Нарушения гемостаза у больных ювенильными артритами. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Суховьёва, Ольга Геннадиевна

• Суховьёва, Ольга Геннадиевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Суховьёва, Ольга Геннадиевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль системы гемостаза в патогенезе ЮА

1.2. Методы диагностики нарушений гемостаза

1.3. Клинические проявления нарушений гемостаза при РА и ЮРА

1.4. Влияние противоревматической терапии на состояние

системы гемостаза у больных ЮА

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика пациентов

2.2. Методы традиционного обследования

2.3. Специальные методы обследования

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

3.1. Характеристика по нозологиям, возрасту, полу, длительности заболевания

3.2. Суставной синдром у пациентов с ЮА

3.3. Внесу ставные проявления

3.4. Показатели лабораторных исследований

3.5. Характеристика групп по рентгенологической стадии

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С ЮВЕНИЛЬНЫМИ АРТРИТАМИ

4.1. Показатели плазменного звена гемостаза

4.2. Характеристика сопряженности некоторых показателей плазменного звена гемостаза друг с другом

4.3. Показатели тромбоцитарного звена гемостаза

4.4. Зависимость показателей гемостаза от степени активности

4.5.Сопряженность нарушений гемостаза с длительностью заболевания

2

4.6. Клинические проявления нарушений гемостаза

Клинические примеры

4.7. Корреляция отклонений показателей гемостаза и терапии

Глава 5. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА НА ФОНЕ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ

5.1. Показатели плазменного звена гемостаза до и после пульс- ^g терапии метилпреднизолоном

5.2. Динамика значений маркёров антифосфолипидного синдрома на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном

5.3. Тромбоцитарное звено гемостаза до и после пульс-терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ Ь2-ГПI - b-2-гликопротеин I IgG - иммуноглобулин класса G N0 - оксид азота

TGF - transforming growth factor - трансформирующий фактор роста ai-AT - ai-антитропсин АГ - антиген

АДФ-аза - аденозидинфосфатаза AT I - антитромбин-I, фибрин AT III - антитромбин-III (гепариновый кофактор I) AT- антитело

АС - анкилозирующий спондилит АФА - антифосфолипидные антитела АФС - антифосфолипидный синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАВ - биологически активные вещества

ВА - волчаночный антикоагулянт

ВВИТ - внутривенный иммуноглобулин

ВМК - высокомолекулярный кининоген

ГК - глюкокортикоиды

ГК II - гепариновый кофактор II

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ГП - гликопротеины

ИАП - ингибитор активации плазминогена ИК - иммунные комплексы ИЛ - интерлейкин

ИПТФ - ингибитор пути тканевого фактора ИФН у - интерферон у

МНС (Major Histocompatibility Complex) - главный комплекс гистосовместимости

4

МП - метилпреднизолон

ITS - протеин S

ПГ - простагландины

ПГ12 - простациклин

ПДФ - продукты деградации фибрина

ПИ - протромбиновый индекс

ПК - прекалликреин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПреКК - прекалликреин

ПС - протеин С

ПсА - псориатический артрит

РЗ - ревматические заболевнаия

РФ - ревматоидный фактор

СКВ - системная красная волчанка

ССА - серонегативные спондилоартропатии

ТВ - тромбиновое время

ТрРФ - тромбоцитарный ростковый фактор

ТФ - тканевый фактор (фактор III, тканевой тромбопластин)

ТХ А2 - тромбоксан А2

ФАТ - фактор, активирующий тромбоциты

ФАТ - фактор, активирующий тромбоциты

ФВ - фактор Виллебранда

ФНОа - фактор некроза опухоли а

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦОГ - циклооксигеназа

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

ЮСА - ювенильный спондилоартрит

ЮХА - ювенильный хронический артрит

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения гемостаза у больных ювенильными артритами.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) - тяжелое инвалидизирующее заболевание, характеризующееся эрозивно-деструктивным поражением суставов, а также широким спектром внесуставных проявлений, в том числе, и угрожающих жизни состояний, одним из которых является ДВС-синдром [Грицюк А.И. и др, 1990; Амосова Е.Н, 1993, Громов A.A., 1999]. ЮРА считается наиболее распространенным среди ревматических заболеваний (РЗ) детского возраста [Лукьянова Е. М., Омельченко JI. И., 2002]. Распространенность ЮРА у детей до 18 лет в разных странах составляет 0,050,6%, в России - 62,3 на 100000, первичная заболеваемость - 16,2 на 100 000, смертность - 0,5-1% [Шарапова О.В., Корсунский A.A., 2004; Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2007; Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2008]. Одной из причин смертности при ревматоидном артрите (РА) являются нарушения гемостаза, приводящие к тромбозам и развитию ДВС-синдрома [Амосова Е.И., 1993; Suzuki A, et al, 1994; Voskuyl А.Е. et al, 1994; Еров H.K., 1995; Струков А. И., Серов В. В., 1995; Грицюк А.И., Громов A.A., 1999; Инамова О.В., 2003; Демина А. Б. и др, 2005]. Ряд исследователей считает, что в развитии нарушений гемостаза у больных РА важную роль играет ревматоидный васкулит, обусловливающий также и развитие системных проявлений заболевания [Еров Н.К.,1991; Струков А. И., Серов В. В., 1995; Дроздова Т.В., 1998; Rozin А.Р., Hasin Т., Toledano К., Guralnik L., Balbir-Gurman A., 2010]. В связи с этим попытки изучения гемореологических нарушений при хронических артритах и путей их коррекции предпринимались с середины 60-х годов прошлого столетия.

При изучении состояния системы гемостаза у пациентов с ЮРА рядом

исследователей были выявлены изменения со стороны тромбоцитарного звена,

в частности, тромбоцитоз, коррелирующий со степенью лабораторной

активности [Fair М, Scott D.L., Constable T.J. et al., 1983; Амосова E.H.,

Порошенко М.А., Карпович Л.Г.,1993; Артеменко H.A., Сизякина Л.П.,1997].

6

Также было выявлено изменение морфологии тромбоцитов и их свойств [Редайтене Э., Дадонене И., Кирдайте Г. и др., 2005].

При изучении зависимости между состоянием гемостаза и активностью заболевания было выявлено, что минимальная активность сопровождается доброкачественной гиперкоагулемией, обусловленной активацией лейкоцитов, умеренная активность - компенсированной внутрисосудистой агрегацией клеток крови, максимальная активность - хроническим микротромбоваскулитом [Громов А.А., 1999].

У пациентов с РА описаны тромботические состояния, связанные с наличием антифосфолипидных антител (аФА) [Кузнецова Е. В., Тищенко В. А., Кобылянский А. Г. и др., 1999; Решетняк Т. М., Дерксен Р. В., Алекберова 3. С. и др., 1998]. Роль аФА лучше всего изучена при СКВ. Однако, согласно данным единичных авторов, эти антитела выявляются и при ЮРА [Serra С. R., Rodrigues S. Н., Silva N. Р. et al., 1999]. У больных РА обнаруживаются такие аФА, как антитела к кардиолипину (aKJl) и b-2-гликопротеину I (Ь2-ГП I). Согласно данным некоторых авторов уровень aKJI при РА коррелирует с выраженностью воспалительного процесса [Артеменко Н.А., Сизякина Л.П.,1997], но в меньшей степени, чем при СКВ. При этом не всегда выявляется связь между повышением концентрации аКЛ и изменением количества тромбоцитов. Считается, что системная форма ассоциируется с более высоким уровнем аКЛ в сравнении с суставной формой РА [Артеменко Н.А., Сизякина Л.П., 1997].

Исследования, касающиеся изучения аФЛ при ЮРА, единичны. А работ, посвященных изучению других маркеров антифосфолипидного синдрома (АФС) у пациентов с ЮА, в литературе нет.

Особенности воспалительно-деструктивного процесса у больных РА создают

патогенетические предпосылки для развития гемокоагуляционных растройств

за счет накопления в патологических концентрациях ферментов свертывающей,

фибринолитической, калликреиновой систем, антител, циркулирующих

иммунных комплексов, медиаторов воспаления, биогенных аминов и продуктов

7

перекисного окисления липидов [Корякина Е.В., Белова C.B., 2001г].

Повышение активности ревматоидного воспаления более чем в 50% случаев

сопровождается диссоциацией между про- и антикоагулянтными звеньями и

снижением резервных возможностей системы гемостаза. [Куковякин A.A.,

2000]. У больных РА выявлено повышение активности прокоагулянтов на фоне

повышения уровня фибриногена и снижения фибринолитической активности

плазмы [Ершов В.И., 1975, Сайковская Т.В., 1985; Редайтене Э, Дадонене Э. и

др., 2005, Бутунина H.A., 2006], уменьшения уровня гепарина, снижения

активности антитромбина III [Амосова E.H. и др. 1993; Палиенко И.А, и др,

1989; Andersen R, Gormsen J., 1970], по мнению ряда авторов, коррелирующее с

активностью заболевания [Бутунина H.A.,2006]. Вышеупомянутые нарушения

обусловливают риск развития тромбозов и ДВС-синдрома у пациентов с РА.

Изменения реологических свойств крови при РА, усугубляют нарушения

микроциркуляции и являются одним из факторов хронизации болезни

[Балабанова Р.МД990; Сигидин Я.А и др,1994; Артеменко H.A. и др. 1997].

Существующие в литературе данные касаются исследований состояния

системы гемостаза у взрослых больных с РА. Работ, посвященных данной

проблеме у детей, крайне мало, к тому же, эти единичные исследования были

выполнены на отдельных небольших выборках больных ЮРА.

Наличие системных проявлений у больных ЮА требует проведения

интенсивной терапии, в частности, пульс-терапии глюкокортикоидами (ГК),

или пульс-терапии ГК в сочетании с введением внутривенного

иммуноглобулина (ВВИТ). В случае неадекватного и несвоевременного

лечения возможен летальный исход [Шахбазян И.Е., Афонина Е.Ю., 2008].

Однако, наряду с положительными эффектами, связанными с подавлением

воспаления, пульс-терапия МП и введение ВВИТ сопровождаются развитием и

ряда негативных последствий. В литературе описаны случаи развития

тромботических осложнений у пациентов с ревматическими заболеваниями

после парентерального введения ГК в высоких дозах и ВВИТ. Среди них

отмечены такие как: тромбозы глубоких и поверхностных вен, церебральные

8

венозные тромбозы [Feuillet L. et al. 2004, Cosgriff S., 1951; Muhldfelder TW. et al. 1982; Matusievicz R et al.,1989], тромбозы почечных и легочных вен [Lieberman Е., Heuser Е., Gilchrist GS. et al., 1968].

Несмотря на то, что у детей с ЮА на фоне пульс-терапии МП развития клинических проявлений нарушений гемостаза в литературе описано не было, мы эти проявления наблюдали. В литературе также нет данных относительно динамики показателей гемостаза у пациентов с ЮА на фоне пульс-терапии МП. Все вышеизложенное определяет актуальность данной работы. Цель исследования.

Выявить изменения со стороны системы гемостаза у пациентов с разными формами и вариантами течения ювенильных артритов. Оценить динамику показателей состояния системы гемостаза у пациентов с ювенильными артритами на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном. Задачи исследования.

1. Изучить состояние системы гемостаза у больных с различными формами и вариантами течения ювенильных артритов (ЮА), определить зависимость нарушений от нозологической группы и диагноза.

2. Изучить зависимость отклонений показателей гемостаза от степени активности, длительности заболевания, терапии у пациентов с разными формами и вариантами течения ЮА.

3. Изучить маркеры антифосфолипидного синдрома у пациентов с ЮА, выявить связь их наличия с формами и вариантами течения ЮА, степенью лабораторной активности, длительностью заболевания, определить сопряженность с отклонениями показателей коагулологического исследования.

4. Изучить динамику показателей, отражающих состояние плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также маркеров антифосфолипидного синдрома на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка состояния плазменного и тромбоцитарного

звеньев гемостаза у больных с различными формами и всеми вариантами

9

течения ювенильных артритов. Впервые изучены маркеры антифосфолипидного синдрома у больных всеми формами ювенильных артритов, их зависимость от степени активности и длительности заболевания. Впервые проведено исследование по оценке влияния пульс-терапии метилпреднизолоном на состояние плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, маркеров антифосфолипидного синдрома. Впервые показана зависимость выраженности и длительности тромбоцитоза от продолжительности пульс-терапии МП у больных с системной и суставной формами ЮРА. Практическая значимость.

Результаты работы показывают важность проведения исследований состояния гемостаза у всех пациентов с ювенильными артритами не зависимо от нозологии, степени выраженности клинических проявлений, лабораторной активности и длительности заболевания.

Показана теоретическая обоснованность использования антиагрегантов и антикоагулянтов на фоне проведения даже коротких курсов пульс-терапии метилпреднизолоном у больных ювенильными артритами.

Показано, что необходимо избегать длительных курсов пульс-терапии, так как они приводят к более выраженным нарушениям гемостаза. Внедрение результатов работы в практику.

Рекомендации по проведению коагулологического обследования и коррекции выявленных нарушений используются в клинической практике специализированного детского ревматологического отделения Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, 3 из них - в журналах, рецензируемых ВАК РФ. Апробация работы.

Основные положения диссертации были представлены на ежегодной

10

Научно-практической конференции "Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному" (Москва, ноябрь 2008г., декабрь 2009г., ноябрь 2010г., ноябрь 2012г.), клинической конференции УДКБ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Москва, ноябрь 2009г), заседании кафедры детских болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова 5 октября 2012г. Структура и объем диссертации.

Диссертация представлена на 205 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, включающих методы исследования и характеристику больных, двух глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 124 отечественных и 115 зарубежных литературных источников,приложения. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 29 рисунками. Работа также содержит приложения, представленные на 40 страницах, в которые вошли дополнительные материалы по проведенным исследованиям, а также наглядный материал в виде 6 таблиц и 37 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Роль системы гемостаза в патогенезе ювенильных артритов.

В патогенезе возникновения и прогрессировать как РА и АС взрослых, так и ЮРА, наряду с иммунной системой важная роль принадлежит системе гемостаза [13, 37, 42, 67, 75, 91, 102, 104, 113]. Система гемостаза оказывает влияние на течение иммунных реакций, принимает участие в развитии и поддержании воспалительных и иммунопатологических процессов [42]. В свою очередь, иммунная система участвует в регуляции системы гемостаза. Система гемостаза представляет собою сбалансированное взаимодействие эндотелия и субэндотелия стенок кровеносных сосудов, клеток крови, цитокинов, гормонов, органических веществ (фосфолипиды, простагландины и др.), плазменных ферментных систем: свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой и др. [22, 25, 26, 34, 57, 61, 95,122]. Процессы гемостаза запускаются в ответ на повреждение сосудистой стенки, в результате чего происходит активация эндотелия, обладающего в состоянии покоя выраженной антитромбогенной активностью [18,19, 22, 57, 61, 84, 103, 122, 151, 170, 183, 186, 201, 210], а после стимуляции секретирующего в кровоток и привлекающего прокоагулянты: ТФ, ФВ, фактор V, ИАП-1, ИАП-2, ИЛ-1, ФНОа, эндотелии-1 [68, 80, 113, 122, 127, 182].

Повреждение эндотелия описано в патогенезе, а также в развитии клинической

симптоматики РЗ, в том числе и РА [3, 18, 61, 124, 131, 140, 151, 216].

Эндотелиальная дисфункция формируется на ранних стадиях ревматоидного

воспаления; считается, что выраженность её зависит от наличия системных

проявлений, активности и длительности заболевания [28, 61, 58, 87, 94, 149].

При развитии воспаления, в результате воздействия цитокинов на эндотелий,

последний трансформируется в орган иммунной системы. Под действием

интерферона-у (ИФНу) эндотелиоциты начинают экспрессировать молекулы

главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса и приобретают

свойства антигенпрезентирующих клеток (АПК) [1, 154, 158, 179]. Это

инициирует иммунный ответ против компонентов собственной сосудистой

12

стенки [88]. Под действием провоспалительных цитокинов эндотелий экспрессирует молекулы адгезии и лиганды для молекул адгезии лейкоцитов [1, 125, 152, 206]. Это приводит к миграции лейкоцитов в очаг повреждения, адгезии их к эндотелию и проникновению через базальную мембрану эндотелиоцитов [1, 125, 134, 170, 191, 206, 226, 231]. Активированные мигрирующие лейкоциты секретируют ферменты, лизирующие коллаген и другие компоненты базальной мембраны [1, 125], что усугубляет повреждение сосудистой стенки и способствует поддержанию тромбогенной активности эндотелия. Кроме того, активированные эндотелиоциты самостоятельно секретируют провоспалительные цитокины [88, 122].

Таким образом, сосудистый эндотелий принимает участие как в регуляции системы гемостаза, так и в поддержании воспалительных и иммунных, в том числе аутоиммунных, реакций.

Основными клетками крови, принимающими участие в тромбообразовании, являются тромбоциты. Ключевая роль в их образовании и созревании принадлежит тромбопоэтину, между повышением уровня которого в крови и повышением активности РА выявлена корреляция [176, 202]. Тромбоцитопоэтическим действием обладают также: гормоны коры надпочечников, щитовидной и поджелудочной желез, эпифиза, половые гормоны, хемокины, медиаторы нервной системы, медиаторы воспаления и т.д. [2, 57,118, 137, 174, 195, 229], интерлейкин-3 (ИЛ-3), ИЛ-6 и ИЛ-11 и др. [4, 39, 64, 122, 153]. В синергизме с ГМ-КСФ и ИЛ-1 [64] ИЛ-6 усиливает процессы созревания тромбоцитов и индуцирует секрецию тромбоцитарного-ростового фактора (ТрРФ) эндотелиоцитами. ИЛ-6 стимулирует синтез адренокортикотропных гормонов [122], этим оказывая влияние на поддержание воспаления. Предположительно, ИЛ-6 опосредует реактивный тромбоцитоз, выявленный in vitro при некоторых системных воспалительных заболеваниях, в том числе, при РА [153, 122]. Ингибируют тромбоцитопоэз ТРФР и ТрРФ IV, входящие в состав а-гранул тромбоцитов, а также а- и у-интерфероны [64, 157, 160, 161].

Тромбоцитоз более 800 тыс/мкл создает угрозу развития тромбозов [22]. Но это зависит и от качественного состава тромбоцитов, наличия ингибиторов их функций, выраженности нарушений в других звеньях гемостаза и т. д. [22]. Таким образом, у больных РА риск развития тромбозов вследствие активации сосудисто-тромбоцитарного звена определяется: повышением тромбогенной активности эндотелия (вследствие системного воспаления), повышением уровня тромбопоэтина и др. цитокинов, гормонов, медиаторов воспаления, стимулирующих образование, созревание и выход в кровоток тромбоцитов. Участие тромбоцитов в процессах гемостаза, воспаления и иммунитета определяется наличием определенных рецепторов на их поверхности и биологически активных веществ, содержащихся в гранулах [18, 118, 125]. На мембране тромбоцитов экспрессируются рецепторы для: медиаторов активации тромбоцитов, факторов свертывания, цитокинов, витронектина (белок, который связываясь с комплексом С5Ь67 комплемента, предотвращает "реактивный лизис" мембран клеток), Fc-рецепторы для IgG (FcyRII, CD32) и для IgE (FceRII, CD 23), а также МНС I класса, молекулы адгезии (РЕСАМ-1, CD 31) [1, 118, 122, 125, 152. 196, 206].

Клетки мегакариоцитарного ряда секретируют широкий спектр цитокинов, оказывая аутокринное регулирующее действие, а также воздействуя на клетки других ростков кроветворения [18, 118, 212].

Благодаря наличию в цитоплазме тромбоцитов гранул, содержащих биологически активные вещества (БАВ), они участвуют в реакциях воспаления, иммунитета, репарации, коагуляции [122].

При повреждении эндотелия тромбоциты фиксируются на субэндотелиалии,

образуя агрегаты. Из гранул высвобождаются БАВ, среди которых наиболее

важную роль играют серотонин и фибриноген [1], а также цитотоксические

свободные радикалы и ферменты, лизирующие соединительную ткань [18,23,

50,83,117,118]. Этим обусловлена цитотоксичность тромбоцитов, возрастающая

при обработке ИФ-у и ФНО-а [1]. Свободные радикалы и ферменты,

выделяемые тромбоцитами, у больных с тромбоцитозом вызывают

14

экзоцитарный лизис эритроцитов [23]. Цитотоксические свойства тромбоцитов (в т. ч. антителозависимые) и способность к фагоцитозу определяют их роль в противопаразитарной защите [1, 118]. Посредством взаимодействия молекул адгезии, высвобождающихся из гранул [23,100], с AT на мембранах эритроцитов формируются тромбоцитарно-эритроцитарные взаимодействия. Образуя коагрегаты с лейкоцитами, тромбоциты способствуют адгезии их к эндотелию [36, 107]. Количество агрегатов и степень агрегации зависят от свойств клеток и не зависят от количества лейкоцитов [42]. Тромбоциты, агрегирующие с лейкоцитами, усиливают прокоагулянтную активность последних [75, 182, 209], в частности - потенциируют секрецию моноцитами тканевого фактора (ТФ), что запускает каскад реакций свертывания [198]. Так как при повреждении эндотелиоцитов на их поверхности снижается количество молекул адгезии, а лимфоциты обладают низкой адгезивной способностью, в зоне повреждения нарушаются процессы кооперации и миграции клеток. Тромбоциты же, адгезирующие и с эндотелиоцитами, и с лейкоцитами, фиксируют последние на поврежденной поверхности сосудистой стенки [34, 36, 74, 106, 107, 220]. Благодаря этому лимфоциты взаимодействуют с коллагеновыми волокнами. В свою очередь, тромбоциты, адгезированные на коллагене, снижают реакцию лимфоцитов на эти волокна, как на антиген [36]. Тромбоциты выполняют и роль "проводников" лейкоцитов (не способных самостоятельно проходить через поврежденную сосудистую стенку) в ткани, где лейкоциты принимают участие в клеточном и гуморальном иммунитете [36]. При этом тромбоциты влияют на трофику и репарацию поврежденных тканей, секретируя в окружающую среду ростовые факторы [36]. Интенсивность адгезии тромбоцитов с гранулоцитами коррелирует с нарушениями в системе гемостаза и тяжестью сосудистых заболеваний [42]. Описано участие тромбоцитов в иммунных реакциях и при инфекционных заболеваниях, проявляющееся адгезией и агрегацией тромбоцитов и бактерий с последующим фагоцитозом последних[23, 44, 118].

Таким образом, благодаря вышеуказанным свойствам, тромбоциты участвуют

15

как в процессах гемостаза, так и в иммунных (в т. ч., аутоиммунных) реакциях. В процессе свертывания принимают участие также эритроциты и лейкоциты. Эритроциты активируют тромбоцитарный гемостаз и свертывание крови в основном лишь при повреждении сосудистой стенки и гемолизе, в процессе которого они выделяют АДФ, а также адреналин и серотонин - стимуляторы адгезии тромбоцитов [95]. С возрастанием активности воспаления повышается степень агрегации эритроцитов [9,77,130], что ведет к повышению вязкости плазмы [86, 87,150], также создавая предпосылки для тромбообразования [15, 69, 87, 122]. Изменения реологических свойств крови при РА усугубляют нарушения микроциркуляции и являются одним из факторов хронизации болезни [13, 14, 104].

Среди лейкоцитов, участвующих в процессах свертывания и фибринолиза, наибольшее значение имеют лимфоциты и моноциты/макрофаги [37, 87, 95]. Моноциты под воздействием белков острой фазы, ЦИКов и БАВ синтезируют большое количество ТФ [73, 87, 95, 141, 194, 277] и все витамин-К-зависимые факторы (II, IV, VII, X), активатор Ф Хагемана, ФАТ, протеины С и S, активаторы фибринолиза [12, 45, 52, 59, 71, 73, 75, 87, 95,114, 115, 116,123, 166,177, 225]. Их способность участвовать в запуске тромбообразования лежит в основе альтернативных путей активации свертывания, включающихся в ответ на повреждение тканей, бактериально-паразитарную агрессию [95]. Ряд аналогов плазменных факторов свертывания (обладающих свойствами прокоагулянтов, антикоагулянтов, активаторов и ингибиторов фибринолиза) содержат также гранулоциты и Т- и В-лимфоциты [31, 32, 33, 35]. Регуляция высвобождения факторов из лейкоцитов и их влияние на состояние гемостаза осуществляется цитокинами, оказывающими опосредованное влияние на свертывание и фибринолиз [37]. Действие провоспалительных цитокинов на гепатоциты приводит к синтезу белков острой фазы, часть из которых имеет непосредственное отношение к процессам свертывания (фибриноген, ai-1- антитрипсин, а2-макроглобулин).

В результате действия цитокинов на эндотелиоциты происходит их активация

16

[31, 32, 33, 223], после чего они сами начинают продуцировать цитокины,

таким образом поддерживая воспалительные и гемостатические реакции [61,

168]. Провоспалительные цитокины увеличивают степень лимфоцитарно-

тромбоцитарной адгезии, а противовоспалительные, напротив, вызывают ее

снижение [10,33, 36, 38, 55, 107]. Про- и антикоагулянтный эффекты цитокинов

зависят от длительности их воздействия на лимфоциты и от популяции

лимфоцитов, которые подвергаются этому воздействию [31, 33, 36, 37].

Таким образом, выявленное при РА увеличение синтеза провоспалительных

цитокинов [58, 172, 213] и снижение ИЛ-4 и ИЛ-10 [58, 188, 213] приводит не

только к развитию дегенеративных изменений хрящевой ткани, но и к

активации эндотелия и усилению агрегационных свойств лейкоцитов и

тромбоцитов, тем самым создавая предпосылки для тромбообразования.

В то же время сосудисто-тромбоцитарные нарушения усугубляют нарушения

реологических свойств крови, способствуют ишемизации и гипоксии тканей,

поддерживая тем самым процессы иммунокомплексного воспаления [7].

В развитии и поддержании ревматоидного воспаления, а также в активации

системы гемостаза значимую роль играют ЦИКи. На синовиальную оболочку

при РА воздействует повреждающий фактор, стимулирующий гиперпродукцию

IgG, которые, агрегируя между собой, индуцируют нейтрофилзависимые

деструктивные процессы и активируют тромбоциты [85, 90]. К агрегированным

IgG вырабатываются антитела (РФ), в результате взаимодействия которых

формируются крупные иммунные комплексы (ИК), вызывающие синовит [75,

113]. Промежуточные ИК циркулируют в крови и служат источником развития

ревматоидного васкулита. ЦИКи, взаимодействуя с Fc-рецепторами

тромбоцитов, вызывают высвобождение БАВ, приводящих к повышению

сосудистой проницаемости и замедлению кровотока [40, 113, 178],возрастание

их адгезивной и агрегационной активности [71, 73, 87, 96,111, 123]. Кроме того,

ЦИКи стимулируют выделение цитотоксических факторов из лимфоцитов, что

приводит к цитолизу и активации системы гуморальных медиаторов

воспаления и системы гемостаза [113]. Высокое содержание ЦИК является

17

фактором, определяющим развитие васкулита у пациентов с РА [13]. Процесс гемостаза условно подразделяют на три этапа [25, 26, 57, 95, 122]. Первичный гемостаз. Обнажение субэндотелия структур при повреждении эндотелия приводит к активации тромбоцитов, изменению их формы и адгезии, которая осуществляется благодаря ФВ. Коллаген (типы I, II, III) и образующийся локально тромбин потенциируют дегрануляцию тромбоцитов, а также стимулируют фосфолипазы тромбоцитарной мембраны, в результате чего, посредством ряда реакций образуется ТхА2; активирующий сократительную реакцию канальцевой системы тромбоцитов. Это приводит к ускорению их дегрануляции. ТхА2 и выделяемая тромбоцитами АДФ вызывают агрегацию тромбоцитов. Фибриноген, взаимодействуя с экспрессируемыми под действием стимуляторов агрегации (в основном, адреналина) на поверхности тромбоцитов Ilb-IIIa ГП, связывает соседние тромбоциты. Это делает тромбоцитарную пробку прочной и несмываемой [95]. В результате поврежденный участок сосудистой стенки закрывается нестойкой пробкой, предотвращающей дальнейшее кровотечение и инициирующей процесс репарации [122]. Поскольку тромбоциты содержат факторы свертывания и ТФ, в зоне формирования первичной пробки создается их высокая концентрация. Антиагреганты, продуцируемые соседними интактными эндотелиацитами (ПГ12, NO, АДФ-аза и др.), вызывают дезагрегацию тромбоцитов по периферии тромбоцитарного тромба. Таким образом, в участке повреждения эндотелия и формирования тромбоцитаной пробки из тромбоцитов, привлеченных в очаг лейкоцитов и активированных эндотелиоцитов выделяются БАВ, поддерживающие воспаление и агрегацию тромбоцитов, а также факторы свертывания и большое количество ТФ, что приводит к активации коагуляционного гемостаза.

Коагуляционный гемостаз характеризуется процессами активации плазменных факторов свертывания, приводящих к образованию фибрина, нити которого "прошивают" тромбоцитарный тромб. В результате формируется прочная гемостатическая пробка.

Свертывающая система крови представлена каскадом реакций, результате запуска которых образуется фибрин, превращающий нестабильную первичную пробку в стабильную гемостатическую [25, 95, 122]. Молекулы, образуемые системой свертывания крови, вызывают хемотаксис фагоцитов, способствуя поддержанию воспаления в зоне тромбообразования.

Образование тромба активирует системы антикоагулянтов и фибринолиза [95, 122]. Антикоагулянты подразделяют на первичные и вторичные. К первичным относят: гепарин, антитромбин III (AT III), протеины С (ПС) и S (nS), ингибитор С-1-компонента комплемента, и др. Вторичные антикоагулянты образуются в процессе свертывания и фибринолиза в результате деградации факторов свертывания [63, 95]. Так, фибрин адсорбирует и инактивирует большое кол-во тромбина. А продукты деградации фибрина (ПДФ) ингибируют агрегацию тромбоцитов и самосборку фибрина, выполняя таким образом функции и антиагрегантов и антикоагулянтов [63, 95].

Основным ингибитором тромбина, ФХа,1Ха,Х1а и ХПа является ATIII, на долю

которого приходится более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы

[95]. Активность ATIII определяется наличием гепарина, в присутствии

которого скорость инактивации факторов свертывания значительно возрастает.

К факторам, предотвращающим развитие тромбоза, также относят: кровоток,

гемодилюцию, клиренс печенью и РЭС инактивированных протеаз,

протеолитическое действие тромбина, ингибиторы сериновых протеаз.

Тромбин вызывает протеолиз ФХ1,ФУ,ФУШ и активирует фибринолитическую

систему посредством активации ПС. Это приводит к растворению фибрина, в

том числе - за счет стимуляции лейкоцитов (клеточный фибринолиз) [122].

Суть фибринолиза заключается в активации ферментной системы, вызывающей

расщепление фибрина, лизис тромба и репарацией сосудистой стенки.

Главным компонентом этой системы является плазмин (фибринолизин),

содержащийся в плазме в виде профермента плазминогена. Активный плазмин

блокируется антиплазминами и элиминируется из кровотока [95]. Активаторы

плазминогена синтезируются либо сосудистой стенкой (внутренний путь

19

активанции), либо тканями (внешний путь активации). Внутренний путь включает активацию белков контактной фазы: ФХИ, ФХ1, ПК, ВМК. Основным путем активации плазминогена является внешний, осуществляется тканевым активатором плазминогена (ТАП), большая часть которого синтезируется эндотелиоцитами. ТАП также продуцируют: моноциты, мегакариоциты, мезотелиальные клетки [122]. Активаторы плазминогена содержатся в эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах, а также в некоторых тканях (обнаруживаются в слюне, молоке, желчи, моче). Интенсивный выброс ТАП происходит при нарушениях кровотока, в т.ч. под влиянием вазоактивных веществ и ряда лекарственных препаратов (никотиновой кислоты, аналогов вазопрессина, адреналина и др.) [95]. Гранулоциты и макрофаги секретируют киназы, расщепляющие фибрин без участия плазмина. Повышенное содержание в крови ПДФ свидетельствует об активации фибринолиза. Первичное повышение фибринолитической активности встречается крайне редко. В основном активация вторична и связана с развитием либо ДВС-синдрома, либо массивных тромбоэмболий [95].

Таким образом, развитие системного воспаления влечет за собой генерализованное поражение эндотелия с трансформацией его в орган иммунной системы, о чем говорилось выше. Этим обусловлено течение васкулитов при РА. В результате активации тромбоцитов, лейкоцитов, эндотелиоцитов, гиперпродукции иммуноглобулинов, провоспалительных цитокинов происходит нарушение регуляции системы гемостаза. У пациентов с РА (на фоне ревматоидного воспаления) это приводит к активации коагуляционных механизмов и угнетению системы естественных антикоагулянтов и системы фибринолиза [66, 70, 87, 135, 136, 163, 200, 208]. I. II. Методы диагностики нарушений гемостаза.

АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время, парциальное тромбиновое время, кефалиновое время) отражает активацию свертывания по внутреннему пути [22, 48, 63]. Фактором, не влияющим на значение АЧТВ,

является ФУП, присутствующий в плазме в неактивной форме [48, 205].

20

Факторы свертывания фиксируются и активируются на фосфолипидах (преимущественно - на фосфатидилсерине в присутствии фосфолипидов-кофакторов [48, 62, 146,218]. На наружной мембране тромбоцита фосфолипиды расположены асимметрично: не обладающие прокоагулянтной активностью -на наружной поверхности бислоя, тогда как фосфатидилсерин, обладающий способностью запускать каскад реакций гемостаза, и фосфолипиды-кофакторы - на внутренней поверхности [48, 219, 223]. Соответственно, контакт этих фосфолипидов с белками плазмы возможен только при повреждении мембран, либо при разрушении тромбоцитов.

Укорочение АЧТВ свидетельствует о гипер-, а удлинение- о гипокоагуляции. Удлинение АЧТВ характерно для циркуляции ВА и дефицита факторов свертывания (VIII, IX, XI, преКК и ВМК) [5]. Для дифференциальной диагностики проводят тест смешивания (плазмы больного человека и здорового). Если АЧТВ корригируется, это свидетельствует о дефиците факторов свертывания и требует проведения дальнейших исследований. Если удлинение АЧТВ сохраняется, то можно предположить циркуляцию ВА, либо антикоагулянтов к ФУШ, IX, XI или XII. Циркуляция антикоагулянтов обычно сопровождается удлинением АЧТВ при нормальном ТВ. Но у некоторых больных В А не удлиняет АЧТВ [5]. В клинической картине у больных с наличием ВА отмечается склонность к тромбообразованию, а при наличии циркулирующих антикоагулянтов к ФУП, IX и XI - к геморрагическому синдрому. Отсутствие клинических проявлений на фоне удлинения АЧТВ может свидетельствовать о дефиците фактора XII, преКК или ВМК [5]. Удлинение АЧТВ также наблюдается при гепаринотерапии, степень удлинения зависит от дозы гепарина [5]. Тактика дообследования при удлинении АЧТВ представлена в приложении А.

Удлинение АЧТВ в сочетании со снижением ПИ наиболее часто встречается при таких состояниях, как:

1. Печеночная недостаточность, при которой наблюдается снижение

концентрации факторов свертывания, вырабатываемых в печени.

21

Выраженность снижения ПИ и удлинения АЧТВ в этом случае коррелирует со степенью снижения функциональных проб печени.

2. Дефицит витамина К (мальабсорбция вит. К, прием АВК-препаратов и т.д.). При этом отмечается снижение ПИ и вит.-К-зависимых факторов свертывания. Реже удлинение АЧТВ в сочетании со снижением ПИ наблюдается при:

1. ДВС-синдроме.

2. Изолированных дефицитах ФИ, V, VII - конституциональных, либо приобретенных (наличие антител к этим факторам). Встречаются крайне редко. В клинической картине отмечается геморрагический синдром [5]. Удлинение АЧТВ в сочетании с увеличением ПИ обнаруживается при изолированном дефиците фибриногена и дисфибриногенемии.

Удлинение АЧТВ в сочетании с увеличением ТВ наблюдается при наличии повышенного содержания в плазме ингибиторов фибринообразования. Данное состояние встречается редко, сопровождается повышенной кровоточивостью. При лабораторном исследовании выявляются антитела к тромбину или фибриногену, антиполимеразные антитела [5].

Протромбиновый индекс (ПИ) Протромбиновое время (ПВ) - это время

свёртывания рекальцифицированной плазмы после добавления к ней

тромбопластина определенной активности и чувствительности к дефициту

факторов протромбинового комплекса (VII, X, V, II) [5, 22, 63]. Обычно

используется для определения активности фактора VII, контроля за лечением

непрямыми антикоагулянтами, определения концентрации фибриногена.

Тромбиновое время (ТВ) отражает время конечного этапа свертывания

плазмы (превращения фибриногена в фибрин) под влиянием тромбина.

Укорочение ТВ наблюдается при гиперфибриногенемии (фибриноген 6,0 г/л и

выше), в начальной (гиперкоагуляционной) фазе острого и подострого ДВС-

синдрома. Удлинение ТВ выявляется при: 1) гепаринотерапии (тест реагирует

невысокие концентрации антикоагулянта- от 0,05 МЕ/мл крови), 2)

гипофибриногенемии (ниже 1г/л) на фоне развития ДВС-синдрома, либо при

тромболитической терапии (стрептокиназа и др.). В последнем случае

22

конечный этап свертывания крови ингибируется продуктами деградации фибриногена и фибрина, 3) влиянии других ингибиторов полимеризации фибрин-мономера (парапротеины, миеломные белки и др.) [5, 22, 63]. Антитромбин III (AT III) - основной ингибитор тромбина, действующий в присутствии гепарина [122]. Снижение активности AT III у детей могут вызывать такие состояния, как: 1) ДВС-синдром, 2) прием ГК, 3) наследственный дефицит или аномалии AT III (снижение активности или чувствительности к гепарину), 4) заболевания печени (опухоли, цирроз, алкогольный гепатит), 5) нефротический синдром (при протеинурии свыше 5 г/л), 6) множественные травмы, 8) лечение L-аспарагиназой. К транзиторному снижению ATIII может приводить гепаринотерапия (по механизму потребления), особенно у больных с тяжелой патологией, при ДВС-синдроме, сепсисе, злокачественных опухолях. Снижение ATIII может наблюдаться в послеоперационном периоде, в середине менструального цикла (более выражены у пациентов с группой крови А (И) [18]. Повышение активности AT III, согласно литературным данным, отмечается при лечении пероральными (непрямыми) антикоагулянтами, при приеме анаболических стероидов, при остром вирусном гепатите, холестазе.

Д-димеры-продукты деградации фибрина, входящие в состав тромба.

Образуются в процессе лизиса сгустка под влиянием плазмина и некоторых

неспецифических фибринолитиков. Концентрация Д-димеров в сыворотке

пропорциональна активности фибринолиза и количеству лизируемого фибрина.

Тест позволяет судить об интенсивности образования и деградации

фибриновых сгустков. Во всех методах исследования используются

моноклональные антитела к эпитопам на Д-димере, которые образуются при

расщеплении нерастворимого фибрина плазмином. Этих эпитопов нет на

фибриногене и растворимых фибрин-мономерных комплексах (РКФМ),

поэтому Д-димеры - показатель того, что в процессе фибринолиза

расщепляется именно фибрин, а не фибриноген или фибрин-мономеры.

Повышение уровня Д-димера в крови свидетельствует о развитии тромбозов и

23

тромбоэмболий; отмечается также при онкологических заболеваниях и др.

состояниях, сопровождающихся повышенным образованием фибрина. Время

полу выведения Д-димеров составляет более 24 ч. После острого тромбоза

повышенный их уровень определяется ещё в течение нескольких недель. На

содержание Д-димеров влияет величина тромба. На фоне приема

антикоагулянтов уровень Д-димера снижается. Более важной для исключения

диагноза тромбоза является отрицательная диагностическая значимость теста.

Агрегационная активность тромбоцитов. Повышение агрегационной

активности тромбоцитов характерно для претромботических состояний,

идиопатического тромбоцитоза, тромбозов, васкулитов. Снижение - для

первичных и симптоматических тромбоцитопатий, лечения антиагрегантами.

I.III. Клинические проявления нарушений гемостаза при РА и ЮРА.

Характерные особенности развития воспалительно-деструктивного процесса у

больных РА создают патогенетические предпосылки для возникновения

коагуляционных расстройств за счет накопления в патологических

концентрациях ферментов свертывающей, фибринолитической,

калликреиновой систем, антител, ЦИК-ов, медиаторов воспаления, биогенных

аминов, продуктов ПОЛ [28, 70]. Согласно литературным данным, повышение

активности ревматоидного воспаления при РА более чем в 50% сопровождается

диссоциацией между про- и антикоагулянтными звеньями системы гемостаза и

снижением резервных возможностей системы, проявляющимся возрастанием

активности прокоагулянтов на фоне увеличения концентрации фибриногена,

угнетением фибринолитической активности плазмы [24, 28, 56, 75, 97, 102] и

снижением уровня и активности гепарина и AT III [11, 93, 128].

С повышением активности ревматоидного воспаления возрастает и количество

тромбоцитов, а также усугубляются нарушения их функций [11, 13, 97, 153,

155, 207]. Тромбоцитоз выявляется уже при умеренной активности РА. При

этом некоторые авторы отмечают преобладание микроформ тромбоцитов с

неизвестными функциями [97]. Считается, что системные проявления РА -

лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, серозиты, висцериты - обусловлены

24

развитием ревматоидного васкулита. [7, 42, 88, 108, 142, 175, 184, 230, 232, 236, 237, 239]. У части пациентов с хроническими артритами васкулит протекает субклинически. У части же он проявляется связанными с тромбозами полиорганными нарушениями, такими, как инфаркты печени, селезенки, поджелудочной железы и миокарда, нарушениями ритма сердца, поражением почек (в т.ч. ANCA-ассоциированным гломерулонефритом) [164,165,197,221], поражением легких (геморрагии, легочная гипертензия), глаз, язвенными поражениями и гангренами кожи, инфарктами и язвенными поражениями кишечника, ишемическими колитами; со стороны нервной системы -сенсорными и моторными нейропатиями, цереброваскулярными нарушениями [30,65, 88,165,169, 171, 173, 185,193, 211, 214,215, 217,221,235,228,236,238, 239]. Описаний случаев развития тромбозов при ЮРА крайне мало [129,143,144, 162]. При системной форме ЮРА описаны артериальные тромбозы конечностей/фаланг конечностей, приведшие к развитию гангрен и последующим ампутациям [144, 162, 222].

Причины развития клинически манифестного васкулита окончательно не выяснены [236]. Считается, что у серопозитивных по РФ больных васкулит обусловлен циркуляцией ИК, содержащих РФ [29,75, 76, 108, 113, 207]. Однако, и у пациентов с серонегативными хроническими артритами также описаны васкулиты [30, 65], обусловливающие развитие тромбозов и системных проявлений [132, 138, 175, 184, 207].

В развитии нарушений гемостаза при хронических артритах васкулит является

одним из ведущих факторов. А маркеры нарушений гемостаза могут выступать

в роли основных маркеров повреждения сосудистого эндотелия [10, 17, 21].

Впервые воспалительные изменения в стенке мелких артерий у больных РА

обнаружил Sokoloff при исследовании биоптатов кожно-мышечного лоскута. В

настоящее время известно, что в патологический процесс могут одновременно

вовлекаться сосуды различного калибра и локализации. Васкулит при РА

условно подразделяют на три основных клинико-гистологических типа: 1.

Дигитальный артериит с пролиферацией интимы сосудов и развитием

25

тромбозов. У больных с этим типом васкулита как правило отмечается поражение ногтевых фаланг. 2. Воспаление венул, мелких артерий, артериол и капилляров кожи с фибриноидным некрозом и инфильтрацией их стенки мононуклеарами, лейкоцитоклазией и экстравазацией эритроцитов. Для этого типа характерны кожные проявления (язвы, пальпируемая пурпура). 3. Некротизирующий артериит с вовлечением артерий мелкого или среднего калибра, приводящий к поражению внутренних органов и периферических нервов, часто схожий с классическим узелковым полиартериитом [88, 236]. На фоне ряда РЗ, в том числе и РА, развивается антифосфолипидный синдром (АФС), обусловливающий развитие тромботических состояний [72, 99]. Механизм развития тромботической васкулопатии связан с синтезом антифосфолипидных антител (аФА) [13]. Роль аФА лучше всего изучена при СКВ, однако, согласно данным литературы, эти антитела часто выявляются и при других ревматических заболеваниях, в том числе при РА [13, 97, 139, 203], и при ЮРА [224]. Относительно развития АФС при хронических артритах сведения немногочисленны. При РА выявлены антитела к фосфолипидам (аФЛ) - к кардиолипину (аКЛ) и Ь-2-гликопротеину I (Ь2-ГП I). Некоторые авторы отмечают, что уровень аКЛ при РА коррелирует с выраженностью воспалительного процесса, но в меньшей степени, чем у больных СКВ [13]. При системной форме РА выявляются более высокие уровни аКЛ (а также ФВ) в сравнении с суставной формой заболевания, а степень активности процесса коррелирует с содержанием их в крови [13]. Авторы не пришли к единому мнению о роли аКЛ в развитии тромбозов при РА [139, 203]. Исследования, посвященные изучению нарушений гемостаза и их клинических проявлений у пациентов с ЮРА, очень немногочисленны.

При изучении зависимости между состоянием гемостаза и активностью

процесса у больных ЮРА, было выявлено: минимальная активность

сопровождалась доброкачественной гиперкоагулемией, умеренная-

компенсированной внутрисосудистой агрегацией, максимальная - хроническим

микротромбоваскулитом [42]. Так как при ЮРА развиваются микротромбозы

26

мелких сосудов, не доступные диагностике посредством методов визулизации (в частности УЗИ), определить риск развития тромботических состояний в этом случае возможно лишь при использовании лабораторных- методов исследования, а также опираясь на клинические симптомы. Работ, посвященных изучению АФС и его маркеров у детей с ЮРА, крайне мало. К тому же, данные исследователей разноречивы. В литературе встречаются единичные описания развития тромбозов на фоне повышения уровня аФЛ у детей с ЮРА [129, 143]. Один из них - случай развития тромбоза бедренной и подколенной вен у больной системной формой ЮРА на фоне длительной иммобилизации нижней конечности. При обследовании у данной пациентки был выявлен гипертромбоцитоз, аКЛ В А [143]. Во втором случае у пациента с длительным течением ЮРА развился тромбоз вен сетчатки [129]. Согласно результатам исследований одних авторов, частота выявления аКЛ при ЮРА соответствовала таковой при ювенильной СКВ [224]. Другие обнаруживали аКЛ при ЮРА значительно реже и в низких титрах, ВА при этом не выявлялся вообще [159]. Таких проявлений, как тромбозы, тромбоцитопения и сетчатое ливедо у пациентов с повышенным уровнем аКЛ при ЮРА, авторами данных работ описано не было [159, 224].

Что касается противоревматической терапии, больным ЮА она назначается с учетом формы и варианта течения заболевания, степени активности процесса. В качестве базисных препаратов в лечении ЮА применяются: метотрексат, сульфасалазин, лефлунамид, циклоспорин А (Сандиммун-неорал) и комбинации этих лекарственных средств. При необходимости используются комбинации препаратов, применяемых в качестве базисной терапии, с НПВП и, в редких случаях (при неэффективности стандартной базисной терапии у больных системной формой, на фоне высокой, некупируемой клинико-лабораторной активности) - с пероральными ГК. В последние годы используется также терапия генно-инженерными препаратами (инфликсимаб, этанерцепт и др.). Несмотря на то, что в инструкциях к противоревматическим препаратам оговаривается возможность их влияния на гемостаз, данных о влиянии этих

препаратов на систему гемостаза у больных ЮА в литературе нет. Наличие системных проявлений требует проведения интенсивной терапии. В случае неадекватного и несвоевременного лечения возможен летальный исход [120, 167]. В качестве интенсивной терапии применяется пульс-терапия глюкокортикоидами (ГК), или пульс-терапия ГК в сочетании с введением внутривенного иммуноглобулина (ВВИТ) [6, 8, 120]. Пульс-терапия оказывает быстрый противовоспалительный эффект и подавляет активность системных проявлений [89]. Препаратом выбора для проведения пульс-терапии у больных ЮА является 6-метилпреднизолон (МП). Преимуществами МП является высокая эффективность, минимальная минералокортикоидная активность и способность депонироваться в большей степени в воспаленных, чем в нормальных тканях [101]. Уровень МП в плазме при внутривенном введении достигает максимума в течение 1 часа и быстро снижается в последующие 6-7 часов. Через 4 дня в крови обнаруживаются следовые количества МП, но он накапливается в различных тканях, особенно в эритроцитах, головном мозге, некоторых паренхиматозных органах [89].

Основными механизмами противовоспалительного действия ГК являются:

• Перераспределение клеток, участвующих в воспалительной реакции из кровотока в органы иммунной системы, что уменьшает их миграцию в очаг, препятствует межклеточным взаимодействиям, и тем самым тормозит развитие воспалительной (как локальной, так и системной) реакции.

• Подавление продукции многих медиаторов, участвующих в реализации и персистенции иммунного ответа и воспаления (цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты, активных радикалов кислорода, протеолитических энзимов, и.т.д.), а также снижение чувствительности к этим медиаторам иммунных клеток (подавление синтеза мембранных рецепторов для цитокинов, повышение продукции антагонистов рецепторов и т.д.) [110].

ГК влияют на все стадии воспалительной реакции. Степень их противовоспалительной активности связана с концентрацией в очагах

воспаления и поэтому зависит от дозы и путей введения.

28

Для подавления миграции лимфоцитов в очаг воспаления и клеточного иммунитета требуются более низкие дозы ГК, для подавления функциональной активности лейкоцитов и гуморального иммунитета - более высокие [110].

Однако, наряду с вышеописанными положительными эффектами, связанными с супрессией воспаления, пульс-терапия МП сопровождается и рядом негативных последствий. Так, функция надпочечников, подвергающаяся супрессии на фоне введения ГК, восстанавливается только через 4 недели после окончания лечения. К тому же, при внутривенном введении в высоких дозах ГК вызывают ряд реакций, которые не характерны для них при применении в стандартных терапевтических дозах. Эти эффекты заключаются в подавлении продукции фактора активации тромбоцитов и супероксидных анионов. За счет супрессии секреции цитокинов ГК в высоких дозах подавляют презентацию антигена макрофагами Т-клеткам, а также вызывают снижение количества лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов при одновременном увеличении нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов, что связанно с перераспределением лимфоцитов и других клеток в костный мозг [1, 16].

Влияние ГК на состояние гемостаза определяется их способностью стимулировать тромбоцитопоэз [2, 118], вызывая тем самым увеличение количества тромбоцитов, а также способностью обусловливать прокоагулянтное состояние [148, 156, 199]. Результаты работ, проведенных на крысах, показали, что после введения гидрокортизона тромбоцитоз в периферической крови сохранялся в течение 6 часов. При этом менялся качественный состав тромбоцитов: увеличивалось количество юных и старых форм на фоне снижения их зрелых форм [118]. Авторы исследования отметили также изменение агрегационных свойств тромбоцитов после введения гидрокортизона, проявившееся в образовании менее стойких агрегатов при спонтанной агрегации (на 4 сутки после введения ГК), а также в усилении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов [118].

Данные исследователей, занимающихся изучением влияния ГК на

систему свертывания противоречивы. Одни авторы показали способность ГК

29

вызывать активацию тромбоцитов с последующей их агрегацией, высвобождение тромбоцитарного ростового фактора и вазоконстрикцию [147], выявили снижение уровня таких антиагрегантов, как простациклин и NO, а также подавление фибринолитической активности крови [126, 180]. Другие высказали мнение о нейтрализации протромботического состояния за счет подавления тромбоцитарной агрегации [234], а также обнаружили, что ГК подавляют прокоагулянтную активность лейкоцитарного ТФ [192]. Способность ГК повышать уровень тромбоцитов используется в лечении тромбоцитопений при различных заболеваниях. Результат от лечения низкими дозами ГК достигается у 40 - 80% пациентов, ремиссии при этом непродолжительны. Кратковременные (двух - четырехдневные) курсы терапии высокими дозами дексаметазона (10 мг 4 раза в сутки), повышают уровень тромбоцитов у больных с тяжелой тромбоцитопенией, не поддающейся лечению другими средствами [122].

Следует подчеркнуть, что у больных ЮРА, особенно при высокой степени активности, требующей проведения пульс-терапии, количество тромбоцитов повышено исходно, до начала интенсивного лечения [34]. Следственно, на фоне внутривенного введения МП у этих больных возможно усугубление риска развития тромботических состояний. Эту гипотезу подтверждают литературные данные, в которых приводятся описания случаев развития у пациентов с ревматическими заболеваниями тромботических осложнений после проведения курсов парентеральных ГК в высоких дозах. Среди осложнений описаны: тромбозы глубоких и поверхностных вен, церебральные венозные тромбозы [148, 181, 190, 192], тромбозы почечных и легочных вен [148, 181]. В наибольшей степени риску развития этих осложнений подвержены пациенты, у которых пульс-терапия ГК проводится в течение продолжительного периода, либо пациенты, у которых уже существует риск развития тромбозов (преморбидный фон) по ряду других причин. Также описаны тромботические осложнения, ассоциированные с использованием ВВИТ [156].

В последние годы, в связи с появлением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и противоревматических препаратов, позволяющих контролировать тяжелые обострения ЮРА, пациенты редко нуждаются в проведении длительных курсов пульс-терапии МП. У больных, которым пульс-терапия проводится короткими курсами (3-7 дней), жизнеугрожающие состояния, развивающиеся вследствие активации процессов свертывания крови, в литературе не описаны.

Однако, у больных с ЮА все же наблюдаются такие клинические проявления, как носовые кровотечения, кровотечения из верхних отделов ЖКТ, геморрагическая сыпь, капилляриты ладоней и стоп, признаки ишемического поражения миокарда, кровотечения из мест инъекций, в том числе, развивающиеся и на фоне пульс-терапии МП.

В литературе описаны изменения системы гемостаза у больных ЮА в целом (преимущественно группы обследованных составили больные с олигоартритом), и нет данных о состоянии системы гемостаза у пациентов с различной длительностью заболевания и различными вариантами течения ЮА (полиартикулярный вариант, системная форма, ЮСА, ПсА, ЮХА). Также нет описаний, касающихся состояния показателей гемостаза у пациентов с ЮА на фоне лечения различными базисными препаратами. Работы, посвященные изучению маркеров АФС у больных ЮРА, единичны [129, 143, 159, 224], а о динамике этих показателей на фоне пульс-терапии МП сведений нет вообще.

Изменения со стороны показателей плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, развивающиеся после пульс-терапии МП, как и динамика состояния показателей гемостаза в зависимости от длительности курса пульс-терапии, описаны в единичных работах [105].

Все вышеизложенное определяет актуальность проведения настоящей диссертационной работы.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Суховьёва, Ольга Геннадиевна

выводы

1. У больных ЮА отклонения различных показателей гемостаза наблюдаются с частотой от 4,5% до 63% случаев в разных тестах. При этом, с достоверно более высокой частотой признаки активации свертывания и фибринолиза отмечаются при системной форме ЮРА (в 79,4%), в то время как маркеры активации свертывания без признаков активации фибринолиза обнаруживаются у больных с ЮСА (в 22,5%).

2. Частота и выраженность отклонений ряда показателей плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза статистически значимо коррелирует со степенью лабораторной активности, в меньшей степени с формой заболевания, проводимой терапией, и не зависит от длительности заболевания

3. Маркеры АФС выявляются при всех нозологиях ЮА. Наиболее часто и в большей степени отклонения выражены при системной форме ЮРА (до 32%), полиартикулярном варианте суставной формы ЮРА (21,7%) и на фоне максимальной активности (до 54,5%). В меньшей степени и с меньшей частотой - при олигоартикулярном варианте суставной формы ЮРА и пациентов с ЮСА и ЮХА (р>0,05), а также на фоне отсутствия лабораторной активности при других вариантах течения ЮА (р<0,05).

4. Повышение концентрации РКФМ статистически значимо коррелирует с наличием положительных маркеров АФС: ингибиции тканевого тромбопластина (ИТТ) (р=0,01), теста с ядом гадюки Рассела (р=0,004), АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом (р=0,0015).

5. Клинические проявления нарушений гемостаза у больных ЮА достоверно коррелируют с отклонениями лабораторных показателей (преимущественно при системной форме и в единичных случаях - при обоих вариантах суставной формы ЮРА, а также ЮСА и ПсА): Капиллярит ассоциируется с отклонениями АЧТВ (в 41,7%), тромбоцитозом (в 87,5%), наличием маркеров АФС (в 75% случаев). Носовые кровотечения сопряжены со снижением концентрации фибриногена (в 14,3%) и укорочением времени лизиса эуглобулиновых сгустков (в 60% случаев).

183

6. Транзиторное снижение коронарного кровотока, выявленное у ряда больных с системной формой ЮРА, ассоциируется с повышением значений ИТТ (в 50%) и титра аКЛ ^М (в 40%).

7. На фоне пульс-терапии метилпреднизолоном у больных ЮА уменьшается степень и частота выявления гипокоагуляции (с 45,7% до 10,9%) в тестах с АЧТВ (повышение активности плазменных факторов внутреннего пути гемостаза), и в то же время, отмечается снижение активности факторов внешнего пути свертывания. Увеличиваются значения тромбинового времени и активности АТШ (повышение активности до пульс-терапии выявлялось в 14,3%, после - в 33,3% случаев).

8. На фоне пульс-терапии снижается частота выявления гиперфибриногенемии (с 66% до 42,6%) и повышенных значений РКФМ (с 55% до 22,5% случаев), а частота выявления активации фибринолиза в тестах с лизисом эуглобулиновых сгустков возрастает (с 4,8% до 13,5%). Достоверных изменений других показателей выявлено не было

9. Значения маркеров АФС (аКЛ ^М и теста с ядом гадюки Рассела, АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом) на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном снижаются и у 50% больных нормализуются.

10. После продолжительных курсов лечения (более 3-х дней) степень выраженности тромбоцитоза достоверно (р=0,01) более высока, чем после коротких курсов пульс-терапии метилпреднизолоном. Соответственно, по возможности рекомендуется проводить курсы пульс-терапии, не превышающие 3 дней.

11. Выраженность тромбоцитоза, развивающегося на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном, достоверно уменьшается после 7-го дня от окончания пульс-терапии. При системной форме снижение уровня тромбоцитов происходит более медленно, и тромбоцитоз сохраняется в течение 2-х недель после окончания пульс-терапии. При суставной форме уровень тромбоцитов нормализуется на второй неделе от окончания лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую частоту выявления отклонений со стороны показателей гемостаза у больных всеми формами и вариантами течения ювенильных артритов как на фоне повышения лабораторной активности, так и на фоне ее отсутствия, всем пациентам рекомендуется проводить полное коагулологическое обследование, включающее, в том числе, и определение циркулирующего волчаночного антикоагулянта.

2. Наиболее важно проведение коагулологического обследования у детей с системной формой ЮРА, полиартикулярным вариантом течения суставной формы ЮРА, ЮСА и ПсА. По возможности необходимо проводить его и у пациентов с олигоартикулярным вариантом течения суставной формы и у пациентов с ЮХА, поскольку при данных нозологиях, хоть и с более редкой частотой и степенью выраженности, но все же обнаруживаются отклонения показателей гемостаза.

3. Коагулологическое исследование необходимо назначать всем больным, которым планируется проведение пульс-терапии метилпреднизолоном, как до, так и после курса лечения - с целью своевременной коррекции выявленных нарушений.

4. Пульс-терапию метилпреднизолоном, по возможности, необходимо проводить короткими курсами (не более 3 дней), поскольку более длительные курсы вызывают более серьезные осложнения.

5. После окончания пульс-терапии метилпреднизолоном пациенты нуждаются в контрольном обследовании и продолжении лечения антиагрегантами: больные суставной форме ЮРА - в течение 7 дней, больные системной формой - в течение 14-21 дня.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Суховьёва, Ольга Геннадиевна, 2013 год

Литература к диссертации

1. А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - Иммунология. Пер с англ. - М: Мир, 2000. - 592 е., ил.

2. Абесадзе А. И., Мозидзе М. А., Кеврнадзе М. Г. и др. Гормональный механизм регуляции тромбоцитопоэза // Вестник АМН СССР, 1990. - №9. - С. 47 - 52.

3. Алекберова 3. С., Решетняк Т. М., Роденска - Лоповок С. Г. и др. Васкулопатия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом // Тер. арх. - 1995. - №5. - с. 41-44.

4. Алексеев Н. А. - Клинические аспекты нейтропений и функциональных нарушений нейтрофилов. - Спб.: Фолиант. - 2002. - 416 с.

5. Алексеев Н. А. Геморрагические диатезы и тромбофилии: Руководство для врачей / Н. А. Алексеев. - СПб.: Гиппократ, 2004. - 608 с.

6. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Бзарова Т.М. Ювенильный ревматоидный артрит. - М.: Медицина, 2004. - 134 С.

7. Алексеева Е.И., Литвицкий П. Ф. - Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук. для врачей, преподавателей, науч. сотр./ под общ. ред. A.A. Баранова. - М.: ВЕДИ.

- 2007. - 368 с.

8. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. - М.: Медицина, 2002. - 127 с.

9. Амосова Е. А., Порошенко М. А. - Показатели свертывающей и фибринолитической активности тромбоцитов у больных ревматоидным артритом // Врачебное дело. - 1992.- С. 23 - 26.

10. Амосова E.H. - Показатели свертывающей и фибринолитической активности тромбоцитов у больных ревматоидным артритом // Врачебное дело

- 1992. -№>3.- с. 25 -26.

11. Амосова E.H., Порошенко М.А., Карпович Л.Г. - Использование аутокоагуляционного теста для выявления коагулопатий при ревматоидном артрите. // Клиническая лабораторная диагностика. - 1993. - №5. - С. 51-54.

12. Андреенко Г. В. Фибринолиз // Биохимия животных и человека. - 1982. -№ 6. - С. 84 - 94.

13. Артеменко Н. А., Сизякина JI. П. - Клинико-иммунологические критерии активности различных вариантов течения ревматоидного артрита. // Клин. лаб. диагностика, 1997; 9: 46—48.

14. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз): Автореф. дис. ...докт.мед.наук.-Москва, 1990.-35с.

15. Балабанова Р. М.. Лоскутова Т. Т., Сайковская Т. В. Реологические нарушения при ревматоидном артрите с системными проявлениями // Ревматология. - 1990. - № 10. - с. 36 - 40.

16. Балаболкин М.И. Эндокринология. - М.: Универсум паблишинг, 1998, 582 С.

17. Балуда В. П., Балуда М. В., Гольдберг А. П. и др. - Предтромботические состояния, тромбоз и его профилактика. - М.: Зеркало-М. - 1999. - 297 С.

18. Балуда В. П., Балуда М. В., Деянов И. И., Тлепшуков И. К. Физиология системы гемостаза // М.: Медицина. - 1995. - 244 с.

19. Баранов А. А., Насонов Е. Л., Шилкина Н. П. и др. Антиген фактора Виллебранда у больных ревматоидным васкулитом: метод определения и клиническое значение // Тер. архив. - 1993. - № 4. - с. 69 - 72.

20. Баранов A.A., Алексеева Е.И., Ювенильный ревматоидный артрит. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников. - М.: Веди, 2007. - 359 с

21. Баркаган 3. С. - Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. - М.:Ньюдиамед. - 2000. - 142 С.

22. Баркаган 3. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Издание 3-е. - М.: Ньюдиамед, 2008. - 292 с.

23. Бельченко Д. И. - Цитотоксическая активность клеток тромбоцитарной системы. // Иммунология. - 2001.- № 1. - с. 55-57

24. Бестаев Д. В. - Состояние некоторых показателй системы свертывания крови и липидного обмена у больных ревматоидным артритом и пути коррекции выявленных нарушений: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -Владикавказ. - 2008.

25. Биохимия: Учебник для ВУЗов. - Под ред. Северина Е. С. - 4-е изд., испр.

- М.: Гэотар-Медиа. - 2005. - 784 с.

26. Бокарев И. Н. - Геморрагический синдром. - М.: Практическая медицина.

- 2006. - 126 с.

27. Бокарев И. Н. - Хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови в клинике внутренних болезней: Дисс. ... докт. мед. наук. - М., 1981

28. Бутунина Н. А. - Диагностическая информативность исследований системы гемостаза у больных ревматоидным артритом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - 2006.

29. Веникова, М. С. Морфология ранней фазы ревматоидного синовита. Цитопролиферация и цитолиз - основные признаки ревматоидного синовита. / М.С. Веникова // Ревматология. - 1994. - № 1.-е. 14 - 19.

30. Вест С. Дж. - Секреты ревматологии. - пер. с англ. - М. - СПб.: БИНОМ -Невский диалект. - 1999. - 768 С.

31. Витковский Ю. А. - Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Чита. - 1997

32. Витковский Ю. А., Кузник Б. И. - Влияние интерлейкина 1 на свертываемость крови и фибринолиз. // Гематол. и трансфузиол. - 1999. - Т. 2. - № 2. - С. 27 - 30.

33. Витковский Ю. А., Кузник Б. И., Еделеев Д. А., Солпов А. В. - Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза //Иммунология-2001-№1- С.43- 46.

34. Витковский Ю. А., Кузник Б. И., Солпов А. В. - Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования // Иммунология - 1999 - 4 - с. 35 - 37.

35. Витковский Ю. А., Кузник Б. И., Солпов А. В., Еделев Д. А. - Блокировка интерлейкинов 4 и 10 изменяет гемостатические свойства лимфоцитов. // Иммунология. 1999. 5. С 20-23.

36. Витковский Ю. А., Солпов А. В., Шенкман Б., Кузник Б. И. - Влияние интерлейкинов lß, 2, 10 и 16 на взаимодействие лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов с экстрацеллюлярным матриксом. // Иммунология. -2006, т. 27. - 141 - 143.

37. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Солпов A.B. - Влияние интерлейкинов lß и 8 на секрецию Т- и B-лимфоцитами прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов. // Иммунология, 2001; 6: 52-54.

38. Витковский Ю.А., Кузник Б.И.,Солпов A.B. - Влияние цитокинов на лимфоцитарно -тромбоцитарную адгезию. // Мед.иммунол.-2002.-Т.4, № 2.-С. 135 - 136.

39. Возианов А. Ф., Бутенко А. К., Зак К. П. - Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства. - Киев: Наукова думка. - 1998. - 317 с.

40. Грачева Г. Н. К диагностике синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у больных ревматоидным артритом / Г. Н. Грачева, Н. К. Еров // Ревматология. - 1996. - № 3. - с. 68 - 72.

41. Грицюк А.И., Амосова Е.И., Грицюк И. А. - Практическая гемостазиология. - Киев: Здоровья, 1994. - 225с.

42. Громов A.A. - Показатели гемостаза при ювенильном ревматоидном артрите в зависимости от степени активности воспалительного процесса. // Педиатрия, 1999; 4: с. 14-18.

43. Гуревич К.Я. Интенсивный плазмаферез: осложнения и их профилактика / К.Я. Гуревич, А.Н. Вельских, С.А. Матвеев, О.И. Жуков // Клин. мед. 1992. -№ 2. - С. 49-50.

44. Гусейнов Ч. С. - Физиология и патология тромбоцитов. - М., 1971

45. Гусейнов Ч. С., Головастова Г. И., Горелова А. М., Черенкова Г. М. и соавт. Аналитические меотды изуечния системы фибринолиза.

46. Даниярова А. С. - Фибронектин в клинике и патогенезе ревматоидного артрита: Дисс. ... канд. мед. наук. - 1986

47. Демина А. Б., Раденска-Лоповок С. Г., Фоломеева О. М., Эрдес Ш. -Причины смерти больных с ревматическими заболеваниями в Москве. // Терапевтический архив. - 2005. - № 4, С. 77 - 82.

48. Дмитриев В. В. Практическая коагулология. // В. В. Дмитриев. - Мн.: Бел. наука. - 2004. - 544 с.

49. Добровольский А. Б. Система фибринолиза: регуляция активности и физиологические функции ее основных компонентов / А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева // Биохимия. -2002. -т.67. вып. 1. - С. 116-126.

50. Донюш Е. К. Современное состояние вопроса об идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у детей // Педиатрия. 1999. №2. С. 56-77.

51. Дормидонтов E.H. Ревматоидный артрит / E.H. Дормидонтов, Н.И. Коршунов, Б.Н. Фризен. М.: Медицина, 1981. -176 с.

52. Дранник Г. Н., Ена Я. М., Варецкая Т. В. Продукты расщепления фибрина/фибриногена при патологических процессах (биохимические и клинические аспекты). Киев: Здоровье. - 1987. _ с. 184.

53. Дроздова Т.В. Комплексная оценка микроциркуляторных нарушений при ревматических заболеваниях, дисс...канд. мед.наук. -1998.

54. Еров Н. К. Фибринолитическая активность крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом // Тер. архив 1986. - т. ЬУШ. -№ 7., с. 73 - 77.

55. Еров Н.К. Свертывающая и фибринолитическая системы при ревматоидном артрите: Дисс ... кад. мед. наук. - 1991.

56. Ершов В.И. - Изучение системы гемостаза и опыт лечебного применения эпсилонаминокапроновой кислоты и фибринолизина у больных ревматоидным артритом: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук.-Москва,1975.- 24с.

57. Заболотских И. Б., Синьков С. В., Шапошников С. А. - Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза. - М. : Практическая медицина. -2008.- 331 с.

58. Захарова О. А. - Патогенетическое обоснование гирудотерапии у больных суставной формой ревматоидного артрита: Дисс. ... к. м. н. - Чита, 2008 155 с.

59. Зербино Д. Д., Лукасевич Л. П. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание: факты и концепции. М.: Медицина. - 1989. - С. 256.

60. Иванов Е. П. Руководство по гемостазиологии/ Е. П. Иванов. - Минск: Беларусь, 1991.-302 с.

61. Инамова О. В. - Клинико-диагностическое значение нарушений вазорегулирующей и антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом: Дис. ... канд. мед. наук. - 2003

62. Качлаова Н. Д., Простакова Т. Н., Козлов А. А. Исследование чувствительности тромбопластинов. // Клин, лабор. Диагностика. - 2001. - №3. -С. 38-40.

63. Кизилова Н.С. - Клинико-лабораторная диагностика системы гемостаза, принципы и схемы исследования. Новосибирск. - 2007.- 35 С.

64. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. / под. ред. Волковой М. А. - М.: Медицина. - 2001. - 576 с.

65. Клиническая ревматология (руководство для врачей)/ под ред. Мазурова В. И. - 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Фолиант. - 2005. - 520 с.

66. Коган А. Е., Струкова С. М. Протеин С: механизмы активации и антикоагулянтное действие. // Биохимия. - 1993. - №6. - С. 827-844.

67. Комаров Ф. И., Бокарев И. Н., Ершов В. И., Дыкина И. М., Смоляницкий А. Я., Крель А. А. - Роль системы гемостаза в патогенезе ревматоидного артрита. // Тер. архив - 1975. - № 11. - с. 24 - 31

68. Комаров, Ф. И. Роль системы гемостаза в патогенезе ревматоидного артрита/ Ф.И. Комаров, И. Н. Бокарев, В. И. Ершов // Тер. архив.- 1995. № 11.-с. 24-31.

69. Коротаева Т. Ф., Фирсов Н. Н., Мач Э. С., Агабабова Э. Р., Бурдейный А. П. Нарушение микроциркуляции у больных псориатическим артритом // Тер. архив. - 1991. - Т.бЗю - № 5. - С. 78 - 82.

70. Корякина Е.В., Белова С.В. - Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом. // Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 1, С.

71. Крючко Т. А. Простагландины и их роль в регуляции функционального состояния системы свертывания крови и фибринолиза. // Тезизы докл. Респ. Научн. Конф. - 30-31 янв. 1991. - / Редкол. Малая Т. JI.

72. Кузнецова Т.В., Тищенко В.А., Кобылянский А.Г., Палькеева М.Е., Новиков A.A., Решетняк Т.М., Клюквина Н.Г., Насонов E.JI. Зависимые от бета 2-гликопротеина -1 антитела к кардиолипину при антифосфолипидном синдроме // Тер. Архив. 1999. 12. 41— 43.

73. Кузник Б. И., Васильев Н. В., Цыбиков Н. Н. - Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. - М.: Медицина. - 1989, 320 с.

74. Кузник Б. И., Цыбиков Н. Н., Витковский Ю. А. - Единая клеточно-гуморальная система защиты организма. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2005.-№2. -С. 3- 16.

75. Куковякин А. А. - Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза у больных ревматоидным артритом: Дисс. ... канд. мед. наук. -Томск, 2000

76. Лаврова, Т. Р. Роль циркулирующих иммунных комплексов различного состава в патогенезе ревматоидных висцеритов / Т. Р. Лаврова, Л. С. Косицкая, И. Я. Попова // Тер. архив. - 2000. - № 6. - с. 46 - 52.

77. Левтов В. А., Регирер С. А., Шадрина Н. X. - Реология крови М.: Медицина, 1982. 270 с.

78. Леонтьева И. В. Роль нарушений клеточной энергетики в развитии заболеваний сердца и возможности их метаболической терапии // Практика педиатра. - февраль 2011. - С. 32 - 36.

79. Ломтатидзе Л. Н. - Состояние систем гемостаза у детей с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой без и с поражением почек: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Тбилиси, 1989

80. Лоскутова, Т. Т. Иммуногенез при аутоиммунных заболеваниях. / Т. Т. Лоскутова, Г. Г. Корешков, Е. Л. Насонов // Тер. архив. - 2000. -№ 6.-С.26- 31.

81. Лукьянова Е.М., Омельченко Л.И. - Ревматоидный артрит у детей. - Киев: Книга плюс. - 2002 - 176с.

82. Лычев В. Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицинская книга; Н. Н.: Изд-во НГМА, 2001. - 192 с.

83. Мазур Э. М. Тромбоциты // Патофизиология крови / Под ред. Ю. В. Наточина. - СПб.: Невский диалект, 2000. - С. 149 - 190.

84. Макаров В. А. Физиология гемостаза//Пат. Физиол. - 1998. - №4.-с.40- 48.

85. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. - Очерки о нейтрофиле и макрофаге -Новосибирск - 1989г - с.343.

86. Назаренко Е. И., Кишкун А. А. - Клиническая оценка результатов лабораторных исследований.- 2-е издание, стереотипное.- М.:Медицина-2006. - 544 с.

87. Накрыжская Т.Л. - Нарушения в системах гемостаза и гемореологии и эффективность низкомолекулярного антикоагулянта фраксипарина у больных анкилозирующим спондилоартритом: Дисс. ... канд. мед. наук, 1999г.

88. Насонов Е.Л., Баранов A.A., Шилкина Н.П. - Васку литы и васкулопатии. -Ярославль: «Верхняя Волга», 1999. - 616 с.

89. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология: Национальное руководство. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

90. Насонов Е.Л., Сура В.В., Борисов И.А., Тимофеева Е.Б. -Циркулирующие иммунные комплексы при ревматических болезнях // Тер.архив-1981 - №12 - с.118-127.

91. Насонова В. А., Астапенко М. Г. // Клин, ревматология. - М., 1989. - 592 с.

92. Нестерова В. А. - Распознавание, анализ и коррекция нарушений гемостаза при ревматоидном артрите., гломерулонефрите у детей: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Хабаровск, 1982

93. Палиенко И.А., Никуда Т.Д., Белицкая Г.А., Шевченко Л.И., Федорова Н.Е. Показатели фибринолитической системы крови при остеоартрозе и ревматоидном артрите // Врачебное дело. 1989. - №4. - С. 57-60.

94. Петрищев H.H. - Патофизиология микроциркуляции и гемостаза - СПб., 1978.-389 с.

95. Порядин Г.В.,Богуш Н.Л.,Бережнова Н.И. Патофизиология реологических свойств крови и системы гемостаза. - М.: РГМУ.- 1995.- 55 с.

96. Прибытков Ю. А., Полтырев А. С., Шилкина Н. П. Простагландин-простациклиновая система и тромбоцитарная функция у больных системной красной волчанкой. // Тер.архив. 1992. - Т. 64. - №12. - С. 44 - 47.

97. Редайтене Э., Дадонене И., Кирдайте Г., Марцюшкене Э., Шапока В. -Состояние гемостаза у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив. - 2005. - Т. 77, № 4. - С. 74-77.

98. Решетняк Т.М. Принципы лечения антифосфолипидного синдрома при системной красной волчанке / Т.М. Решетняк З.С. Алекберова, Е. Л. Насонов, В.А Насонова // Тер. арх. 1998. -№5. - С. 83-87.

99. Решетняк Т.М., Дерксен Р.В., Алекберова З.С. и др. - Антитела к (2-гликопротеину-1 при СКВ. // Клиническая медицина, 1998, 3, 36^40.

100. Ровенский Ю. А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии. Обзор. // Биохимия. - 1998. - Т 63, вып. 9.-е 1204 - 1221.

101. Рогаткина Т.Ф. Применение глюкокортикоидов у ревматологических больных. Учебное пособие для врачей и студентов старших курсов медицинских вузов. / Под. ред. Збровского А.Б. - Волгоград, 2001 - С

102. Сайковская Т.В. Хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание у больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 1985. - 25 с.

103. Саложин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии // Тер. архив. - 1992. - №3. - С. 150 - 157.

104. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. - Диффузные болезни соединительной ткани. - Москва: Медицина, 2004. - 640 С.

105. Скударнов Е. В. Роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей. - дисс ... докт. мед. наук. - Барнаул. - 2005.

106. Солпов А. В. - Влияние цитокинов на лифоцитарно-тромбоцитарную адгезию. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - № 1. - С. 34 - 36.

107. Солпов А. В. - Механизмы лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Чита. - 2005

108. Струков А. И., Серов В. В. - Патологическая анатомия: Учебник. - 4-е изд., стереотипное. - М.: Медицина. - 1995. - 688 С.

109. Сундуков Ю. В., Балабанова Р. М. Фактор.ю определяющие синдром повышенной вязкости крови у бльных ревматоидным артритом // Тер. архив. -1992.-Т. 64.-с. 61-62.

110. Тареева Е.И. Нефрология: Руководство для врачей. - М.: Медицина.-2000. - 688 С.

111. Тареева И. Е., Козловская Л.В., Романова М. Д., Янушкова Т.. Н., Нарушения гемостаза при волчаночном нефрите.. // Тер. архив. - 1992. Т. 64. -№11. - С.45-49.

112. Учайкин Ф. В. - Руководство по инфекционным болезням у детей. - М.: ГЭОТAP-Медицина. - 1998. - 809 с.

113. Фатхуллина Г. Ф. - Система гемостаза у больных ревматоидным артритом: Дис. ... канд. мед. наук. - 2005

114. Фермилен Ж.,Ферстрате М. Гемостаз:пер с франц.//М.: Медицина. - 1984.

115. Ферстрате М., Фермилен Ж. . Тромбозы: пер. с франц. // М.: Медицина. -1986.-336 с.

116. Фибринолиз: современные фундаментальные и клинические концепции: пер. с англ. / под. ред. Гаффни П. Дж., Балкув-Улютина С. М. // М.: Медицина. - 1982.-248 с.

117. Формен Дж. К. - Руководство по иммунофармакологии/ Под ред. Дейла М. М., Формена Дж. К. - М. - 1998. - с. 49 - 59

118. Черешнев В. А., Юшков Б. Г., Климин В. Г., Буторина Е. В. Тромбоцитопоэз. - М.: ОАО "Издательство Медицина", 2007. - 272 с.

119. Шарапова О.В., Корсунский A.A. Совершенствование медицинской помощи детям, страдающим ревматическими болезнями. //Вопр. совр. педиат. 2004; 3 (1): 12-5.

120. Шахбазян И. Е., Афонина Е. Ю., Донов Г. И. Аллергосепсис Висслера-Фанкони // Сложный больной в практике педиатра-ревматолога. Под общ. ред. Н. А. Геппе, Т. В. Рябовой, М: МИА, 2008, С. 254.

121. Шитикова А.С. Изменение тромбоцитов под действием иммунных факторов // Тер. архив. - 1982. - №9. - С. 121-128.

122. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. - М. - СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский диалект», 2000. - 374 с.

123. Щепотин Б. М., Ена Я. М., Бодарецкий Г. М. Продукты деградации фибрина и фибриногена при болезнях соеднительной ткани. // Ревматология. -1989. - №2.- С. 64-68.

124. Юну П., Саложин К. В., Насонов Е. JI. и др. Клиническое значение антител к сосудистому эндотелию. // Клин. Мед. - 1995. - №5. - с. 5 - 6.

125. Ярилин А. А. - Иммунология. - М.: Гэотар-Медиа. - 2010

126. Abramowicz D, Pradier О, De Pauw L, et al. High-dose glucocorticoids increase the procoagulant effects of OKT3. Kidney Int, 1994; 46: 1596-602

active rheumatoid disease. - Ann. Rheum. Dis. 1983.- 42(5): 545-549.

127. Andersen, R. B. Metabolism of fibrinogen in patients with rheumatoid arthritis and control group / R. B. Andersen, T. Friis // Acta Rheumatol. Scand. - 1991. -Vol.17, N2.-P. 94- 104.

128. Andersen, RB, Gormsen, J. Fibrinolytic and fibrin stabilizing activity of synovial membranes. Ann Rheum Dis 1970; 29:287.

129. Andrews A, Hickling P. - Thrombosis associated with antiphospholipid antibody in juvenile chronic arthritis. - Lupus. 1997;6(6):556-7.

130. Asen P., Bottiger L.E., Engetedt L. et al. Studies on trauma. Intravascular aggregation of erythrocytes and changes is serum proteins and protein bound carbohydrates//Acta Chir. Scand.-1965 .-V. 130 .-№5 . -P.399-410.

131. Bacon P.A., Luqmani R.A., Scott D.G.I. Rheumatoid Vasculitis // The vasculitis. Ancsell В. M., Bakon P. A., Lie G. Т., Yazici H. (eds). - London, 1996. -P. 267-276.

132. Battista G, Zompatori M, Poletti V, Canini R. - Thoracic manifestations of the less common collagen diseases. A pictorial essay. - Radiol Med. 2003 Nov-Dec; 106(5-6):445-51; quiz 452-3.

133. Bernd Potzsch, Katharina Madiener. Gerinnungskonsil. Rationelle Diagnostik und Therapie von Gerinnungsstorungen. - Stuttgart; New York: Georg Thieme Verlag, 2002. - 246 p. - 70 Abbildungen. 74 Tabellen.

134. Biegelsen ES, Loscalzo J. - Endothelial function and atherosclerosis. Coronary Artery Disease. 1999;10(4):241-256.

135. Bone R.S. Sepsis, sepsis syndiome and the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). JAMA, 1995, 273, 2, 155-156.

136. Bone R.S. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and not know about cytokine regulation. Crit. Care. Med., 1996, 24, 1, 163-72.

137. Bord S., Vedi S., Beavan S. R. et al. Megakaryocyte population in human bone marrow increases whith estrogen treatment: a role in bone remodeling? // Bone. - 2000. - Vol. 27, №3. - P. 397 - 401.

138. Brillet PY, Mama N, Nunes H, Uzunhan Y, Abbad S, Brauner MW. - CT imaging features of pulmonary involvement in connective tissue disorders. - J. Radiol. - 2009 Nov;90(l 1 Pt 2): 1854-68. (у подростков)

139. Buttegereit F., Grunewald Т., Schuler-Maue W., Burmester GR, Hiepe F. -Value of anticardiolipin antibodies for monitoring disease activity in systemic lupus erythematosus and other rheumatic diseases//Clin. rheumatol. 1997;16(6):562- 569.

140. Byron M. A., Allington M. J., Chapel H. M., et. al. Indication of vascular endothelial cell dysfunction in systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. -1987. - Vol.46.- P.741 -745.

141. Cai H, Song C, Lim IG, Krilis SA, Geczy CL, McNeil HP. - Importance of C-reactive protein in regulating monocyte tissue factor expression in patients with inflammatory rheumatic diseases. J Rheumatol. 2005 Jul;32(7): 1224-31.

142. Calgüneri M, Ureten K, Akif Oztürk M, Onat AM, Ertenli I, Kiraz S, Akdogan A. - Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis: results of a university hospital of 526 patients in Turkey. - Clin Exp Rheumatol. - 2006 May-Jun;24(3):305-8.

143. Caporali R, Ravelli A, Ramenghi B, Montecucco C, Martini A. -Antiphospholipid antibody associated thrombosis in juvenile chronic arthritis. -Arch Dis Child. 1992 Nov;67(l 1): 1384-5.

144. Carson RA. - Can Med Assoc J. - Digital artery thrombosis and vasculitis in juvenile rheumatoid arthritis. - 1973 Sep l;109(5):384-6.

145. Chap H. J., Zwaal R. F., van Deenen L. L. Action of highly purified phospholipases on blood platelets: Evidence for an asymmetrical distribution of phospholipids in surface membrane // Biochem. Biophys. Acta. 1977. - Vol. 467/ -P. 146- 164.

146. Colman R. W. Disoders of thrombin formation. New York, Edinburg, London and Melburn - 1983. - 235 p.

147. Conn DL, Tompkins RB, Nichols WL. Glucocorticoids in the management of vasculitis - f double edged sword? J. Rheumatol 1988; 15; 1181-3

148. Cosgriff S. Thromboembolic complications associated with ACTH and corticosteroid therapy. JAMA 1951; 147: 924-6

149. D. A. Poddubnyy, A. P. Rebrov. - Endothelial dysfunction and myocardial remodelling in patients with ankylosing spondylitis. - Ann Rheum Dis. 2007 February; 66(Suppl 1): A6-A69.

150. Dixon J. S. // Br. J. Rheum. - 1984. - 23. -P. 233 - 235.

151. Duglas B. Cines, Eleonor S. Pollak, Clayton A. Buck et. al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysioligy of vascular disorders // Blood . - Vol. 91. - № 10,- 1998.-P. 3527-3561.

152. Erika S. Wittchen. - Endothelial signaling in paracellular and transcellular leukocyte transmigration. - Front Biosci. 2009 January 1; 14: 2522-2545.

153. Ertenli I, Kiraz S, Oztiirk MA, Haznedaroglu I, Celik I, Calguneri M. -Pathologic thrombopoiesis of rheumatoid arthritis. - Rheumatol Int. 2003 Mar;23(2):49-60. Epub 2003 Feb 11.

154. Fan P, He L, Pu D, Lv X, Zhou W, Sun Y, Hu N. - Testicular Sertoli cells influence the proliferation and immunogenicity of co-cultured endothelial cells. -Biochem Biophys Res Commun. 2011 Jan 21;404(3):829-33.

155. Farr M ., Scott D . L ., Constable T . J . Thrombocytosis of

156. Feuillet L., Guedj E., Laksiri N., Philip E. Deep vein thrombosis after intravenous immunoglobulin associated with methylprednisolone // Thromb Haemost - 2004. -; 92; 662 - 5

157. Ganser A., Carlo-Stell C., Greher G. et al. Blood. - 1987. - Vol. 70. - P. 173

158. Gattoni A, Parlato A, Vangieri B, Bresciani M, Derna R. - Interferon-gamma: biologic functions and HCV therapy (type I/II) (1 of 2 parts). - Clin Ter. 2006 Jul-Aug;157(4):3 77-86.

159. Gattorno M, Buoncompagni A, Molinari AC, Barbano GC, Morreale G, Stalla F, Picco P, Mori PG, Pistoia V. - Antiphospholipid antibodies in paediatric systemic lupus erythematosus, juvenile chronic arthritis and overlap syndromes: SLE patients with both lupus anticoagulant and high-titre anticardiolipin antibodies are at risk for clinical manifestations related to the antiphospholipid syndrome. - Br J Rheumatol. 1995 Sep;34(9):873-81.

160. Geisser D., Lu L., Bruno E. at. al. - Blood. - 1985. - Vol. 1, suppl. 66. - P. 141.

161. Gewitz A, Keefer M., Bien R. et. al. - Blood. - 1986. - Vol. 68. - P. 619.

162. Ghosh JB, Gupta D, Chattopadhyay N. - Juvenile idiopathic arthritis with peripheral gangrene. - Indian J Pediatr. 2006 Aug;73(8):739-41.

163. Gladson C.L., Scharrer I., Hach V. et al. The frequency of type I heterozygous protein S and protein C deficiency in 141 patients with venous thrombosis. // Thromb. Haemost. - 1998. - 59. - 18.

164. Goto A, Mukai M, Kohno M, Rheumatoid arthritis complicated with myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis: a case repot, Mod Rheumatol, 2005, Apr; 15 (2): 118-22.

165. Harris ED. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Harris ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S, et al. editors. - Kelley's textbook of rheumatology. - Philadelphia: W.B. Saunders; 2005. p. 1043-78.

166. Hartert H. Clinical problems of mikrorheology in dissiminated intravascular coagulation (auth. Transl.) // Arzneimittelforschung. 1981/ -31:1 la/ P. 2035-9.

167. Hashkes PJ, Wright BM, Lauer MS, Worley SE, Tang AS, Roettcher PA, Bowyer SL. - Mortality outcomes in pediatric rheumatology in the US.- Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2):599-608.

168. Hawrylowich C. M., Howells G. L., Feldmann M. - Platelet-derived Interleukin-1 Induces Human Endothelial Adhesion Molecule Expression and Cytokine Production//J. exp. Med. 1991. Vol. 174, N 4. - P. 785 790

169. Hiki Y, Kokubo T, Horii A, et al. A case of severe IgA nephropathy associated with psoriatic arthritis and idiopathic interstitial pneumonia. - Acta Pathol Jpn. 1993;43:522-8.

170. Inge A. M. van den Oever, Hennie G. Raterman, Mike T. Nurmohamed and Suat Simsek. - Endothelial Dysfunction, Inflammation, and Apoptosis in Diabetes MellitusMediators Inflamm. 2010; 2010: 792393.

171. Jeandel P, Bonnet D, Chouc PY, Molinier S, Raphenon G, Marter G, et al. Demonstration of subclinical pulmonary alveolitis in spondyloarthropathies. - Rev RhumEdFr. 1994;61:301-9.

172. Joosten LA, Lubberts E, Helsen MM, Saxne T, Coenen-de Roo CJ, Heinegärd D, van den Berg WB. - Protection against cartilage and bone destruction by systemic interleukin-4 treatment in established murine type II collagen-induced arthritis. - Arthritis Res. 1999; 1( 1 ):81-91. Epub 1999 Oct 26.

173. K M J Douglas, E Ladoyanni, G J Treharne, E D Hale, N Erb, and G D Kitas. -Cutaneous abnormalities in rheumatoid arthritis compared with non-inflammatory rheumatic conditions Ann Rheum Dis. 2006 October; 65(10): 1341-1345.

174. Khetawat G., Faraday N., Nealen M. L. et al. Human megakaryocytes and platelets contain the estrogen receptor beta and androgen receptor (AR): testosteron regulates AR expression // Blood. - 2000. - Vol. 95, №7. - P. 2289 - 2296.

175. Kim EA, Lee KS, Johkoh T, Kim TS, Suh GY, Kwon OJ, Han J. - Interstitial lung diseases associated with collagen vascular diseases: radiologic and histopathologic findings. - Radiographics. - 2002 Oct;22 Spec No:S151-65.

176. Kiraz S, Ertenli I, Oztürk MA, Haznedaroglu IC, Celik I, Kirazli S, Calgüneri M. - Bloodstream thrombopoietin in rheumatoid arthritis with thrombocytosis. Clin Rheumatol. 2002 Nov;21(6):453-6.

177. Klocking A. P., Markwardt F. Pharmacological stimulation of t-PA release(ENG) // Pharmazie. 1994. - 49(4). - P. 227 - 230.

178. Kolodie, L. Etude des produits de degradation de la fibrin dons le liquid synovial pathologique / L. Kolodie, X. Phelipp, C. Baccard // Semine des Hopitaux de Paris. - 2000. - Vol. 56, N. 17 - 18. - P. 832 - 836.

179. Kwak B, Mulhaupt F, Veillard N, Pelli G, Mach F. - The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin inhibits IFN-gamma induced MHC class II expression in human vascular endothelial cells. - Swiss Med Wkly. 2001 Jan 27;131(3-4):41-6.

180. Laug WE. Glucocorticoids inhibit plasminogen activator production by endothelial cells. Thromb Haemost, 1983; 50: 888-92

181. Lieberman E., Heuser E., Gilchrist GS. et al. Thrombosis, nethrosis and corticosteroid therapy. J Pediatr 1968; 73: 320-8

182. Luberg T., Prydz H. The role of cellular cooperation in thromboplastin synthesis // Nouvelle Revue Française d*Hematologie.-1983.Vol.25.-No.5.-P.291-293.

183. Luscher T. F. Endotelium in the control of vascular tone and grouth: role of local mediators and mechanical forses // Blood Press. - 1994. - №1. - P. 18-22.

184. Lynch DA. - Lung disease related to collagen vascular disease. - J Thorac Imaging. - 2009 Nov;24(4):299-309.

185. Magro CM, Crowson AN. - The spectrum of cutaneous lesions in rheumatoid arthritis: a clinical and pathological study of 43 patients. - J Cutan Pathol. 2003 Jan;30(l):l-10.

186. Marcus A.J., Broekman M.J., Drosopouls J.H.F. et. al. The endothelial cell ecto-ADFase responsible for inhibition of platelet function is CD39 // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99. - P/1351 - 1157

187. Marie E. Wood, Paul A. Bunn/ - Haematology/Oncology Secrets. - Hanley and Belfus. INC./ Philadelptia. - 2001. - 560 p.

188. Mark S Fife, Ana Gutierrez, Emma M Ogilvie, Carmel JW Stock, Jane M Samuel, Wendy Thomson, Lisa F Mack, Cathryn M Lewis, Patricia Woo. - Novel IL 10 gene family associations with systemic juvenile idiopathic arthritis. - Arthritis ResTher. 2006; 8(5): R148.

189. Matta F, Singala R, Yaekoub AY, Najjar R, Stein PD. - Risk of venous thromboembolism with rheumatoid arthritis. - Thromb Haemost. - 2009 Jan;101(l):134-8.

190. Matusievicz R., Stempniak M., Lebiedowski K., et al. The most frequent complications during long-term corticotherapy. Wiad Lek 1989; 42: 273-7

191. M-J Sanz, J Cortijo, M A Taha, M Cerdâ-Nicolâs, E Schatton, B Burgbacher, J Klar, H Tenor, C Schudt, A C Issekutz, A Hatzelmann, E J Morcillo. - Roflumilast inhibits leukocyte-endothelial cell interactions, expression of adhesion molecules and microvascular permeability. - Br J Pharmacol. 2007 October; 152(4): 481^192.

192. Muhldfelder TW, Niemetz J, Kang S. Glucocorticoids the generation of leucocyte procoagulant (tissue factor) activity. Blood 1982; 60: 1169-72

193. Nabokov AV, Shabunin MA, Smirnov AV. - Renal involvement in ankylosing spondylitis (Bechterew's disease). - Nephrol Dial Transplant. 1996; 11:1172-5.

194. Nakagomi A, Freedman SB, Geczy CL. - Interferon-gamma and lipopolysaccharide potentiate monocyte tissue factor induction by C-reactive

protein: relationship with age, sex, and hormone replacement treatment. -Circulation. 2000 Apr 18;101(15):1785-91.

195. Negver N. The effect of insulin on thrombocytopoiesis and thrombocytopoietin biosynthesis in rats // Exp. Med. Morfol. - 1990. - Vol. 29, №4. - P. 24 - 27.

196. Newman PJ, Berndt MC, Gorski J, White GC 2nd, Lyman S, Paddock C, Muller WA. - PEC AM-1 (CD31) cloning and relation to adhesion molecules of the immunoglobulin gene superfamily. - Science. 1990 Mar 9;247(4947): 1219-22.

197. Noriaki Kurita, Naobumi Mise, Akiko Fujii , Masaya Mori, Keiko Sai, Takahiro Nishi, Takeshi Suzuki, Hitoshi Tagawa, Tokuichiro Sugimoto. -Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated crescentic glomerulonephritis with rheumatoid arthritis: a comparison of patients without rheumatoid arthritis. - Clin. Exp. Nephrol. - (2010) 14:325-332.

198. Osterud B. - The role of platelets in decrypting monocyte tissue factor. Semin Hematol. 2001 Oct;38(4 Suppl 12):2-5.

199. Ozsoylu S., Strauss HS, Diamond LK, Effects of corticosteroids on coagulation ofthe blood.-Nature 1962; 195: 1214-5

200. Pabinger I., Brucker S., Kyrle P. A. et al. Hereditory deficiency of antithrombin III, protein C fnd protein C: prevalence in patients with history of venous htrombosis and criteria for rational patient screening. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1992. - 3. - P. 547.

201. Pober J.S., Cotran R.S. Cytokines and endothelial cell biology // Phyciol. Rev. - 1990. - Vol 70. - P. 427 -451.

202. R M Hutchinson, P Davis, and M I Jayson - Thrombocytosis in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1976 April; 35(2): 138-142

203. Rabee S. A., Sallam A. M., Ayuoub N. M., el Kholy E. E. Anticardiolipin antibodies in rheumatoid arthritis. J. Egypt. Publ. Hoth. Assoc. 1994;69(12):P.47-63.

204. Ragsdale, C. C. - Connective tissue activation peptide 3 induction of synthesis and secretion of plasminogen activator by synovial fibroblasts / C. C. Ragsdale, C. W. Castor, D. J. Rqberts // Arthrit. Rheum. - 2004. - Vol. 27, N. 6. - P. 663 - 667.

205. Rodgers G.M., Greenberg C.S., Inherited cjagulations disorders. / In: Wintrobe's Clinical Hematology. 10ht ed. Williams and Wilkins, A Wawerly Company, Philadelphia, 1997. - Vol. 2. - P. 1682 - 1732/

206. Romer LH, McLean NV, Yan HC, Daise M, Sun J, DeLisser HM. - IFN-gamma and TNF-alpha induce redistribution of PEC AM-1 (CD31) on human endothelial cells. - J. Immunol. 1995 Jun 15;154(12):6582-92.

207. Rozin A.P., Hasin T., Toledano K., Guralnik L., Balbir-Gurman A. -Seronegative polyarthritis as severe systemic disease. - Neth. J. Med. - 2010. -Jun;68(6):236-41.

208. Ruzicka K., Kapiotis S., Quehenberger P., Handler S., Pabinger I., Mannhalter C., Jilma B., Sreiser W. Evaluation of a new screening assay pro C Global identification of defects of the protein C/ protein S anticoagulant pathway // Thrombosis Reseach. - 1997. - 87(6). - P. 501-10.

209. Sacamoto H., Fircin F. C., Chesterman C. N. Stimulation of leucocyte phagocytic activity by platelet release reaction // Pathology. - 1984. - Vol. 16. - No. 2.-P.126- 130.

210. Sagripanti A., Carpi A. Antithrombotic and prohtrombotic activities of the vascular endothelium // Biomed. Pharmacother. - 2000. - Vol. 54 (2). - P. 107 - 111.

211. Sakamoto A, Ashitani J, Imai K, Arimura Y, Yanagi S, Matsumoto N, Nakazato M. - A case of diffuse alveolar hemorrhage occurring during the course of rheumatoid arthritis. - Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2010 Sep;48(9):672-6.

212. Sandrock B., Hadson K. M., Woilliams D. E., Lieberman M. A. Cytokine prodaction by megacaryocytic cell line. // In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. - 1996. -Vol. 32, №4.-P. 225 -233.

213. Sany J. - Cytokines and rheumatoid polyarthritis. - Rev Rhum Mai Osteoartic. 1990 Apr 10;57(3 ( Pt 2)):275-9.

214. Sari I, Birlik M, Binicier O, Akar S, Yilmaz E, Onen F, Akkoc N. - A case of adult-onset Still's disease complicated with diffuse alveolar hemorrhage. - J. Korean Med Sci. 2009 Feb;24(l): 155-7.

215. Saricaoglu H, Gullulu S, Bulbul Baskan E, Cordan J, Tunali S. Echocardiographic findings in subjects with psoriatic arthropathy. J Eur. Acad Dermatol Venereol. 2003;17:414-7.

216. Savage C.O.S., Cooke S. P. The role of endothelium in systemic vaskulitis // J.Autoimmun. - 1993. - Vol. 6. - P.237 - 249.

217. Scherak O, Kolarz G, Popp W, Wottawa A, Ritschaka L, Braun O. Lung involvement in rheumatoid factor-negative arthritis. Scand J. Rheumatol. -1993:22:225-8.

218. Schick P. K. The role of platelet membrane lipids in platelet haemostatic activities. // Seminars in Haemotol. - 1979. - Vol. 16. - P. 221 - 223.

219. Schinck P. K. The organization of aminophospholipids in human platelets: selective changes induced by thrombin. // J. Lab. Clin. Med. 1978. - Vol. 91. - P. 802-810.

220. Schulz C, Schäfer A, Stolla M, Kerstan S, Lorenz M, von Brühl ML, Schiemann M, Bauersachs J, Gloe T, Busch DH. - Chemokine fractalkine mediates leukocyte recruitment to inflammatory endothelial cells in flowing whole blood: a critical role for P-selectin expressed on activated platelets. - Circulation. 2007 Aug 14;116(7):764-73. Epub 2007 Aug 6.

221. Scott DG, Bacon PA, Tribe CR. - Systemic rheumatoid vasculitis: a clinical and laboratory study of 50 cases. - Medicine (Baltimore). 1981;60:288-97.

222. Scott JP, Gerber P, Maryjowski MC, Pachman LM. - Evidence for intravascular coagulation in systemic onset, but not polyarticular, juvenile rheumatoid arthritis. - Arthritis Rheum. 1985 Mar;28(3):256-61.

223. Seghatchian M . J ., Samama M . M ., Hecker S.P. Hyper-coagulable status: Fundamental aspects, acquired disor-ders and congenital thrombophylia.- Boca Ration. - 1996.-P. 2-17.

224. Serra CR, Rodrigues SH, Silva NP, Sztajnbok FR, Andrade LE. - Clinical significance of anticardiolipin antibodies in juvenile idiopathic arthritis. - Clin Exp Rheumatol. - 1999 May-Jun;17(3):375-80.

225. Shands J.W. Macrophage procoagulants // Hemostasis. - 1984. - Vol. 14. -No. 5.-P. 179- 183.

226. Shaw SK, Ma S, Kim MB, Rao RM, Hartman CU, Froio RM, Yang L, Jones T, Liu Y, Nusrat A, Parkos CA, Luscinskas FW. - Coordinated redistribution of leukocyte LFA-1 and endothelial cell ICAM-1 accompany neutrophil transmigration. - J Exp Med. 2004 Dec 20;200(12):1571-80.

227. Song CJ, Nakagomi A, Chandar S, Cai H, Lim IG, McNeil HP, Freedman SB, Geczy CL. - C-reactive protein contributes to the hypercoagulable state in coronary artery disease. - J Thromb Haemost. 2006 Jan;4(l):98-106.

228. Sreeram V. Ramagopalan, Clare J. Wotton, Adam E. Handel, David Yeates, Michael J. Goldacre' - Risk of venous thromboembolism in people admitted to hospital with selected immune-mediated diseases: record-linkage study. - BMC

Med. 2011; 9: 1. (Published online 2011 January 10. doi: 10.1186/1741-7015-9-1).

203

229. Sullivan P.S., McDonald T. P. Thyroxine supresses thrombocytopoiesis and stimulates erythropoiesis in maice // Proc. Soc. exp Biol. (N.Y.)/ - 1992. Vol. 201, №3. - P. 271 -277.

230. Suzuki A, Ohosone Y, Obana M, Mita S, Matsuoka Y, Irimajiri S, Fukuda J. Cause of death in 81 autopsied patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1994 Jan;21(l):33-6.

231. Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM, et al. - Relationship of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly. Results from the Cardiovascular Health Study and the Rural Health Promotion Project. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1997;17(6):1121-1127.

232. Turesson C, Matteson EL. - Vasculitis in rheumatoid arthritis. - Curr Opin Rheumatol. - 2009 Jan;21(l):35-40.

233. Valone F.H. Platelets / Textbook of rheumatology. Kelley W.N., Harris E.D., Ruddy S. Et. Al. // Philadelphia, London, Toronto. - 1994. - Vol.34. - P.319 - 326

234. Van Giezen JJ, Jansen JW. Inhibition of fibrinolytic activity in vivo by dexamethasone is counterbalanced by an inhibition of platelet aggregation. Thromb Haemost, 1992; 68: 69-73

235. Vilar MJ, Cury SE, Ferraz MB, Sesso R, Atra E. Renal abnormalities in ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol. 1997;26:19-23.

236. Vollertsen RS, Conn DL. - Vasculitis associated with rheumatoid arthritis. -Rheum Dis Clin North Am. - 1990 May;16(2):445-61.

237. Voskuyl AE, Zwinderman AH, Westedt ML, Vandenbroucke JP, Breedveld FC, Hazes JM. - The mortality of rheumatoid vasculitis compared with rheumatoid arthritis. - Arthritis Rheum. - 1996 Feb;39(2):266-71.

238. Yildirir A, Aksayek S, Calguneri M, Oto A, Kes S. Echocardiographic evidence of cardiac involvement in ankylosing spondylitis. - Clin. Rheumatol. 2002;21:129-34.

239. Zen A, Yamashita N, Ueda M, Asakawa Y, Yoshikawa Y, Funai T, Hashimoto T. - A case of adult Still's disease with pulmonary hypertension. - Ryumachi. 1990 Feb;30(l):45-52.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ:

1. Суховьёва О. Г., Жолобова Е. С. Изменения гемостаза у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. Тезисы «Человек и Лекарство», 2008. -С. 318.

2. H.A. Геппе, Т.В. Рябова, Е.С. Жолобова, Н.С. Подчерняева, Г.А. Лыскина, О.Г.Суховьёва и др. Сложный больной в практике педиатра-ревматолога. Руководство для врачей. // М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2008. - 311 с. (тираж 2000 экз.).

3. Суховьёва О.Г., Жолобова Е.С. Нарушения гемостаза у больных ювенильным ревматоидным артритом.// Сборник статей научно-практической конференции "Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному" 20-21 ноября 2008г. под. ред. Н. А. Геппе, 2008. - С. 84 - 86.

4. Жолобова Е. С., Суховьёва О. Г. Характеристика изменений плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных ювенильным ревматоидным артритом.// Сборник статей научно-практической конференции "Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному" 19 -20 ноября 2009г. под. ред. Н. А. Геппе, 2009. - С. 117 - 120.

5. Суховьёва О.Г., Жолобова Е.С., Розвадовская О. С. Кожно-геморрагический синдром как осложнение пульс-терапии метилпреднизолоном у ребенка с ювенильным ревматоидным артритом. // Лечащий врач. - 2011. - №4. - с. 41-45.

6. Николаева М. Н., Жолобова Е. С., Суховьёва О. Г. Эффективность инфликсимаба у больного с системной формой ювенильного ревматоидного артрита. // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Том 10. - №2. - С. 201 -204.

7. Суховьёва О. Г., Жолобова Е. С., Николаева М. Н. Состояние плазменного звена гемостаза до и после пульс-терапии метилпреднизолоном при системной форме ювенильного ревматоидного артрита. // Доктор Ру. Педиатрия Гастроэнтерология. - 2013. - № 3 (81), С. 20 - 26.