Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Радионович, Арина Михайловна

• Радионович, Арина Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Радионович, Арина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1 Современные данные о генетических и патогенетических 12 изменениях при муковисцидозе

1.1.2 Основные особенности клинической картины заболевания

1.1.3 Клинические особенности поражения органов дыхания

1.1.4 Нарушение защитных механизмов и этиология воспалительного 24 процесса дыхательных путей

1.1.5 Синегнойная инфекция при муковисцидозе

1.1.6 Круг воспаления

1.2.1 Макролиды: структура, особенности действия

1.2.2 Противовоспалительные свойства макролидов

1.2.3 Мишени действия макролидов при муковисцидозе

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы обследования детей с муковисцидозом

2.2.1 Антропометрические методы

2.2.2 Определение уровня хлоридов пота

2.2.3 ДНК-зондовая диагностика мутаций в гене муковисцидоза

2.2.4 Исследование функции внешнего дыхания

2.2.5 Определение сатурации кислородом

2.2.6 Микробиологические методы исследования

2.2.7 Исследование маркеров воспаления в мокроте и плазме

2.2.7.1 Обработка мокроты

2.2.7.2 Определение активности лейкоцитарной эластазы в мокроте

2.2.7.3 Определение содержания ФНО-а в образцах мокроты 55 биологическим методом

2.2.7.4 Определение количества ИЛ-8, ИЛ-4, ИФН-у в образцах мокроты

2.2.8 Определение цитокинов в плазме

2.2.8.1 Определение количества ИЛ-10 и ФНО-а в плазме

2.2.8.2 Определение количества ИФН-у и ИЛ-4 в плазме

2.2.9 Обработка крови

2.2.9.1 Выделение мононуклеаров периферической крови человека

2.2.9.2 Оценка индивидуальной чувствительности лимфоцитов

2.2.10 Статистическая обработка материала

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинико-функциональная эффективность препарата 60 кларитромицин (Клацид ®) у больных МВ

3.2 Клинико-функциональная эффективность препарата 64 азитромицин (Сумамед®) у больных МВ

3.3 Сравнительная характеристика показателей эффективности 67 кларитромицина (I) и азитромицина (II)

3.4 Сравнительная характеристика клинико-функциональных 70 показателей групп I и II в зависимости от генотипа, пола, возраста и высеваемой флоры

3.5 Побочные эффекты у пациентов, принимавших макролиды

ГЛАВА IV. ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЯ МИКРОБНОГО ПЕЙЗАЖА БРОНХИАЛЬНОГО СЕКРЕТА

ГЛАВА V. ДИНАМИКА МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В ГРУППАХ ПАЦИЕНТОВ, ПРИНИМАВШИХ МАКРОЛИДЫ

5.1 Динамика маркеров воспаления в мокроте и крови в группе 84 пациентов, принимавших кларитромицин (Клацид®)

5.2 Динамика маркеров воспаления в мокроте и плазме крови в 89 группе пациентов, принимавших азитромицин (Сумамед®)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Муковисцидоз (MB) - тяжелое наследственное заболевание аутосомно-рецессивного типа, вызываемое мутацией гена, расположенного на длинном плече 7-й хромосомы в области q31-q32, проявляющееся системным поражением экзокринных желез и требующее лечения в течение всей жизни больного [76;99;103].

В современном мире средняя продолжительность жизни больного MB человека не превышает и половины жизни обычного индивидуума из условно здоровой популяции. Даже в западных странах «выживаемость» больного MB близка по значению к «выживанию», то есть представляет собой тяжелую упорную борьбу за каждый последующий год, месяц, день жизни. Задачей настоящего времени следует считать не только дальнейшее увеличение продолжительности жизни при муковисцидозе, но и улучшение качества прожитых больными лет, приближение к полноценной жизни, непохожей на «выживание».

Ранние легочные изменения обычно проявляются в первые недели или месяцы жизни ребенка. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой концентрированный перенасыщенный раствор, тормозит движения ресничек эпителия бронхов, а его компоненты легко выпадают в осадок. В результате нарушения механизма самоочищения бронхов происходит рост патогенной микрофлоры и развитие воспаления. Прослеживается определенная возрастная закономерность колонизации бронхов различными микроорганизмами: у детей первых лет жизни обычно из мокроты высевается Staphylococcus aureus, с возрастом увеличивается частота высева Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa, последняя обнаруживается у 80% взрослых больных MB и вызывает наиболее тяжелое и прогностически неблагоприятное течение болезни [17;31;80]. Патогенез хронической легочной инфекции Ps.aeruginosa при MB характеризуется продукцией антител против большого числа бактериальных агентов, образованием иммунных комплексов и притоком большого числа нейтрофилов. Дериваты гибнущих нейтрофилов (нейтрофильная эластаза, протеаза, оксидаза и цитокины) разрушают эластин и структурные белки легочной ткани, вызывают эндобронхиальную деструкцию тканей, способствуют формированию бронхоэктазов, а это, в свою- очередь, ведет к ухудшению функции внешнего дыхания (ФВД), снижению продолжительности и качества жизни. Более того, нейтрофильная эластаза - потенциальный стимулятор продукции интерлейкина-8 (ИЛ-8) и бронхиального секрета, является одним из главных компонентов непрерывного порочного круга воспаления [22;32].

Таким образом, современная этиопатогенетическая концепция поражения легких при MB предполагает, что в разрушение легочной ткани значительный вклад вносит чрезмерный иммунный ответ организма, а не только и не столько прямое повреждающее действие микробных агентов. Иммунологические нарушения значительно возрастают при длительной колонизации Ps.aeruginosa, способной формировать на поверхности клеток дыхательных путей микроколонии, которые образуют вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и противосинегнойных препаратов. В процессе своего размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы (экзотоксин А, эластаза, протеаза, фосфолипаза С, ДНК-аза, лецитиназа, желатиназа, липаза, пиоцианин, липополисахарид клеточной стенки, альгинат), повреждающие клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления (ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-113, ФНО-а, ЛТВ4) повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию [49;77;78;86;88;118;124].

Данные литературы, проведенные ранее исследования в Российском центре муковисцидоза и клинические наблюдения показывают, что антибиотики не способны полностью контролировать воспалительный процесс в дыхательных путях больных MB, поэтому в настоящее время обсуждается целесообразность дополнительной противовоспалительной и иммуномодулирующей терапии [17;23;43;53;67;90;93;102;111;118;119].

Хроническое инфицирование плоскими и мукоидными штаммами Ps.aeruginosa встречается не только при MB, но и при некоторых других тяжелых заболеваниях легких, например - диффузном панбронхиолите (ДПБ). Его клинические признаки во многом схожи с таковыми при MB: постоянный продуктивный кашель с большим количеством гнойной мокроты, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке. Именно при ДПБ впервые было обнаружено необычное действие макролидов (а, именно, эритромицина) при длительном применении в концентрациях, не достигающих терапевтических. В течение первых 7 лет использования 10-летняя выживаемость больных ДПБ с Ps.aeruginosa возросла с 12,4% до 90% [63;53;54;67;72]. В последующем, было установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых дозах (субтерапевтических) обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и нейтрофильную хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунокомплексов антиген/антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, снижают в эксперименте обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов Ps.aeruginosa, затрудняют ее адгезию к слизистой бронхов [22;53]; ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты, стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних, в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки [36;43;46;47;86]; оказывают прямое воздействие на Ps.aeruginosa в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибирования синтеза белка и факторов вирулентности [51;52;54;63;72;73;75;83;114]; проявляют антиоксидантный эффект [48;90;91] и, согласно результатам недавних исследований, даже восстанавливают секрецию хлоридов [59].

Вышеизложенное диктует необходимость дальнейших исследований клинической эффективности и безопасности длительного применения макролидов у больных муковисцидозом с хронической синегнойной инфекцией, причем не только старшего, но и младшего возраста, с различной степенью поражения бронхолегочной системы.

Исследование проводилось по правилам «Качественной клинической практики» (ССР) с разрешения этического комитета ГУ МГНЦ РАМН. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клиническую эффективность и безопасность макролидов (кларитромицина и азитромидина) при их длительном применении в субтерапевтических дозах у больных муковисцидозом с хроническим высевом Рз.аеги^нюза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить динамику клинико-функциональных показателей у больных МВ с хронической синегнойной инфекцией на фоне длительного применения макролидов.

2. Оценить бактериологическую эффективность макролидов у больных МВ.

3. Выявить возможность усиления макролидами антибактериального действия антисинегнойных препаратов (на примере ципрофлоксацина).

4. Изучить динамику ряда маркеров воспаления в крови и мокроте у детей, больных муковисцидозом, при длительном применении макролидов.

5. Оценить частоту, характер и степень выраженности побочных эффектов при длительном приеме макролидов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной педиатрии проведено углубленное клинико-функциональное, бактериологическое, иммунологическое исследование и клиническое наблюдение больных муковисцидозом с хронической синегнойной инфекцией, длительно получавших субтерапевтические дозы макролидов.

Доказано противовоспалительное действие кларитромицина и азитромицина, а также иммуномодулирующее их действие (на примере кларитромицина) у детей и подростков больных МВ с хронической синегнойной инфекцией.

Показана безопасность длительного применения субтерапевтических доз макролидов у данного контингента больных. Частота побочных эффектов была низкой (7,2%), потребовавшей отмены препарата у 2-х (3,6%) из 55 больных.

Доказана клиническая эффективность и возможность длительного назначения малых доз макролидов детям младшего возраста. Раннее назначение макролидов позволит замедлить развитие необратимых изменений в бронхолегочной системе, и как следствие, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни больных MB. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Доказана клинико-функциональная, иммунологическая эффективность и безопасность длительного применения субтерапевтических доз макролидов у больных MB с хронической синегнойной инфекцией, что позволяет рекомендовать их для широкого применения в сети региональных центров РФ у детей всех возрастных групп, независимо от степени поражения бронхолегочной системы. Полученные результаты специальных исследований и клинических наблюдений убеждают в необходимости включения макролидов (кларитромицина и азитромицина) в протоколы ведения больных MB с высевом Ps. aeruginosa. ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы исследований внедрены в работу: Российского центра муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН, ряда региональных центров диагностики и лечения муковисцидоза, Российской детской клинической больницы МЗ РФ, детских поликлиник г. Москвы и Московской области. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, 4 главы собственных наблюдений, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает 130 источников, из них 44 отечественных и 86 иностранных. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 2 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Радионович, Арина Михайловна

выводы

1. Длительное применение макролидов (кларитромицина и азитромицина) в субтерапевтических дозах у больных МВ с хронической синегнойной инфекцией оказывает выраженный клинико-функциональный эффект - изучаемые показатели функции внешнего дыхания (р<0,05), массо-ростового коэффициента (р<0,05) были достоверно выше, а тяжесть состояния в баллах (р<0,05) и частота обострений бронхолегочного процесса значительно ниже (р<0,01), чем у пациентов контрольной группы.

2. В группе больных, принимавших кларитромицин, достоверно лучшие показатели по сравнению с контрольной группой были выявлены уже через 6 месяцев: ОФВ1 (78,1±8,3 и 59,9±8,6%, р<0,01), ФЖЕЛ (84,5±7,2 и 68,1±7,8%, р<0,01) и МРК (91,2±4,9 и 84,2±4,3%, р<0,05). Исследуемые показатели оставались стабильными в течение последующих 6 месяцев.

В группе больных, получавших азитромицин, достоверно лучшие показатели по сравнению с контрольной группой получены позже: ОФВ1 (86,8% и 58,2%, р=0,02), ФЖЕЛ (89,0% и 66,7%, р=0,05) и тяжесть состояния (72,3±8,6 и 58,1±7,6 баллов, р<0,05) - через 12 месяцев, МРК - через 18 месяцев (90,8% и 84,8%, р<0,05). Показатели ФВД оставались стабильными до конца исследования. В обеих группах выявлено достоверное снижение частоты обострений бронхолегочного процесса на фоне терапии по сравнению с контрольной группой, где этот показатель не менялся.

3. Эффективность макролидов была более выражена: у пациентов младшей возрастной подгруппы по сравнению со старшей подгруппой (среднегодовой прирост ФЖЕЛ составил 12,76% и 0,07% (р<0,05), ОФВ! - 12,06% и 0,89% (р=0,05)); у девочек по сравнению с мальчиками по увеличению массы (р=0,05); у больных с высевом гтх1-инфекции (Р8.аеп^тоза+81.аигеи8) по сравнению с изолированным высевом Рэ.аеп^шоБа по большему приросту ОФВ1 (8,5% и 0,5%, р=0,05). У больных - гомозигот по АР508 мутации, принимавших азитромицин, отмечалось максимальное увеличение ОФВ1 и массы тела (р=0,01, р=0,04, соответственно) по сравнению с другими генотипическими группами.

4. По нашим данным прямого действия макролидов на частоту высева и степень обсемененности различных видов синегнойной палочки (мукоидная и немукоидная формы) и золотистого стафилококка не прослеживалось.

5. Усиления макролидами антибактериального действия ципрофлоксацина по данным чувствительности нами не наблюдалось. Полная чувствительность Ps.aeruginosa мукоидной формы к ципрофлоксацину составляла 45,0% в начале исследования и 42,8% в конце (р>0,05); полная чувствительность плоской формы Ps.aeruginosa - 38,9% и 37,5% (р>0,05), соответственно.

6. Выраженное противовоспалительное действие кларитромицина подтверждалось снижением в мокроте содержания ИЛ-8 (р=0,03), ФНО-а (р=0,02), ИЛ-4 (р<0,01), ИФН-у (р<0,001); уменьшением в плазме ИЛ-4 (р=0,002) и появлением отрицательного значения параметра Ah в крови.

Нами обнаружено иммуномодулирующее действие кларитромицина в виде переключения иммунного ответа с Т1л2-типа на Thl-тип (увеличение соотношения ИФН-у/ИЛ-4 в мокроте (р<0,02) и плазме (р<0,01)) и иммуностимулирующее действие в виде усиления пролиферативного ответа лимфоцитов в периферической крови (р=0,001).

Мы не выявили достоверных изменений маркеров воспаления в мокроте (ИЛ-8, ИЛ-4, ИФН-у, ФНО-а, белок) у больных MB, получавших азитромицин в течение 12 месяцев.

7. Длительное применение макролидов в субтерапевтических дозах можно считать безопасным по общему числу (7,3%) и характеру побочных эффектов - желудочно-кишечные расстройства (3,6%), не потребовавшие отмены препарата, и -аллергические проявления (3,6%), при которых препарат был отменен.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Назначение субтерапевтических доз макролидов способствует улучшению функции легких, нутритивного статуса, уменьшению частоты бронхолегочного процесса, улучшая тяжесть течения заболевания у больных МВ с хронической синегнойной инфекцией.

2. Азитромицин или кларитромицин следует включить в базисную терапию больных МВ при хронизации синегнойной инфекции.

3. Азитромицин и кларитромицин следует назначать больным муковисцидозом любого возраста и с различной тяжестью течения заболевания.

4. Азитромицин назначается в дозе 250 мг каждый 3-й день, в любое время дня, но в промежутке между приемами пищи.

5. Кларитромицин в дозе 250 мг каждый 2-й день, в любое время дня, независимо от приема пищи из-за высокой кислотоустойчивости.

6. Следует избегать сочетанного назначения азитромицина и кларитромицина с блокаторами дофаминовых рецепторов II поколения и антацидами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Радионович, Арина Михайловна, 2004 год

1. Anderson MP, Gregori RF, Thompson et al. Demonstration that CFTR is a chloride chanel by aiteration of its anion selectivity // Science. 1991. - V.253. -P.202-205.

2. Anstead M., Kuhn R., Hartford L. et al. Effect of chronic azithromycin on lung function in cystic fibrosis // In Horth American on cystic fibrosis conference. -Seattle, 1999(Oct 7-10).

3. Arcasoy S.M. Pathogenesis of airway disease in cystic fibrosis // Abstracts of Current NIH Support Research Grants in CF. -1998. Project Number.5 F 32 HL095 75-02.

4. Azithromycin. Reviews in contemporary pharmacotherapy / Editors: Johnson S., Johnson F.N. «Marius press», 1994. - Vol.5. - №5.

5. Ballfour-Lynn I. M. The protease-antiprotease battle in Cystic Fibrosis lung // J. of the Royal Society of medicine. 1999. - Suppl. №37. - Vol.92. - P.23-28.

6. Ballmann M., Rabsch P., Hardt H. Long term follow up of changes in Fevl and treatment intensity during Pseudomonas aeruginosa colonization in patients with Cystic Fibrosis // Thorax. 1998. - 53. - P.732-737.

7. Barker P. Evaluation of young children and infants with an uncertain diagnosis CF // Pediatric pulmonology. 2002. - Suppl. 24. - P. 172-174.

8. Baumann U., App E., King M., Fischer J., et al. Low-dose azithromycine therapy reaches sputum drug levels of potential antipseudomonal activity in CystictK

9. Fibrosis patients // J.of Cystic Fibrosis. XIV International Cystic Fibrosis Congress. -Vienna. - 2001. - P213. - s. 130.

10. Baumann U., Fischer J., B. Tümmler, App E., King M. et al. Long-term Low-dose therapy with Azithroycin in CF // J.of Cystic Fibrosis. XIIIth International Cystic Fibrosis Congress. - Stockholm, Sweden. - 2000, June. - P. 165. - abs.335.

11. Brody S. Bacterial disruption of the airway epithelial cell apical membrane complex // J. of Cystic Fibrosis Conference. 2003. - P.106-107. - S 4.2.

12. Bush A. Macrolides in Cystic Fibrosis // J. of Cystic Fibrosis. 2002. - №1.1. P.11-S5.2.

13. Chen Y, San Gabriel P., Knirsch C., Saiman L. Synergistic activity of macrolides antibiotics paired with conventional antimicrobial agents Gram negative organisms isolated from CF patients // CF conference, 2000. Posters Session Abstracts, 378

14. Cuzzolin L., Fanos V. Use of macrolides in Children: a review of the literature // Infect. Med. 2002. - 19(6). - P.279-285.

15. Equi A., Balfour-Lynn M., Bush A., Rosenthal M. Long-term azithromycin in chidren with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial // The Lancet. 2002. - Vol.360. - P.978-984.

16. Filloux A., Vallet I. Biofilm: set-up and organization of a bacterial community // Medicine.Science. 2003. - №19. - P.77-83.

17. Frederiksen B., Koch C., Hoiby N., Pressler T. Clinical efficacy of Clarithromycine in Cystic Fibrosis patients with chronic lung infection // J.of Cystic Fibrosis. Abst. of the 24 th European CF Conference. - Vienna,1. Austria,2001. P.208.

18. Fuqua W.C., Winas S. C., Greenberg E.P. // Annu. Rev. Microbiol. 1996,-Vol.50. - P.727-751.

19. Gaylor A., Reilly C. Therapy with macrolides in patients with cystic fibrosis // Pharmacotherapy. 2002. - 22(2). - P.227-239.

20. Gibson R.L., Burns J., Ramsey B. Pathophysiology & Management of Pulmonary Infections in CF // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol.168. - Pp. 918951.

21. Govan J., Brown P., Maddison J. Evidence for transmission of Ps.cepacia by social contact in CF // Lancet. 1993. - Vol.342. - P. 15-19.

22. Guillot M., Eckart P., Desrosieres H., Brouard J. Macrolides et infection a Pseudomonas aeruginosa// J. Arch.Pediatr. 2000. -№7. - Suppl 3. - P.523-30.

23. Hallberg K., Gronowitz E., Strandvic B. Azithromycin improves pulmonary symptoms in patients with CF // J.of Cystic Fibrosis. XIIIth International Cystic Fibrosis Congress. - Stockholm, Sweden. - 2000, June. - P. 165. - abs.336.

24. Hamblett N ., Rosenfeld M., Emerson J. et al. Developing CF lung transplantant referral criteria using predictors of 2-year mortality // Am.J.Respir.Crit.Care Med. 2002. - Vol.166. - P. 1550-1555.

25. Hampton F., Lindsay F., Pagan J., Singleton P. An observation report of the use of Azithromycin in Cystic Fibrosis // J.of Cystic Fibrosis. XIIIth International Cystic Fibrosis Congress. - Stockholm, Sweden. - 2000, June. - P. 165. -abs.334.

26. Hoffmann N. Azithromycin inhibits quorum sensing and biofilm formation of Ps.aer. in vitro and decreases chronic PA lung infection in cystic fibrosis-mice // J.of Cystic Fibrosis. 2004. - №3. - P.40. - abs.143.

27. Hefiby N. Prospects for the prevention and control of Pseudomonal infection inchildren with cystic fibrosis // Pediatr. Drugs. Nov-Dec. 2000. - 2(6). - P.451-.

28. Hoiby N. Pseudomonas in cystic Fibrosis: past, present, future // 22 European Cystic Fibrosis Conference. Berlin, Germany, 1998. - The Joseph Levy Memorial Lecture.

29. Howe R.A., Spencer R.C. Macrolides for treatment of Pseudomonas aeruginosa infections? // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1997,- №40,- p. 153-155.

30. Jaffe A., Bush A. Anti- Inflammatory Effects of Macrolides in Lung Disease // Pediatric Pulmonology. 2001. - № 31. - P.464-473.

31. Kavanagh С., Reid A. Azithromycin use in children with CF colonized with Pseedomonas aeruginosa in Northern Ireland // J.of Cystic Fibrosis. 2004. - №3. -S39. - abs.141.

32. Kayserova H., Brezina M., Remis B. et al. Long-term therapy with azitromycine (Sumamed®) and rhDNAse (Pulmozyme®) in CF patients // J.of Cystic Fibrosis. 2004. - №3. -S 40. - abs.146.

33. Kesaris A., Souli M., Kanellakopoulou K., et al. Efficacy of low-dose, long-term clarithromycine on Cystic Fibrosis patients with chronic Ps.aeruginosa airway colonization //. Pubmed.

34. Kiper N., Yalcin E., Go?men A. et al. Antiinflammatory effects of macrolid antibiotics demonstrated by BAL fluid cytokine levels in childhood bronchiectasis // Abstracts of the 24th European CF Conference. 6-9 June 2001. - Vienna,1. Austria. P 209.

35. Klausen M., Heydorn A., Ragas P., et al. Biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa wild type, flagella and type IV pili mutants // Molecular Microbiology. June 2003. - Vol. 48. - Issue 6. - Page 1511.

36. Kobayashi H. Biofilm disease: its clinical manifestation and therapeutic possibilities of macrolides // Am. J. Med. 1995. - Dec 1999. - Suppl.6A. - S.26-30.

37. Kobayashi H. Clinical Management and Therapy of Airway Biofilm Disease // 11th Int.Cogress in Inf.Dis. Cancun, Mexico 4-7, 2004. - Abstract №56.003.

38. Koch C. Early infection and progression of Cystic Fibrosis Lung Disease // J. Pediatric Pulmonology. 2002. - №34. - P.232-236.

39. Kondoh K., Hashiba M. Inhibitory effect of macrolide antibiotics on biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa // NIPPON Jibiinkoka Gakkai Kaiho. -1998. 101:1.-P. 25-36.

40. Kumon H., Tomochika K., Ogawa M., Ohmori H. A sandwich cup method for the penetration assay of antimicrobial agents through Pseudomonas exopolysaccharides // Microbiol. Immunol. 1994,- 38:8,- P.615-9.

41. Labro MT. Anti-inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? // J. Antimicrob. Chemther. 1998. - №41(Suppl. B). - P.37-46.

42. Mariencheck W., Alcorn J., Palmer S., Wright J. Pseudomonas aeruginosa elastase degrades surfactant proteins A and D // Am.J.of Respir. Cell and Molecul. Biology. 28(4). - P.528

43. Marshall B., Saiman L. Macrolides: Does the evidence support their use in CF // Presented at the 16th North American CF Congress. October 4, 2002. - New Orleans. - Data on Highlights CD from the conference; www.cff.org.

44. Mizukane R., Hirakata Y., Kaku M., Furuya N., et al. Comparative in vitro exoenzyme-suppressing activities of azithromycin and other macrolide antibiotics against Pseudomonas aeruginosa // Antimicrob. Agents Chemother. 1994,- №3. -P.528-33.

45. Molinary G., Guzman C., Pesce A., Schito G.S. Inhibition of Pseudomonas aeruginosa virulence factors by subinhibitory concentration of azithromycin and other macrolide antibiotics // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol.31.-Issue 5.-P.681-8.

46. Nguyen Thao, Louie Stan G., Beringer Paul M., Gill Mark.A. Potential role of macrolide antibiotics in the management of cystic fibrosis lung disease // J. Curr Opin Pulm Med. -2002. №8. - P.521-528.

47. Ogino J., Yamada T., Kikushima K., et al. Effect of 14-member lactone ring macrolides on antistaphylococcal activity and swarming ability of Ps.aeruginosa // Kansenshogaku Zasshi. 1994, Feb. - 68:2. - P.191-5.

48. Ordonez C.L., Stulbarg M., Grundland H., et al. Effect of clarithromycine on airway obstruction and inflammatory markers in induced sputum in cystic fibrosis: a pilot study // Pediatr. Pulmonology. 2001. - №32. - P. 29-37.

49. Pier G.B., Grout M., Zaidi T.S. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator is an epithelial cell receptor for clearance of Pseudomonas aeruginosa from the lung // Proc Natl. Academy Science USA. 1997,- 94 (22). - P. 1208893.

50. Podbielski A., Kreikemeyer B. Cell density- dependent regulation: basic principles and effects on the virulence of Gram-positive cocci // Int. J. of Inf. Dis. 2004. -№8. - P. 81-95.

51. Prizada J., Taylor C. Long term macrolide antibiotics improve pulmonary function in cystic fibrosis abstr. // Pediatr.Pulmonology. 2000. -30. - Suppl.20. - 244.

52. Raia V., Maiury L., De Ritis G., De Vizia B. Evidence of chronic inflammation in morphologically normall small intestine of CF patients // J. Pediatric research. -2000. Vol. 47. - №3. - P.344-349.

53. Reinert Ph. Effets de l'azithromycine sur la virulence du pyocyanique // J. Path Biol. 1995. - Suppl. 43. - №6. - P.551-553.

54. Riordan J.M., Rommens J.M., Kerem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of complementary DNA // Science. 1989. -Vol. 245. - P.1066-1073.

55. Romano L., N. Kapranov N., Kashirskaya N. Корреляция генотипа с фенотипом у больных муковисцидозом // Пульмонология. 2003. - №3. -С.115-119.

56. Saiman Lisa, Macrolide: Bench to bedside // CFConference. 2000. - Simposium Session Summaries. - S4.4. - P. 105.

57. Schöni M. Macrolide antibiotic therapy in patients with Cystic Fibrosis // Swiss Med.Wkly. 2003. - №133. - P.297.

58. Shiiler D., Wagner J., Weber K., Hiils G., Lindemann H. Influence of azithromycin on ion transport of respiratory epithelia // J.of Cystic Fibrosis 2(2003), S22.

59. Southern K., Barker P., Solis A. Macrolid antibiotics for cystic fibrosis // Abst. of the 24 th European CF Conference. Vienna, Austria, 2001.

60. Speert D. Pseudomonas aeruginosa Infection and Treatment / Eds. A.L. Baltch, RP.Smith. New York, 1994. - P.294 - 236.

61. Storey D., Stubert K., Lered C., et al. Quorum sensing by Pseudomonas aeruginosa during the chronic lung infections associated with Cystic Fibrosis // Abs 393, Poster session I (100A). 10/16/1998. Infection/Microbiology.

62. Takeoka K., Ichimiya T., Yamasaki T., Nasu M. The in vitro effect of macrolides on the interaction of human polymorphonuclear leukocytes with Pseudomonas aeruginosa in biofilm // Chemotherapy. 1998 May-June. - 44:3. - P. 190-197.

63. Tanner J.M., Whithouse R.H., Clinical longitudinal standarts for height, weight, height velocity, weight velocity and stages of puberty // Arch Dis Child. 1976. -№51.-P. 1170-1179.

64. Tsui L.C. Mutations and sequence variations detected in the CFTR gene // Human mutations. 1992. - V.l. - № 3. - P.197 - 203.

65. Ullrich S., Berchtold S., Boehmer C., Fillon S., et al. Pseudomonas aeruginosa activates Cl(-) channels in host epit cells // J. Pflugers Arch. 2003. - P. 12-16.

66. Webb J., Thompson L., James S., et al. Cell death in Pseudomonas aeruginosa biofilm development // J. Bacteriol. 2003, Aug. - 185 (15). - P. 4585-92.

67. Whitchurch C., Tolker-Nielsen T., Ragas P., Mattick J. Extracellular DNA required for Bacterial Biofilm Formation // Science. 2002. - Vol. 295. - №22. -P. 1487.

68. Wine Jeffrey J. The genesis of cystic fibrosis lung disease // The J. of Clinical Investigation. Feb. 1999. - Vol. 103. - №3. - P.309-312.

69. Wolter J., Seeney S., Bell S., Bowler S. Effect of long-term treatment with azithromycin on disease parameters in cystic fibrosis: a randomized trial // Thorax. -2002. -№57,-P.212-216.

70. Yarden J., Radojcovic D., Vlietinck R. et al. Modulating genes in CF and COPD disease // J. of Cystic Fibrosis. 2004. - №3. - S. 4-9.

71. Yasuda H., Ajiki Y., Koga Т., Kawada H., Yokota T. Iteraction between biofilms formed by Pseudomonas aeruginosa and clarithromycin // J. Antimicrob.Agents Chemother. 1993 sep. - 37:9. - P. 1749-55.

72. Zimakoff J., Hoiby N., Rosendal К et al. Epidemiology of Pseudomonas aeruginosa infection and the role of contamination of the environment in a cystic fibrosis clinic // J. Hosp. Infect. 1983. - №4. - P.31-40.

73. Баранов B.C., Баранова E.B., Иващенко Т.Э., Асеев M.B. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину / С.-Пб.: «Интермедика», 2000. - С.78 -86.

74. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М.Антибактериальная химиотерапия / Справочное руководство для врачей,- М.: «Ремедиум»,2001.-С. 130-146.

75. Блистинова З.А., Прошин В.А., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Медико-социальное обеспечение больных муковисцидозом // Пульмонология. -2001.- №3,- С.20-24.

76. Борисов Л.Б Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. / М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2001,- С.418-421.

77. Булгакова Т.В. Иммунологические аспекты хронического воспаления у больных муковисцидозом // Автореф.дис.к-та мед. наук. С.-Пб., 2004. -С.5-8.

78. Власова А.В. Спектр микрофлоры мокроты и «окислительный стерсс» у детей с обострением хронического бронхита при муковисцидозе и пороках развития легких.: Автореф. дис. . к-та мед. наук. Москва, 2003.- С.24-26.

79. Воронкова А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность дорназы альфа в лечении хронического бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом. Автореферат. на соискание ученой степени к.м.н. Москва, 2004.

80. Гембицкая Т.Е., Петрова М.А., Куприна Е.А., Воронина О.В. Фенотипические и иммунологические особенности облигатных гетерозиготных носителей гена муковисцидоза // Пульмонология. 2001.-№3,- С.65-68.

81. Гланц Стентон. Медико- биологическая статистика/М.:«Практика». 1999. -С.123-323.

82. Девайкина М.Е. Динамика выживаемости и состояние качества жизни больных муковисцидозом под влиянием терапевтических комплексов и системы диспансерного наблюдения: Автореф.дис.к-та мед. наук. Екатеринбург, 2003. С.8.

83. Зубков М.Н., Самойленко В. А., Гугуцидзе E.H., Чучалин А.Г. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых // Пульмонология. -2001. № 3. - С.38 - 41.

84. Иващенко Т.Э. // Муковисцидоз: молекулярный анализ гена, разработка новых подходов диагностики и генотерапии: Автореф.дис.д-ра мед. наук. -М., 2000.-С. 15-17.

85. Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза /.- С.-Пб.: «Интермедика», 2002.- С. 15-31.

86. Капранов Н.И. Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковисцидозав России // Пульмонология. 2003. - №3. - С.9-16.

87. Капранов Н.И., , Каширская Н.Ю., Шабалова Л.А.и др. Муковисцидоз

88. Капустина Т.Ю. Клиническое значение изменений печени и их корреляция при муковисцидозе у детей на современном этапе. // Автореф.дис.к-та мед. наук. M, 2001.-С.7-9.

89. Ю5.Каширская Н.Ю. Клиническое и прогностическое значение показателей углеводного и жирового обмена у детей и подростков, больных муковисцидозом: Автореферат. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, М. 1995, стр. 52

90. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом // Автореф.дис.д-ра мед. наук. М., 2001. -С.З.

91. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Нетребенко О.К.Методы исследований физического статуса детей: Метод. Рекомендации / М.; Союз педиатров России, 1999.

92. Келембет H.A., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э. Роль ферментов глутатион -S- трансферазы Ml и Т1 в развитии бронхообструктивного синдрома // Сб. тез. XIV Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 2004. -С.343, тезис 1298.

93. Ю.Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И.Система цитокинов.

94. Учебное пособие / M.: РГМУ, 2000. - С.20-45.

95. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шабалова Л.А., и др. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей // Пульмонология. 2001. - №3. -С.41-45.

96. Миткина E.H., Гембицкая Т.Е., Желенина Л.А., и др. // Пульмонология. -2001. -№3. -С.24-26.

97. Пб.Ноников В.Е., Константинова Т.Д. Макролиды в лечении бронхо-легочных инфекций // Русский медицинский журнал. 2002. - т. 10 - №16(160). - С.713-715.

98. Орлов С.Н., Баранова И.А., Чучалин А.Г. Внутриклеточные системы сигнализации и патология легких. Транспорт ионов в клетках эпителия дыхательных путей. // Пульмонология. 1999. - № 1,- С.77-84.

99. Певницкий Л.А., Пухальский А.Л., Капранов Н.И. и др Иммунологический мониторинг больных муковисцидозом. Значение различных лабораторных показателей // Вестн. РАМН. 2000,- №5,- С.40-46.

100. Пухальский А.Л., Шабалова Л.А., Капранов Н.и. и др. Использование нимесулида в лечении больных муковисцидозом // Пульмонология. 2001. - №3. - С.46-45.

101. Рачинский C.B., Таточенко В.К., Капранов Н.И Муковисцидоз у детей /. -М.: Медицина, 1974- С.167.

102. Рейдерман М.И Муковисцидоз /.- М.: Медицина, 1974. С.10-15.

103. Сазыкин Ю.О., Крестьянова И.Н., Иванов В.П. Кларитромицин ихимиотерапия опухолей // Антибиотики и антимикробная терапия. 2002 июнь. -№3. - С. 16-20.

104. Семыкин С.Ю. Эффективность и безопасность применения ципрофлосацина при лечении обострений бронхолегочного процесса у детей с муковисцидозом. Автореферат дисс. к.м.н., М-2002.

105. Сидоренко С.В., Резван С.П., Стерхова Г.А., Грудинина С.А. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность и клиническое значение антибиотикорезистентности // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - 44(3). - С.25-34 .

106. Страчунский JI.C., Козлов С.Н.Макролиды в современной клинической практике /, Смоленск: «Русич». - 1998. - С. 121-170.

107. Фадеева М.А. Клиника, патогенез, лечение хронической пневмонии и поражения бронхолегочной системы при некоторых наследственных заболеваниях у детей: Автореф.дисс. . докт,мед.наук.-М.,1976.-С.44.

108. Фадеева М.А., Еремеева А.С. и др. Морфологические изменения при муковисцидозе у детей // Вопросы охраны материнства и детства,-1974.-Т. 19. Ж7.-С.44-48.

109. Яковлев В.П. Новый макролидный антибиотик кларитромицин. Обзор // Клиническая антимикробная химиотерапия. Библиотека РМЖ. Т.1. - 1999.2. С.56-61.