Функциональное состояние системы гипофиз - надпочечники и гипофиз - гонады у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Серебрякова, Инна Павловна

• Серебрякова, Инна Павловна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Серебрякова, Инна Павловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Распространенность ВГКН вследствие дефекта

21- гндроксилазы.10

1.2. Определение п классификация ВГКН.12

1.3. Этионатогеиез ВГКН

1.3.1 .Физиология стероидогеиеза в коре надпочечников.14

1 .Ъ.Ъ.Особениости функционирования гииофизарно-адреналовой системы при ВГКН вследствие дефекта 21-гндроксилазы.19

1 .Ъ.Ъ.Функциональное состояние гииофизарно-гонадной системы при ВГКН.24

1.4. Молекулярно-геиетнческис аспекты недостаточности 21-гидрокснлазы.28

1.5. Диагностика ВГКН

1.5.1. Клиническая картина 21-гидроксилазной недостаточности.31

1.5.2. Гормональные исследования и роль функциональных проб в диагностике ВГКН.32

1.5.3. Роль метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в диагностике ВГКН.35

1.5.4. Проблемы дифференциальной диагностики стертой формы ВГКН и функциональной овариальной гинерандрогении.37

1.5.5. ВГКН и опухоли гинофизарно-надночечниковой системы.40

1.6. Лечение и тактика ведения пациентов с ВГКН

1.6.1. Терапия и мониторинг пациентов с явными формами

ВГКН.41

1.6.2. Тактика ведения при стертой форме ВГКН.47

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Клиническая характеристика обследованных больных.50

2.2.Исследованне гормональных показателен гнпофизарио-адреналовон и гипофнзарно-гонаднон систем.55

2.3.Фупкцпо11алы1ые пробы.57

2.4.Исслсдовапнс кортнкостерондов в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).59

2.5.Инструменталы1ые методы исследования.60

2.6.Статнстическая обработка полученных результатов.61

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Данные фнзикалыюго обследования больных с различными формами ВГКН вследствие дефекта 21-гпдрокснлазы.63

3.2. Гормональные показатели системы гипофиз-кора надпочечников и активность ренина плазмы при различных формах ВГКН

3.2.1 Содержание 17-гидрокс1шрогестерона, адренокортикотропного гормона, альдостерона в крови и активность ренина плазмы при явных формах 21- гидроксилазной недостаточности.75

3.2.2. Со держан не кортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона, альдостерона в крови, активность ренина плазмы и результаты пробы с АКТГ продленного действия при стертой форме ВГКН и СПКЯ.79

3.2.3. Содержание кортикостероидов в сыворотке крови у пациентов с ВГКН при определении методом высокоэффективной э/сидкоспшой хроматографии (ВЭЖХ).82

ЪЛА.Содержание дегидроэпиандростеропа, дегидроэииапдростерона -сульфата, аидростендиона в крови у пациентов с 21-гидроксилазной недостаточностью.91

3.3. Гормональные показатели системы гипофиз-гонады при ВГКН вследствие дефекта 21-гндрокснлазы

3.3.1. Содержание тестостерона в крови у больных с ВГКН.94

3.3.3.Содержание гонадотронинов, эстрадиола, прогестерона, пролактина в крови при ВГКН.97

3.4.Взаимосвязи показателей гипофизарно-адреналовой и гипофизарно-гонадной систем.101

3.5.Данные инструментальных методов обследования.104

3.6.Тактика ведения и результаты лечения больных с ВГКН

3.6.1. Результаты лечения пациентов с явными формами ВГКН.

§-\

3.6.2. Результаты лечения женщин со стертой формой ВГКН.115

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.119

ВЫВОДЫ.134

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональное состояние системы гипофиз - надпочечники и гипофиз - гонады у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы»

Врожденная гиперплазия коры надпочечников объединяет группу заболеваний с аутосомно-рецессивным типом передачи, в основе которых лежит дефект ферментов стероидогенеза в коре надпочечников, необходимых для синтеза кортизола [23, 31]. Неполноценностью 21-гидроксилазы обусловлено подавляющее большинство случаев заболевания, а именно 90-95% [236]. Распространенность данной ферментопатии в большинстве стран колеблется от 1:10 ООО до 1: 18 ООО новорожденных [31, 236].

Вопросы мониторинга пациентов с 21-гидроксилазной недостаточностью нельзя считать полностью изученными. Удовлетворительной компенсации удается достигнуть далеко не у всех больных. Несмотря на доказанное многими авторами нарушение синтеза минералокортикоидов при простой форме ВГКН, необходимость терапии минералокортикоидными препаратами при данной форме заболевания признается не всеми авторами [42, 51, 179, 236]. Открытым остается вопрос о наличии скрытых нарушений синтеза минералокортикоидов при стертой форме 21-гидроксилазной недостаточности, а также необходимости их медикаментозной коррекции [52, 114, 116].

Гормональный статус и особенности гипофизарно-гонадной регуляции пациентов мужского пола с ВГКН представлены в мировой литературе единичными исследованиями, и поэтому также не могут считаться окончательно изученными [81, 137, 227].

Большую трудность для диагностики представляет стертая форма 21-гидроксилазной недостаточности. Данную форму заболевания необходимо исключать при обследовании всех женщин с вирильным синдромом [193]. Определенную сложность представляет дифференциальная диагностика первичного поликистоза яичников и стертой формы 21-гидроксилазной недостаточности, что требует исследования большого количества гормональных параметров, проведения функциональных проб [200, 236]. Представляет безусловный научно-практический интерес исследование количественных характеристик как конечных продуктов адреналового стероидогенеза, так и их предшественников, продуцирующихся при различных формах 21-гидроксилазной недостаточности. Важным аспектом является изучение возможностей метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для оценки степени компенсации у больных с явными формами заболевания, получающими заместительную терапию, а также для оптимизации диагностики стертой формы ВГКН [82, 216, 232].

Указанные предпосылки послужили основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: оценить функциональное состояние систем гипофиз-кора надпочечников и гипофиз-гонады у больных с различными формами 21-гидроксилазной недостаточности для оптимизации тактики ведения больных с данной патологией и совершенствования ранней диагностики стертой формы заболевания.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности стероидогенеза в коре надпочечников при различных формах врожденной гиперплазии коры надпочечников.

2. Изучить гормональные показатели гипофизарно-гонадной системы при различных формах 21-гидроксилазной недостаточности.

3. Провести сравнительный анализ показателей гипофизарно-адреналовой системы у женщин со стертой формой врожденной гиперплазии коры надпочечников и первичным поликистозом яичников.

4. Оптимизировать диагностику и тактику ведения больных с различными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Научная новизна

Проведено углубленное исследование состояния системы гипофиз-кора надпочечников у пациентов с различными формами 21-гидроксилазной недостаточности, что позволило выявить характерные нарушения стероидогенеза в коре надпочечников при различных формах заболевания, в том числе при компенсации и декомпенсации явных форм ВГКН.

В работе впервые показана диагностическая ценность исследования профилей кортикостероидов в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для оценки степени компенсации пациентов с явными формами ВГКН и для диагностики стертой формы заболевания. Обнаружены нарушения, проявляющиеся повышением в крови промежуточных продуктов биосинтеза гормонов коры надпочечников, качественными изменениями хроматографических профилей кортикостероидов.

Выявлены особенности функционирования системы гонадостата у женщин и мужчин с различными формами 21 -гидроксилазной недостаточности.

Впервые проведен сравнительный анализ показателей гипофизарно-адреналовой системы с использованием данных, полученных методом ВЭЖХ при функциональной овариальной гиперандрогении и при стертой форме ВГКН у женщин. Комплексное гормональное обследование, включающее проведение функциональных проб, способствовало оптимизации диагностики и тактики ведения женщин со стертой формой ВГКН.

Практическая значимость работы Предложено использовать метод высокоэффетивной жидкостной хроматографии наряду с исследованием традиционных параметров (17-гидроксипрогестерона, активности ренина плазмы, альдостерона) для мониторинга больных с явными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников. Рекомендованы средние дозы минералокортикоидных гормонов, необходимые для нормализации показателей минералокортико-идного синтеза и ренин-ангиотензиновой системы у больных с 21-гидроксилазной недостаточностью.

Рекомендовано исследование кортикостероидов в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для дифференциальной диагностики стертой формы 21-гидроксилазной недостаточности и первичного поликистоза яичников у женщин. Предложены оптимальные средние дозы глюкокортикоидных препаратов для лечения стертой формы 21-гидроксилазной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При декомпенсированной простой форме врожденной гиперплазии коры надпочечников наряду с повышением уровней 17-гидроксипрогестерона, активности ренина плазмы, альдостерона отмечается повышение промежуточных продуктов адреналового стероидогенеза - кортикостерона и дезоксикортикостерона. Подобные изменения определяются у части больных с декомпенсированной сольтеряющей формой заболевания. При стертой форме 21-гидроксилазной недостаточности имеются скрытые нарушения синтеза минералокортикоидов, проявляющиеся увеличением содержания в крови кортикостерона по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Основные нарушения в системах гипофиз-кора надпочечников и гипофиз-гонады тесно взаимосвязаны. У женщин с декомпенсированными явными формами ВГКН выявляется повышение уровней прогестерона и тестостерона в крови. При стертой форме заболевания отмечается повышение содержания андрогенов и снижение уровня прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла. У мужчин с явными формами ВГКН выявляется снижение содержания тестостерона, повышение эстрадиола в крови при нормальных уровнях гонадотропинов и пролактина.

3. Применение метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в комплексном исследовании гормональных показателей систем гипофиз-кора надпочечников и гипофиз-гонады, с проведением функциональных проб, способствует дифференциальной диагностике стертой формы заболевания и первичного поликистоза яичников у женщин, а также выявлению нарушений синтеза минералокортикоидов и оценке степени компенсации при явных формах 21-гидроксилазной недостаточности с целью коррекции лечения.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Серебрякова, Инна Павловна

ВЫВОДЫ

1. При декомпенсации сольтеряющей и простой форм врожденной гиперплазии коры надпочечников выявляется повышение уровней 17-гидроксипрогестерона, активности ренина плазмы, альдостерона, а также предшественников альдостерона - кортикостерона и 11-дезокси-кортикостерона в сыворотке крови. Уровни дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерона-сульфата, андростендиона, исследованные после приема глюкокортикоидных гормонов, при явных формах заболевания у большинства пациентов снижены и не отражают степени компенсации заболевания.

2. У больных со стертой формой врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы отмечаются скрытые нарушения синтеза минералокортикоидов, выражающиеся в повышении уровня кортикостерона в сыворотке крови, чего не выявляется при первичном поликистозе яичников.

3. У женщин при декомпенсированных явных формах 21-гидроксилазной недостаточности выявляется повышение уровней прогестерона и тестостерона в крови. При стертой форме заболевания отмечается снижение уровня прогестерона в крови в лютеиновую фазу менструального цикла, повышение уровней андрогенов в крови. Состояние системы гонадостата у мужчин с явными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников характеризуется как нормогонадотропный нормопролактинемический гипогонадизм.

4. При декомпенсации врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы коррекция дозы флудрокортизона при сольтеряющей форме и простой форме приводит к снижению уровней активности ренина плазмы, альдостерона, кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона в крови.

5. При стертой форме врожденной гиперплазии коры надпочечников назначение глюкокортикоидных гормонов приводит к снижению уровней 17-гидроксипрогестерона, андрогенов, нормализации профилей кортикостероидов, полученных методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, что клинически выражается в нормализации менструального цикла. При формировании вторичного поликистоза яичников лечение глюкокортикоидными гормонами менее результативно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При сольтеряющей и простой формах врожденной гиперплазии коры надпочечников для оценки компенсации заболевания необходимо комплексное обследование, включающее определение содержания в крови уровней 17-гидроксипрогестерона, активности ренина плазмы, альдостерона, а также исследование спектра кортикостероидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Для диагностики стертой формы врожденной гиперплазии коры надпочечников рекомендуется наряду с определением фоновых уровней 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона-сульфата, андростендиона, тестостерона, проводить функциональные пробы с кортикотропином, при выявлении вторичного поликистоза яичников - с 2 мг дексаметазона, а также исследовать спектр кортикостероидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в крови.

3. У декомпенсированных пациентов с сольтеряющей формой 21-гидроксилазной недостаточности при выявлении повышенных уровней активности ренина плазмы, альдостерона, кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона необходимо повышать дозу флудрокортизона в среднем до 56,3 мкг/м поверхности тела в сутки. При декомпенсированной простой форме необходимо корректировать дозу глюкокортикоидного препарата с минералокортикоидными свойствами (кортизон, гидрокортизон) или назначать комбинированное лечение преднизолоном и флудрокортизоном в средней дозе 26,5 мкг/м поверхности тела в сутки.

4. При стертой форме врожденной гиперплазии коры надпочечников рекомендуется лечение небольшими дозами преднизолона или дексаметазона (в среднем 3,9±0,3 мг/м и 0,34±0,04 мг/м поверхности тела в сутки соответственно), с контролем уровней 17-гидроксипрогестерона, тестостерона, андростендиона, спектра кортикостероидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Длительность терапии определяется периодом нормализации гормональных показателей и положительной клинической динамикой, но не должна быть менее 6 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Серебрякова, Инна Павловна, 2005 год

1. Андреева Е.Н., Ужегова Ж.А. Случай сочетания врожденной дисфункции коры надпочечников и порока развития женских половых органов у пациентки с нарушенной репродуктивной функцией // Проблемы Репродукции. 2003. - №1. - С.69-72.

2. Беляков Н.А., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников. Часть 1 // Эфферентная терапия. 2002. - Том 8, №2. - с. 3-11.

3. Боровиков В.П, Боровиков И.П. STATISTICA Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. - М.: Филин, 1997. -110 с.

4. Ветшев П.С., Шкроб О.С., Кузнецов Н.С. и др. Комплексное ультразвуковое исследование при хирургических заболеваниях надпочечников // Проблемы Эндокринологии. 1994. - Т.40, №6. - С.34-37.

5. Ворохобина Н.В., Сильницкий П.А., Косипова В.А., Веденеева Л.Ф. Некоторые особенности гормонального статуса у больных с женским транссексуализмом // Сборник научных трудов Ленинградской областной клинической больницы. СПб. - 1999. - С. 15.

6. Гельман В.Я. Компьютерный анализ медицинских данных для аспирантов. Учебное пособие. СПб.: СПб МАПО. - 1999. - 59 с.

7. Глазкова О.И. Оптимизация диагностики и лечения бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией // Автореф. дис. .канд. мед. наук. М. - 1999. - 22с.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика. - 1998.-459 с.

9. Гончаров Н.П., Добрачева А.Д., Пищулин А.А. и др. Стероидогенез в надпочечниках и гонадах у больных поликистозом яичников при пробе с бусерелином // Проблемы Эндокринологии. 2003. - Т.49, №4. - С. 12-16.

10. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Воронцов В.И. и др. Стероидогенез у больных с различными дисфункциями надпочечниковых и половых желез // Вестник РАМН. 1995. - № 6. - С. 30-36

11. Гуркина ЕЛО. Особенности течения препубертатного и пубертатного периода у девочек с врожденной гиперплазией коры надпочечников: Автореф. дис.канд. мед. наук. СПб. - 2002. - 23 с.

12. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. М.: Медицина. - 2000. - с.231-319.

13. Дзенис И.Г., Бахарев В.А., Фанченко Н.Д. и др. Стероидогенез в надпочечниках при синдроме поликистозных яичников // Проблемы Репродукции. 1997. - №3. - с. 18-22.

14. Дзенис И.Г., Брыкова Е.К., Гертц Г., Корсаков С.Г. Особенности функции коры надпочечников у гетерозиготных носителей недостаточности 21-гидроксилазы // Проблемы Эндокринологии. 1991. - Т.37, №1. - С.34-37.

15. Дзенис И.Г., Евграфов О.В., Брыкова Е.К. и др. Врожденная дисфункция коры надпочечников обнаружение новой мутации гена 21-гидроксилазы // Вестник РАМН. - 1994. - №12. - С.29-33.

16. Дзенис И.Г., Юдина Т.Н., Брыкова Е.К. и др. Диагностика гетерозиготного носительства мутантного гена 21-гидроксилазы // Акушерство и гинекология. 1995. - №1. — С.21-23.

17. Добрачева А.Д., Гончаров Н.П., Тодуа Т.Н., Нижарадзе И.Д. Состояние стероидогенеза в надпочечниках и гонадах у больных поликистозом яичников при ингибировании гонадотропной функции // Проблемы Эндокринологии. 1999. - Т.45, № 1. - С.34-37.

18. Жаркин Н.А., Кузьмина С. А. Клинико-гормональные и эхографические параллели при синдроме гиперандрогении // Проблемы Репродукции. 2001. - №6. - С.27-32.

19. Зарецкая Н.В. Пренатальная диагностика врожденной гиперплазии коры надпочечников в 1 и 2 триместрах беременности: Автореф. дис.канд. мед. наук. М. - 1995. - 28 с.

20. Зеленецкая B.C., Колесникова Г.С., Ромазанович И.Г., Кузнецова Э.С. Применение глюкокортикоидных препаратов при врожденной дисфункции коры надпочечников // Проблемы Эндокринологии. 1982. -№1. - С.38-42

21. Зубкова Н.А., Касаткина Э.П. Особенности психо-сексуалыюй адаптации у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников // Материалы 2-й международной научно-практической конференции «Врачи мира пациентам».- СПб. - 2003. - с.14-15.

22. Кация Г.В., Гончаров Н.П. Взаимодействие систем гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников и гипоталамус-гипофиз-гонады // Вестник РАМН. 1994. - №12. - С.44-47.

23. Колесникова Г.С., Гончаров Н.П., Воронцов В.И. и др. Сравнительная характеристика стероидогенеза и его биоритма в коре надпочечников в условиях их гиперфункции // Вестник РАМН. 1994. -№12. - С.39-44.

24. Комаров Е.К. Особенности гипоталамической моноаминергической регуляции функции коры надпочечников у больных с гиперандрогенемией // Проблемы Эндокринологии. 1993. - Т.39, №2. - С.24-28.

25. Комаров Е.К. Особенности функции коры надпочечников у больных с гиперандрогенией различного генеза // Акушерство и гинекология. 1991. - №12. - С.41-43.

26. Котляров П.М., Власов П.В. Лучевая диагностика заболеваний надпочечников // Медицинская визуализация. 1999. - №6. - С.31 -36.

27. Кузнецов Н.С., Серпуховитин С.Ю., Гончаров Н.П. и др. Диагностика и лечение гормонально-неактивных опухолей надпочечников // Материалы 8-го Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Саранск. — 1997. - С.34-35.

28. Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы: пер. с англ. СПб.: Невский Диалект. - 2001. -336 с.

29. Левин Л. Врожденная гиперплазия коры надпочечников // Эндокринология. М.: Практика. - 1999 - С. 222-242.

30. Лисс В. JT., Николаева J1.B., Нагорная И. И. и др. Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии. СПб.: Специальная литература. - 1996. - 136 с.

31. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Медицинское информационное агентство. - 2000. — 247 с.

32. Марьянович А.Т. Эрратология или как избежать наиболее неприятных ошибок при подготовке диссертации. М.: Вузовская книга. -2001.- 168 с.

33. Натмеладзе К.В. Диагностика и лечение женского бесплодия при стертой форме адреногенитального синдрома: Автореф. дис.канд. мед. наук. Тбилиси. - 1990. - 22 с.

34. Овсянникова Т.В, Фанченко Н.Д., Сперанская Н.В., Глазкова О.И. Особенности функции коры надпочечников у больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией // Проблемы Репродукции. 2001. - №1. -С.30-35.

35. Овсянникова Т.В., Глазкова О.И. Особенности лечения бесплодия при гиперандрогении // Гинекология. 2001. - Т.З, №2. - С.30-32.

36. Орлов Е.Н., Антипов Е.М., Николаев Н.Н. Некоторые аспекты получения стероидных профилей мочи // Вопросы медицинской химии. -1993. №3. - С.7-9.

37. Орлов Е.Н., Николаев Н.Н., Антипов Е.М., и др. Диагностическое значение стероидных профилей мочи. // Вопросы медицинской химии. -1995. №5. - С.35-38.

38. Осиновская Н.С., Иващенко Т.Э., Соболева Е.Л., и др. Анализ спектра мутационных повреждений гена 21-гидроксилазы у больных с адреногенитальным синдромом // Генетика. 2000. - Т.36, № 8. - С.1147-1149.

39. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза // Проблемы репродукции. 1999. -Т.5, №3. - с.6-16.

40. Плотникова Е.В. Клинические варианты недостаточности 21-гидроксилазы у детей: Автореф. дис.канд. мед. наук. Л. - 1991. -19 с.

41. Плотникова Е.В. Направления реабилитации больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников // Материалы 2-й международной научно-практической конференции «Врачи мира пациентам».- СПб., 2003 -с.11-12.

42. Плотникова Е.В. Опыт комплексной реабилитации больных врожденной дисфункцией коры надпочечников // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология достижения и перспективы». - СПб. - 2003. - с.340-341.

43. Ромазанович И.Г., Гинчерман Е.З., Голубева И.В. Исследование пролактина у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников // Проблемы Эндокринологии. 1980. - №3. - С.37-40.

44. Руководство по андрологии // под ред. Тиктинского O.J1. -JI.Медицина. 1990. - С.275.

45. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: Гэотар, Медицина. - 2000. - 256 с.

46. Сильницкий П.А., Ворохобина Н.В., Волкова Е.А. Задержка полового развития у мальчиков и подростков. СПб МАПО. - 1998. - 15с.

47. Соболева E.JI. Ципротерона ацетат в терапии различных форм гирсутизма // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология достижения и перспективы».- СПб. -2003.-с. 344-345.

48. Тюльпаков А.Н. Ренин-ангиотензиновая и гипофизарно-надпочечниковая системы у детей, страдающих врожденной гиперплазией коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы; Автореф. дис. .канд. мед.наук. М. - 1991. - 24 с.

49. Тюльпаков А.Н. Современные аспекты заместительной гормональной терапии при врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы: Лекция // Проблемы Эндокринологии. 1991. - Т.37, №3. - С.46-48.

50. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях //М.: Медицина. 1975.- С. 116-120.

51. Фофанова О.В. Клиническая оценка роли суточных ритмов содержания гормонов в крови и слюне у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников // Педиатрия. 1989. - № 11. - С. 38-42.

52. Фофанова О.В., Панкова С.С., Колесникова Г.С. Методические подходы к определению уровней стероидных гормонов в различных биологических жидкостях при врожденной дисфункции коры надпочечников // Педиатрия. 1989. - № 11. - С. 72-75.

53. Шустов С.Б., Халимов Ю.Ш. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии: Руководство для врачей. СПб.: ЭЛБИ СПб. - 2001.- 239 с.

54. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм./ Под ред. М.С. Бирюковой. М.: Знание-М. - 1999. - 198 с.

55. Энциклопедия клинических и лабораторных тестов./ Под ред. Н. Тица. М.:Лабинформ. - 1997. - 942 с.

56. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. СПб.: ВмедА. - 2002. - 266 с.

57. Al-Ahmadie Н.А., Stanek J., Liu J., et al. Ovarian "tumor" of the adrenogenital syndrome: the first reported case // Am.J.Surg.Pathol. 2001. -Vol.25.,№ 11.-P.1443-1450.

58. Allen D.B., Hoffmann G.L., Fitzpatrick P., et al. Improved precision newborn screening for congenital adrenal hyperplasia -using weight-adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone levels // J.Pediatr. 1997. - Vol.130. - P. 128133.

59. Arlt W., Callies F., van Vlijmen J.C., et al. Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency // N.Engl.J.Med. 1999. -Vol.341.-P.1013-1020.

60. Asuncion M., Calvo R.M., san Millan J.L., et al. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2000. - Vol.85. - P.2434-2438.

61. Azziz R., Black V., Hines G.A., et al. Adrenal androgen excess in the polycystic ovary syndrome: sensivity and responsivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1998. - Vol.83, №7. - P.2317-2323.

62. Azziz R., Dewailly D., Owerbach D. Clinical review 56. Nonclassical adrenal hyperplasia: current concepts // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1994. -Vol.78, №4.-P.810-815.

63. Azziz R., Sanchez L.A., Knochenhauer E.S., ct al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients // J. Clin.Endocrinol.Metab. 2004. - Vol.89, №2. - P.453-462.

64. Azziz R., Zacur H.A. 21-hydroxylase deficiency in female hyperandrogenism: screening and diagnosis // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1989. -Vol.69. -P.577-583.

65. Baird A., Kan K., Solomon S. Androstenedione mediated inhibition of 11 (3-hydroxylation in monolayer cell cultures of fetal calf adrenals // J. Steroid Biochem. 1983. - Vol.18. - P.581-584.

66. Balsamo A., Cacciari E., Piazzi S., et al. Congenital adrenal hyperplasia: neonatal mass screening compared with clinical diagnosis only in the Emilia-Romagna region of Italy // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1997. - Vol.82, №7. -P.2350-2356.

67. Balsamo A., Cicognani A., Baldazzi L., et al. CYP21 genotype, adult height, and pubertal development in 55 patients treated for 21-hydroxylase deficiency // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2003. - Vol.88, № 12. - P.5680-5688.

68. Barbat В., Bogyo A., Raux-Demay M.C., et al. Screening of CYP21 gene mutations in 129 French patients affected by steroid 21-hydroxylase deficiency // Hum.Mutat. 1995. - Vol.5, №2. - P. 126-130.

69. Baumgartner-Pazzer S.M., Nowotny P., Waldhausl W., Vicrhapper H. A Rare duplicated 21-hydroxylase haplotype and a de novo mutation: a family analysis // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2003. - Vol.88, №6. - P.2794-2796.

70. Berenbaum S.A., Bayley M.J. Effects of gender identity of prenatal androgens and genital appearance: evidence from girls with congenital adrenal hyperplasia // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2003. - Vol.88, №3. - P. 1102-1106.

71. Beuschlein F., Schulze E., Mora P., et al. Steroid 21-hydroxylase mutations and 21-hydroxylase messenger ribonucleic acid expression in human adrenocortical tumors // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1998. - Vol.83, №7. -P.2585-2588.

72. Biglieri E.G., Kater C.E. Mincralocorticoids in congenital adrenal hyperplasia // J.Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1991. - Vol.40. - P.493-499.

73. Bonaccorsi A.C., Adler I., Figueiredo J.G. Male infertility due to congenital adrenal hyperplasia: testicular biopsy findings, hormonal evaluation, and therapeutic results in three patients // Fertil. Steril. 1987. - Vol.47. - P.664-670.

74. Bornstein S.R., Tajima Т., Eisenhofer G., et al. Adrenomedullary function in severely impaired 21-hydroxylase deficiency mice // FASEB J. 1999. -Vol.13, №10. -P.l 185-1194.

75. Cameron F.J., Tebbutt N., Montalto J., et al. Endocrinology and auxology of sibships with non-classical congenital adrenal hyperplasia // Arch. Dis. Child. 1996. - Vol.74, № 5. - P.406-411.

76. Carbera M., Vogiatzi M.G., New M.I. Long term outcome in male with classic congenital adrenal hyperplasia // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2001. -Vol.86.-P.3070-3078.

77. Carpene G., Vettoretti A., Pedini F., Rocco S. Hypertensive congenital adrenal enzymatic defects detected by high performance liquid chromatography of corticosteroids // J. Chromatogr. B. 1991. - Vol.553. - P.201 -204.

78. Cartigny-Makiejewski M, Guilley N., Vanderbecken S., et al. Neonatal screening of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Lille experience 1980-1996 //Arch.Pediatr. 1999. - Vol.6. - P.151-158.

79. Cavallo A., Corn C., Bryan G.T., Meyer W.J. The use of plasma androstenedione in monitoring therapy of patients with congenital adrenal hyperplasia // J.Pediatr. 1979. - Vol.95, № 1.-P.33-37.

80. Charmandari E., Eisenhafer G., Mehlinger S.L., et al. Adrenomedullary function may predict phenotype and genotype in classic 21-hydroxylase deficiency // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2002. - Vol.87. - P.3031 -3037.

81. Charmandari E., Hindmarsh P.C., Jonston A., Brook C.J.D. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: alterations in Cortisol pharmacokinetics at puberty // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2001. - Vol.86. -P.2701-2708.

82. Chetkowsky R.J., DeFazio J., Shamonki I., et al. The incidence of late-onset congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency among hirsute women // J.Clin.Endocrinol.Metab. -1984. Vol.58. - P.595-598.

83. Cirimele V., Kintz P., Dumestre V., et al. Identification of ten corticosteroids in human hair by liquid chromatography-ionospray mass spectromrtry // Forensic Sci.Int. 2000. - Vol. 107. - P.381 -388.

84. Cisternino M., Dondi E., Martinetti M., et al. Exaggerated 17-hydroxyprogesterone response to short-term adrenal stimulation and evidence for CYP21 gene point mutations in true precocious puberty // Clin.Endocrinol. -1998.-Vol.48.-P.555-560.

85. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from The European Society for paediatric endocrinology and The Lawson Wilkins Paediatric endocrine society. Joint ESPE/LWPES САН working group // Horm.Res. 2002. - Vol.58.-P.188-195.

86. Cutfield W.S., Webster D. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in New Zealand 11 J.Pediatr. 1995. - Vol. 126. - P .118-121.

87. Del Monte P., Bernasconi D., Bertolazzi L., et al. Increased 17a-hydroxyprogesterone response to ACTH in silent adrenal adenoma: cause or effect? // Clin.Endocrinol. 1995. - Vol.42. - P.273-277.

88. Deplewski D., Rosenfield R.L. Role of hormones in pilosebaceous unit development // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21, №4. - P.363-392.

89. Dewailly D. Nonclassical 21-hydroxylase deficiency // Seminars Reprod. Med. 2002. - Vol.20, №3. - P.243-248.

90. De'wailly D., Robert Y., Helin I., et al. Ovarian stromal hypertrophy in hyperandrogenic women // Clin.Endocrinol.(Oxf.). 1994. - Vol. 14. - P.557-562.

91. Dewailly D., Vantyghem-Haudiquet M-C., Sainsard C., et al. Clinical and biological phenotypes in late-onset 21-hydroxylase deficiency // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1986. - Vol.63, № 2. - P.418-423.

92. Dolfing J.D., Tucker K.E., Lem C.M., et al. Low 11-deoxycortisol to Cortisol conversion reflects extra-adrenal factors in the majority of women with normo-gonadotrophic normo-estrogenic infertility // Hum. Reprod. 2003. -Vol. 18, №2. - P.333-337.

93. Duck S.C. Malignancy associated with congenital adrenal hyperplasia // J.Pediatr. -1981.- Vol.99, №3. P.423-425.

94. Dumic M., Brkljacic L., Speiser P.W., ct al. An update on the frequency of nonclassical deficiency of adrenal 21-hydroxylase in the Yugoslav population // Acta Endocrinol.(Copenh). 1990. - Vol.122. - P.703-710.

95. Eugster E.A., DiMeglio L.A., Wright J.C., et al. Height outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency: a metaanalysis // J.Pediatrics. 2001. - Vol. 138. - P.26-32.

96. Ezquieta В., Oliver A., Gracia R., Gancedo P.G Analysis of steroid 21-hydroxylase gene mutations in the Spanish population // Hum.Genet. 1995. -Vol.96, №2.-P.l98-204.

97. Fassnacht M., Schlenz N., Schneider S.B., et al. Beyond adrenal and ovarian androgen generation: increased peripheral 5a-reductase activity in women with polycystic ovary syndrome // J. Clin.Endocrinol.Metab. 2003. - Vol.88. -P.2760-2766.

98. Feldman S., Billaud L.,Thalabard J.C., et al. Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1992. - Vol.74. - P.635-639.

99. Ferenczi A., Garami M., Kiss E., et al. Screening for mutations of 21-hydroxylase gene in Hungarian patients with congenital adrenal hyperplasia // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1999. - Vol.84, №7. - P.2369-2372.

100. Ferriman D., Gallwey J. Clinical assessment of body hair grouth in women // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1961. - Vol.21. - P. 1440-1447.

101. Feuillan P., Pang S., Schurmeyer Т., et al. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in partial (late-onset) 21-hydroxylase deficiency // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1988. - Vol.67. - P. 154-160.

102. Fiet J., Gueux В., Raux-De Mag M.C., el al. Increased plasma 21-deoxycorticosterone (21-DB) levels in late onset 21-hydroxylase deficiency suggest a mild defect of the mineralocorticoid pathway // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1989. - Vol.68. - P.542-547.

103. Fitness J., Dixit N., Webster D., et al. Genotyping of CYP21, linked chromosome 6p, and a sex-specific gene in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1999. - Vol.84. - P.960-966.

104. Gell J.S., Karr B.R., Sasano H., et al. Adrenarche results from development of 3P-hydroxysteroid dehydrogenase-deficient adrenal reticularis // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1998. - Vol.83. - P.3695-3701.

105. Gooren L. Androgens and estrogens in their negative feedback in the hypothalamo-pituitary-testis: Site of action and evidence of their interaction //J. Steroid. Biochem. 1989. - Vol.33. - P.757-761.

106. Granoff А.В., Chasalow F.I., Blethen S.L. 17-hydroxyprogesterone responses to adrenocorticotropin in children with premature adrenarche // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1985. - Vol.60, № 3. - P.409-415.

107. Gudmundsson K., Majzoub J.A., Bradwin G,, et al. Virilizing 21-hydroxylase deficiency timing of newborn screening and confirmatory tests can be crucial // J. Pediatr. Endocrinol.Metab. 1999. - Vol.12, № 6. - P.895-901.

108. Guido M., Romualdi D., Suriano R., et al. Effect of pioglitasone treatment on the adrenal androgen response to corticotrophin in obese patients with polycystic ovary syndrome // Hum.Reprod. 2004. - Vol.19, №3. - P.534-539.

109. Hague W.M., Honour J.W., Adams J., et al. Steroid responses to ACTH in women with polycystic ovaries // Clin.Endocrinol. 1989. - Vol.30. - P.355-365.

110. Helleday J., Siwers В., Ritzen E.M., Carlstorm K. Subnormal androgen and elevated progesterone levels in women treated for congenital virilizing 21-hydroxylase deficiency // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1993. - Vol.76. - P.933-936.

111. Hill M., Lapcik O., Hampl R., et al. Radioimmunoassay of three deoxycorticoids in human plasma following HPLS separation // Steroids. 1995. - Vol.60, №9.-P.615-620.

112. Hirasawa G., Takeyama J., Sasano H., et al. 1 ip-hydroxysteroid dehydrogenase type2 and mineralocorticoid receptor in human placenta // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2000. - Vol.85, №3. - P.1306-1309.

113. Hirwitz A., Brautbar C., Milwidsky A., et al. Combined 21- and 11 beta-hydroxylase deficiency in familial congenital adrenal hyperplasia // J.Clin. Endocrinol.Metab. 1985. - Vol. 60. - P.631-638.

114. Hoeppfner W., Schulze E., Bennek J., et al. Pregnancies in patients with congenital adrenal hyperplasia with complete or almost complete impairment of 21-hydroxylase activity // Fertil. Steril. 2004. - Vol.81, №5. - P.l314-1321.

115. Holler W., Scholz S., Knorr D., et al. Genetic differences between the salt-wasting, simple virilizing, and nonclassic types of congenital adrenal hyperplasia // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1985. - Vol. 60. - P.757-763.

116. Holmes-Walker D.J., Conway G.S., Honour J.W., et al. Menstrual disturbance and hypersecretion of progesterone in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // Clin.Endocrinol. 1995. -Vol.43. -P.291-296.

117. Jaaskelainen J., Hippelainen M., Kiekara O., Voutilainen R. Child rate, pregnancy outcome and ovarian function in female with classical 21-hydroxylase deficiency // Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2000. - Vol.79, № 8. - P.687-692.

118. Jaaskelainen J., Kiekara O., Hippelainen M., Voutilainen R. Pituitary gonadal axis and child rate in male with classical 21-hydroxylase deficiency // J. Endocrinol. Invest. 2000. - Vol.23. - P.23-27.

119. Jaaskelainen J., Voutilainen R. Grouth of patients with 21-hydroxylase deficiency: an analysis of the factors influencing adult height // Pediatr.Res. -1997.-Vol.41.-P.30-33.

120. Jaresch S., Kornely E., Kley H.K., Schlaghecke R. Adrenal incidentaloma and patients with homozygous or heterozygous congenital adrenal hyperplasia // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1992. - Vol.74. - P.685-689.

121. Kalachanis I., Rousso D., Kourtis A., et al. Reversible infertility, pharmaseutical and spontaneous, in a male with late onset congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // Arch. Androl. 2002. - Vol.84, №1. - P.37-41.

122. Kamel N., Tonyukuk V., Emral R., et al. The prevalence of late onset congenital adrenal hyperplasia in hirsute women from Central Anatolia // Endocr. J. 2003. - Vol.50, №6. - P.815-823.

123. Kao P.C., Machacek M.D., Magera M.J. Diagnosis of adrenal cortical disfunction by liquid chromatography-tandem mass spectrometry // Ann.Clin.Lab.Sci. 2001. - Vol.31, №2. - P. 199-204.

124. Kelestimur F., Sahin Y. Alternate pathway 17,20-lyase enzyme activity in the adrenals is enhanced in patients with polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 1999. -Vol. 71, № 6. - P.1075-1078.

125. Knochenhauer E.S., Key T.J., Kahsar-Miller M., et al. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the Southeastern United States: a prospective study // J.Clin.Endocrinol.Metab.-1998. Vol. 83, №9. - P. 3078-3082.

126. Kov cs J., Votava F., Heinze G., et al. Lessons from 30 years of clinical diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia in five Middle European countries //J.Clin.Endocrinol.Metab. -2001. Vol.86, №7. - P.2958-2964.

127. Krone N., Braun A., Roscher A. A., et al. Predicting phenotype in steroid 21-hydroxylase deficiency? Comprehensuve genotyping in 155 unrelated, well-defined patients from Southern Germany // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2000. -Vol.85, №3.-P.1059-1065.

128. Krone N., Wachter I., Stefanidou M., et al. Mothers with congenital adrenal hyperplasia and their children: outcome of pregnancy, birth and childhood // Clin.Endocrinol. 2001. - Vol.55. - P.523-529.

129. Kurtoglu S., Atabek M.E., Keskin M., Patiroglu Т.Е. Adrenocortical adenoma associated with inadequately treated congenital adrenal hyperplasia // J. Pediatr.Endocrinol.Metab. 2003. - Vol. 16, №9. - P. 1311 -1314.

130. Kuttenn F., Couillin P., Girard F., et al. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism // N.Engl.J.Med. 1985. - Vol.313. - P.224-231.

131. Lang M., Heilmann P., Ziegler R., et al. Pseuhermaphroditismus femininus bei congenitalem adrenogenitalem syndrom als intraoperativer zufallsbefund bei einem 68 jahrigen patienten // Dtsch. Med. Wsclir. 2000. -Vol.125, № 21.-P.660-664.

132. Lee H.H., Kuo J.M., Chao H.T., et al. Carrier analysis and prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency in Chinese // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2000. - Vol.85, №2. - P.4106-4110.

133. Loughlin Т., Cunningham S., Moore A., et al. Adrenal abnormalities in polycystic ovary syndrome // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1986. - Vol.62, №1. — P.142-147.

134. Manoli I., Kanaka-Ganteinbein Ch., Voutetakis A., et al. Early grouth, pubertal development, body mass index and final height in patients with congenital adrenal hyperplasia: factors, influencing the outcome // Clin.Endocr. -2002. Vol.57. - P.669-676.

135. Mantero F., Arnaldi G Investigation protocol adrenal enlargement // Clin.Endocrinol. 1999. - Vol.50. - P. 141-146.

136. Maschler I., Salzberger M., Finkelstein M. 1 lp-Hydroxylase with affinity to С-21-deoxysteroids from ovaries of patients with polycystic ovary syndrome // J.Clin.Endocrinol. 1975. - Vol.41, № 6. - P.999-1002.

137. Meikle A.W., Daynes R.A., Araneo B.A. Adrenal androgen secretion and biologic effects // New aspects of adrenal cortical deseases 11 Endocr.Metab. Clinics N.Am. 1991. - Vol.20, №2. - P.381-400.

138. Mellon S.H., Miller W.L. Extraadrenal steroid 21-hydroxylation is not mediated by P450c21 //J.Clin.Invest. 1989. -Vol. 84. - P. 1497-1502.

139. Merke D.P., Fields J.D., Keil M.F., et al. Children with classical congenital adrenal hyperplasia have decreased amygdala volume: potential prenatal and postnatal hormonal effects // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2003. -Vol.88, № 4.-P.1760-1765.

140. Meyers R.L., Grua J.R. Bilateral laparoscopic adrenalectomy: A new treatment for difficult cases of congenital adrenal hyperplasia // J.Pediatr.Surg. -2000. Vol.35. - P. 1586-1590.

141. Migeon C.J., Wishnewsky A.B. Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Grouth, development and therapeutic considerations // Endocr.Metab.Clinics N.Am. -2001. Vol.30, №1. - P. 193-206.

142. Moore G., Lacroix A., Rabin D., McKenna T. Gonadal dysfunction in adult men with congenital adrenal hyperplasia // Acta Endocrinol.(Copenh.) -1980.-Vol.95.-P.185-193.

143. Moran C., Azziz R., Carmina E., et al. 21-Hydroxylase deficient nonclassical adrenal hyperplasia is a progressive disorder: a multicenter study // Am.J.Obstet.Gynecol. 2000. - Vol.183. - P. 1468-1474.

144. Moreira A.C., Elias L.L. Pituitary-adrenal responses to corticotropin-releasing hormone in different degrees of adrenal 21-hydroxylase deficiency // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1992. - Vol.74. - P.l98-203.

145. Morioka M., Tanaka H., Ohashi Y., et al. The analysis of steroidogenic activity in non-hyperfunctioning adrenocortical adenoma // Endocr.J. 1997. -Vol.44, №5.-P.647-653.

146. Mulaikal R.M., Migeon C.J., Rock J.A. Fertility rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21- hydroxylase deficiency // N. Engl.J.Med. 1987. - Vol.316, № 4. - P. 178-182.

147. Nagasaka S., Kubota K., Motegi Т., et al. A case of silent 21-hydroxylase deficiency with persistent adrenal insufficiency after removal of an adrenal incidentaloma//Clin.Endocrinol. 1996.-Vol.44. - P.l 11-116.

148. New M.I., Wilson L.C. Steroid disorders in children: congenital adrenal hyperplasia and apparent mineralocorticoid access // PNAS. 1999. - Vol.96, №22.-P. 12790-12797.

149. Nimbarn S., Cerame B.I., Wei G.-Q., et al. Congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) without demonstrable genetic mutations // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1999. - Vol.84, № 1. - P.378-381.

150. Nomura S. Immature adrenal steroidogenesis in preterm infants // Early Hum.Dev. 1997. - Vol.49, №3. - P.225-233.

151. Oriola J., Plensa I., Machuca I., et al. Rapid screening method for detecting mutations in the 21-hydroxylase gene // Clin.Chem. 1997. - Vol.43, №4. - P.557-561.

152. Ostlere L., Holownia P., Rumsby G , et al. High prevalence of carriers of 21-hydroxylase deficiency in females with post-adolescents acne with genetic and endocrine correlations // British J.Dermatol. - 1994. - Vol. 131. - P.22.

153. Ozer G., Mungan N.O., Yiiksel В., et al. Evaluation of patients with congenital adrenal hyperplasia // Ann. Med. Sci. 2000. - Vol.9. - P. 108-112.

154. Pang S., Lerner A.J., Stoner E., et al. Late-onset adrenal steroid 30-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1985. - Vol.60, №3. - P.428-439.

155. Pang S., Levine S.L., Lorenzen F., et al. Hormonal studies in obligate heterozygotes and siblings of patients with 1 lB-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1980. - Vol. 50. - P.586-589.

156. Pang S., Murphey W., Levine L.S., et al. A pilot newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in Alaska // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1982. -Vol.55.-P.413-420.

157. Pang S.Y., Wallace M.A., Hofman L., et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // Pediatrics. 1998. - Vol.81. - P.866-874.

158. Parker L.N. Control of adrenal androgen secretion // New aspects of adrenal cortical deseases // Endocr.Metab.Clinics N.Am. 1991. - Vol.20, №2. -P.401-421.

159. Paulino L.C., Araujo M., Guerra G.Jr., et al. Mutations distribution and CYP21/C4 locus variability in Brazilian families with the classical 21-hydroxylase deficiency // Acta Pediatr. 1999. - Vol.88, №3. - P.275-283.

160. Peter M., Sippell W.G. Evidence for endocrinological abnormalities in heterozygotes for adrenal 1 lB-hydroxylase deficiency of a family with the R448H mutation in the CYP11B1 gene // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1997. - Vol.82, №10. - P.3506-3508.

161. Pinto G., Tardy V., Trivin C., et al. Follow-up of 68 children with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: relevance of genotype for management // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2003. - Vol.88, №6. -P.2624-2633.

162. Premawardhana L.D.K.E., Hughes I.A., Read J.F., Scanlon M.F. Longterm outcome in females with congenital adrenal hyperplasia // Clin.Endocr. 1997. - Vol.46. - P.327-332.

163. Ramsay В., Alaghband-Zadeh J., Carter J., et al. Raised serum 11-deoxycortisol in men with persistent acne vulgaris // Clin.Endocrinol. 1995. -Vol.43.-P.305-310.

164. Reincke M., Peter M., Sippel W.G., Allolio B. Impairment of lip hydroxylase but not 21-hydroxylase in adrenal "incidentalomas" // Europ.J.Endocrinol. 1997. - Vol.136. - P. 196-200.

165. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). // The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group // Hum.Reprod 2004. - Vol.19. -P.41-47.

166. Robel P., Baulieu E.E. Dehydroepiandrosterone (DHEA) is a neuro-active neurosteroid//Ann.NY Acad.Sci. 1995. - Vol.774. - P.82-110.

167. Rodin A., Thakkar H., Taylor N., Clayton R. Hyperandrogcnism in polycystic ovary syndrome. Evidence of dysregulation of 11 p-hydroxysteroid dehydrogenase // N.Engl.J.Med. 1994. - Vol.330. - P.460-465.

168. Rosier A., Cohen H. Absence of steroid biosynthetic defects in heterozygote individuals for classic 1 lfi-hydroxylase deficiency due to a R448H mutation in the CYP11B1 gene // J Clin Endocrinol Metab. 1995. - Vol.80. -P.3771-3773.

169. Rumsby G., Avey C.J., Conway G.S., Honour J.W. Genotype-phenotype analysis in late onset 21-hydroxylase deficiency in comparaison to the classical forms // Clin.Endocrinol.(Oxf.). 1998. - Vol.48. - P.707-711.

170. Russel D.W., Wilson J.D. Steroid 5a-reductase: two genes, two enzymes // Ann. Rev. Biochem. 1994. - Vol.63. - P.25-61.

171. Russo G., Paesano P., Taccagni G., et al. Ovarian adrenal-like tissue in congenital adrenal hyperplasia // N.Engl.J.Med. 1998. - Vol.339, №12. - P.853-854.

172. Sahin Y., Kelestimur F. The frequency of late-onset 21-hydroxylase and 1 ip-hydroxylase deficiency in women with polycystic ovary syndrome // Eur.J. Endocrinol. 1997. - Vol.137. - P.670-674.

173. Schwarz H.P., Joham A., Kuhnle U. Rapid occurrence of thelarche and menarche induced by hydrocortisone in a teenage girl with previously untreated congenital adrenal hyperplasia// Eur.J.Pediatr. 1995. - Vol.154. - P.617-620.

174. Shacleton C., Malunowicz E. Apparent pregnene hydroxylation deficiency (APHD): seeking the parentage of an orphan metabolome // Steroids. -2003.-Vol.68.-P.707-718.

175. Sharma D., Forchielli E., Dorfman R. Inhibition of enzymatic 11(3-hydroxilation by androgens // J.Biol.Chem. 1963. - Vol.238. - P.572-575.

176. Sherman S.L., Aston C.E., Morton N.E., et al A segregation and linkage study of classical and nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency // Am.J.Hum.Genet. 1988. - Vol.42. - P.830-838.

177. Speiser P.W., Dupont В., Rubinstein P., et al. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency // Am.J.Hum.Genet. 1985. -Vol.37. -P.650-667.

178. Speiser P.W., Serrat J., New M.I., Gertner J.M. Insulin insensivity in adrenal hyperplasia due to nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1992. - Vol.75. - P. 1421 -1424.

179. Spritzer P., Billaud L., Thalabard J.C., et al. Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hyperplasia // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1990. - Vol.70. - P.642-646.

180. Steigert M., Schoenle E.J., Biason-Lauber A., Torresani T. High reability of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Switzerland // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2002. - Vol.87. - P.4106-4110.

181. Steinberger E., Smith K.J., Rodriguez-Rigau L.J. Testosterone, dehydroepyandrosterone, and dehydroepyandrosterone-sulfate in hyperandrogenic women//J. Clin.Endocrinol.Metab. 1984.- Vol.59, №3.-P.471-476.

182. Stikkelbroek N., Sweep F., Braat D., et al. Monitoring of menstrual cycles, ovulation, and adrenal suppression by saliva sampling in female patients with 21-hydroxylase deficiency // Fertil. Steril. 2003. - Vol.80, № 4 - P.1030-1036.

183. Stocco D.M., Clark B.J. Regulation of the acute production of steroids in steroidogenic cells // Endocr.Rev. 1996. - Vol. 17. - P.221 -244.

184. Stoner E., Loche S., Mirth A., New M.J. Clinical utility of adrenal steroid measurement by high performance liquid chromatography in pediatric endocrinology //J.Chromatogr.B. 1986. - Vol.374. - P.358-362.

185. Tajima Т., Nakae K-F.J., Toyoura Т., et al. Molecular basis of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency detected by neonatal mass screening in Japan // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1997. - Vol.82, №7. - P.2350-2356.

186. Tajima Т., Okada О., Ma X-M,, et al. Restoration of adrenal steroidogenesis by adenovirus-mediated transfer of human cytochrome P450 21hydroxylase. into the adrenal gland of 21-hydroxylase-deficient mice // Gene Therapy. 1999.-Vol. 6. - P. 1898-1904.

187. Taylor A.E. Polycystic ovary syndrome // Gonadal disorders // Endocrinol.Metab.Clin. N.Am. 1998. - Vol.27, №4. - P.877-902.

188. Therrell B.L.J., Berenbaum S.A., Manter-Kapanke V., et al. Results of screening 1.9 million Texas newborns for 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia // Pediatrics. 1998. - Vol.101. - P.583-590.

189. Thil'en A., Nordenstorm A., Hagenfeldt L., et.al. Benefits of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in Sweden // Pediatrics. 1998. - Vol. 101. - P. 11.

190. Torok D. Limited value of serum steroid measurement in identification of mild form of 21-hydroxylase deficiency // Experimental Clin.Endocrinol.Diab.- 2003. Vol. 111, №1. - P.27-33.

191. Trakakis E., Chryssikopoulos A., Sarandakou A., , et al. Hypothalamic-pituitary-thiroidal axis dysfunction and Cortisol secretion in patients with nonclassic congenital adrenal hyperplasia // Int.J.Fertil.Women Med. 2001. -Vol.46, №1.-P.37-41.

192. Tsilchorozidou Т., Honour J.W., Conway G.S. Altered Cortisol metabolism in polycystic ovary syndrome: Insulin enhances 5a-reductation, but not the elevated adrenal steroid production rates // J.Clin.Endocrinol.Metab. -2003. Vol.88. - P.5907-5913.

193. Tukey R.H., Okino S., Barnes H., et al. Multiple gene-like sequences related to the rabbit hepatic progesterone 21-hydroxylase cytochrome P-450 1 // J. Biol. Chem. Vol.260. - P. 13347-13354. .

194. Turpeinen H., Markkanen H., Valimaki M., Stenman (J.H Determination of urinary free Cortisol by HPLC // Clin.Chem. 1997. - Vol.43, №8(1) - P. 13 861391.

195. Urban M.D., Lee P.A., Migeon C.J. Adult height and fertility in men with congenital adrenal hyperplasia // N.Engl.J.Med. 1978. - Vol.229, № 25. -P.1392-1396.

196. Van den Akker E.S., Stikkelbroeck M.M., Menheere P.P., et al. Successful treatment and pregnancy in a women with the non-classic form of congenital adrenal hyperplasia // Ned.Tijdschr.Geneeskd. 2002. - Vol. 146, №6.- P.246-249.

197. Van Wyk J.J., Gunther D.F., Ritzen E.M., et al. The use of adrenalectomy as a treatment of congenital adrenal hyperplasia // J. Clin.Endocrinol.Metab. 1996. - Vol.81. - P.3180-3190.

198. Vanky E., Salvesen K.A., Carlsen S.M. Sixth month treatment with low dose dexamethasone further reduces androgen levels in PCOS women treated with diet and lifestyle advice, and metformin // Hum. Reprod. 2004. - Vol.19, №3. -P.529-533.

199. Vermesh M., Silva P.D., Rosen G.F., et al. Effect of androgen on adrenal steroidogenesis in normal women // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1988. - Vol.66, №1. - P.128-130.

200. Volin P. High-performance liquid chromatographic analysis of corticosteroids // J. Chromatogr. В. 1995. - Vol.671. - P.319-340.

201. Walker B.R., Stewart P.M. Carbenoxolone effect congenital adrenal hyperplasia // Clin.Endocrinol.- 2000. Vol.52. - P.246-248.

202. Waterman M.R., Bischof L.J. Cytochromes P450 12: Diversity of ACTH (c-AMF)-dependent transcription of bovine steroid hydroxylase genes // FASEB J. Vol.11.-P.419-427.

203. White P.C, Speiser P.W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // Endocr.Rev. 2000. - Vol.21, №3. - P.245-291

204. White P.C. Genetic deseases of steroid metabolism // Vitam.Horm. -2000. Vol.49. - P. 131-195.

205. Winkel C.A., Casey M.L., Worley L.J., et al. Extraadrenal steroid 21-hydroxylase activity in a women with congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency// J. Clin.Endocrinol.Metab. 1983. - Vol.56.-P.104-107.

206. Wishnewsky A.B., Migeon C.J., Malouf M.A., Gearhart J.P. Psychosexual outcome in women affected by congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency// J. Urol. 2004. - Vol.171. - P.2497-2501.

207. Wusthof A.R., Willig RrPTTSchulze W , et al. Spermatogenesis is impared in men with congenital adrenal hyperplasia // Honn.Res. 1998. -Vol.50.-P. 104.

208. Zhou Z., Agarwal V.R., Dixit N., et al. Steroid 21-hydroxylation expression and activity in human lymphocytes // Mol, Cell. Endocrinol. 1997. -Vol.l27.-P.ll-18.

209. Zwain I.H., Yen S.S.C Dehydroepiandrosterone: biosynthesis and metabolism in the brain // Endocrinology. 1999. - Vol. 140. - P.880-887.

210. Zwain I.H., Yen S.S.C, Cheng C.Y. Astrocytes cultured in vitro produce estradiol-17(3 and express aromatase cytochrome P450 (P450-AROM) m RNA // Biochem.Biophys. Acta. 1997. - Vol.1334. - P.338-348.