Диагностика нарушений функций тромбоцитов у детей с использованием метода проточной цитометрии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Полохов Дмитрий Михайлович

• Полохов Дмитрий Михайлович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Полохов Дмитрий Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тромбоцитарный гемостаз

1.2 Классификации нарушений функций и количества тромбоцитов

1.3 Обследование пациентов с наследственными заболеваниями тромбоцитов

1.4 Применение метода проточной цитометрии в диагностике наследственных заболеваний тромбоцитов

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Основные положения

2.2 Группы пациентов

2.3. Использованные методы лабораторной диагностики

2.4 Исследование «Функциональная активность тромбоцитов»

2.5 Молекулярно-генетическое исследование

2.6 Статистическая обработка результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Общая характеристика изучаемых групп

3.2 Оценка количества тромбоцитов, их морфологических и фенотипических характеристик, качественная оценка механизмов активации в изучаемых группах

3.3 Маркеры функции тромбоцитов в изучаемых группах

3.4 Характерные паттерны нарушений в группах пациентов с наследственными заболеваниями тромбоцитов

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Особенности теста «Функциональная активность тромбоцитов»

4.2 Количество, размер и гранулярность тромбоцитов

4.3 Связь между размером и функциональной активностью тромбоцитов

4.4 Функциональные маркеры тромбоцитов

4.5 Группы пациентов

4.6 Роль нарушений пула хранения и прокоагулянтной активности в развитии геморрагического синдрома

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение А

Педиатрический опросник кровоточивости

Приложение Б

Результаты генетических исследований

Приложение В

Пороговые значения ндексов активации в исследовании «Функциональная активность тромбоцитов»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика нарушений функций тромбоцитов у детей с использованием метода проточной цитометрии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Тромбоциты играют ключевую роль в реализации гемостатических реакций посредством образования тромбоцитарной части тромбов, модулирования скорости и выраженности образования фибринового сгустка. В норме на поверхности тромбоцита экспрессируется более 45 различных видов рецепторов, а тромбоцитарные а-гранулы содержат более 300 различных белков, таких как хемокины, молекулы адгезии, факторы свертывания и др. [3, 7].

Нарушения функции тромбоцитов, при врождённых или приобретённых болезнях и состояниях, гетерогенны по патогенезу, тяжести проявлений и распространенности. Нарушения количества тромбоцитов (тромбоцитопении или тромбоцитозы), морфологии, фенотипа и сигнальных путей определяют специфику дисфункции тромбоцитарного звена гемостаза [57]. Учитывая многообразие функций, выполняемых тромбоцитами в процессе формирования тромба, клиническая картина при нарушении данного звена гемостаза крайне гетерогенна и включает как геморрагические [80, 114, 137], так и ишемические, тромботические проявления [115, 116]. Кровотечения различной интенсивности могут наблюдаться при наследственных заболеваниях тромбоцитов (НЗТ), группе заболеваний, насчитывающей более 50 нозологических единиц и характеризующейся разнообразием качественных (строение и функции) и количественных нарушений тромбоцитов [5, 20]. С другой стороны, при врожденных тромбофилиях, ассоциированных с повышением активности тромбоцитов, наоборот, может наблюдаться склонность к более раннему и/или частому формированию тромбозов, прежде всего артериального русла, а при некоторых видах хронических миелопролиферативных заболеваний возможны комплексные нарушения тромбоцитарного звена, обуславливающие как повышенную кровоточивость, так и увеличение риска ишемических эпизодов [40, 45, 84].

Однако, заболевания, для которых характерны различные проявления нарушений со стороны тромбоцитов не ограничиваются врожденными состояниями, но могут быть и приобретенными. Так функция тромбоцитов может значительно страдать у пациентов с уремией, сепсисом, различными неопластическими процессами, особенно в случае поражения костного мозга, а также на фоне терапии данных состояний [16, 77].

Степень разработанности темы исследования

Многообразие механизмов и патогенетических аспектов НЗТ, а также значимость клинических проявлений при данных нарушениях, диктует необходимость разработки и внедрения новых методов лабораторных исследований и усложняет диагностические задачи

гематологических лабораторий, делая данный процесс многоступенчатым и требующим участия специализированных лабораторий различного профиля [80, 137].

Одним из важнейших лабораторных тестов, позволяющих оценить основные функции тромбоцитов является оптическая агрегометрия (ОА) [32, 56]. Данный метод признан «золотым стандартом» что, во многом, объясняется его широким распространением, относительной легкостью и невысокой стоимостью выполнения, а также комплексностью оценки различных, прежде всего, грубых нарушений функции тромбоцитов. Однако, исследование ОА, требует достаточно больших объемов крови, зависит от количества тромбоцитов в образце, а значит неприменимо в случаях тромбоцитопении. Так же ОА требует проведения ряда исследований с различными агонистами, так как отдельные результаты не дают ясного представления о молекулярных нарушениях. Еще одним методом, набирающим все большую популярность, является проточная цитометрия (ПЦ), позволяющая оценить экспрессию основных антигенных детерминант и гранул тромбоцитов [20, 57]. Для выполнения данного исследования требуются малые объемы крови, а исследование не зависит от количества тромбоцитов в образце. Тем не менее, ПЦ, в классической постановке не предусматривает активации тромбоцита, а значит, неспособна оценить изменения в клетке при воздействии на нее стимула извне. С учетом достигнутого прогресса в понимании разнообразия функций тромбоцитов и их роли в развитии заболеваний, на базе НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачёва, на основании метода ПЦ, был разработан тест, «Функциональная активность тромбоцитов» (ФАТ). В отличие от «стандартной» ПЦ, исследование ФАТ позволяет оценивать, как нативное (в покое) состояние тромбоцитов, так и их функциональный потенциал: рецепторы адгезии и агрегации, секреция двух типов гранул, прокоагулянтную активность и морфологические характеристики по светорассеянию. Широкий охват анализируемых маркеров в сочетании с небольшим объёмом образца крови для исследования (20 мкл), делают тест ФАТ привлекательным для выявления НЗТ, особенно в педиатрии [139]. Выявление определённых дефектов маркеров функции тромбоцитов позволяет диагностировать классифицированные НЗТ. Одновременно, у пациентов с неуточнённым геморрагическим синдромом выявление комплексных, но не всегда ярко выраженных, нарушений позволяет предположить их возможный вклада в формирование клинической картины.

Цель исследования

Оценить диагностические возможности лабораторного исследования «Функциональная активность тромбоцитов» (ФАТ), основанного на методе ПЦ, у детей с различными нарушениями тромбоцитарного гемостаза.

Задачи исследования

1. Изучить возможность применения лабораторного исследования ФАТ для диагностики классифицированных тромбоцитопатий.

2. Изучить возможность применения лабораторного исследования ФАТ для выявления не классифицированных нарушений функции тромбоцитов у пациентов с неуточнённым геморрагическим синдромом.

3. Изучить возможность применения лабораторного исследования ФАТ для выявления ранее не описанных функциональных нарушений тромбоцитов при наследственных заболеваниях тромбоцитов.

4. Изучить возможность применения лабораторного исследования ФАТ для выявления связей между нарушениями функции тромбоцитов и геморрагическим синдромом.

Научная новизна исследования

1. Проведён комплексный анализ особенностей фенотипа тромбоцитов с использованием исследования ФАТ.

2. Описаны взаимосвязи между количеством, морфологией, фенотипом тромбоцитов и их вкладом в развитие клинической картины.

3. Выявлены специфические нарушения у пациентов с неуточненным геморрагическим синдромом.

Теоретическая значимость работы

Полученные данные позволят углубить фундаментальные знания и понимание морфофункциональных особенностей тромбоцитов у пациентов детского возраста с тромбоцитопатиями/пениями, повышенным количеством тромбоцитов и неуточнённым геморрагическим синдромом.

Практическая значимость работы

1. Определены клинико-лабораторные паттерны дисфункции тромбоцитов у пациентов с различными НЗТ.

2. Разработаны практические рекомендации по применению исследования ФАТ для диагностики НЗТ у детей, позволяющие оценивать выраженность нарушений маркеров функции тромбоцитов персонализовано, за счёт использования разработанных расчётных индексов в дополнение к референсным диапазонам.

Методология и методы исследования

В ходе работы применялся комплексный методологический подход к изучению характера нарушений функции тромбоцитов у детей с различными нарушениями функции тромбоцитов и клиническими проявлениями.

На первом этапе исследования пациенты проходили комплексное клинико-лабораторное обследование для оценки тяжести гемостатических нарушений и постановки диагноза. Оценка кровоточивости проводилась с использованием Педиатрического опросника кровоточивости. Большинству пациентов было выполнено генетическое секвенирование нового поколения для выявления патогенных мутаций. Оценка функции тромбоцитов проводилась с использованием метода проточной цитометрии, была набрана возраст-релевантная контрольная группа здоровых добровольцев.

На втором этапе пациенты были разделены на группы в зависимости от размера и количества тромбоцитов, согласно общепринятым классификациям для тромбоцитопатий и тромбоцитопений. Были выделены группы пациентов с нормальным размером и количеством, но нарушенной функцией; с нормальным размером и тромбоцитопенией; с уменьшенным размером и тромбоцитопенией; увеличенным размером и тромбоцитопенией и группа с тромбоцитозами.

На третьем этапе был проведен комплексный анализ выявленных морфофункциональных нарушений тромбоцитов в группах пациентов. Были рассмотрены особенности нарушений тромбоцитов при различных мутация, выявлена связь между тяжестью кровоточивости и некоторыми нарушениями тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Исследование ФАТ может применяться для диагностики ряда классифицированных тромбоцитопатий.

2. Исследование ФАТ может выявлять патологические изменения тромбоцитов у пациентов с неклассифицированными нарушениями функции тромбоцитов.

3. Исследование ФАТ позволяет выявлять ранее не описанные нарушения среди классифицированных наследственных заболеваний тромбоцитов.

4. Выявленные нарушения прокоагулянтной активности связаны с тяжестью геморрагического синдрома.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов диссертации подтверждается большим количеством материала — 191 клинический случай обследования детей с нарушениями функции тромбоцитов. Использовались современные методы лабораторных исследований, контроля качества лабораторных анализов, была набрана контрольная группа из 42 здоровых детей. Результаты исследования статистически обработаны с применением актуальных подходов биомедицинской статистики.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на Объединенном Конгрессе «Congress on Open Issues in Thrombosis and Hemostasis» совместно с 9-й Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Санкт-Петербург, октябрь 2018), X Межрегиональном совещании НОДГО (Сочи, апрель 2019), The 23rd IFCC-EFLM European Congress of Clinical and Laboratory Medicine - EuroMedLab 2019 (Барселона, май 2019), The third European Congress of Thrombosis and Haemostasis (Глазго, октябрь 2019), 25th Congress of the European Hematology Association (Virtual Edition, июнь 2020), Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis (Virtual Edition, июль 2020), Российском Форуме по тромбозу и гемостазу (РФТГ) совместно с 10-ой (юбилейной) конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Virtual Edition, октябрь 2020), Научно-практической конференции «Детская онкология, гематология и иммунология XXI века: от науки к практике» (Москва, май 2021), Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis (Virtual Edition, июль 2021), II объединенный Конгресс НОДГО и РОДО (Москва, ноябрь 2021).

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 10 в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий Высшей аттестационной комиссии (ВАК) при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, 9 в зарубежных журналах, индексируемых реферативными базами данных Web of Science или Scopus.

Результаты проведенного исследования используются в клинической работе ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России и в подготовке ординаторов и курсантов на кафедрах гематологии, и клеточных технологий, и трансфузиологии, и клинической лабораторной диагностики ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами, и 46 рисунками. Диссертационная работа состоит из четырёх глав. Первая глава содержит введение, обзор литературы по теме диссертации, вторая глава содержат информацию о материалах и методах исследования, в третьей главе приведены результаты, в четвертой -обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации, список использованной литературы и три приложения. Библиография включает 150 источников литературы (10 отечественных, 140 зарубежных).

Участие автора в получении результатов исследования

Автор участвовал в планировании данной работы, постановке цели и задач исследования; самостоятельно анализировал клинический материал и проводил лабораторные исследования пациентов; самостоятельно анализировал полученные данные, готовил публикации и доклады по теме диссертации.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тромбоцитарный гемостаз

Нарушения тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза наблюдаются у пациентов различного профиля. Их клинические проявления и социальное значение часто ассоциированы с группами заболеваний сердечно-сосудистой [142], иммунной [18], онкологической [99], гематологической и инфекционной природы [83, 125], нарушениями в области акушерства и гинекологии [100], нефрологии [94], интенсивной терапии [128] и др. Лабораторная диагностика различных нарушений со стороны тромбоцитов востребована у пациентов с риском микроциркуляторных, артериальных и венозных кровотечений [100], ишемий [12] и тромбозов [111, 136].

Циркулирующие тромбоциты выполняют ряд физиологических функций взаимодействуя с сосудистой стенкой и клетками крови. Тромбоциты участвуют в поддержании гомеостаза, выполняя гемостатическую, иммунную и трофическую функции. Каждая из перечисленных функций заслуживает отдельного рассмотрения. Далее описаны базовые механизмы тромбоцитарного гемостаза [3].

Тромбоциты - общие представления

Тромбоциты - безъядерные клетки диаметром 1-5 мкм, которые образуются из мегакариоцитов костного мозга и циркулируют в концентрации 150 000-450 000 в мкл. Популяция тромбоцитов неоднородна: в зависимости от размера, функциональной активности, содержания гранул, белков, гликогена и ферментов различают зрелые, юные (незрелые), старые, формы раздражения. Время циркуляции тромбоцитов в кровотоке составляет 10-12 сут. Установлено, что 2/3 тромбоцитов находится в циркуляторном русле, 1/3 депонируется в селезенке и в других экстраваскулярных тканях. В селезенке секвестрируется большой процент крупных молодых тромбоцитов, а также накапливается и разрушается основная масса старых (поврежденных) тромбоцитов. Также тромбоциты разрушаются в печени. У здорового человека разрушение тромбоцитов соответствует их продукции, что составляет в сутки 35 000±4300 клеток на 1 мкл крови. Физиологические изменения количества тромбоцитов в течение суток могут составлять до 10% [68].

Периферическая зона тромбоцитов включает в себя трёхслойную мембрану и субмембранную область, содержащую специализированные филаменты-микротрубочки, которые образуют стенку тромбоцитов и каналы, связанные с открытой канальцевой системой (ОКС). Матрица внутренней части тромбоцитов представлена цитозолем, содержит гликоген. Сформированные элементы в цитозоле, включают митохондрии, альфа-гранулы и плотные гранулы. В совокупности они образуют зону органелл. Мембранные системы включают ОКС и плотную трубчатую систему (ПТС), которые служат тромбоцитарным саркоплазматическим ретикулумом [3].

Адгезия тромбоцитов

При нарушении целостности сосудистой стенки часть эндотелиальных клеток разрушается. Адгезия тромбоцитов, имеющих дискоидную форму, к субэндотелиальному слою сосудистой стенки, осуществляется через фактор Виллебранда (ФВ) который выступает в роли посредника между рецепторами адгезии ГП 1Ь/У/1Х и ГП ПЪ/Ша. Тромбоцитарные рецепторы ГП VI и ГП 1а/11а связываются с субэндотелием через волокна соединительной ткани (коллаген, фибронектин, витронектин и др.). Вследствие лиганд-рецепторного взаимодействия в адгезированных тромбоцитах начинается цепь реакций активации, характеризующаяся многочисленными внутренними перестройками цитоскелета. Сохранившиеся эндотелиоциты активируются и способствуют рекрутированию и активации тромбоцитов и лейкоцитов в очаге повреждения [48].

Адгезированные тромбоциты начинают изменение формы на амебовидную, образуются отростки (филаминоподии и ламиноподии) [8]. Часть тромбоцитов приобретают баллонную форму (в результате активации процесса обратимой полимеризации сократительного белка тромбоцитов - тромбастенина) и экспонирует фосфатидилсерин (ФС), в дальнейшем выполняя прокоагулянтную функцию [62].

Агрегация тромбоцитов

Рецепторная функция ГП ПЪ/Ша зависит от состояния тромбоцитов. На поверхности покоящихся тромбоцитов рецептор находится в неактивной форме и не взаимодействует с лигандами. Значительная часть ГП ПЪ/Ша (30-50%) содержится внутри тромбоцитов, в мембранах альфа-гранул и открытой канальцевой системе. Этот пул белка появляется на поверхности тромбоцитов после их активации в результате экзоцитоза. Активация тромбоцитов

сопровождается конформационными перестройками ГП ПЪ/Ша и кластеризацией (объединения в группу) активированных форм рецептора [1].

Активированный ГП ПЪ/Ша способен связываться с фибриногеном и фактором Виллебранда (в отсутствии фибриногена или при высокой скорости сдвига кровотока) с последующей агрегацией. Связывание фибриногена с ГП ПЪ/Ша в свою очередь стимулирует генерацию дополнительного активирующего сигнала, направленного снаружи внутрь тромбоцита, усиливая активацию (перестройку актомиозинового цитоскелета, секрецию из гранул, ретракцию). Таким образом, ГП ПЪ/Ша выполняет одновременно две функции: осуществляет первичную агрегацию и дополнительную активацию [19].

При изучении агрегации тромбоцитов по Борну были выявлены различные зависимости характера регистрируемой агрегации от вида и концентрации агониста. Так при агрегации тромбоцитов индуцированной АДФ в средних концентрациях (примерно 2-5 мкмоль) можно наблюдать двухфазный характер кривой агрегации. Было установлено, что наблюдаемая «вторая волна» агрегации отражает высвобождение плотных гранул.

Плотные («безбелковые») гранулы содержат низкомолекулярные соединения - АДФ, АТФ, серотонин, ионы кальция и магния, ГДФ, ГТФ, и др. Воздействие на тромбоциты сильных агонистов (тромбина, коллагена и др.) стимулируют секрецию этих соединений. АДФ, серотонин и АТФ дополнительно активируют тромбоциты обеспечивая развитие необратимой агрегации («вторая волна» агрегации). Главное следствие высвобождения из плотных гранул эндогенных агонистов - аутокринное усиление активации тромбоцитов, индуцированное первичными агонистами, в том числе синтез и секреция ТХА2, приводящих к необратимой агрегации тромбоцитов [44].

Участие тромбоцитов в процессе коагуляции

Прокоагулянтная субпопуляция тромбоцитов предоставляет фосфолипидную подложку для сборки двух ферментных комплексов плазменного звена гемостаза - внутренней теназы (факторы 1Ха, VШa) и протромбиназы (факторы Ха, Va), для формирования комплексов требуются ионы Са2+. В результате в десятки тысяч раз повышается скорость протеолитической активации факторов II и X. Прокоагулянтной активностью обладает главным образом отрицательно заряженные фосфолипиды, на тромбоцитах это ФС. В не активированных клетках ФС локализован во внутреннем слое плазматической мембраны. Активация тромбоцитов сопровождается перераспределением фосфолипидов во внешний слой плазматической мембраны и появлением возможности их контакта с содержащимися в крови факторами свертывания.

Присутствие отрицательно заряженных фосфолипидов на поверхности можно зарегистрировать по связыванию с тромбоцитами аннексина V, белка, обладающего высоким сродством к ФС [4, 62]. Так же было показано, что часть активированных тромбоцитов выставляют на своей поверхности тканевой фактор и тем самым участвуют в образовании внешней теназы плазменного каскада свёртывания [26]. Помимо этого, a-гранулы секретируют фактор свертывания V, а плотные гранулы - полифосфаты, вызывающие активацию внутреннего пути свертывания [44].

Сигнальные пути активации тромбоцитов

Подводя итог описанному выше, повреждение сосудистой стенки сопровождается локальным появлением веществ агонистов тромбоцитарных рецепторов активации. In vivo первичную активацию тромбоцитов индуцируют такие агонисты, как: 1) фактор Виллебранда, 2) коллаген, 3) тромбин, через соответствующие им специфические рецепторы: 1) ГП Ib/V/IX, 2) ГП VI, ГП Ia/IIa, 3) PARI, PAR4, ГП Ib/V/IX, соответственно. Генерируется активационный сигнал и передается внутрь клетки через вторичные посредники - G-белки, внутриклеточный кальций, циклические нуклеотиды, фосфолипазы С, протеинкиназы и др. Эти соединения передают сигналы на различные структурные и метаболические системы тромбоцитов, вызывая -перестройку белков цитоскелета, экспонирование рецепторов, молекул клеточной адгезии, синтез ферментов метаболизма арахидоновой кислоты, секрецию из гранул и др. Активация этих систем изменяет состояние тромбоцитов и обеспечивает функциональные проявления их активации - изменение формы, адгезию, агрегацию, реакцию высвобождения гранул, образование ТХА2, стимуляцию прокоагулянтных реакций, ретракцию тромба [59, 85]. Существование нескольких механизмов активации, адгезии и агрегации выполняет компенсирующую роль при нарушениях в отдельных механизмах и обуславливает вариабельность ответа тромбоцитов на воздействие агонистов. Передача активирующего сигнала затрудняется, например, при снижении уровня G-белков; нарушении синтез TXA2 из арахидоновой кислоты при дефиците циклооксигеназы или недостатках других ферментов в этом пути; нарушении мобилизации кальция; снижении активности тирозинкиназы и снижении активности фосфолипаз [148].

Многофакторность, многокомпонентность и не линейность процессов влияющих на процесс тромбообразования in vivo делает лабораторную диагностику дисфункции тромбоцитов сложной задачей, требующей дальнейшего развития [100].

1.2 Классификации нарушений функций и количества тромбоцитов

Вследствие крайней гетерогенности патогенетических механизмов нарушения функции и количества тромбоцитов, наличия сопутствующих симптомов, прогноза, вариабельности геморрагического синдрома, единой классификации тромбоцитопатий и тромбоцитопений не разработано.

Выделяют глобально следующие группы нарушений тромбоцитов:

1. Наследственные или врождённые нарушения функции / количества тромбоцитов.

2. Приобретенные нарушения функции / количества тромбоцитов:

а) вторичные нарушения тромбоцитов, вызванные сопутствующими заболеваниями и состояниями, характеризуются внутрисосудистой активацией, угнетением функции или изменением количества тромбоцитов (воспаление, нарушения гемодинамики, опухоли, почечная недостаточность и др.);

б) лекарственно-опосредованные изменения функций и тромбоцитопоэза (антитромбоцитарная, противовоспалительная, противоопухолевая терапия и др.).

3. Так же, структурные и функциональные аномалии тромбоцитов наблюдаются у пациентов с первичными тромбоцитозами.

Классификация тромбоцитопатий

Современная классификация врожденных нарушений функции тромбоцитов включает 6 групп болезней: (1) нарушения рецепторов тромбоцитов для адгезивных белков, (2) нарушения рецепторов тромбоцитов для растворимых агонистов, (3) нарушения гранул тромбоцитов, (4) нарушения путей передачи сигнала, (5) нарушения прокоагулянтных фосфолипидов и (6) другие нарушения тромбоцитов: первичные дефекты секреции, мезенхимальные дисплазии.

Классификация врожденных (первичных) нарушений функции тромбоцитов [33]:

1. Нарушения рецепторов тромбоцитов для адгезивных белков:

• Комплекс ГП 1ЪЛХАУ: Синдром Бернара-Сулье, Тромбоцитарный тип болезни Виллебранда.

• ГП ПЪ/Ша (аИЪр3): Тромбастения Гланцмана.

• Дефицит ГП 1а/Па (а2р1).

2. Нарушения рецепторов тромбоцитов для растворимых агонистов:

• Дефицит/дефект рецептора P2Y12.

• Дефект простаноидного рецептора тромбоксана.

• Дефицит а2-адренергического рецептора.

• Дефекты рецепторов PAR-1, 4.

3. Аномалии гранул тромбоцитов:

• 5-гранулы: Несиндромальный дефицит 5-гранул, Синдром Германского-Пудлака, Синдром Чедиака-Хигаши, Дефицит MRP4, Тромбоцитопения с синдромом отсутствия лучевой кости, Синдром Вискотта-Олдрича.

• а-гранулы: Синдром серых тромбоцитов; Квебекский синдром; Нарушения, связанные с терминальной делецией 11q; Синдром белых тромбоцитов; Расстройство тромбоцитов Медича; Х-сцепленная макротромбоцитопения с талассемией; Синдром артрогрипоза, почечной дисфункции и холестаза (ARC).

• а- и 5-гранулы: Дефицит а, 5-гранул (дефицит пула хранения).

4. Дефекты передачи сигнала:

• Нарушения пути арахидоновой кислоты / тромбоксана А2: дефекты фосфолипазы А2, циклооксигеназы, тромбоксан-синтетазы.

• Нарушения ГТФ-связывающих белков: дефицит Gaq, дефект Gail, гиперреактивность Gsa тромбоцитов.

• Дефекты активации фосфолипазы С: частичный селективный дефицит изозима PLC-P2.

• Нарушения в транскрипционных факторах.

• Нарушения рецепторного комплекса ГП VI-FcRy, сопровождающиеся нарушением адгезии лейкоцитов-Ш (LAD-III).

• CalDAG / GEFI дефект.

5. Нарушения мембранных фосфолипидов:

• Синдром Скотта.

• Синдром Сторморкена.

6. Разные нарушения функции тромбоцитов:

• Первичные дефекты секреции.

• Другое (несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данлоса, синдром Марфана, дефицит гексокиназы, дефицит глюкозо-6-фосфата).

Представленная классификация не является завершённой и позволяет установить диагноз лишь у 21,5-57,2% пациентов с микроциркуляторным геморрагическим синдромом [55, 80, 117].

Классификация наследственных тромбоцитопений

Наследственные тромбоцитопении (НТ) включают более 40 нарушений, вызванных мутациями различных генах, но ожидается, что их число будет увеличиваться, поскольку точный диагноз невозможно установить примерно у половины пациентов, так как они не соответствуют критериям для любых описанных на сегодняшний день заболеваний [30].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полохов Дмитрий Михайлович, 2023 год

Список литературы

1. Канева, В.Н. Тромбоцитарные интегрины аПЬр з: механизмы активации и кластеризации, роль в гетерогенности структуры тромба / В.Н. Канева, А.А. Мартьянов, Д.С. Морозова, М.А. Пантелеев, А.Н. Свешникова // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. - 2019. - Т. 36 - № 1 - С. 15-31 - ёо1:10.1134/80233475519010031.

2. Кольцова, Е.М. Лабораторные аспекты гемостаза новорожденных / Е.М. Кольцова, Е.Н. Балашова, М.А. Пантелеев, А.Н. Баландина // Вопросы Гематологии/Онкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. - 2018. - Т. 17 - № 4 - ёо1:10.24287/1726-1708-2018-17-4-100-113.

3. Пантелеев М.А. Тромбоциты и гемостаз / Пантелеев М.А. // Онкогематология. - 2014. -№ 2 - С. 65-73.

4. Подоплелова, Н.А. Регуляция мембранно-зависимых реакций свертывания крови / Н.А. Подоплелова, Я.Н. Котова, Е.Н. Липец, Ф.И. Атауллаханов, М.А. Пантелеев // Успехи Физиологических Наук. - 2015. - Т. 46 - № 4.

5. Пономаренко, Е.А. Функциональная активность тромбоцитов: физиология и методы лабораторной диагностики / Е.А. Пономаренко, А.А. Игнатова, Д.В. Федорова, П.А. Жарков, М.А. Пантелеев // Вопросы Гематологии/Онкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. - 2019. - Т. 18 - № 3 - ёо1:10.24287/1726-1708-2019-18-3-112-119.

6. Рыжкова, О.П. Руководство По Интерпретации Данных Последовательности Днк Человека, Полученных Методами Массового Параллельного Секвенирования (МрБ) (Редакция 2018, Версия 2) / О.П. Рыжкова, О.Л. Кардымон, Е.Б. Прохорчук, Ф.А. Коновалов, А.Б. Масленников, В.А. Степанов, А.А. Афанасьев, Е.В. Заклязьминская, А.А. Костарева, А.Е. Павлов, М.В. Голубенко, А.В. Поляков, С.И. Куцев // Медицинская Генетика. - 2019. - Т. 8 - № 2 - С. 3-23 - ёо1:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

7. Свешникова, А.Н. Современные представления о регуляции тромбоцитарного гемостаза / А.Н. Свешникова, А.А. Якушева, А.А. Рябых, О.Е. Ушакова, А.А. Абаева, С.И. Обыденный, Д.Ю. Нечипуренко, М.А. Пантелеев // Креативная Кардиология. - 2018. -Т. 12 - № 3 - ёо1:10.24022/1997-3187-2018-12-3 -260-274.

8. Свешникова, А.Н. Роль трансмембранных гликопротеинов, интегринов и серпентинов в адгезии и активации тромбоцита / А.Н. Свешникова, А.В. Беляев, М.А. Пантелеев, Д.Ю. Нечипуренко // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. -2018. - Т. 35 - № 5 - С. 351-363 - ёо1:10.1134/80233475518040175.

9. Хаджиева, Ф.Р. Случай редкой наследственной тромбоцитопении с предрасположенностью к развитию острого миелоидного лейкоза у детей-близнецов / Ф.Р. Хаджиева, П.А. Жарков, Д.В. Федорова, Е.В. Райкина, А.А. Игнатова, С.А. Плясунова, М.А. Пантелеев // Вопросы Гематологии/Онкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. -2018. - Т. 17 - № 4 - ёо1:10.24287/1726-1708-2018-17-4-51-56.

10. Яфошкина, Т.Ю. Оценка чувствительности и специфичности детского опросника кровоточивости при различных геморрагических заболеваниях / Т.Ю. Яфошкина, Д.Б. Флоринский, А.В. Пшонкин, Д.В. Федорова, А.В. Полетаев, Е.А. Серегина, Д.М. Полохов, К.А. Воронин, П.А. Жарков // Педиатрия. Журнал Им. Г.н. Сперанского. - 2021. - Т. 100 -№ 3 - doi: 10.24110/0031-403X-2021-100-3-35-41.

11. Abe, Y. A simple technique to determine thrombopoiesis level using immature platelet fraction (IPF) / Y. Abe, H. Wada, H. Tomatsu, A. Sakaguchi, J. Nishioka, Y. Yabu, K. Onishi, K. Nakatani, Y. Morishita, S. Oguni, T. Nobori // Thrombosis Research. - 2006. - Т. 118 - № 4 - С. 463-469 - doi: 10.1016/j .thromres.2005.09.007.

12. Alimam, S. Thrombocytosis and Essential Thrombocythaemia BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / S. Alimam, C.N. Harrison; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. -Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 873-886 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_58.

13. Aliotta, A. Thrombocytopathies: Not Just Aggregation Defects—The Clinical Relevance of Procoagulant Platelets / A. Aliotta, D. Bertaggia Calderara, M.G. Zermatten, M. Marchetti, L. Alberio // Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Т. 10 - № 5 - doi:10.3390/jcm10050894.

14. Arber, D.A. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia / D.A. Arber, A. Orazi, R. Hasserjian, M.J. Borowitz, M.M. Le Beau, C D. Bloomfield, M. Cazzola, J.W. Vardiman // Blood. - 2016. - Т. 127 - № 20 -С. 2391-2406 - doi:10.1182/blood-2016-03-643544.The.

15. Aslan, J.E. Platelet Shape Change / J.E. Aslan // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 321336 - doi:10.1007/978-3 -319-47462-5_24.

16. Baaten, C.C.F.M.J. Impaired mitochondrial activity explains platelet dysfunction in thrombocytopenic cancer patients undergoing chemotherapy / C.C.F.M.J. Baaten, F.C.J.I. Moenen, Y.M.C. Henskens, F. Swieringa, R.J.H. Wetzels, R. Van Oerle, H.F.G. Heijnen, H. Ten Cate, G.P. Holloway, E.A.M. Beckers, J.W.M. Heemskerk, P.E.J. Van Der Meijden // Haematologica. - 2018. - Т. 103 - № 9 - С. 1557-1567 - doi:10.3324/haematol.2017.185165.

17. Badin, M.S. Molecular phenotype and bleeding risks of an inherited platelet disorder in a family with a RUNX1 frameshift mutation / M.S. Badin, J.K. Iyer, M. Chong, L. Graf, G.E. Rivard, J.S. Waye, A.D. Paterson, G. Pare, C.P.M. Hayward // Haemophilia. - 2017. - Т. 23 - № 3 - С. e204-e213 - doi:10.1111/hae.13169.

18. Becker, F. Platelets in Inflammatory Bowel Disease BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / F. Becker, T. Vowinkel; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 1195-1207 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_80.

19. Bennett, J.S. GPIIb/IIIa Structure and Function / J.S. Bennett // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 99-112 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_8.

20. Bidlingmaier, C. Prospective evaluation of a pediatric bleeding questionnaire and the ISTH bleeding assessment tool in children and parents in routine clinical practice / C. Bidlingmaier, V. Grote, U. Budde, M. Olivieri, K. Kurnik // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2012. -Т. 10 - № 7 - С. 1335-1341 - doi:10.1111/j.1538-7836.2012.04775.x.

21. Bledzka, K. 12 - Integrin aIIbß3 / K. Bledzka, J. Qin, E.F. Plow; под ред. A.D.B.T.-P. (Fourth E. Michelson. - Academic Press, 2019. - С. 227-241 - doi:https://doi.org/10.1016/B978-0-12-813456-6.00012-6.

22. Boknäs, N. Flow cytometry-based platelet function testing is predictive of symptom burden in a cohort of bleeders / N. Boknäs, S. Ramström, L. Faxälv, T.L. Lindahl // Platelets. - Taylor & Francis, 2018. - Т. 29 - № 5 - С. 512-519 - doi:10.1080/09537104.2017.1349305.

23. Botero et al. Clinical and laboratory characteristics in congenital ANKRD26 mutation-associated thrombocytopenia: A detailed phenotypic study of a family / Botero et al. // Platelets. - Taylor & Francis, 2016. - Т. 27 - № 7 - С. 712-715 - doi:10.3109/09537104.2016.1171305.

24. Boutroux, H. Childhood diagnosis of genetic thrombocytopenia with mutation in the ankyrine repeat domain 26 gene / H. Boutroux, A. Petit, A. Auvrignon, H. Lapillonne, P. Ballerini, R. Favier, G. Leverger // European Journal of Pediatrics. - 2015. - Т. 174 - № 10 - С. 1399-1403 -doi:10.1007/s00431 -015-2549-x.

25. Braekkan et al. Mean platelet volume is a risk factor for venous thromboembolism: the Troms0 study / Braekkan et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Т. 8 - № 1 - С. 157162 - doi:https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2009.03498.x.

26. Brambilla, M. Do methodological differences account for the current controversy on tissue factor expression in platelets? / M. Brambilla, L. Rossetti, C. Zara, P. Canzano, P.L.A. Giesen, E. Tremoli, M. Camera // Platelets. - Taylor & Francis, 2018. - Т. 29 - № 4 - С. 406-414 -doi:10.1080/09537104.2017.1327653.

27. Briggs, C. Assessment of an immature platelet fraction (IPF) in peripheral thrombocytopenia / C. Briggs, S. Kunka, D. Hart, S. Oguni, S.J. Machin // British Journal of Haematology. - 2004. -Т. 126 - № 1 - С. 93-99 - doi:https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2004.04987.x.

28. Brunet, J. Bleeding risks for uncharacterized platelet function disorders / J. Brunet, M. Badin, M. Chong, J. Iyer, S. Tasneem, L. Graf, G.E. Rivard, A.D. Paterson, G. Pare, C.P.M. Hayward // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Т. 4 - № 5 - С. 799-806 -doi:10.1002/rth2.12374.

29. Budde, U. Subunit Composition of Plasma von Willebrand Factor in Patients With the Myeloproliferative Syndrome / U. Budde, J.A. Dent, S.D. Berkowitz, Z.M. Ruggeri, T.S.

Zimmerman // Blood. - 1986. - Т. 68 - № 6 - С. 1213-1217 -doi:https://doi.org/10.1182/blood.V68.6.1213.1213.

30. Bury, L. Learning the Ropes of Platelet Count Regulation: Inherited Thrombocytopenias / L. Bury, E. Falcinelli, P. Gresele // Journal of Clinical Medicine . - 2021. - Т. 10 - № 3 -doi:10.3390/jcm10030533.

31. Carubbi, C. Flow Cytometry / C. Carubbi, E. Masselli, M. Vitale // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 589-617 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_40.

32. Cattaneo, M. Recommendations for the standardization of light transmission aggregometry: A consensus of the working party from the platelet physiology subcommittee of SSC/ISTH / M. Cattaneo, C. Cerletti, P. Harrison, C.P.M. Hayward, D. Kenny, D. Nugent, P. Nurden, A.K. Rao, A.H. Schmaier, S.P. Watson, F. Lussana, M.T. Pugliano, A.D. Michelson // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - Т. 11 - № 6 - С. 1183-1189 - doi:10.1111/jth.12231.

33. Cattaneo, M. Defects of Soluble Agonists / M. Cattaneo // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 907-916 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_60.

34. Cesari, F. Relationship between high platelet turnover and platelet function in high-risk patients with coronary artery disease on dual antiplatelet therapy / F. Cesari, R. Marcucci, R. Caporale, R. Paniccia, E. Romano, G.F. Gensini, R. Abbate, A.M. Gori // Thrombosis and haemostasis. - 2008. - Т. 99 - № 5 - С. 930—935 - doi:10.1160/th08-01-0002.

35. Chaoui, D. Reticulated platelets: A reliable measure to reduce prophylactic platelet transfusions after intensive chemotherapy / D. Chaoui, T. Chakroun, F. Robert, B. Rio, R. Belhocine, O. Legrand, C. Salanoubat, C. Lecrubier, N. Casadevall, J.P. Marie, I. Elalamy // Transfusion. -2005. - Т. 45 - № 5 - С. 766-772 - doi:10.1111/j.1537-2995.2005.04286.x.

36. Chaudhary, P.K. Role of GRK6 in the regulation of platelet activation through selective g proteincoupled receptor (GPCR) desensitization / P.K. Chaudhary, S. Kim, Y. Jee, S.H. Lee, K.M. Park, S. Kim // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Т. 21 - № 11 - С. 1-14 -doi:10.3390/ijms21113932.

37. Chen, W. Inhibiting GPIba Shedding Preserves Post-Transfusion Recovery and Hemostatic Function of Platelets After Prolonged Storage / W. Chen, X. Liang, A.K. Syed, P. Jessup, W.R. Church, J. Ware, C.D. Josephson, R. Li // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -American Heart Association, 2016. - Т. 36 - № 9 - С. 1821-1828 -doi:10.1161/ATVBAHA.116.307639.

38. Clemetson, K.J. Characterization of the platelet membrane glycoprotein abnormalities in Bernard-Soulier syndrome and comparison with normal by surface-labeling techniques and high-resolution two-dimensional gel electrophoresis / K.J. Clemetson, J.L. McGregor, E. James, M. Dechavanne,

E.F. Luscher // The Journal of clinical investigation. - 1982. - Т. 70 - № 2 - С. 304-311 -doi: 10.1172/jci110618.

39. Connolly-Andersen, A.-M. Increased Thrombopoiesis and Platelet Activation in Hantavirus-Infected Patients / A.-M. Connolly-Andersen, E. Sundberg, C. Ahlm, J. Hultdin, M. Baudin, J. Larsson, E. Dunne, D. Kenny, T.L. Lindahl, S. Ramstrom, S. Nilsson // The Journal of Infectious Diseases. - 2015. - Т. 212 - № 7 - С. 1061-1069 - doi:10.1093/infdis/jiv161.

40. Connor, D.E. Flow cytometry demonstrates differences in platelet reactivity and microparticle formation in subjects with thrombocytopenia or thrombocytosis due to primary haematological disorders / D.E. Connor, D.D.F. Ma, J.E. Joseph // Thrombosis Research. - Elsevier Ltd, 2013. -Т. 132 - № 5 - С. 572-577 - doi:10.1016/j.thromres.2013.09.009.

41. Daskalakis, M. Decreased generation of procoagulant platelets detected by flow cytometric analysis in patients with bleeding diathesis / M. Daskalakis, G. Colucci, P. Keller, S. Rochat, T. Silzle, F.D. Biasiutti, G. Barizzi, L. Alberio // Cytometry Part B - Clinical Cytometry. - 2014. -Т. 86 - № 6 - С. 397-409 - doi:10.1002/cyto.b.21157.

42. Fadok, V.A. Exposure of phosphatidylserine on the surface of apoptotic lymphocytes triggers specific recognition and removal by macrophages. / V.A. Fadok, D.R. Voelker, P.A. Campbell, J.J. Cohen, D.L. Bratton, P.M. Henson // The Journal of Immunology. - 1992. - Т. 148 - № 7 -С. 2207 LP - 2216.

43. Falanga, A. V617F JAK-2 mutation in patients with essential thrombocythemia: relation to platelet, granulocyte, and plasma hemostatic and inflammatory molecules / A. Falanga, M. Marchetti, A. Vignoli, D. Balducci, L. Russo, V. Guerini, T. Barbui // Experimental Hematology.

- 2007. - Т. 35 - № 5 - С. 702-711 - doi:10.1016/j.exphem.2007.01.053.

44. Flaumenhaft, R. Platelet Secretion / R. Flaumenhaft // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 353-366 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_26.

45. Frenkel et al. Sticky platelet syndrome and thrombocythemia / Frenkel et al. // Hematology/Oncology Clinics of North America. - 2003. - Т. 17 - № 1 - С. 63-83 -doi:10.1016/S0889-8588(02)00096-5.

46. Fu, R. Paediatric essential thrombocythaemia: Clinical and molecular features, diagnosis and treatment / R. Fu, L. Zhang, R. Yang // British Journal of Haematology. - 2013. - Т. 163 - № 3

- С. 295-302 - doi: 10.1111/bjh.12530.

47. Galera, P. Inherited thrombocytopenia and platelet disorders with germline predisposition to myeloid neoplasia / P. Galera, A. Dulau-Florea, K.R. Calvo // International Journal of Laboratory Hematology. - 2019. - Т. 41 - № S1 - С. 131-141 - doi:https://doi.org/10.1111/ijlh.12999.

48. Gardiner, E.E. Platelet Adhesion / E.E. Gardiner, R.K. Andrews // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под

ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing,

2017. - С. 309-319 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_23.

49. Genderen, P.J.J. Van Acquired von Willebrand Disease in Myeloproliferative Disorders / P.J.J. Van Genderen, H. Leenknegt, J.J. Michiels, U. Budde // Leukemia \& Lymphoma. - Taylor & Francis, 1996. - Т. 22 - № sup1 - С. 79-82 - doi:10.3109/10428199609074364.

50. Genderen, P.J. van Erythromelalgia in essential thrombocythemia is characterized by platelet activation and endothelial cell damage but not by thrombin generation / P.J. van Genderen, I.S. Lucas, R. van Strik, V.D. Vuzevski, F.J. Prins, H.H. van Vliet, J.J. Michiels // Thrombosis and haemostasis. - 1996. - Т. 76 - № 3 - С. 333—338.

51. Ghasemi et al. Bernard-Soulier Syndrome / Ghasemi et al. // Congenital Bleeding Disorders : Diagnosis and Management / под ред. A. Dorgalaleh. - Cham: Springer International Publishing,

2018. - С. 357-377 - doi:10.1007/978-3-319-76723-9_15.

52. Giona, F. Thrombocythemia and polycythemia in patients younger than 20 years at diagnosis : clinical and biologic features , treatment , and long-term outcome / F. Giona, L. Teofili, M.L. Moleti, M. Martini, G. Palumbo, A. Amendola, M.G. Mazzucconi, A.M. Testi, P. Pignoloni, S.M. Orlando, S. Capodimonti, M. Nanni, G. Leone, L.M. Larocca, R. Foa. - 2012. - Т. 119 - № 10 -С. 2219-2228 - doi:10.1182/blood-2011-08-371328.

53. Glembotsky, A.C. Mechanisms underlying platelet function defect in a pedigree with familial platelet disorder with a predisposition to acute myelogenous leukemia: potential role for candidate RUNX1 targets / A.C. Glembotsky, D. Bluteau, Y.R. Espasandin, N.P. Goette, R.F. Marta, C.P. Marin Oyarzun, L. Korin, P.R. Lev, R.P. Laguens, F.C. Molinas, H. Raslova, P.G. Heller // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2014. - Т. 12 - № 5 - С. 761-772 -doi:https://doi.org/10.1111/jth.12550.

54. Glembotsky et al. Downregulation of TREM-like transcript-1 and collagen receptor a2 subunit, two novel RUNX1-targets, contributes to platelet dysfunction in familial platelet disorder with predisposition to acute myelogenous leukemia / Glembotsky et al. // Haematologica. - 2019. -Т. 104 - № 6 - С. 1244-1255 - doi:10.3324/haematol.2018.188904.

55. Gresele, P. Diagnosis of suspected inherited platelet function disorders: Results of a worldwide survey / P. Gresele, P. Harrison, L. Bury, E. Falcinelli, C. Gachet, C.P. Hayward, D. Kenny, D. Mezzano, A.D. Mumford, D. Nugent, A.T. Nurden, S. Orsini, M. Cattaneo // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2014. - Т. 12 - № 9 - С. 1562-1569 - doi:10.1111/jth.12650.

56. Gresele, P. Diagnosis of inherited platelet function disorders: Guidance from the SSC of the ISTH / P. Gresele, P. Harrison, C. Gachet, C. Hayward, D. Kenny, D. Mezzano, A.D. Mumford, D. Nugent, A.T. Nurden, M. Cattaneo // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2015. - Т. 13 -№ 2 - С. 314-322 - doi: 10.1111/jth.12792.

57. Gresele, P. Laboratory diagnosis of clinically relevant platelet function disorders / P. Gresele, E. Falcinelli, L. Bury // International Journal of Laboratory Hematology. - 2018. - Т. 40 -№ February - С. 34-45 - doi:10.1111/ijlh.12814.

58. Guthikonda, S. Role of Reticulated Platelets and Platelet Size Heterogeneity on Platelet Activity After Dual Antiplatelet Therapy With Aspirin and Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease / S. Guthikonda, C.L. Alviar, M. Vaduganathan, M. Arikan, A. Tellez, T. DeLao, J.F. Granada, J.-F. Dong, N.S. Kleiman, E.I. Lev // Journal of the American College of Cardiology. - 2008. - Т. 52 - № 9 - С. 743-749 - doi:https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.05.031.

59. Harper, A.G.S. Platelet Signalling: Calcium / A.G.S. Harper, S.O. Sage // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 285-296 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_21.

60. Harrison et. al. "Message in the Platelet" - more than just vestigial mRNA! / Harrison et. al. // Platelets. - Taylor & Francis, 2008. - Т. 19 - № 6 - С. 395-404 -doi:10.1080/09537100801990582.

61. Hayward, C.P.M. Update on diagnostic testing for platelet function disorders: What is practical and useful? / C.P.M. Hayward, K.A. Moffat, J. Brunet, S.A. Carlino, E. Plumhoff, P. Meijer, J.L. Zehnder // International Journal of Laboratory Hematology. - 2019. - Т. 41 - № S1 - С. 26-32 -doi:10.1111/ijlh.12995.

62. Heemskerk, J.W.M. Platelets and Coagulation BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / J.W.M. Heemskerk, J.M.E.M. Cosemans, P.E.J. van der Meijden; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 447-462 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_32.

63. Hezard, N. Platelets and Blood Cells Unexpected persistence of platelet hyporeactivity beyond the neonatal period : a flow cytometric study in neonates , infants and older children / N. Hezard, G. Potron, N. Schlegel, C. Amory, B. Leroux, P. Nguyen. - 2003. - С. 116-123.

64. Hoffman Chapter 68 - Essential Thrombocythemia / Hoffman // Hematology: Basic Principles and Practice 6th ed. - Sixth Edit - Elsevier Inc., 2012. - С. 1034-1052 - doi:10.1016/B978-1-4377-2928-3.00068-X.

65. Huizing et al. Hermansky-Pudlak Syndrome / Huizing et al.; под ред. et al. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA. - GeneReviews® [Internet], 2021. - 1-27 с.

66. Imai, K. Clinical course of patients with WASP gene mutations / K. Imai, T. Morio, Y. Zhu, Y. Jin, S. Itoh, M. Kajiwara, J. Yata, S. Mizutani, H D. Ochs, S. Nonoyama // Blood. - 2004. - Т. 103 - № 2 - С. 456-464 - doi:https://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1480.

67. Imai, M. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms / M. Imai, M. Araki, N. Komatsu // International Journal of Hematology. - 2017. - Т. 105 - № 6 - С. 743-747 -doi:10.1007/s12185-017-2246-9.

68. Italiano, J.E. Megakaryocyte Development and Platelet Production BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update /

J.E. Italiano; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 39-53 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_4.

69. J J Michiels, J Abels, J Steketee, H H van Vliet, V.D.V. Erythromelalgia Caused by Platelet-Mediated Arteriolar Inflammation and Thrombosis in Thrombocythemia / V.D.V. J J Michiels, J Abels, J Steketee, H H van Vliet // Annals of Internal Medicine. - 1985. - Т. 102 - № 4 - С. 466471 - doi: 10.7326/0003-4819-102-4-466.

70. Jacoby, R.C. Platelet Activation and Function after Trauma / R.C. Jacoby, J.T. Owings, J. Holmes, F.D. Battistella, R.C. Gosselin, T.G. Paglieroni // Journal of Trauma and Acute Care Surgery. -2001. - Т. 51 - № 4.

71. Jobe, S.M. Critical role for the mitochondrial permeability transition pore and cyclophilin D in platelet activation and thrombosis / S.M. Jobe, K.M. Wilson, L. Leo, A. Raimondi, J.D. Molkentin, SR. Lentz, J. Di Paola // Blood. - 2007/11/07 изд. - American Society of Hematology, 2008. - Т. 111 - № 3 - С. 1257-1265 - doi:10.1182/blood-2007-05-092684.

72. Jobe, S. Platelet Heterogeneity / S. Jobe // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 55-67 -doi:10.1007/978-3 -319-47462-5_5.

73. Junt, T. Dynamic Visualization of Thrombopoiesis Within Bone Marrow / T. Junt, H. Schulze, Z. Chen, S. Massberg, T. Goerge, A. Krueger, D.D. Wagner, T. Graf, J.E. Italiano, R.A. Shivdasani, U.H. von Andrian // Science. - 2007. - Т. 317 - № 5845 - С. 1767 LP - 1770 -doi:10.1126/science.1146304.

74. Jurk et al. Platelet Phenotyping and Function Testing in Thrombocytopenia / Jurk et al. // Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Т. 10 - № 5 - doi:10.3390/jcm10051114.

75. Karakantza, M. Markers of endothelial and in vivo platelet activation in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera / M. Karakantza, N.C. Giannakoulas, P. Zikos, G. Sakellaropoulos, A. Kouraklis, A. Aktypi, I.C. Metallinos, E. Theodori, N.C. Zoumbos, A. Maniatis // Int J Hematol. - 2004. - Т. 79 - № 3 - С. 253-259 - doi:10.1532/IJH97.E0316.

76. Karpatkin, S. Heterogeneity of human platelets. VI. Correlation of platelet function with platelet volume / S. Karpatkin // Blood. - 1978. - Т. 51 - № 2 - С. 307-316 -doi:10.1182/blood.V51.2.307.307.

77. Kessler, C.M. A Systematic Approach to the Bleeding Patient: Correlation of Clinical Symptoms and Signs with Laboratory Testing / C.M. Kessler // Consultative Hemostasis and Thrombosis: Third Edition. - Third Edit - Elsevier Inc., 2013. - 16-32 с. - doi:10.1016/B978-1-4557-2296-9.00002-6.

78. Kickler, T.S. A clinical evaluation of high fluorescent platelet fraction percentage in thrombocytopenia / T.S. Kickler, S. Oguni, M.J. Borowitz // American journal of clinical pathology. - 2006. - Т. 125 - № 2 - С. 282—287 - doi:10.1309/50h8-jyhn-9jwc-kam7.

79. Klovaite, J. High platelet volume and increased risk of myocardial infarction: 39 531 participants from the general population / J. Klovaite, M. BENN, S. YAZDANYAR, B.G. NORDESTGAARD // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2011. - Т. 9 - № 1 - С. 49-56

- doi:https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.04110.x.

80. Knöfler, R. First results of the THROMKID study: A quality project for the registration of children und adolescents with hereditary platelet function defects in Germany, Austria, and Switzerland / R. Knöfler, S. Weickardt, W. Eberl, M. Olivieri, W. Streif // Hamostaseologie. -2007. - Т. 27 - № 1 - С. 48-53 - doi:10.1055/s-0037-1616899.

81. Koltsova, E.M. Impaired platelet activity and hypercoagulation in healthy term and moderately preterm newborns during the early neonatal period / E.M. Koltsova, E.N. Balashova, A.A. Ignatova, A. V Poletaev, D.M. Polokhov, A.D. Kuprash, O. V Ionov, A.R. Kirtbaya, A.A. Lenyushkina, L.A. Timofeeva, V. V Zubkov, D.N. Degtyarev, G.T. Sukhikh, F.I. Ataullakhanov, M.A. Panteleev, A.N. Balandina // Pediatric research. - 2019. - Т. 85 - № 1 - С. 63—71 -doi:10.1038/s41390-018-0184-8.

82. Koprivnikar et al. Thrombocytosis: Essential Thrombocythemia and Reactive Causes / Koprivnikar et al. // Consultative Hemostasis and Thrombosis: Third Edition. - Fourth Edi -Elsevier Inc., 2013. - 298-323 с. - doi:10.1016/B978-1-4557-2296-9.00019-1.

83. Kremer Hovinga, J.A. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Hemolytic Uremic Syndrome BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / J.A. Kremer Hovinga; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 851-871 -doi: 10.1007/978-3-319-47462-5_57.

84. Kubisz et al. Sticky platelet syndrome / Kubisz et al. // Seminars in Thrombosis and Hemostasis.

- 2013. - Т. 39 - № 6 - С. 674-683 - doi:10.1055/s-0033-1353394.

85. Kunapuli, S.P. Platelet Signaling: Protein Phosphorylation / S.P. Kunapuli, D. Bhavanasi, J.C. Kostyak, B.K. Manne // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 297-308

- doi:10.1007/978-3-319-47462-5_22.

86. Kwiatkowski, B.A. The ETS Family Member Tel Antagonizes the Fli-1 Phenotype in Hematopoietic Cells / B.A. Kwiatkowski, A.G. Zielinska-Kwiatkowska, T.R. Bauer, D.D. Hickstein // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2000. - Т. 26 - № 1 - С. 84-90 -doi:https://doi.org/10.1006/bcmd.2000.0282.

87. Lambert et al. 46 - Inherited Thrombocytopenias / Lambert et al. // Platelets (Fourth Edition) / под ред. A.D. Michelson. - Fourth Edi - Academic Press, 2019. - С. 849-861 -doi:https://doi.org/10.1016/B978-0-12-813456-6.00046-1.

88. Lancellotti, S. Qualitative and quantitative modifications of von Willebrand factor in patients with essential thrombocythemia and controlled platelet count / S. Lancellotti, A. Dragani, P. Ranalli,

G. Petrucci, M. Basso, R. Tartaglione, B. Rocca, R. De Cristofaro // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2015. - Т. 13 - № 7 - С. 1226-1237 - doi:https://doi.org/10.1111/jth.12967.

89. Latger-Cannard, V. Haematological spectrum and genotype-phenotype correlations in nine unrelated families with RUNX1 mutations from the French network on inherited platelet disorders / V. Latger-Cannard, C. Philippe, A. Bouquet, V. Baccini, M.C. Alessi, A. Ankri, A. Bauters, S. Bayart, P. Cornillet-Lefebvre, S. Daliphard, M.J. Mozziconacci, A. Renneville, P. Ballerini, G. Leverger, H. Sobol, P. Jonveaux, C. Preudhomme, P. Nurden, T. Lecompte, R. Favier // Orphanet Journal of Rare Diseases. - Orphanet Journal of Rare Diseases, 2016. - Т. 11 - № 1 -doi:10.1186/s13023-016-0432-0.

90. Laursen, M.A. Platelet function in patients with septic shock / M.A. Laursen, J.B. Larsen, K.M. Larsen, A.-M. Hvas // Thrombosis Research. - 2020. - Т. 185 - С. 33-42 -doi:https://doi.org/10.1016/j.thromres.2019.11.011.

91. Léon, C. Megakaryocyte-restricted MYH9 inactivation dramatically affects hemostasis while preserving platelet aggregation and secretion / C. Léon, A. Eckly, B. Hechler, B. Aleil, M. Freund, C. Ravanat, M. Jourdain, C. Nonne, J. Weber, R. Tiedt, M.-P. Gratacap, S. Severin, J.-P. Cazenave, F. Lanza, R. Skoda, C. Gachet // Blood. - 2007. - Т. 110 - № 9 - С. 3183-3191 -doi:https://doi.org/10.1182/blood-2007-03-080184.

92. López, J.A. The Platelet Glycoprotein Ib-IX-V Complex / J.A. López // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 85-97 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_7.

93. Luciana Teofili Childhood polycythemia vera and essential thrombocythemia: does their pathogenesis overlap with that of adult patients? / Luciana Teofili, Robin Foà, Fiorina Giona, Luigi Maria Larocca // Haematologica. - 2008. - Т. 93 - № 2 SE-Editorials - С. 169-172 -doi:10.3324/haematol.12002.

94. Lutz, J. Platelets and Renal Disorders BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / J. Lutz, K. Jurk; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 1183-1194 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_79.

95. Mahmoodian, R. The effect of mild agonist stimulation on the platelet reactivity in patients with type 2 diabetes mellitus / R. Mahmoodian, M. Salimian, M. Hamidpour, A.A. Khadem-Maboudi, A. Gharehbaghian // BMC Endocrine Disorders. - BMC Endocrine Disorders, 2019. - Т. 19 -№ 1 - С. 1-8 - doi:10.1186/s12902-019-0391 -2.

96. Maureen, A. Development of the Human Coagulation System in the Full-Term Infant / A. Maureen, P. Bosco, M. Ruth, J. Marilyn, M. Lesley, T. Douglas M., P. Peter // Blood. - 1987. -Т. 70 - № 1 - С. 165-172 - doi:https://doi.org/10.1182/blood.V70.1.165.165.

97. McDonnell, A. Utility of the immature platelet fraction in pediatric immune thrombocytopenia: Differentiating from bone marrow failure and predicting bleeding risk / A. McDonnell, K.L.

Bride, D. Lim, M. Paessler, C M. Witmer, M.P. Lambert // Pediatric Blood \& Cancer. - 2018. -Т. 65 - № 2 - С. e26812 - doi:https://doi.org/10.1002/pbc.26812.

98. Melazzini, F. Clinical and pathogenic features of ETV6-related thrombocytopenia with predisposition to acute lymphoblastic leukemia / F. Melazzini, F. Palombo, A. Balduini, D. De Rocco, C. Marconi, P. Noris, C. Gnan, T. Pippucci, V. Bozzi, M. Faleschini, S. Barozzi, M. Doubek, C A. Di Buduo, K.S. Kozubik, L. Radova, G. Loffredo, S. Pospisilova, C. Alfano, M. Seri, C.L. Balduini, A. Pecci, A. Savoia // Haematologica. - 2016/06/30 изд. - Ferrata Storti Foundation, 2016. - Т. 101 - № 11 - С. 1333-1342 - doi:10.3324/haematol.2016.147496.

99. Menter, D.G. Platelets: "First Responders" in Cancer Progression and Metastasis BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / D.G. Menter, J.S. Davis, S.C. Tucker, E. Hawk, J.D. Crissman, A.K. Sood, S. Kopetz, K. V Honn; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. -Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 1111-1132 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_74.

100. Mezzano, D. Approach to the Patient with Platelet-Related Bleeding BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / D. Mezzano, J. Pereira; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. -Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 717-725 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_48.

101. Michelson, A.D. Evaluation of Platelet Function by Flow Cytometry / A.D. Michelson, M.R. Barnard, L A. Krueger, A.L. Frelinger, M.I. Furman // Methods. - 2000. - Т. 21 - № 3 - С. 259270 - doi:https://doi.org/10.1006/meth.2000.1006.

102. Michelson, A.D. Circulating Monocyte-Platelet Aggregates Are a More Sensitive Marker of In Vivo Platelet Activation Than Platelet Surface P-Selectin / A.D. Michelson, M.R. Barnard, LA. Krueger, C R. Valeri, M.I. Furman // Circulation. - 2007. - Т. 104 - № 13 - С. 1533-1537 -doi:10.1161/hc3801.095588.

103. Mittal, N. Utility of a Paediatric Bleeding Questionnaire as a screening tool for von Willebrand disease in apparently healthy children / N. Mittal, R. Naridze, P. James, S. Shott, L.A. Valentino // Haemophilia. - 2015. - Т. 21 - № 6 - С. 806-811 - doi:10.1111/hae.12689.

104. Monagle, P. Developmental haemostasis / P. Monagle, C. Barnes, V. Ignjatovic, J. Furmedge, F. Newall, A. Chan, L. De Rosa, S. Hamilton, P. Ragg, S. Robinson, A. Auldist, C. Crock, N. Roy, S. Rowlands // Thrombosis and Haemostasis. - 2006. - Т. 95 - № 02 - С. 362-372 -doi:10.1160/th05-01-0047.

105. Moulding, D.A. Actin cytoskeletal defects in immunodeficiency / D.A. Moulding, J. Record, D. Malinova, A.J. Thrasher // Immunological reviews. - Blackwell Publishing Ltd, 2013. - Т. 256 -№ 1 - С. 282-299 - doi:10.1111/imr.12114.

106. Nishimura, S. IL-1a induces thrombopoiesis through megakaryocyte rupture in response to acute platelet needs / S. Nishimura, M. Nagasaki, S. Kunishima, A. Sawaguchi, A. Sakata, H.

Sakaguchi, T. Ohmori, I. Manabe, J.E. Italiano Jr, T. Ryu, N. Takayama, I. Komuro, T. Kadowaki, K. Eto, R. Nagai // The Journal of cell biology. - The Rockefeller University Press, 2015. - Т. 209 - № 3 - С. 453-466 - doi:10.1083/jcb.201410052.

107. Noris, P. Mutations in ANKRD26 are responsible for a frequent form of inherited thrombocytopenia: Analysis of 78 patients from 21 families / P. Noris, S. Perrotta, M. Seri, A. Pecci, C. Gnan, G. Loffredo, N. Pujol-Moix, M. Zecca, F. Scognamiglio, D. De Rocco, F. Punzo, F. Melazzini, S. Scianguetta, M. Casale, C. Marconi, T. Pippucci, G. Amendola, L.D. Notarangelo, C. Klersy, E. Civaschi, C.L. Balduini, A. Savoia // Blood. - 2011. - Т. 117 - № 24

- С. 6673-6680 - doi:10.1182/blood-2011-02-336537.

108. Noris et al. Hereditary thrombocytopenias: a growing list of disorders / Noris et al. // Hematology.

- 2017. - Т. 2017 - № 1 - С. 385-399 - doi:10.1182/asheducation-2017.1.385.

109. Nurden et al. The gray platelet syndrome: Clinical spectrum of the disease / Nurden et al. // Blood Reviews. - 2007. - Т. 21 - № 1 - С. 21-36 - doi:https://doi.org/10.1016/j.blre.2005.12.003.

110. Obydennyi et al. Mechanisms of increased mitochondria-dependent necrosis in Wiskott-Aldrich syndrome platelets / Obydennyi et al. // Haematologica. - 2020. - Т. 105 - № 4 SE-Articles -С. 1095-1106 - doi:10.3324/haematol.2018.214460.

111. Pabinger, I. Platelets in Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / I. Pabinger, J. Riedl, S. Panzer; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 1043-1051 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_69.

112. Prodan, C.I. Coated-platelets in ischemic stroke: Differences between lacunar and cortical stroke / C.I. Prodan, P.M. Joseph, A.S. Vincent, G.L. Dale // Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2008. - Т. 6 - № 4 - С. 609-614 - doi:10.1111/j.1538-7836.2008.02890.x.

113. Prodan, C.I. Coated-platelet levels are low in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage / C.I. Prodan, A.S. Vincent, R. Padmanabhan, G.L. Dale // Stroke. - 2009. - Т. 40 - № 7 -С. 2578-2580 - doi:10.1161/STROKEAHA.109.549014.

114. Prodan, C.I. Coated platelet levels correlate with bleed volume in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage / C.I. Prodan, A.S. Vincent, G.L. Dale // Stroke. - 2010. - Т. 41 - № 6

- С. 1301-1303 - doi:10.1161/STROKEAHA.110.581447.

115. Prodan et al. Lower coated-platelet levels are associated with early hemorrhagic transformation in patients with non-lacunar brain infarction / Prodan et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Т. 8 - № 6 - С. 1185-1190 - doi:10.1111/j.1538-7836.2010.03851.x.

116. Prodan et al. Coated-platelet levels are elevated in patients with transient ischemic attack / Prodan et al. // Translational Research. - Mosby, Inc., 2011. - Т. 158 - № 1 - С. 71-75 -doi: 10.1016/j trsl.2011.02.010.

117. Quiroga, T. High prevalence of bleeders of unknown cause among patients with inherited mucocutaneous bleeding. A prospective study of 280 patients and 299 controls / T. Quiroga, M. Goycoolea, O. Panes, E. Aranda, C. Martínez, S. Belmont, B. Muñoz, P. Zúñiga, J. Pereira, D. Mezzano // Haematologica. - 2007. - Т. 92 - № 3 - С. 357-365 - doi:10.3324/haematol.10816.

118. Rabbolini, D. An integrated approach to inherited platelet disorders: results from a research collaborative, the Sydney Platelet Group / D. Rabbolini, D. Connor, M.C. Morel-Kopp, D. Donikian, M. Kondo, W. Chen, M.C. Alessi, W. Stevenson, V. Chen, J. Joseph, T. Brighton, C. Ward // Pathology. - 2020. - Т. 52 - № 2 - С. 243-255 - doi:10.1016/j.pathol.2019.10.005.

119. Ramstrom, S. Platelet Function Determined by Flow Cytometry: New Perspectives? / S. Ramstrom, A.L. Sodergren, N. Tynngárd, T.L. Lindahl // Seminars in thrombosis and hemostasis.

- 2016. - Т. 42 - № 3 - С. 268—281 - doi:10.1055/s-0035-1570082.

120. Rand, ML. Apoptotic-Like Events in Bernard-Soulier Syndrome (BSS) Platelets. / ML. Rand, H. Wang, K.W.A. Bang, J.M. Teitel, V.S. Blanchette, A T. Nurden, J. Freedman // Blood. - 2008.

- Т. 112 - № 11 - С. 1235 - doi:10.1182/blood.V112.11.1235.1235.

121. Rand, M.L. Phosphatidylserine exposure and other apoptotic-like events in Bernard-Soulier syndrome platelets / M.L. Rand, H. Wang, K.W.A. Bang, J.M. Teitel, V.S. Blanchette, J. Freedman, A T. Nurden // American Journal of Hematology. - 2010. - Т. 85 - № 8 - С. 584-592

- doi:https://doi.org/10.1002/ajh.21768.

122. Richards, E.M. Measurement of reticulated platelets following peripheral blood progenitor cell and bone marrow transplantation: implications for marrow reconstitution and the use of thrombopoietin / E.M. Richards, H.K. Jestice, P. Mahendra, M.A. Scott, RE. Marcus, T P. Baglin // Bone marrow transplantation. - 1996. - Т. 17 - № 6 - С. 1029—1033.

123. Richards et al. Quantitation of reticulated platelets: methodology and clinical application / Richards et al. // British Journal of Haematology. - 1995. - Т. 91 - № 2 - С. 445-451 -doi:https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1995.tb05320.x.

124. Rodeghiero, F. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders / F. Rodeghiero, A. Tosetto, T. Abshire, DM. Arnold, B. Coller, P. James, C. Neunert, D. Lillicrap, ISTH/SSC joint VWF and Perinatal/Pediatric Hemostasis Subcommittees Working Group // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2010. - Т. 8 - № 9 - С. 2063—2065 - doi:10.1111/j.1538-7836.2010.03975.x.

125. Rondina, M.T. Platelets and Bacterial Infections BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / M.T. Rondina, O. Garraud, H. Schwertz; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. -Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 1071-1084 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_71.

126. Rotunno, G. Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia / G. Rotunno, C. Mannarelli, P. Guglielmelli, A. Pacilli,

A. Pancrazzi, L. Pieri, T. Fanelli, A. Bosi, A.M. Vannucchi // Blood. - 2014. - Т. 123 - № 10 -С. 1552-1555 - doi:10.1182/blood-2013-11-538983.

127. Rumi, E. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes / E. Rumi, D. Pietra, V. Ferretti, T. Klampfl, A.S. Harutyunyan, J.D. Milosevic, N.C.C. Them, T. Berg, C. Elena, I.C. Casetti, C. Milanesi, E. Sant'Antonio, M. Bellini, E. Fugazza, M.C. Renna, E. Boveri, C. Astori, C. Pascutto, R. Kralovics, M. Cazzola // Blood. - 2014. - Т. 123 - № 10 - С. 1544-1551 - doi:10.1182/blood-2013-11-539098.

128. Scharf, R.E. Acquired Disorders of Platelet Function BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / R.E. Scharf; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 951-973 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_64.

129. Sekiya, Y. JAK2, MPL, and CALR mutations in children with essential thrombocythemia / Y. Sekiya, Y. Okuno, H. Muramatsu, O. Ismael, N. Kawashima, A. Narita, X. Wang, Y. Xu, A. Hama, H. Fujisaki, T. Imamura, D. Hasegawa, Y. Kosaka, S. Sunami, Y. Ohtsuka, S. Ohga, Y. Takahashi, S. Kojima, A. Shimada // International Journal of Hematology. - Springer Japan, 2016. - Т. 104 - № 2 - С. 266-267 - doi:10.1007/s12185-016-2022-2.

130. Sereni, L. Platelets in Wiskott-Aldrich syndrome: Victims or executioners? / L. Sereni, M.C. Castiello, A. Villa // Journal of Leukocyte Biology. - 2018. - Т. 103 - № 3 - С. 577-590 -doi:https://doi.org/10.1189/jlb.5MR0617-257R.

131. Sereni, L. Lentiviral gene therapy corrects platelet phenotype and function in patients with Wiskott-Aldrich syndrome / L. Sereni, M.C. Castiello, D. Di Silvestre, P. Della Valle, C. Brombin, F. Ferrua, M.P. Cicalese, L. Pozzi, M. Migliavacca, M.E. Bernardo, C. Pignata, R. Farah, L.D. Notarangelo, N. Marcus, L. Cattaneo, M. Spinelli, S. Giannelli, M. Bosticardo, K. van Rossem, A. D'Angelo, A. Aiuti, P. Mauri, A. Villa // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - Elsevier Inc., 2019. - Т. 144 - № 3 - С. 825-838 -doi:10.1016/j.jaci.2019.03.012.

132. Sereni et al. Autonomous role of Wiskott-Aldrich syndrome platelet deficiency in inducing autoimmunity and inflammation / Sereni et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -Elsevier Inc., 2018. - Т. 142 - № 4 - С. 1272-1284 - doi:10.1016/j.jaci.2017.12.1000.

133. Shapiro, H.M. How Flow Cytometers Work / H.M. Shapiro // Practical Flow Cytometry. - John Wiley & Sons, Ltd, 2003. - С. 101-223 - doi:https://doi.org/10.1002/0471722731.ch4.

134. Shcherbina, A. Pathological events in platelets of Wiskott-Aldrich syndrome patients / A. Shcherbina, F.S. Rosen, E. Remold-O'Donnell // British Journal of Haematology. - 1999. -Т. 106 - № 4 - С. 875-883 - doi:https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.1999.01637.x.

135. Soyer, N. Multicenter Retrospective Analysis of Turkish Patients with Chronic Myeloproliferative Neoplasms / N. Soyer, i.C. Haznedaroglu, M. Comert, D. £ekdemir, M. Yilmaz, A. Unal, G. £agliyan, O. Bilgir, O. ilhan, F. Ozdemirkiran, E. Kaya, F. §ahin, F. Vural,

G. Saydam // Turkish Journal of Hematology. - 2017. - Т. 34 - № 1 - С. 27-33 -doi:10.4274/tjh.2016.0005.

136. Stoll, G. Platelets in Acute Ischemic Stroke BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / G. Stoll, C. Kleinschnitz, B. Nieswandt; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. -Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 1029-1041 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_68.

137. Streif, W. Inherited disorders of platelet function in pediatric clinical practice: A diagnostic challenge / W. Streif, R. Knöfler, W. Eberl // Klinische Padiatrie. - 2010. - Т. 222 - № 3 - С. 203208 - doi:10.1055/s-0030-1249660.

138. Sullivan, K.E. A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome / K.E. Sullivan, C.A. Mullen, R.M. Blaese, J.A. Winkelstein // The Journal of Pediatrics. - 1994. - Т. 125 - № 6, Part 1 - С. 876-885 - doi:https://doi.org/10.1016/S0022-3476(05)82002-5.

139. Suntsova, E. V. Bleeding tendency and platelet function during treatment with romiplostim in children with severe immune thrombocytopenic purpura / E. V. Suntsova, I.M. Demina, A.A. Ignatova, N.M. Ershov, N.M. Trubina, J. Dobrynina, I. V. Serkova, Z.S. Supik, E. V. Orekhova, L A. Hachatryan, N.N. Kotskaya, A. V. Pshonkin, A.A. Maschan, G.A. Novichkova, M.A. Panteleev // International Journal of Hematology. - Springer Japan, 2017. - Т. 105 - № 6 -С. 841-848 - doi:10.1007/s12185-017-2207-3.

140. Suntsova, E. V. Dynamics of platelet functional activity and hemostatic status in a child with chronic immune thrombocytopenia on romiplostim treatment / E. V. Suntsova, A.A. Ignatova, A. V. Pshonkin, I. V. Serkova, A.A. Maschan, G.A. Novichkova, M.A. Panteleev // Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. - 2017. - Т. 16 - № 3 - С. 69-72 -doi: 10.24287/1726-1708-2017-16-3-69-72.

141. Teer, J.K. To the editor : CALR mutations in patients with essential thrombocythemia diagnosed in childhood / J.K. Teer, J.S. Painter, J.P. Maciejewski. - 2015. - Т. 123 - № 23 - С. 3677-3680.

142. Thomas, M.R. Platelets in Acute Coronary Syndromes BT - Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / M.R. Thomas, R.F. Storey; под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 1015-1028 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_67.

143. Thompson, C.B. Size dependent platelet subpopulations: relationship of platelet volume to ultrastructure, enzymatic activity, and function / C.B. Thompson, K.A. Eaton, S.M. Princiotta, C.A. Rushin, C.R. Valeri // British Journal of Haematology. - 1982. - Т. 50 - № 3 - С. 509-519 - doi:https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1982.tb01947.x.

144. Thompson et al. The Pathophysiology and Clinical Relevance of Platelet Heterogeneity / Thompson et al. // Blood. - 2021. - Т. 72 - № 1 - С. 1-8 -doi:https://doi.org/10.1182/blood.V72.1.1.1.

145. Thon, J.N. Microtubule and cortical forces determine platelet size during vascular platelet production / J.N. Thon, H. Macleod, A.J. Begonja, J. Zhu, K.-C. Lee, A. Mogilner, J.H. Hartwig, J.E. Italiano // Nature Communications. - 2012. - Т. 3 - № 1 - С. 852 -doi:10.1038/ncomms1838.

146. Wei, G. Increased GPIba shedding from platelets treated with immune thrombocytopenia plasma / G. Wei, Q. Luo, X. Wang, X. Wu, M. Xu, N. Ding, Y. Zhao, L. Zhong, J. Wang, Y. Wu, X. Li, Y. Liu, W. Ju, Z. Li, L. Zeng, K. Xu, J. Qiao // International Immunopharmacology. - 2019. -Т. 66 - С. 91-98 - doi:https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.11.011.

147. White, J.G. The White platelet syndrome: A new autosomal dominant platelet disorder - I. Structural abnormalities / J.G. White, N.S. Key, R.A. King, G.M. Vercellotti // Platelets. - 2004. - Т. 15 - № 3 - С. 173-184 - doi:10.1080/09537100410001682805.

148. Xiang, B. Defects of Platelet Signal Transduction / B. Xiang, Z. Li // Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / под ред. P. Gresele, N.S. Kleiman, J.A. Lopez, C.P. Page. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - С. 923-936 - doi:10.1007/978-3-319-47462-5_62.

149. Yip, C. Platelets from children are hyper-responsive to activation by thrombin receptor activator peptide and adenosine diphosphate compared to platelets from adults / C. Yip, M.D. Linden, C. Attard, P. Monagle, V. Ignjatovic // British Journal of Haematology. - 2015. - Т. 168 - № 4 -С. 526-532 - doi:https://doi.org/10.1111/bjh.13153.

150. Zampieri, F.G. An increase in mean platelet volume after admission is associated with higher mortality in critically ill patients / F.G. Zampieri, O.T. Ranzani, V. Sabatoski, H.P. de Souza, H. Barbeiro, L.M.C. da Neto, M. Park, F.P. da Silva // Annals of Intensive Care. - 2014. - Т. 4 -№ 1 - С. 1-8 - doi:10.1186/s13613-014-0020-1.

Приложение А (справочное)

Педиатрический опросник кровоточивости

Таблица А. 1 - Pediatric Bleeding Questionnaire (PBQ) - педиатрический опросник кровоточивости

Симптомы Баллы

-1 0 1 2 3 4

Носовые кровотеч. Нет/тривиаль ные (< 5 эпизодов в год) Более 5 раз в год или продолжит-ю более 10 минут Только консультация Тампонада носовых ходов или коагуляция сосудов зоны Киссельбаха или антифибринолитики Трансфузии компонентов крови (ТКК) /концентраты факторов свертывания (КФС) /десмопрессина

Кожный геморрагич. синдром Нет/тривиаль ный (диаметр экхимозов < 1 см) Диаметр экхимозов >1см без явной травмы Только консультация

Кровотеч. из мелких ран Нет/тривиаль ные (< 5 эпизодов в год) Более 5 раз в год или продолжительность ю более 10 минут Только консультация или наложение пластырного шва Хирургический гемостаз или антифибринолитики ТКК или использование КФС или десмопрессина

Кровотеч. со слизистой рот. полости Нет Было хотя 1 раз Только консультация Хирургический гемостаз или антифибринолитики ТКК или использование К ФС или десмопрессина

Симптомы Баллы

-1 0 1 2 3 4

Кровотеч. из желудочно-кишечного тракта Нет Ассоциировано с анатомической причиной Только консультация или без идентифицированной причины Хирургический гемостаз /антифибринолитики /ТКК /использование КФС /десмопрессина

Кровотеч. при удалении зубов Без кров-я > 2 удаления зубов Нет/не было в 1 случае Было, за консультацией не обращались Только консультация Тампонада или ушивание лунки ТКК или использование КФС или десмопрессина

Кровотеч. при хир. операциях Отсутст. Кровот-я при >2 операц-х Нет/не было при 1 операции Было, за консультацией не обращались Только консультация Хирургический гемостаз, антифибринолитики ТКК или использование КФС или десмопрессина

Меноррагии Нет Есть жалобы или только консультация Антифибринолитики или КОК Кюретаж или прием препарата железа ТКК/ КФС/ десмопрессин /гистерэктомия

Послерод. Кровотеч-я Не было как минимум в 2 родах Не было родов/не было кровотеч. в 1 родах Было, за консультацией не обращались Кюретаж/ препараты железа /антифибринолитики ТКК/использование КФС/ десмопрессина

Межмышечные гематомы Не было Посттравматически е, за консультацией не обращались Спонтанные, за консультацией не обращались Требующие КФС/ десмопрессина Требующие хирургического вмешательства или ТКК

Симптомы Баллы

-1 0 1 2 3 4

Гемартрозы Никогда Посттравматически е, не требующие специальной терапии Спонтанные, не требующие специальной терапии Требующие КФС/ десмопрессина Требующие хирургического вмешательства или ТКК

Кровоизлияния в ЦНС Никогда Субдуральные, любая терапия Интрацеребральные , любая терапия

Другие кровотечения* Нет Были Только консультация Хирургический гемостаз, антифибринолитики ТКК /использование КФС /десмопрессина

Приложение Б (обязательное)

Результаты генетических исследований

Таблица Б.1 - Результаты генетических исследований пациентов

Группы Заболева ние Ген П Ген П Ген П Ген П Ген п

Норм. НЗТ ТГ ITGA2B № ITGB3 № Не анализ-сь № - - - - -

а16М> T 1 ^1039^ G 1 ? 10 - - - - -

c.2333A> C 2 - - - - - - - - -

c.703_704delTT 2 - - - - - - - - -

G 1 - - - - - - - - -

а574+Ш> C 2 - - - - - - - - -

c.2333A> C +c.1210+105 A> G 1 — - - - - - - - -

СГП HPS1 № HPS4 № HPS6 № - - - - -

c.1189delC 4 c.451delA 1 с.1133Т> G 1 - - - - -

ТЕ ЭТ JAK2+CALR № Jak2 ex.14 № CALR ex.9 № MPL + CALR № MPL № Ш, №

с.2490 G> A + 3'UTR с.1381 G> T 1 c.1849G> T 2 ? 4 с.340 G> А + а*54 G> T 1 ^1543 1552delTGG CAGTTTCinsAAAA 1 14

Группы Заболева ние Ген п Ген п Ген п Ген п Ген п

- - - - с.1154 1155 ШбТТОТС 1 - - - - -

- - - - с.1099-1150ёе152 2 - - - - -

с.1149-1154 ёе1ООЛ СЛЛтвТССТ ТОТС 1

ИП - - 1ак2 ех.14 № - - - - - - -

- - с.1849О> Т 13 - - - - - - -

ЛЖЯБ26 № ЯиКХ1 № БТУ6 № СУСБ № - - -

с.-119С>Л 1 ёир ех.4,5,6 1 с.1172Л>О 1 с.154О>Л 1 - - -

с.-128О>Т 1 с.388ёеЮ 1 с.1148Л>О 1 - - - - -

с.-118С> Л 2 с.921ёе1С 1 - - - - - - -

с.-128О> Л 1 с.613+1ёеЮ 1 - - - - - - -

с.-126Т> С 2 с.520 А> С 2 - - - - - - -

Нормо. с.-134О> Л 1 с.496С> О 1 - - - - - - -

ТП - - с.497О> Л 1 - - - - - - -

Группы Заболева ние Ген П Ген П Ген П Ген П Ген п

- - ^1087^088 dup 1 - - - - - - -

- - с.416 427+1 1del 1 - - - - - -

- - c.601C>T, p.Arg201Ter 2 - - - - - - -

- - делеция экзонов 1-6 гена RUNX1 1 - - - - - - -

- - c.499A> G 1 - - - - - - -

WASP № - - - - - - - - -

c.777+2del4 (GAGT) 1 - - - - - - - - -

с.775delG 1 - - - - - - - - -

c.274-2depA 1 - - - - - - - - -

T 1 - - - - - - - - -

с.167С> Т 1 - - - - - - - - -

Микро. с.143 С> Т 1 - - - - - - - - -

ТП СВО с.269 Т> А 1 - - - - - - - - -

Группы Заболева ние Ген п Ген п Ген п Ген п Ген п

с.961 CGA^TGA 1 - - - - - - - - -

с.256С> Т 1 - - - - - - - - -

с.777+1О> Л - - - - - - - - -

с.28Ш> С 1 - - - - - - - - -

с.121С> Т 1 - - - - - - - -

с.442dupA, Ю48К8*21 1 - - - - - - - -

с.223 G> А - - - - - - - -

с.257О> Л 1 - - - - - - - -

с.314Т> С 1 - - - - - - - -

с.11dupG 1 - - - - - - - -

с.107_108delTT 2 - - - - - - - -

с.559+5О> Л 2 - - - - - - - -

? 2 - - - - - - - -

Группы Заболева ние Ген n Ген n Ген n Ген n Ген n

Макро. ТП MYH9 № GP1B № TUBB1 № SLFN14 № - - -

c.5797C> T 5 GP1BB c.2T> C 1 c.17A> G 2 c.655A> G 1 - - -

c.279C> G + VWF c.1117C> T 2 GP1BB c.310 313du pCTGG 1 c.326G>A + RUNX1 c.292C>T - - - -

c.4270G> A 2 GP1BA c.1600 1601 del 1 - - - - -

c.287C> T 3 ? 3 - - - - -

c.277A> G 1 - - - - -

с.283 G> A 1 - - - - - - -

с.278А> T 1 - - - - - - -

Сокращения: n - количество пациентов; TN - triple negative («тройная отрицательная форма»); Норм. НЗТ - нормоклеточные наследственные заболевания тромбоцитов; ТГ - тромбастения Гланцмана; СГП - синдром Германского-Пудлака; ТЕ - тромбоцитемии; ЭТ - эссенциальная тромбоцитемия; ИП - истинная полицитемия; ТП - тромбоцитопения; СВО - синдром Вискотта-Олдрича.

Таблица Б.2 - Гены, включенные в таргетную панель секвенирования «Гемостаз»

Ген Белок (русск.) Белок (англ.)

ABCG5 АТФ-связывающая кассета, член 5 подсемейства G /стеролин 1 ATP-binding cassette sub-family G member 5/sterolin-1

ABCG8 АТФ-связывающая кассета, член 8 подсемейства G /стеролин 2 ATP binding cassette subfamily G member 8/sterolin-2

ACTN1 Альфа-актинин 1 Actinin alpha 1

ANKRD18A Белок содержащий анкириновые повторы 18А Ankyrin repeat domain-containing protein 18A

ANKRD26 Белок содержащий анкириновые повторы 26 Ankyrin repeat domain-containing protein 26

ARPC1B Родственный актину комплекс белка 2/3, субъединица 1В Actin-related protein 2/3 complex subunit 1B

CYCS Цитохром С, соматический Cytochrome c, somatic

DIAPH1 - Diaphanous related formin 1

ETV6 Транскрипционный фактор 6 семейства ETS ETS variant transcription factor 6

FLNA Филамин А Filamin A

FLI1 Фактор интеграции вируса лейкемии Френда Friend leukemia integration 1 transcription factor

FYB1 FYN-связывающий белок 1 FYN-binding protein 1

GATA1 GATA-связывающий фактор 1 GATA binding protein 1

GFI1B Независимый от факторов роста репрессор транскрипции 1 Growth factor independent 1B transcriptional repressor

GP1BA Гликопротеин Iba (тромбоцитарный) Platelet glycoprotein Ib alpha chain

GP1BB Гликопротеин Ibß (тромбоцитарный) Platelet glycoprotein Ib beta chain

GP5 Гликопротеин V (тромбоцитарный) Platelet glycoprotein V

GP9 Гликопротеин IX (тромбоцитарный) Platelet glycoprotein IX

HOXA11 Гомеобоксный белок Нох-А1 Homeobox protein Hox-A1

ITGB3 Интегрин ßIII Integrin beta-3

MASTL —* Serine/threonine-protein kinase greatwall

MECOM Гистоновая лизин-N-метилтрансфераза MECOM Histone-lysine N-methyltransferase MECOM

MLPH Меланофилин Melanophilin

MPL Тромбопоэтиновый рецептор Thrombopoietin receptor

MYH9 Миозин-9 (тяжелая цепь немышечного миозина IIA) Myosin-9 (Myosin heavy chain, non-muscle IIa)

MYO5A Миозин Va Unconventional myosin-Va

Ген Белок (русск.) Белок (англ.)

NBEAL2 Нейробичин-подобный белок 2 Neurobeachin-like protein 2

ORAI1 Белок 1 кальциевого канала, активируемого высвобождением Calcium release-activated calcium channel protein 1

PRKACG Субъединица у цАМФ-зависимой протеинкиназы cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit gamma

RAB27A Ras-ассоциированный белок Rab-27A Ras-related protein Rab-27A

RBM8A РНК-связывающий белок 8А RNA-binding protein 8A

RUNX1 Runt-связанный фактор транскрипции 1 Runt-related transcription factor 1

SLFN14 Белок SLFN14 Protein SLFN14 (Schlafen Family Member 14)

SRC Протоонкоген тирозиновая протеинкиназа Src Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src

STIM1 Молекула стромального взаимодействия 1 Stromal interaction molecule 1

THPO Тромбопоэтин Thrombopoietin

TPM4 Альфа-4 цепь тропомиозина Tropomyosin alpha-4 chain

TUBB1 Бета-1 цепь тубулина Tubulin beta-1 chain

WAS Белок синдрома Вискотта-Олдрича Wiskott-Aldrich syndrome protein

Гены, имеющие отношение к качественным дефектам тромбоцитов без снижения их числа

ABCA1 Фосфолипид-транспортирующая АТФаза АВСА1 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1

ACBD5 Acyl-CoA-связывающий домен содержащий белок 5 Acyl-CoA-binding domain- containing protein 5

ANO6 Аноктамин-6 Anoctamin-6

AP3B1 Субъединица бета-1 комплекса АР-3 AP-3 complex subunit beta-1

AP3D1 Субъединица дельта-1 комплекса ЛР-3 AP-3 complex subunit delta-1

BLOC1S3 Субъединица 3 комплекса биогенеза лизосом-связанных органелл Biogenesis of lysosome-related organelles complex 1 subunit 3

BLOC1S6 Субъединица 6 комплекса биогенеза лизосом-связанных органелл Biogenesis of lysosome-related organelles complex 1 subunit 6

CD36 Гликопротеин тромбоцитов 4 Platelet glycoprotein 4

CD83 CD83 антиген CD83 antigen

DTNBP1 Дисбиндин Dysbindin

F2R Рецептор тромбина РАЯ-1 Proteinase-activated receptor 1

F2RL3 Рецептор тромбина РАЯ-4 Proteinase-activated receptor 4

Ген Белок (русск.) Белок (англ.)

FERMT3 Гомолог 3 семейства феримитина (киндлин-3) Fermitin family homolog 3 (Kindlin- 3)

GNAI3 Субъединица а G(i)-белков Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha

GNAQ Субъединица а G(q)-белков Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha

GNAS Субъединица а G(s)-белков (изоформы XLa) Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas

GP6 Тромбоцитарный гликопротеин VI Glycoprotein VI (platelet)

HPS1 Белок синдрома Германского-Пудлака 1 Hermansky-Pudlak syndrome 1 protein

HPS3 Белок синдрома Германского-Пудлака 3 Hermansky-Pudlak syndrome 3 protein

HPS4 Белок синдрома Германского-Пудлака 4 Hermansky-Pudlak syndrome 4 protein

HPS5 Белок синдрома Германского-Пудлака 5 Hermansky-Pudlak syndrome 5 protein

HPS6 Белок синдрома Германского-Пудлака 6 Hermansky-Pudlak syndrome protein 6

ITGA2 Интегрин а2 Integrin alpha-2

ITGA2B Интегрин аШ Integrin alpha-IIb

LYST Регулятор траффика лизосом Lysosomal-trafficking regulator

NSMCE3 - Non-structural element of 3 homolog maintenance chromosomes

P2RX1 Пуринергический рецептор Р2Х1 P2X purinoceptor 1

P2RY1 Пуринергический рецептор P2Y1 P2Y purinoceptor 1

P2RY12 Пуринергический рецептор Р2У12 P2Y purinoceptor 12

PLAU Активатор плазминогена урокиназного типа Urokinase-type plasminogen activator

RASGRP2 ЯЛ8-гуанил-высвобождающий белок 2 RAS guanyl-releasing protein 2

RGS2 Регулятор сопряженного с G-белками сигналинга 2 Regulator of G-protein signaling 2

TBXA2R Рецептор тромбксана А2 Thromboxane A2 receptor

TBXAS1 Тромбоксан-синтаза 1 Thromboxane A synthase 1

TMEM165 Трансмембранный протеин 165 Transmembrane protein 165

VIPAS39 - Spermatogenesis-defective protein 39 homolog

VPS33B - Vacuolar protein sorting-associated protein 33B

Гены, имеющие отношение к дефицитам факторов свертывания и противосвертывания

Ген Белок (русск.) Белок (англ.)

ADAMTS13 Металлопротеиназа ADAMTS-13 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13

CPB2 Карбоксипептидаза В2 Carboxypeptidase B2

F2 Протромбин Prothrombin

F5 Фактор свертывания V Coagulation factor V

F7 Фактор свертывания VII Coagulation factor VII

F8 Фактор свертывания VIII Coagulation factor VIII

F9 Фактор свертывания IX Coagulation factor IX

F10 Фактор свертывания X Coagulation factor X

F11 Фактор свертывания XI Coagulation factor XI

F12 Фактор свертывания XII Coagulation factor XII

F13A1 Цепь А фактора свертывания XIII Coagulation factor XIII A chain

F13B Цепь В фактора свертывания XIII Coagulation factor XIII B chain

FGA Альфа-цепь фибриногена Fibrinogen alpha chain

FGB Бета-цепь фибриногена Fibrinogen beta chain

FGG Гамма-цепь фибриногена Fibrinogen gamma chain

GGCX Витамин К-зависимое у-карбоксилирование Vitamin K-dependent gamma- carboxylase

НАВР2 Гиалуронан-связывающий белок 2 Hyaluronan-binding protein 2

HRG Гликопротеин, богатый гистидином Histidine-rich glycoprotein

KLKB1 Калликреин В1 Kallikrein B1

KNG1 Кининоген-1 Kininogen-1

LMAN1 Лектин, связывающий маннозу, 1 Protein ERGIC-53 (Lectin, mannose binding 1)

MCFD2 Белок множественного дефицита факторов свертывания 2 Multiple coagulation factor deficiency protein 2

MPI Манноза-6-фосфат изомераза Mannose-6-phosphate isomerase

PLAT Активатор плазминогена тканевого типа Plasminogen Activator, Tissue Type

PLG Плазминоген Plasminogen

PMM2 Фосфоманномутаза 2 Phosphomannomutase 2

PROC Протеин С Vitamin K-dependent protein C

PROCR Эндотелиальный рецептор протеина С Endothelial protein C receptor

Ген Белок (русск.) Белок (англ.)

PROS1 Протеин S Vitamin K-dependent protein S

SERPINA10 Протеин Z-зависимый ингибитор протеаз Protein Z-dependent protease inhibitor

SERPINC1 Антитромбин III Antithrombin-III

SERPIND1 Кофактор гепарина II Heparin cofactor 2

SERPINE1 Ингибитор активатора плазминогена 1 Plasminogen activator inhibitor 1

SERPINF2 Альфа-2-антиплазмин Alpha-2-antiplasmin

SLC35A2 Транслокатор УДФ-галактозы UDP-galactose translocator

SLC46A1 Протон-сопряженный фолатный трансформер Proton-coupled folate transporter

SRD5A3 Полипренолредуктаза Polyprenol reductase

TFPI Ингибитор пути тканевого фактора Tissue factor pathway inhibitor

THBD Тромбомодулин Thrombomodulin

VKORC1 Субъединица 1 эпоксид редуктазы витамина К Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1

VWF Фактор Виллебранда von Willebrand factor

Гены, имеющие отношение к заболеваниям соединительной ткани

ACVRL1 R3 рецептор серин/треониновых протеинкиназ Serine/threonine-protein kinase receptor R3

CHST14 Карбогидрат-сульфотрансфераза 14 Carbohydrate sulfotransferase 14

COL1A1 Альфа-1 цепь коллагена I типа Collagen alpha-l(I) chain

COL1A2 Альфа-2 цепь коллагена I типа Collagen alpha-2(I) chain

COL3A1 Альфа-1 цепь коллагена III типа Collagen alpha-l(III) chain

COL5A1 Альфа-1 цепь коллагена V типа Collagen alpha-l(V) chain

ENG Эндоглин Endoglin

SMAD2 - Mothers against decapentaplegic homolog 2

SMAD4 - Mothers against decapentaplegic homolog 4

Другие

IL10 Интерлейкин-10 Interleukin-10

IFNLR1 Интерфероновый Х-рецептор 1 Interferon lambda receptor 1