди них дети с хроническими бронхолегочными заболеваниями (врожденные пороки развития легких и-бронхов, первичная цилиарная дискинезия, в том числе синдром Картагенера) составили 232 (63,7%) ребенка, дети с муковисцидозом — 132' (36,3%). Возрастной состав детей находился от 6-ти месяцев до 17 лет 11 месяцев. Число-госпитализаций детей с хронической« бронхолегочной патологией и муковисцидозом варьировало от 1 до 10. Всего детей/госпитализаций за исследованный период было: для детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями - 582, для больных муковисцидозом — 447.

Успех лечения обострений хронического бронхолегочного процесса в* первую очередь зависит от правильно установленного этиологического агента и выбора антибактериального препарата, базирующегося на данных определения in vitro • чувствительности к антибиотикам выделенного возбудителя. Однако проведение правильного микробиологического исследования довольно ^ часто сопряжено с объективными трудностями. Трудности заключаются в первую очередь в том, что выделяемая больными мокрота почти всегда контаминирована орофарингиальной флорой. Поэтому, для того чтобы избежать ошибок необходимо строго соблюдать правила сбора мокроты и перед посевом на питательные среды проводить ее качественную цитологическую оценку. Обычно для микроскопического и микробиологического исследования^ наиболее подходит мокрота, выделенная больным после интенсивного откашливания. В мокроте, собранной с нарушением требований, содержится' главным образом слюна, содержащая в обильном количестве нормальную микрофлору, и такой биоматериал непригоден для дальнейшего культурального исследования.

Во-вторых, у детей грудного и раннего возраста практически получить откашливаемую мокроту невозможно, и тогда в качестве посевного биоматериала используют фаринго-трахеальный аспират, полученный с помощью электроотсоса. Диагностическая ценность такого биоматериала для выделения этиологического агента сомнительна и требует лабораторных доказательств.

Первым (предварительным) этапом - этиологической диагностики воспалительного процесса является микроскопическое исследование нативного материала — мазка мокроты окрашенного по Грамму. Адекватное окрашивание г мазков мокроты служит определяющим фактором для точной интерпретации результатов. Образец считают недокрашенным, если бактериальные клетки ядра лейкоцитов выглядят красными. Если бактерии окрашены в синий цвет и локализуются рядом с грамотрицательными лейкоцитами, окрашивание считается правильным. В окрашенном мазке необходимо тщательно определить преобладающие микроорганизмы. Бактерии на слущенных эпителиальных клетках не учитываются [53].

Как показали результаты наших исследований, только 68,5% собранных для культурального исследования образцов мокроты от больных хроническими заболеваниями органов дыхания по цитологической картине были пригодны для дальнейшего бактериологического исследования. В таких образцах мокроты, отвечающих критериям качественно собранного биоматериала высев возбудителя* происходил в 92% случаев. При посеве мокроты, несоответствующей критериям качественного биоматериала, частота выделения этиологических агентов была в 4 раза: ниже,. чем из. качественного образца;

При микроскопии образцов мокроты, полученной от детей с муковисцидозом, 79,7% проб содержали» клетки воспаления. Культуральное исследование этих образцов мокроты во всех случаях (100%) выявило* этиологически значимую микрофлору, характерную данному заболеванию. В 3 раза ниже частота выделения, микрофлоры, при этом заболевании в случаях посева мокроты с низким содержанием лейкоцитов.

Результаты микроскопического исследования 40 мазков фаринго-трахеального аспирата полученного? от детей; с хронической, бронхолегочной патологией показали, что только в 20% случаях биоматериал имел цитологическую картину, свойственную бактериальному воспалению, и при культуральном исследовании в двух случаях выделена этиологически значимая флора.

При бактериологическом исследовании 32 образцов фаринго-трахеального аспирата; не соответствующих критериям воспаления рост этиологически значимой* микрофлоры: был отмечен лишь в 1 (3,1%) случае.

Результаты, микроскопического* исследования мазков 56 образцов, фаринго-трахеального аспирата, полученного от детей с муковисцидозом, показали,, что ни в одном случае цитологическая картина не была свойственна бактериальному воспалению, т.е. во. всех пробах количество - эпителиальных клеток было >10, а число лейкоцитов <25. Дальнейшее культуральное исследование этих образцов показало^ что рост этиологически значимой; микрофлоры был отмечен лишь в 20 (35,7%) случаях.

Для получения корректных результатов при изучении этиологического спектра воспалительного процесса нижних дыхательных путей у больных с хронической бронхолегочной патологией было выбрано 50 образцов мокроты цитологически соответствующих критериям воспаления, которым было проведено культуральное исследование. Микрофлора в таких пробах была найдена в 46 (92%) случаях и состояла из: Н. influenzae 50%, S. pneumoniae 38%, M. catarrhalis 12%. Микробные ассоциации встречались с частотой 13,6% и состояли из двух возбудителей.

В ранее проведенных исследованиях [27] в микробном спектре при хронических бронхолегочных заболеваниях также лидировала Н. influenzae и спектр микробных возбудителей был сходен. Некоторые различия касались лишь в частоте выделения S. pneumoniae.

У больных муковисцидозом, по результатам наших исследований, S. aureus выступает как первый микроорганизм, выделяемый из мокроты и фаринго-трахеального аспирата. Данные Фонда регистрации пациентов MB за 2002 год (Мэриленд, США) также подтверждают это положение. В работах, проведенных С.Ю. Семыкиным (2002г) [43] и C.B. Поликарповой (2005г) [36] S. aureus также выступает первым этиологическим агентом.

Вторым по значимости возбудителем бронхолегочного воспаления выступает P. aeruginosa. Наши данные находят подтверждение в работах зарубежных авторов [91] и отечественных ученых (С.Ю. Семыкин, 2002; C.B. Поликарпова, 2005 [43,36].

Участие Н. influenzae в воспалительном процессе при MB не так велико и составляет 11,5%. Неинкапсулированная форма Н. influenzae известна в качестве патогена при муковисцидозе в течение многих десятилетий [126] благодаря улучшению методов идентификации. Явные доказательства патогенной роли II. influenzae при MB были получены в результате измерений маркеров воспаления. В одном из исследований установлена связь максимальных концентраций С-реактивного белка (> 400 мг/л сыворотки крови) с обострениями заболеваий легких и выделением культур Н. influenzae в > 108 MBU/мл мокроты [106].

Комплекс В. cepacia выделяется из мокроты в качестве патогена при MB в течение последних 20 лет. Инфекция, вызванная В. серасш-комплексом, связана с выраженным уменьшением выживаемости больных MB. У некоторых пациентов с MB наблюдаются транзиторные случаи инфицирования [131].

В нашей работе В.cepacia была выделена только у 4 (7,7%) пациентов. По данным литературы встречаемость В. cepacia в популяции пациентов с MB возросло и в настоящее время составляет 6-7% случаев, а в некоторых специализированных центрах для больных MB достигает 20-30% [116]. В работах отечественных авторов В. cepacia встречается с частотой 0,54%-1,0% [43,36,25].

Другие неферментирующие бактерии встречались в мокроте наблюдаемых нами больных MB со следующей частотой: P. fluorescens 2 (3,8%), S. maltophilia 2 (3,8%), Achromobacter spp 1 (1,9%), Acinetobacter spp 1 (1,9%). По данным зарубежной литературы показатели распространенности этих микроорганизмов варьируют в широких пределах между центрами муковисцидоза, в среднем составляют 4,3-8,7%.

Наши результаты изучения чувствительности основных возбудителей хронического бронхолегочного воспаления показали, что за исследуемый период среди5 штаммов S. aureus , выделенных от больных MB, доля MRS А составила 8,9% - 11,1%, что свидетельствует о низком уровне инфицирования внутрибольничными штаммами S. aureus. Штаммы S. aureus сохраняют 100% чувствительность к ванкомицину. В настоящее время число штаммов S. aureus, резистентных к бета-лактамам, в Европе составляет около 20%, а в США этот показатель превышает 50% [151]. Результаты многоцентрового исследования проведенного в России в 2002 году [17] показывают, что доля MRS А значительно варьировала в различных центрах от 0 до 89,5% и зависела не от географического положения стационаров, а от профиля отделений. Чаще MRSA выделялся от пациентов ожоговых, травматологических и реанимационных отделений — 77,5%, 42,1%, 54,8% соответственно. В терапевтических и хирургических отделениях MRS А встречался значительно реже — 7,7%-10,9% [17].

В отношении штаммов P. aeruginosa, выделенных от больных муковисцидозом, наши< данные показали, что антисинегнойные цефалоспорины сохраняют свою активность на высоком уровне. Уровень резистентности к цефтазидиму не превышает 7,4% — 8,4%. По данным. Cornaglia G., Akova М:, Amicosante G., et al [80] уровень устойчивости P.aeruginosa, к данному препарату составляет 10,7%.

По нашим данным за исследуемый период число резистентных штаммов Р. aeruginosa к имипенему повысилось с 12,9% до15,9%. В первом многоцентровом проспективном исследовании (NPRS) выполненном в 10 ОРИТ 9 городов России в 1995-1996 гг., уровень устойчивости P. aeruginosa к-имипенему составлял 7,3%. А уже через 6 лет ситуация4 заметно1 изменилась, число нечувствительных штаммов к имипенему достигло в среднем 22,9%, к ципрофлоксацину - 32,8% при сохранении прежней активности к амикацину и цефтазидиму. Наибольшей активностью обладал меропенем — 3% устойчивых штаммов. Однако5 уже тогда было отмечено, что ситуация в отношении устойчивости к меропенему по отдельным стационарам отличалась от общероссийского уровня. Сопоставление отечественных данных с результатами, полученными в других регионах, свидетельствует о значительной вариабельности' распространения устойчивых штаммов. Например, частота резистентных штаммов к меропенему составляла в Канаде 5,1-8,4% в странах Европы - 10,2-26,2%; Латинской Америке — 23,4—26,2% [75].

Проводимый в течение 8 лет (1996-2004) мониторинг чувствительности возбудителей госпитальных инфекций к антимикробным препаратам в наиболее крупных ОРИТ Екатеринбурга, демонстрирует крайне неблагоприятную тенденцию. На настоящий момент доля резистентных штаммов синегнойной палочки к цефтазидиму возросла до 42,8%; имипенему -до 36%; ципрофлоксацину — до 82,1%; амикацину - до 56,2% [52,42].

При анализе чувствительности В. cepacia к антибактериальным препаратам нами установлено, что среди цефалоспориновых антибиотиков наибольшую активность проявляет цефтазидим (87,2% чувствительных штаммов) и пиперациллин (85,7% чувствительных штаммов).' Карбапенемы, в отношении данного микроба имеют низкую активность: меропенем - 58,6%, имипенем — 39,4%. Результаты наших. исследований демонстрируют низкую активность ко-тримоксазола (35,3%), ципрофлоксацина (30,3%) и 100% резистентность этого возбудителя ко всем аминогликозидным антибиотикам. По данным зарубежной литературы В. cepacia резистентна к полимиксину и аминогликозидам; чувствительна к хлорамфениколу, ко-тримоксазолу, ципрофлоксацину, карбенициллину, цефтазидиму, меропенему, азтреонаму [116].

Из данных зарубежной литературы, известно, что S. maltophilia обладает природной резистентностью к карбапенемам, устойчива к большинству антибиотиков, кроме хлорамфеникола, ко-тримоксазола, доксициклина и* налидиксовой кислоты [148]. Наши наблюдения, свидетельствуют, что штаммы S. maltophilia, выделенные от больных муковисцидозом, оказались чувствительными к ко-тримоксазолу всего лишь в 61,5% случаях.

Результаты наших исследований по мониторингу чувствительности S. pneumoniae к антибиотикам, демонстрируют, что» чувствительность S. pneumoniae к пенициллину снизилась до 79,3%. По сравнению с предыдущими исследованиями: 2005-2007 гг. - 89,9%, 2008-2009 гг. - 79,3%. Также увеличилась доля штаммов S. pneumoniae резистентных к макролидам (с 3,2% до 20,7%). Отнесенные к категории нечувствительных (диск с оксациллином) к пенициллину штаммы S. pneumoniae при дальнейшем исследовании оказались умереннорезистентными. Разделение пневмококков на категории чувствительные, умереннорезистентные и резистентные имеет большое клиническое значение, т.к. определяет нозологические формы пневмококковых инфекций, при которых использование соответствующего антибиотика будет эффективным.

Результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и Пе-ГАС-П показывают, бета-лактамные антибиотики сохраняют высокую активность в отношении пневмококков: в 1999-2003 гг. резистентными к пенициллину, амоксициллину, амоксициллину/клавуланату и цефтриаксону (цефотаксиму) были 9,7%, 0,1%, 0 и 1,8% штаммов. В 2004-2005 гг. -соответственно 8,1%, 0,3%, 0,3% и 2% штаммов. Для макролидов» эти показатели колебались от 2,0 до 8,2% в 1999-2003гг и от 4,3 до 6,6% в 20042005гг. Уровень резистентности, к клиндамицину в указанные периоды составил соответственно 2,9 и 3,6%. Чувствительность пневмококка к хлорамфениколу варьировала в пределах 92,3-94,1%. В течение 1999-2005 гг. сохранялся высокий уровень резистентности микроорганизма к тетрациклину (27,3-29,6%). Резистентность к ко-тримоксазолу повысилась с 31,7 % (в 19992003 гг.) до 40,8% (в 2004-2005 гг.). Ванкомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин сохраняют высокую активность в отношении пневмококков. Уровень полирезистентности составил 11,8% устойчивых штаммов в 1999-2003 гг. и 9,6% - в 2004-2005 гг.

Роль макролидов при лечении инфекций, вызванных Н. influenzae, в настоящее время пересматривается. С микробиологической точки зрения все штаммы Н. influenzae следует считать, чувствительными к макролидным антибиотикам. Истинной приобретенной устойчивости к этим препаратам не выявлено [112].

Динамика чувствительности штаммов Н. influenzae к антибиотикам, проведенная нами за два периода, показала, что частота штаммов, продуцирующих бета-лактамазу и резистентных к ампициллину, в первом наблюдаемом периоде (2006-2007гг) составила 1,9%, во втором (2008-2009) г s1 повысилась до 7,2%. Цефалоспорины II и Ш поколений, азитромицин и кларитромицин in vitro сохраняют 100% активность в отношении выделенных штаммов.

Лечение инфекций, вызываемых М. catarrhalis, не связано со значительными проблемами. Микроорганизм проявляет высокий уровень природной чувствительности к большинству антибиотиков. Данные зарубежной литературы показывают, что М. catarrhalis высокочувствительна к тетрациклинам, ко-тримоксазолу, офлоксацину и-макролидам. Микроорганизм? также высокочувствителен к большинству беталактамных антибиотиков, однако, эффективность полусинтетических пенициллинов ограничена бета-лактамазой, которую продуцируют более 90% штаммов. Фермент эффективно подавляется известными ингибиторами и не способен разрушать цефалоспорины, что и определяет практически 100% чувствительность, штаммов к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам.

Наши данные показали, что у 90,9% штаммов М. catarrhalis выявлена продукция бета-лактамазы, которая хорошо подавляется ингибиторами (3-лактамаз; что приводит к высокому уровню чувствительности микроорганизма к амоксициллину/клавуланату.

В качестве антибиотиков выбора при хронической бронхолегочной патологии рекомендуется отдавать-предпочтение амоксициллину/клавуланату, так как этот антибиотик имеет наиболее эффективный, щадящий метод введения - пероральный.

В настоящее время предложена инновационная технология «Солютаб», позволившая« создать микродисперсные таблетки амоксициллина, в которых молекулы действующего вещества объединяются в микросферы, из них формируется таблетка. При попадании в воду таблетка распадается на микросферы, каждая из которых имеет защитную оболочку и образуется суспензия. Наличие оболочки создает условия для защиты микросфер от влияния кислой среды и высвобождения действующего вещества при воздействии бикарбонатов; в кишечнике, то: есть, в зоне максимального всасывания антибиотика. Все это способствует наиболее высокой биодоступности флемоксина; солютаб по сравнению с таблетированными формами обычного амоксициллина (капсулы, таблетки), абсорбция1 которых весьма вариабильна.

Оценивая эффективность амоксициллина/клавуланат в форме «Солютаб», следует отметить, что у подавляющего большинства больных с бронхолегочными заболеваниями отмечен положительный* клиническое -бактериологический эффект.

Установлена хорошая^ переносимость антибиотика, нежелательных эффектов у детей отмечено не было. Только у одного ребенка при первом приеме препарата отмечалась однократная рвота. Результаты проведенного исследования по изучению клинической эффективности лекарственной формы амоксициллина-клавуланата «Солютаб» позволило выявить его высокую клинико-бактериологическую эффективность. при хронических бронхолегочных. заболеваниях у детей, что позволяет рекомендовать применение Флемоклав Солютаб в качестве эмпирической терапии обострений воспаления больных с хронической, бронхолегочной патологией.

Патология» легких занимает особое место в клинической картине МВ. Именно поражение легких с последующими осложнениями приводит к 70% смертей при муковисцидозе: Патологический процесс в легких начинается после рождения« ребенка, когда- в; просвете бронхов формируется густой; и вязкий секрет, приводящий к нарушению мукоцилиарного клиренса. Возникающий' мукостаз является благоприятной основой для развития инфекционно-воспалительных процессов.

Ингаляционный путь введения? антибиотиков имеет преимущества перед парентеральным способом; поскольку создает высокие концентрации препарата-в мокроте.

Тобрамицин - аминогликозидный антибиотик, продуцируемый микроорганизмами рода Streptomyces tenebrarius. Тобрамицин обладает бактерицидным действием в концентрациях, равных или несколько превышающих подавляющие концентрации. Тобрамицин проявляет активность, главным образом, в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, обладая низкой активностью в отношении анаэробных микроорганизмов и большинства грамположительных бактерий.

Результаты фармакокинетических, исследований проведенные И.К. Волковым (1986), показали, что концентрация аминогликозидного антибиотика (амикацина) в мокроте больных MB при ингаляционном способе введения превышала таковую при вснутримышечном введении в 3-65 раз.

Средние концентрации амикацина (мкг/мл) в мокроте детей с MB после однократного внутримышечного и ингаляционного введения в дозе- 5 мг/кг. (Волков И.К., 1986)i

Время после введения, амикацина. Путь,введения 1

Внутримышечно Ингаляционно

Концентрация амикацинаш^мкг/мл' Концентрация ; амикацина в мкг/мл

1 час 1,0+/-0,2 64,9+/-24,0

3 часа 1,0+/-0,2 Г5,4+/-4,4

5 часов 0;7+/-0,2 7,1+/-1,8>

12 часов 0,4+/-0,1 1,7+/-0,6 24 часа 0,5+/-0,1 1,5+/-0,4

При< изучении эффективности применения ингаляционной формы тобрамицина, нами выявлена' высокая^ клинико-бактериологическая. эффективность применения ингаляционной формы тобрамицина- у детей с синегнойной инфекцией при муковисцидозе, выражавшаяся в элиминации возбудителя в 53,1% после первого курса, у 6,2% — после второго курса, у 12^5% - после третьего курса. В 15,6% полной эррадикации возбудителя не произошло, но уменьшилось количество микробных клеток в:мокроте.

В» настоящее время одним из наиболее эффективных лекарственным средством противхинегнойной инфекции является колистиметат натрия. .

Колистин является полимиксином (полипептидный антибиотик), производимый бациллой Bacillus polymyxa подвидами; colistinus. Колистиметат натрия, являясь поверхностным биологически активным веществом, привязывается к клеточным мембранам бактерии; в результате чего меняется их структура и функция, что приводит к гибели бактериальной клетки. Благодаря такому механизму действия на микробную клетку, отличающему колистиметат натрия от других антибиотиков, данный препарат оказывается эффективным даже в случае с полирезистентными: к антибиотикам штаммами возбудителя. Бактерицидный эффект колистиметата натрия» не зависит от метаболизма бактериальной клетки,- т.е. оказывает воздействие, как на активные микроорганизмы, так и на микробные клетки, находящиеся в ¡состоянии, покоя. Такой принцип: действия; препарата на микроорганизм является одной из причин медленного развития резистентности в отношении Колистина.

При изучении? эффективности применения аэрозольной формы Колистина, результаты нашей работы показали, что даже применение однократного курса Колистина приводил к клинико-бактериологической эффективности, которая дает основание утверждать об эффективности и безопасности, применения -данного препарата у детей с синегнойной инфекцией. Результаты бактериологического исследования биоматериала, демонстрируют, что уже в первый месяц лечения у 36,7% Р. aeruginosa не выделялась, а у остальных пациентов происходило значительное уменьшение концентрации возбудителя в. мокроте и фаринго-трахеальном аспирате. Еще более значимые результаты получены через 7 дней после окончания 3-х месячного курса ингаляционной терапии Колистином, когда у 56,7% детей данный микроорганизм не выделялся. Элиминация возбудителя сохранилась и при исследовании мокроты и трахеального аспирата через три месяца после окончания лечения препаратом.

Наш опыт применения препарата в виде аэрозоля указывает на безопасность данного пути введения и перспективность при дальнейшем его использовании у больных с муковисцидозом.

121