Атеротромботический и лакунарный инсульты: гемостазиологические и воспалительные реакции в остром периоде тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, доктор наук Голдобин Виталий Витальевич

• Голдобин Виталий Витальевич
• доктор наук
• 2017

Оглавление диссертации доктор наук Голдобин Виталий Витальевич

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................... 6

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТРОМБОЦИТАРНЫХ И ЛЕЙКОЦИТАРНЫХ РЕАКЦИЯХ ПРИ ИШЕМИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТАХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)....................... 17

1.1. Тромбовоспалительные реакции при церебральной ишемии............... 17

1.2. Лабораторные показатели воспаления у пациентов с ишемическим инсультом.......................................................................................................... 21

1.3. Маркеры активности тромбоцитов у больных с ишемическим инсультом......................................................................................................... 25

1.4. Генетические предпосылки для развития ишемического инсульта..... 31

1.4.1. Генетические аспекты церебральных макроангиопатий..................... 33

1.4.2. Генетические аспекты церебральных микроангиопатий.................... 34

1.4.3. Генетические нарушения в основных тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторах у больных с инсультом............................... 36

1.5. Антиагрегантная терапия в лечении и профилактике

атеротромботического и лакунарного инсультов......................................... 39

1.6. Применение противовоспалительных препаратов в остром периоде ишемического инсульта................................................................................... 45

1.7. Деформации брахиоцефальных артерий и развитие церебральной

ишемии .............................................................................................................. 45

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ......................................................... 50

2.1. Материалы исследования......................................................................... 50

2.1.1. Участники исследования и клинические группы............................... 50

2.1.2. Оценка факторов риска развития цереброваскулярных

заболеваний....................................................................................................... 53

2.2. Методы исследования................................................................................ 54

2.2.1. Неврологическое обследование............................................................. 54

2.2.2. Нейровизуализационные исследования................................................ 55

2.2.3. Гематологические исследования........................................................... 56

2.2.3.1. Исследование гемограммы....................................................................................................................................57

2.2.3.2. Агрегатометрические исследования......................................................................................................57

2.2.3.3. Проточная тромбоцитометрия........................................................................................................................58

2.2.3.4. Молекулярно-генетические исследования................................................................................59

2.2.3.4.1. Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты..............................................60

2.2.3.4.2. Идентификация полиморфизма с.3550С>Т гена

тромбоцитарного рецептора к фактору Виллебранда ......................................................................61

2.2.3.4.3. Идентификация полиморфизма -5 Т/С гена тромбоцитарного рецептора к фактору Виллебранда внутри последовательности Ко2ак............62

2.2.3.5. Исследование гормонального статуса и иммунологические

исследования ............................................................................................................................................................................................................63

2.2.4. Статистический анализ......................................................................................................................................................63

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..............................66

3.1. Общая характеристика обследованных с инсультом............................................................66

3.2. Клинические проявления инсульта и нейровизуализационные

данные у обследованных с инсультом ......................................................................................................................69

3.3. Лабораторные показатели в группах атеротромботического и лакунарного инсультов ..........................................................................................................................................................................77

3.3.1. Тромбоцитарные показатели гемограммы......................................................................................77

3.3.2. Агрегатометрические данные в исследуемых группах....................................78

3.3.3. Результаты проточной цитометрии в исследуемых группах............................79

3.3.3.1. Экспрессия рецепторов к фибриногену на тромбоцитах..................................79

3.3.3.2. Экспрессия Р-селектина на тромбоцитах....................................................................................82

3.3.3.3. Экспрессия рецепторов к фактору Виллебранда на тромбоцитах ... 84

3.3.4. Показатели воспалительного ответа............................................................................................................85

3.3.5. Выявленные корреляционные связи............................................................................................................87

3.4. Гендерные различия клинико-лабораторных данных

у обследованных с атеротромботическим и лакунарным инсультом..................90

3.5. Клинико-лабораторные параметры у обследованных пациентов различных возрастных групп......................................................................................................................................................99

3.5.1. Клинические и лабораторные данные в зависимости

от возрастного периода..................................................................................... 99

3.5.2. Клинико-лабораторные особенности течения инсульта

в подгруппах молодого возраста и подгруппе старше 55 лет....................... 109

3.6. Клинико-лабораторные данные при разделении на подгруппы в зависимости от курения.................................................................................... 117

3.7. Клинико-лабораторные данные в подгруппах с сахарным диабетом 2

типа и без диабета............................................................................................. 124

3.8. Клинико-лабораторные данные в подгруппах впервые

возникшего и повторного инсульта................................................................ 132

3.9. Клинико-лабораторные данные при разделении на подгруппы

в зависимости от наличия лейкоарайоза........................................................ 143

3.10. Клинико-лабораторные данные в подгруппах, распределенных в зависимости от локализации очага инсульта в сосудистом бассейне........... 154

3.11. Результаты генотипирования................................................................... 164

3.11.1. Выявление полиморфизма с.3550С>Т гена тромбоцитарного рецептора к фактору Виллебранда................................................................... 164

3.11.2. Определение полиморфизма -5 T/C гена тромбоцитарного

рецептора к фактору Виллебранда внутри последовательности Kozak..... 170

III.12. Клинико-лабораторное сопоставление пациентов с

атеротромботическим инсультом и деформациями магистральных

артерий головы................................................................................................. 175

3.12.1. Характеристика сравниваемых групп................................................ 175

3.12.2. Данные инструментальных исследований у пациентов

с деформациями брахиоцефальных артерий................................................. 175

3.12.3. Лабораторные данные в сравниваемых группах.............................. 177

III. 12.4. Лабораторные показатели при подразделении

подгрупп по половому признаку..................................................................... 179

III.12.5. Лабораторные показатели при подразделении в соответствии с вариантом деформации брахиоцефальных артерий..................................... 182

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ..........................................185

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................................................................................................................................................238

ВЫВОДЫ......................................................................................................................................................................................................................241

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................................................................................................244

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................................................................................................................245

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................................................................................247

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 ..........................................................................................................................................................................................305

ПРИЛОЖЕНИЕ 2..........................................................................................................................................................................................306

ПРИЛОЖЕНИЕ 3..........................................................................................................................................................................................307

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Сосудистые заболевания нервной системы в настоящее время остаются важной медико-социальной проблемой. Актуальность церебрального инсульта обусловлена высокими показателями заболеваемости, летальности, инвалидизации пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (Федин А.И., Румянцева С.А., 2004; Одинак М.М. с соавт., 2005; Ковальчук В.В., Скоромец А.А., 2006; Гусев Е.И. с соавт., 2006, 2007; Парфенов В.А., Хасанова Д.Р., 2012; Помников В.Г. с соавт., 2016).

Согласно данным A.M.Minino с соавт. (2010) церебральный инсульт является третьей по частоте причиной смертности в мире. В Российской Федерации ежегодно наблюдаются 350-400 новых случаев инсульта на 100 тыс. населения в год (Суслина З.А. с соавт., 2016). В Санкт-Петербурге доля умерших в течение острого периода инсульта на 2013 г. составляла более 23% (Вознюк И.А., Засухина Т.Н., 2013). В европейских странах ишемический инсульт составляет до 87% в структуре церебрального инсульта, в Санкт-Петербурге за 2011-2013 гг. ишемический инсульт наблюдался у 85,5% пациентов, госпитализированных в учреждения здравоохранения (Вознюк И.А., Засухина Т.Н., 2013; Jauch E.C. et al., 2013). Данные литературы также свидетельствуют об омоложении инсульта - с 1993-1994 гг. до 2005 г. средний возраст пациентов с впервые развившимся ишемическим инсультом уменьшился с 71 года до 69 лет. При этом, за указанный период времени доля больных моложе 55 лет увеличилась с 12,9% до 18,6% (Kissela B.M. et al., 2012).

В последние годы меры первичной профилактики в виде успешного лечения артериальной гипертензии, внедрение в диагностику инсультов нейровизуализационных методов и проведение тромболитической терапии в остром периоде, а также успехи в реабилитации пациентов способствовали уменьшению летальности и инвалидизации пациентов с церебральным инсультом (Домашенко М.А., Пирадов М.А.,. 2013; Парфенов В.А., 2013; Гусев Е.И. с соавт.,

2013; Баранцевич Е.Р. с соавт., 2015; Бархатов Ю. Д., Кадыков А.С., 2017; Krishnamurthi R.V. et al., 2015). Стандартизованные по возрасту статистические данные указывают на уменьшение летальности от ишемического инсульта к 2010 году по сравнению с 1990 годом на 26,6% - соответственно 42,3 на 100 тыс. населения и 57,6 на 100 тыс. населения (Lozano R. et al., 2012). В течение первого года после перенесенного инсульта повторный инсульт возникает у 8%, при этом летальность от повторного инсульта составляет 24,5%. За 4 года указанные показатели достигают соответственно 18,1% и 41,3% (Feng W. et al., 2010). Таким образом, высокий риск развития последующих нарушений мозгового кровообращения, а также других сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших ишемический инсульт (van Wijk I. et al., 2005), определяют важность и актуальность исследований по совершенствованию лечения и вторичной профилактики инсульта, что позволит уменьшить летальность, инвалидизацию, а также улучшить качество жизни пациентов.

Степень разработанности темы

Назначение антиагрегантных препаратов является важным компонентом лечения и вторичной профилактики ишемического инсульта (Парфенов В.А., Вербицкая С.В., 2015; Сорокоумов, В.А., Богатенкова Ю.Д., 2016). В настоящее время накоплено достаточно данных, свидетельствующих об активации тромбоцитов у пациентов с инсультом, однако реактивность тромбоцитов, их участие в процессах гемостаза в данной группе больных остаются изученными недостаточно. По данным одних авторов, тромбоциты поддерживают прогрессирование ишемического процесса (McCabe D.J. et al. 2004, Sandercock P.A. et al., 2008), другие исследователи придерживаются противоположной точки зрения (Jaremo P. et al., 2013). В этой связи исследования, направленные на выявление показателей, позволяющих прогнозировать возможность развития повторного инсульта и мониторировать эффективность медикаментозной терапии пациентов с инсультом представляются актуальными. Изучение применения антиагрегантных препаратов в различных подгруппах пациентов также имеет важное значение для адекватного выбора дозировки, определения длительности

приема препаратов, подбора рациональных комбинаций, что отражает персонифицированный подход к лекарственной терапии.

Цель исследования - изучение состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и маркеров воспалительных реакций у пациентов с атеротромботическим и лакунарным вариантами острой церебральной ишемии для оценки течения и прогноза, совершенствования лечения и вторичной профилактики инсульта.

Задачи:

1. Определить клинические факторы, нейровизуализационные данные и гемостазиологические параметры, характеризующие течение атеротромботического и лакунарного инсультов.

2. Выявить маркеры воспалительных реакций и эндокринных изменений, имеющие прогностическое значение в остром периоде неосложненного атеротромботического и лакунарного инсульта.

3. Сопоставить клинические данные и лабораторные показатели у больных с атеротромботическим и лакунарным инсультом в зависимости от основных факторов риска.

4. Оценить результаты агрегатометрического исследования в остром периоде неосложненного атеротромботического и лакунарного инсультов и у лиц с деформациями брахиоцефальных артерий без острой церебральной ишемии.

5. Проанализировать показатели экспрессии на тромбоцитах основных прокоагулянтных гликопротеинов, определяемых методом проточной индуцированной тромбоцитометрии, у пациентов с атеротромботическим, лакунарным инсультом и обследованных с деформациями брахиоцефальных артерий без инсульта.

6. Изучить влияние полиморфизмов гена тромбоцитарного рецептора к фактору Виллебранда на развитие и течение неосложненного атеротромботического и лакунарного инсультов.

Гипотеза исследования

Клиническое течение атеротромботического и лакунарного инсульта

характеризуется тромботическими и воспалительными реакциями организма, что проявляется изменением функциональных характеристик тромбоцитов. Выраженность тромбоцитарных реакций обусловлена генетическими особенностями, воздействием факторов риска цереброваскулярной патологии, состоянием церебральной гемодинамики, а также взаимодействием тромбоцитов с ишемическим очагом.

Научная новизна исследования

Впервые выполнено сравнительное комплексное клиническое, высокотехнологичное лабораторное и нейровизуализационное обследование пациентов с неосложненным течением атеротромботического и лакунарного инсультов, а также лиц без острой церебральной ишемии с деформациями брахиоцефальных артерий. Были выявлены особенности гемостазиологических и воспалительных реакций у пациентов с неосложненным течением острого периода при указанных вариантах инсульта. У пациентов, получающих антиагрегантную терапию препаратами ацетилсалициловой кислоты, установлена высокая остаточная реактивность тромбоцитов. Впервые определены и проанализированы тромбоцитарные параметры гемограммы, а также показатели функциональной активности тромбоцитов, характеризующие их активацию в остром периоде атеротромботического и лакунарного инсультов. Установлены пороговые значения параметров проточной индуцированной тромбоцитометрии, характеризующие активацию тромбоцитов для атеротромботического и лакунарного инсультов. Обнаружена взаимосвязь клинических показателей рассматриваемых подтипов инсульта с параметрами тромбоцитарной активности, выявлены маркеры, имеющие прогностическое значение для течения острого периода атеротромботического и лакунарного инсультов. Доказано дифференцированное влияние факторов риска цереброваскулярной патологии и сопутствующих инсульту изменений в головном мозге на показатели активности тромбоцитов. Выявлены особенности иммунных реакций у пациентов с изучаемыми вариантами инсульта в зависимости от наличия факторов риска цереброваскулярной патологии, сопутствующего лейкоарайоза. Показано

различие механизмов активации тромбоцитов у лиц с деформациями брахиоцефальных артерий без острых ишемических изменений в головном мозге в сравнении с пациентами в остром периоде атеротромботического инсульта. Установлено значение полиморфизма в гене тромбоцитарных рецепторов к фактору Виллебранда для развития и течения атеротромботического и лакунарного инсультов. Выявлено различие проявлений активации тромбоцитов у пациентов с атеротромботическим инсультом в остром периоде и у лиц с деформациями брахиоцефальных артерий, определены методики выявления повышенной реактивности для каждой из подгрупп.

Теоретическая значимость исследования

Показана активация тромбоцитов у пациентов в остром периоде неосложненного атеротромботического и лакунарного инсультов с помощью комплекса высокотехнологичных лабораторных методов. Определены особенности тромбоцитарной реактивности у пациентов с указанными вариантами инсульта при наличии различных факторов риска цереброваскулярной патологии. Проанализировано влияние полиморфизмов в гене тромбоцитарного рецептора к фактору Виллебранда для развития и течения изучаемых вариантов инсульта. Обнаружена активация тромбоцитов у пациентов с деформациями брахиоцефальных артерий без признаков острой церебральной ишемии.

Практическая значимость исследования

Методы, использованные для изучения тромбоцитов в рамках проведенного исследования, позволяют оценить активацию тромбоцитов и изменение их реактивности при атеротромботическом и лакунарном инсультах в зависимости от различных факторов риска цереброваскулярной патологии. Выявлена повышенная активность тромбоцитов у больных с изучаемыми вариантами инсульта в остром периоде, несмотря на постоянную терапию препаратами ацетилсалициловой кислоты. Установлены параметры проточной индуцированной тромбоцитометрии, характеризующие активацию тромбоцитов при изучаемых вариантах ишемического инсульта. Изучены лабораторные

показатели состояния тромбоцитов, имеющие прогностическое значение в остром периоде неосложненного течения атеротромботического и лакунарного подтипов инсульта. Показаны особенности иммунных реакций при рассматриваемых вариантах церебральной ишемии у пациентов с различными факторами риска развития острой цереброваскулярной патологии, а также с поражением белого вещества головного мозга. Определено влияние полиморфизмов в гене тромбоцитарных рецепторов к фактору Виллебранда для развития и течения рассматриваемых вариантов ишемического инсульта.

Методология и методы исследования

Данное исследование выполнено в ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава РФ. Работа выполнялась в соответствии с принципами доказательной медицины. В основу методологии был положен системный подход, направленный на выявление закономерностей тромботических и воспалительных реакций, протекающих при неосложненном течении атеротромботического и лакунарного подтипов ишемического инсульта в зависимости от имеющихся у пациентов факторов риска и клинических характеристик заболевания. Также изучалось изменение тромбоцитов при хроническом нарушении гемодинамики в брахиоцефальных артериях при их деформациях. Этапы исследования включали анализ данных литературы по теме проводимой работы, набор пациентов с учетом критериев включения или невключения в исследование, комплексное: клинико-неврологическое, нейровизуализационное и лабораторное обследование, с последующим анализом полученных результатов и выявлением клинико-лабораторных закономерностей, характеризующих течение неосложненного ишемического инсульта.

Объект исследования

Пациенты с неосложненным течением атеротромботического и лакунарного вариантов ишемического инсульта в остром периоде заболевания, а также лица с выявленными деформациями брахиоцефальных артерий без острых ишемических изменений в веществе головного мозга.

Предмет исследования

Клинические показатели, характеризующие поражение различных отделов нервной системы вследствие цереброваскулярной патологии, лабораторные характеристики сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, маркеры воспалительных реакций, уровни половых гормонов у женщин в менопаузе, наличие мутаций, определяющих нарушение функции тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Атеротромботический и лакунарный варианты ишемического инсульта сопровождаются тромботическими и воспалительными реакциями, выраженность которых определяется патофизиологическими механизмами развития инсульта и изменением тромбоцитов, индуцированным контактом с зоной ишемии.

2. Совместное патогенетическое влияние полиморфизмов генов системы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и приобретенных факторов риска сердечно-сосудистой патологии (курение, сахарный диабет) реализуется активацией тромбоцитов в остром периоде атеротромботического и лакунарного подтипов ишемического инсульта.

3. Повышенная реактивность тромбоцитов в остром периоде атеротромботического и лакунарного инсультов выявляется несмотря на проводимую терапию препаратами ацетилсалициловой кислоты. Атеротромботический инсульт характеризуется увеличением экспрессии прокоагулянтных гликопротеинов на мембране тромбоцитов. У клинически здоровых обследуемых с деформациями брахиоцефальных артерий наблюдается повышение агрегатометрических показателей.

4. Тромбоциты периферической крови являются участниками инсульт-ассоциированных процессов в головном мозге, церебральных сосудах и одновременно маркерами, отражающими системные изменения в организме пациентов с атеротромботическим и лакунарным подтипами ишемического инсульта.

5. Наличие полиморфизмов гена тромбоцитарного рецептора к фактору Виллебранда на тромбоцитах предрасполагает к развитию атеротромботического

и лакунарного вариантов ишемического инсульта. При обоих патогенетических вариантах инсульта носительство полиморфизма с.3550С>Т ассоциировано с более ранним развитием и манифестным течением инсульта.

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Репрезентативность выборок определялась достаточным количеством наблюдений. Проведение комплексного исследования с использованием высокоточных методов, применяемых в соответствии со сформулированными целью и задачами, а также адекватное использование современных методов статистического анализа обеспечивают достоверность и обоснованность результатов проведенного исследования. Результаты исследования, научные положения и выводы, изложенные в диссертации, следуют из представленного фактического материала. Достоверность результатов работы подтверждается публикацией основных положений в рецензируемых научных изданиях.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической работы неврологических отделений Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова, СПбГУЗ Покровская больница, СПбГУЗ Госпиталь для ветеранов войн, Санкт-Петербургской клинической больницы Российской Академии Наук, Ленинградского областного кардиологического диспансера. Основные положения диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры неврологии им. акад. С.Н. Давиденкова ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения Российской Федерации и в учебном процессе на кафедре клинической лабораторной диагностики и генетики ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Атеротромботический и лакунарный инсульты: гемостазиологические и воспалительные реакции в остром периоде»

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научной проблемной комиссии № 9 «Нервные и психические болезни» ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения

Российской Федерации от 10.04.2017 г . и на заседании кафедры неврологии им. акад. С.Н. Давиденкова ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15.05.2017 г.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины и биологии» (2010 г., Санкт-Петербург), научно-практической конференции «Нарушение мозгового кровообращения: патогенез, лечение, профилактика» (2010 г., Пятигорск), первой международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (2010 г., Санкт-Петербург), пятой Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (2011, Москва), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2011 г., Москва), X юбилейной научно-практической конференции «Поленовские чтения» (2011, Санкт-Петербург), 21st International Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine and 19th IFCC-EFCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (2011, Берлин, Германия), четвертой научно-практической конференции неврологов Северо-западного федерального округа с международным участием «Актуальные проблемы неврологии» (2011 г., Сыктывкар), научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической медицины - 2012» СЗГМУ им. И.И. Мечникова (2012 г., Санкт-Петербург), XXVth International Symposium on Technical Innovations in Laboratory Hematology (2012, Ницца, Франция), на Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины -возможное и реальное» (2012 г., Санкт-Петербург), на X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (2012 г., Нижний Новгород), 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies (2012, Стокгольм, Швеция), 2nd European Joint Congress of EFLM and UEMS and 7th Congress of the Croatian Society for Medical Biochemistry and Laboratory medicine (CSMBLM): Laboratory Medicine at the Clinical Interface (2012, Дубровник, Хорватия), на ежегодных научно-

практических конференциях «Давиденковские чтения» (2012, 2013, 2014, 2015, 2016 гг., Санкт-Петербург), III Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (2015 г., Казань), 1 Congress of European Academy of Neurology (2015 г., Берлин, Германия), Российском конгрессе лабораторной медицины (2015 г., Москва), 2 Congress of European Academy of Neurology (2016, Копенгаген, Дания), III научно-практической конференции с международным участием «Интегративная неврология. Нейродегенерация и десинхроноз» (2017 г., Санкт-Петербург).

Публикации

Основные результаты диссертационного исследования отражены в 64 печатных работах, из них 20 в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Непосредственно автором был выполнен анализ литературы по теме исследования, разработан план диссертационной работы, сформулированы цель и задачи, разработаны критерии для включения и не включения обследованных различных групп. Лично автором проведены клинико-неврологическое исследование, анализ материала, включая статистическую обработку данных. Автор принимал участие в выполнении лабораторных исследований, интерпретация полученных результатов проводилась совместно с квалифицированными специалистами по лабораторной диагностике. Выполнение нейровизуализационного исследования и его описание осуществлялись квалифицированными специалистами по лучевой диагностике. Описание полученных результатов и их обсуждение, формулирование выводов и практических рекомендаций, написание текста диссертации и автореферата, подготовка презентации для апробации и защиты выполнены автором самостоятельно. Суммарный личный вклад автора в проведенное исследование -более 90%.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 307 страницах, состоит из введения, четырех глав («Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования» и «Обсуждение результатов»), заключения, выводов, практических рекомендаций, перечня сокращений, приложений, библиографического указателя, включающего 100 работ отечественных и 452 работы зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 82 таблицами и 19 рисунками.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТРОМБОЦИТАРНЫХ И ЛЕЙКОЦИТАРНЫХ РЕАКЦИЯХ ПРИ ИШЕМИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТАХ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Тромбовоспалительные реакции при церебральной ишемии

Физиологические функции тромбоцитов включают в себя поддержание нормальной структуры стенки сосудов, секрецию вазоактивных веществ, активаторов гемокоагуляции, клеточных фактов роста. Главная функция тромбоцитов - участие в гемостазе - определяется их способностью к адгезии и агрегации. Указанные свойства тромбоцитов делают их важным звеном патогенеза всей патологии сердечно-сосудистой системы, в том числе развития ишемических инсультов (Суслина З.А. и др., 2005).

Тромбоциты непосредственно вовлечены в возникновение и прогрессирование атеротромбоза. На начальных стадиях поражения стенки сосудов тромбоциты способствуют транспорту холестерина в моноциты, что приводит к трансформации моноцитов в пенные клетки и способствует прогрессированию атеросклеротических изменений (Mendelsohn M.E., Loscalzo J., 1988). Возникновение тромбов на артериальной стенке связано с фиксацией активированных тромбоцитов на поверхности поврежденного эндотелия или в месте разрыва атероматозной бляшки (Minar E. et al., 1989; Uchiyama S. et al., 1994, 1997).

Активация тромбоцитов представляет собой ответ на их взаимодействие с различными биологическими субстратами. Данный процесс включает ряд необратимых реакций: изменение формы тромбоцита, усиление адгезивных свойств, формирование агрегатов, секрецию биологически активных субстратов из гранул, экспрессию прокоагулянтных гликопротеинов (Пантелеев М.А., Свешникова А.Н., 2014).

По данным ряда авторов, агрегационная активность клеток крови в остром периоде ишемического инсульта остается стабильно повышенной и уменьшается к 21 дню (Суслина З.А. и др., 2005; Toghi H. et al., 1991, 1992). Длительность

активации тромбоцитов у больных с ишемическим инсультом может составлять до 3 месяцев, что свидетельствует о протромботическом сдвиге в системе гемостаза у пациентов с данной патологией (Cherian P. et al., 2003; Yip H.K., 2004). В работе Н.Ю. Шимохиной с соавт. (2010) наиболее выраженная агрегация тромбоцитов в группе пациентов с ишемическим инсультом в ответ на стимуляцию аденозиндифосфатом (АДФ) в низких концентациях (до 2,5 мкмоль/л) была выявлена в раннем восстановительном периоде. В то же время агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином в концентрации 10 мкг/мл и АДФ в концентрации 5 мкмоль/л была ниже значений в контрольной группе в остром и в раннем восстановительном периодах. В литературе также представлены данные, свидетельствующие о снижении активности тромбоцитов у пациентов с ишемическим инсультом (Jaremo P. et al., 2013).

Возникновение ишемического очага в веществе головного мозга сопровождается 4 типами тромбоцит-опосредованных реакций (del Zoppo G., 2012):

1) формирование тромбоцит-содержащих тромбов на атероматозных бляшках магистральных артерий, являющихся источниками артерио-артериальной эмболии в брахиоцефальные артерии (БЦА);

2) накопление в микроциркуляторном русле в зоне ишемии активированных тромбоцитов, способных вызвать дополнительную окклюзию микроциркуляторного русла;

3) протективное действие тромбоцитов, связанное с предотвращением геморрагической трансформации зоны ишемии;

4) изменения в сосудистом русле, вызванные вазоактивными веществами, секретируемыми тромбоцитами.

Ультраструктурные изменения в тромбоцитах у больных с ишемическим повреждением головного мозга включают в себя изменение морфологии тромбоцитов, формирование псевдоподий, уменьшение количества альфа-гранул и митохондрий (Lu W. et al., 2013).

Изменения лабораторных показателей тромбоцитарной активности при ишемическом инсульте включают в себя: увеличение доли тромбоцитов, экспрессирующих такие маркеры активации как Р-селектин и CD63, конформационные изменения в интегриновом комплексе a2bß3, повышение уровня экспрессии на тромбоцитах гликопротеида VI, а также усиление образования моноцитарно-тромбоцитарных агрегатов (Cao Y.J. et al., 2009; Smout J. et al., 2009; Tsai N.W. et al., 2009; Bigalke B. et al., 2010). Было показано, что уровень тромбоцитов менее является фактором риска прогрессирования

ишемического инсульта (Седова О. А., 2009).

Активированные тромбоциты непосредственно взаимодействуют с нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами, а также секретируют большое количество биологически активных веществ (Zarbock A. et al., 2007; van Gils J.M. et al., 2008; Li N., 2008; Semple J.W. et al., 2011). Тромбоциты лишены ядра, однако содержат набор органелл, достаточный для синтеза некоторых белков, в том числе иммуномодуляторов (Lindemann S. et al., 2001). Указанные морфологические особенности являются предпосылкой участия тромбоцитов в процессах тромбообразования и воспаления (Davi G., Patrono C., 2007; Lindemann S. et al., 2007; Hu H.et al., 2010; Jurk K. et al., 2010).

Взаимодействие лейкоцитов с тромбоцитами при ишемическом инсульте многокомпонентно и включает в себя несколько медиаторных систем: эйкозаноиды, хемокины, молекулы адгезии (Marcus A.J et al., 1995; Frenette P.S., Wagner D.D., 1996a, b; Rossi D., Zlotnik A., 2000). Формирование агрегатов лейкоцитов с тромбоцитами в первую очередь обусловлено связыванием Р-селектина с лигандом на моноцитах и гранулоцитах (Michelson A.D. et al., 2001; Huo Y, Xia L., 2009; Lukasik M. et al., 2012). Реакция тромбоцитарного Р-селектина с моноцитарным лигандом приводит к гиперэкспрессии провоспалительных генов и увеличению синтеза моноцитами хемотактического протеина, интерлейкина (ИЛ)-8, определяющих миграцию моноцитов в субэндотелиальные слои сосудистой стенки (Weyrich A.S. et al., 1996; Fitzgerald G.A., 2003), а также матриксной металлопротеазы-9, разрушающей коллагеновые

фибриллы атеросклеротических бляшек (Schonbeck U., Libby P., 2001; Galt S.W. et al, 2008). Кроме того, происходят активация моноцитарной циклооксигеназы 2 типа, приводящая к синтезу провоспалительных эйкозаноидов (Fitzgerald G.A., 2003), и высвобождение провоспалительных цитокинов из активированных тромбоцитов, многие из которых (ИЛ-6, ИЛ-ip) являются предикторами тяжести инсульта, прогрессирующего течения заболевания, а также развития повторного инсульта (Welsh P. et al., 2008; Tuttolomondo A. et al., 2012).

В течение острого периода ишемического инсульта было показано увеличение числа циркулирующих агрегатов моноцитов с тромбоцитами, в то время как число агрегатов гранулоцитов с тромбоцитами не увеличивалось по сравнению со значением в контрольной группе (Garlichs C.D. et al., 2003; McCabe D.J. et al., 2004; Lukasik M. et al., 2012). Считается, что в начальной стадии инсульта происходит агрегация гранулоцитов с тромбоцитами, в то время как в более поздних стадиях ишемического повреждения основную роль играют моноцит-тромбоцитарные реакции (Yilmaz G, Granger D.N., 2010). Агрегаты моноцитов с тромбоцитами могут дестабилизировать атеросклеротическую бляшку, усиливать тромбообразование и увеличивать зону ишемического инсульта. Возникновение ишемического очага в веществе головного мозга запускает целый каскад молекулярных и клеточных реакций, в том числе воспалительного характера, включающих в себя активацию клеток микроглии, астроцитов и клеток эндотелия (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Скворцова В.И., Евзельман М.А., 2006; Wang Q. et al., 2006; Tuttolomondo A. et al., 2012).

Увеличение числа циркулирующих тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов в остром периоде заболевания было подтверждено не только у пациентов с ишемическими инсультами, но и у больных с острым коронарным синдромом (Sarma J et al., 2002; Htun P. et al., 2006; Smout J. et al., 2009). Также, циркулирующие агрегаты тромбоцитов с моноцитами были выявлены у пациентов с гипертензией и сахарным диабетом (СД) без острой патологии сердечно-сосудистой системы (Harding S.A. et al., 2004; Gkaliagkousi E. et al., 2009).

1.2. Лабораторные показатели воспаления у пациентов с ишемическим

инсультом

Воспалительный процесс играет важную роль в патогенезе ишемического инсульта, чему способствует каскад тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий. Принято рассматривать возникающие в нервной ткани иммунологические реакции как ответ на острое стрессорное воздействие (Жирнова И.Г. с соавт., 2012). Наиболее значимыми лабораторными показателями воспалительного ответа у данной группы пациентов принято считать количество лейкоцитов и моноцитов в периферической крови, С - реактивный белок (СРБ) и провоспалительные цитокины. Кроме того, у пациентов с инсультом выявляются половые различия частоты выявления полиморфизмов генов, кодирующих маркеры воспаления. Также определяются различия встречаемости полиморфизмов генов, кодирующих воспалительные реакции, у пациентов с развитием инсульта в различные возрастные периоды (Титов Б.В. с соавт., 2016).

M.S.Elkind c соавт. (2001) показали связь между числом лейкоцитов в периферической крови и формированием субклинических атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Выявленная закономерность была наиболее значимой у мужчин в испанской популяции. C.D.Lee с соавт. (2001) обнаружили связь между лейкоцитозом и заболеваемостью инсультом, а также с летальностью от сердечно-сосудистых заболеваний у афроамериканцев. Другие авторы указывают на прогностическое значение числа лейкоцитов в периферической крови для развития ишемического инсульта: у обследованных с лейкоцитозом инсульт случался в 1,5 раза чаще, чем без лейкоцитоза. (Coren-Morag N. et al., 2005; Wu T.H. et al., 2013). Другие авторы считают, что значение лейкоцитоза для развития ишемического инсульта нивелируется такими общепризнанными факторами риска, как: возраст, пол, артериальная гипертензия, перенесенный инфаркт миокарда, СД, табакокурение. Вероятными механизмами влияния лейкоцитов на возникновение цереброваскулярных заболеваний следует считать миграцию моноцитов в сосудистую стенку, стимуляцию атеросклероза (Glass C.K., Witztum

J.L., 2001) и провокацию острых тромбозов за счет разрыва атеросклеротической бляшки (Grau A.J. et al, 2001).

Количество лейкоцитов при поступлении в стационар считается независимым предиктором летальности и тяжести состояния в остром периоде инсульта (Lukasik M. et al., 2012), востановления после перенесенного инсульта, а также риска развития повторного инсульта (Grau A.J. et al., 2004; Elkind M.S.V. et al., 2004; Kazmierski R. et al., 2004).

Моноциты относят к многофункциональным клеткам иммунной системы, их основная роль заключается в регуляции процессов воспаления и восстановления клеток (Geissmann, F. et al.. 2010). Показано, что количество моноцитов в крови у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями выше, чем у здоровых лиц (McCabe D.J.H. et al., 2004a; Urra X. et al., 2009). Однако моноциты представляют собой гетерогенную группу клеток, и их состав меняется в зависимости от объема ишемического очага (Urra X. et al., 2009b). Проникновение моноцитов из крови в вещество мозга начинается в первые 4 часа с момента развития острой церебральной ишемии и достигает максимума после 7 суток заболевания (Garcia J.H. et al., 1994). Особенностью функциональной активности моноцитов в остром периоде инсульта являются уменьшение экспрессии антиген-представляющих молекул и низкий уровень продукции фактора некроза опухоли (ФНО) a (Emsley H.C. et al., 2007; Haeusler K.G. et al., 2008; Urra X. et al., 2009). Предполагается прогностическая значимость для исхода инсульта соотношения субпопуляций провоспалительных и репаративных моноцитов, различающихся по экспрессии на поверхности CD14 и CD16. Было показано более выраженное образование тромбоцитарных агрегатов моноцитами с высокой экспрессией СD14 (Urra X. et al., 2009; Geissmann F. et al.. 2010). Данная субпопуляция провоспалительных моноцитов, в опытах на животных, более активно экспрессировала гликопротеиновый лиганд к Р-селектину (An G. et al., 2008).

Также у пациентов с неблагоприятным течением инсульта были получены данные о более высокой экспрессии моноцитами толл-подобных рецепторов, координирующих иммунные взаимодействия (Yang Q.W. et al., 2008; Urra X. et al.,

2009), что согласуется с экспериментальными работами о меньших размерах очага ишемии и менее выраженном воспалительном ответе у лабораторных животных с врожденным дефицитом толл-подобных рецепторов 4 типа (Caso J.R. et al., 2007).

Уровень СРБ в плазме крови у здоровых лиц имеет прогностическое значение для прогрессирования цереброваскулярной патологии (Muir K.W. et al., 1999; Gussekloo J. et al., 2000; Di Napoli M. et al., 2001a; Rost N.S. et al, 2001). СРБ усиливает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов, уменьшает синтез NO, повышает активность PAI-1, а также увеличивает количество моноцитарно-тромбоцитарных агрегатов in vitro и in vivo в экспериментах на животных (Pasceri V. et al., 2000; Verma S. et al., 2002; Devaraj S. et al., 2003). У пациентов с атеротромботическим инсультом (АТИ) повышение СРБ ассоциировано с увеличением ядерной зоны ишемического очага (Ford E.S., Giles W.H., 2000). По данным L. Masotti с соавт. (2005) наиболее высокий уровень СРБ наблюдался у больных с кардиоэмболическим инсультом. В работах G. Ladenvall с соавт. (2006) показано значимое повышение уровня СРБ у обследованных со всеми подтипами инсульта по сравнению с контрольной группой, наиболее высокий уровень СРБ наблюдался у пациентов с АТИ. В то же время, существует мнение, что общепринятые маркеры острой фазы воспаления (С-реактивный белок, фибриноген) отражают системные воспалительные изменения и не оказывают непосредственного провоцирующего влияния на развитие ишемического инсульта (Welsh P. et al., 2008).

Уровни провоспалительных цитокинов у больных с ишемическим инсультом меняются в зависимости от стадии заболевания. По данным литературы, увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в плазме крови предрасполагает к развитию инсультов (Tuttolomondo A. et al., 2009). Также показано, что стимулированные глиальные клетки способны продуцировать фактор некроза опухоли-а (ФНОа) и ИЛ-6, при этом выявлена связь уровня ИЛ-6 и ФНОа с риском развития повторных инсультов (Chung I.L, Benveniste E.N., 1990; Welsh P. et al., 2008).

ФНОа является важным медиатором воспалительного повреждения нервной ткани, запускающим внутриклеточный каскад реакций, приводящих к гибели нейронов, нарушению целостности гематоэнцефалического барьера (Tuttolomondo А. et al., 2012). Также, ФНОа меняет функциональную активность эндотелия, индуцирует лимфоцитарные реакции, приводящие к цитотоксическим и воспалительным изменениям (Maly K., Schirmer M., 2015). Показано проатерогенное значение данного цитокина у пациентов с «асимптомным» атеротромбозом БЦА (Танашян М.М. с соавт., 2015). Однако данные о роли ФНОа при ишемическом инсульте противоречивы. Существует точка зрения, что указанный цитокин отражает реакцию организма на ишемическое повреждение и не ассоциирован с объемом ишемического очага (Intiso D. et al., 2004). В экспериментах на животных было показано, что уровень ФНОа в очаге ишемии быстро нарастает в течение первых 3 часов инсульта, а второй пик приходится на период 24-36 часов, после чего концентрация снижается (Murakami Y. et al., 2005). Указанная динамика может быть одной из причин различия данных литературы у больных с инсультами. По данным ряда авторов, в остром периоде ишемического инсульта у пациентов наблюдалось снижение продукции ФНОа стимулированными моноцитами (Emsley H.C. et al., 2007; Haeusler K.G. et al., 2008; Urra X. et al., 2009). Предполагается связь выявленных изменений с иммуносупрессивным эффектом эндогенных глюкокортикоидов, также необходимо учитывать, что локализация церебральных инфарктов влияет на повышение уровня ФНОа в крови (Emsley H.C. et al., 2003; Urra X. et al., 2009).

Значение ИЛ-6 для течения ишемического инсульта также окончательно не определено. Патогенетическое действие данного цитокина связано с усилением экспрессии молекул адгезии в очаге, стимуляцией апоптоза нейронов, а также с системным прокоагулянтным действием - активацией синтеза фибриногена в гепатоцитах (Lehmann M.F. et al., 2015). У больных с ишемическим инсультом показано повышение уровня ИЛ-6 в крови по сравнению с контрольной группой, при этом максимальное значение ИЛ-6 отмечалось к 10 дню инсульта - времени формирования зоны инфаркта мозга (Крохалева Ю.А., Страмбовская Н.Н., 2015).

Выявлена связь уровня ИЛ-6 с тяжестью инсульта при поступлении и прогнозом восстановления через 3 месяца после инсульта (Kes V.B. et al., 2008; Whiteley W. et al., 2009). В то же время, в литературе имеются данные об нейропротективном действии эндогенного ИЛ-6 при церебральной ишемии, что связывают с возможным нейротрофическим эффектом (Hermann O. et al., 2003; Sotgiu S. et al., 2006; Suzuki S. et al., 2009). Также, по данным литературы, у пациентов с инсультами, вовлекающими кору больших полушарий, наблюдался более высокий уровень ИЛ-6, чем у больных с подкорковыми инсультами, что может отражать различие воспалительных реакций, сопровождающих ишемическое поражение серого и белого вещества головного мозга (Tarkowski E. et al., 1995).

Молекулярно-генетические исследования показали ассоциацию полиморфизмов гена ИЛ-6 с риском развития ишемического инсульта у этнических русских: одновременное носительство аллеля PDE4D*87C c TGFB1*-509Т/T увеличивал риск развития церебральной ишемии более чем в 4 раза, а у пациентов старше 60 лет - более чем в 9 раз (Титов Б.В. с соавт., 2016). В зарубежных источниках литературы приведены данные когортных исследований для ИЛ-18 и ФНОа, при этом не выявлено связи полиморфизмов с развитием ишемического инсульта (Chamorro A. et al., 2005; Blankenberg S. et al., 2006; Lalouschek W. et al., 2006; Yamada Y. et al., 2006; Tso A.R. et al., 2007). Возможным объяснением данной ассоциации является индукция цитокинами острофазных воспалительных реакций в организме, вследствие чего происходит прогрессирование атеросклеротического процесса (Hansson G.K. et al., 2005).

1.3. Маркеры активности тромбоцитов у больных с ишемическим инсультом

Развитие ишемического инсульта при атеротромбозе и ряде других патогенетических вариантов ассоциировано с повышенной активностью тромоцитов, которая и определяет формирование тромбоцитарного тромба и закрытие сосуда с ишемизацией соответствующей зоны. Этот процесс сопровождается уменьшением времени жизни тромбоцитов и активной

дегрануляцией тромбоцитов у больных с АТИ и с ЛИ в остром периоде (Iwamoto T. et al., 1995; Uchiyama S. et al, 1997).

Выявление активации тромбоцитов у пациентов с ишемическим инсультом в остром и восстановительных периодах можно провести с использованием различных лабораторных методов (Grau A.J. et al, 1998; Meiklejohn D.J. et al, 2001; Marquardt L. et al, 2002; Garlichs C.D. et al., 2003; Grau A.J. et al, 2003; McCabe D.J. et al., 2004a). Маркерами активации тромбоцитов могут выступать Р-селектин, CD63, гликопротеины IIb/IIIa, тромбоцитарный фактор-4, ß-тромбоглобулин (Tsiara S. et al., 2003). Информативным методом изучения функциональной активности тромбоцитов также является исследование моноцитарно-тромбоцитарных агрегатов (Garlichs C. et al., 2003; McCabe D. et al., 2004; Smout J. et al., 2009).

В то же время оценка функциональной активности тромбоцитов является сложной лабораторной задачей, прежде всего в связи с чувствительностью клеток к манипуляциям на преаналитическом этапе, опосредованным характером измерений в рутинных лабораторных тестах, их нестандартизованностью и отсутствием контрольного материала. В течение последних десятилетий «золотым стандартом» изучения функциональной активности тромбоцитов остается агрегатометрический метод (Harrison P., 2000; Cattaneo M., 2011). Однако данные относительно острого периода АТИ и ЛИ противоречивы. Многие исследователи отмечают гиперагрегацию тромбоцитов (Степанова Ю.И. и др., 2012; Cha J. et al., 2004). В то же время использование в качестве индуктора агрегации растворов АДФ в концентрациях, 5 мкмоль/л и выше не позволяло говорить о нарушениях тромбоцитарного гемостаза (Смертина Е.Г., 2009).

Недостатками метода тромбоцитарной агрегатометрии являются невозможность дифференцировки активации тромбоцитов, непосредственно связанной с патофизиологической причиной инсульта, зависимость результата от забора и обработки образцов крови, использование нефизиологических концентраций активаторов агрегации, отсутствие общепризнанных стандартов

для интерпретации результатов (Helgason C.M. et al., 1993; Michelson A.D., 1996; Gum P.A. et al., 2001).

Определение концентрации маркеров активации тромбоцитов в плазме - ß-тромбоглобулина и тромбоцитарного фактора-4 - сопряжено со сложным процессом обработки пробы крови и возможностью активации тромбоцитов in vitro. Выявление метаболитов тромбоксана А2 в моче является непрямым методом изучения активации тромбоцитов. Кроме того, внедрение в стандартное обследование пациентов определения биомаркеров тромбоцитарной активации затруднено трудоемкостью, высокой стоимостью и малой доступностью для повседневной клинической практики.

Выявление активации тромбоцитов методом проточной цитометрии (индуцированная тромбоцитометрия) предусматривает исследование образцов цельной крови, что уменьшает возможности искусственной индукции активации тромбоцитов, а также потери активированных тромбоцитов, что может иметь место при изучении плазмы, обогащенной тромбоцитами или отмытых тромбоцитов (Michelson A.D., 1996).

Одним из высокочувствительных маркеров активации тромбоцитов является экспрессия на мембране тромбоцитов Р-селектина. Появление Р-селектина отражает конформационные изменения тромбоцитов, поскольку в неактивированном состоянии Р-селектин депонирован в а-гранулах тромбоцитов (Shattil S.J. et al.,1987; Nurden A.T., Nurden P.A., 1993; Harrison P., Cramer E.M., 1993). Пусковым механизмом экспрессии данного гликопротеина на мембране тромбоцита считается взаимодействие рецепторов 1 типа с тромбином или пептидом, активирующим рецепторы к тромбину, под влиянием протеаз (Anand S.X. et al., 2003; Mirlashari M.R. et al., 2006).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Голдобин Виталий Витальевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балуда, В. П. Профилактика тромбозов / В. П. Балуда, И. И. Деянов, М. В. Балуда [и др.]; под ред. В. П. Балуды. - Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1992. - 176 с.

2. Баранцевич, Е. Р. Современные возможности организации реабилитации пациентов после инсульта / Е. Р. Баранцевич, В. В. Ковальчук, Д. А. Овчинников [и др. ] // Артериальная гипертензия. - 2015. - Т. 21, № 2. - С. 206-217.

3. Бархатов, Ю. Д. Прогностические факторы восстановления нарушенных в результате ишемического инсульта двигательных функций / Ю. Д. Бархатов, А. С. Кадыков // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2017. -Т. 11, № 1. - С. 80-89.

4. Богданов, Э. И. Ишемический инсульт в молодом возрасте / Э. И. Богданов // Неврологический вестник. Журнал им. В. М. Бехтерева. - 2012. - Т. XLIV, № 2.

- С. 30-40.

5. Боганькова, Н. А. Новые подходы к оценке функциональной активности тромбоцитов с использованием проточной цитометрии / Н. А. Боганькова, Т. В. Вавилова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 6. - С. 80-81.

6. Бондаренко, Е. А. Анализ ДНК-маркеров и предрасположенности к острому ишемическому инсульту в Российской и Молдавской популяциях / Е. А. Бондаренко, И. М. Шетова, Н. А. Шамалов [и др.] // Генетика. - 2011. -Т.47, № 10.

- С. 1393-1401.

7. Воевода, М.И. Ассоциация полиморфизма гена Sp4 с патологической извитостью внутренних сонных артерий / М.И. Воевода, В.П. Куликов, И.В. Куликов [и др.] // Кардиология. - 2009. - Т. 49 (7-8). - С. 46-49.

8. Вознюк, И. А. Организация и развитие системы оказания помощи больным с инсультом в Санкт-Петербурге / И. А. Вознюк, Т. Н. Засухина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2013. - Т.12, № 4(48). - С. 4-11.

9. Воронина, Е. Н. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм / Е. Н. Воронина, М. Л. Филипенко, Д. С. Сергеевичев [и др.] // Вестник ВОГиС. - 2006. - Том 10, № 3. - С. 553-564.

10. Гайдар, Б. В. Транскраниальная допплерография в нейрохирургии / Б. В. Гайдар, В. Б. Семенютин, В. Е. Парфенов [и др]. - СПб. : Элби-СПб, 2008. - 281 с.

11. Герман, А. К. Состояние свертывающей и фибринолитической активности крови у курильщиков / А. К. Герман // Врачебное дело. - 1998. - N0 5. - С. 50-54.

12. Головачева, В. А. Сосудистая деменция: патогенез, диагностика, лечение /

B. А. Головачева, В. В. Захаров // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 23. -

C. 6-13.

13. Гончар, И. А. Показатели оптической агрегометрии тромбоцитов в остром периоде инфаркта мозга / И. А. Гончар, Ю. И. Степанова, С. А. Лихачев [и др.] // Неврология и нейрохирургия в Белорусии. - 2011. - № 3. - С. 76-85.

14. Гузева, В. И. Ишемический инсульт у лиц молодого возраста / В.И. Гузева, М.Л. Чухловина, А. А. Чухловин // Клин. медицина. - 2006. - № 4. - С. 8-13.

15. Гусев, Е. И. Ишемический инсульт. Современное состояние проблемы / Е. И. Гусев, М. Ю. Мартынов, П. Р. Камчатнов // Доктор.ру.- 2013. - № 5 (83). - С. 7-12.

16. Гусев, Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. - М. : Медицина, 2001. - 328 с.

17. Гусев, Е. И. Церебральный инсульт: проблемы и решения / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, М. Ю. Мартынов [и др.] // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2006. - № 4. - С. 28-32.

18. Гусев, Е. И. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т.6, №8. - С. 4-10.

19. Дедов, И. И. Сахарный диабет - опаснейший вызов мировому сообществу / И. И. Дедов // Вестник РАМН. - 2012. - № 1. - С. 7-13.

20. Добрынина, Л. А. Ишемический инсульт в молодом возрасте: причины, клиника, диагностика, прогноз восстановления двигательных функций : автореф. дис. ... докт.мед.наук : 14.01.11 / Добрынина Лариса Анатольевна. - М., 2013. -48 с.

21. Домашенко, М. А. Достижения в лечении ишемического инсульта: вчера, сегодня, завтра / М. А. Домашенко, М. А. Пирадов // РМЖ. - 2013. - Т. 21, № 30. -С.1514-1517.

22. Емелин, А. Ю. Структурная нейровизуализация в дифференциальной диагностике сосудистых когнитивных нарушений / А. Ю. Емелин // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2010. - № 3 (31) - С. 97-102.

23. Емелин, А. Ю. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной болезни / А. Ю. Емелин // Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. - 2014. - № 4. -С. 11-18.

24. Жирнова, И. Г. Иммунологические изменения в остром периоде ишемического инсульта / И. Г. Жирнова, М. Ю. Максимова, Л. В. Комелькова // Анналы неврологии. - 2012. - Т.6, № 3. - С. 25-30.

25. Иллариошкин, С. Н. Клинический и молекулярно-генетический анализ церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) в российских семьях / С. Н. Иллариошкин, Н. Ю. Абрамычева, Л. А. Калашникова [и др.] // Неврологический журнал. - 2013. - №4. - С. 8-16.

26. Иллариошкин, С. Н. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ): первое описание российской семьи с идентифицированной мутацией в гене Notch-3 / С. Н. Иллариошкин, П. А. Сломинский, М. И. Шадрина [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2008. - №2. - С. 45-50.

27. Калашникова, Л. А. Ишемический инсульт в молодом возрасте / Л. А. Калашникова, Л. А. Добрынина // Неврология и нейрохирургия Восточная Европа. - 2009. - № 3. - С. 108-119.

28. Ковальчук, В. В. Инсульт: эпидемиология, факторы риска и организация медицинской помощи / В. В. Ковальчук, А. А. Скоромец // Неврологический журнал. - 2006. - Т.11, № 6. - С.46-50.

29. Корчагин, В. И. Роль генетических факторов в формировании индивидуальной предрасположенности к ишемическому инсульту / В. И. Корчагин, К. О. Миронов, О. П. Дрибноходова [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2016. - Т. 10, № 1. - С. 65-75.

30. Крохалева, Ю. А. Носительство генетического полиморфизма толл-рецепторов и концентрация 1Ь-1р, 1Ь-6 в плазме крови у больных мозговым инсультом / Ю. А. Крохалева, Н. Н. Страмбовская // Успехи современного естествознания. - 2015. - № 7. - С. 7-11.

31. Кузнецов, А.Н. Справочник по церебральной доплерографии / А.Н. Кузнецов, И. А. Вознюк. - М.: Спектромед, 2004. - 52 с.

32. Кузник, Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза / Б. И. Кузник. - Чита : Экспресс-издательство, 2010. - 827 с.

33. Куликов, В. П. Основные закономерности винтового движения крови в общих сонных артериях у людей / В. П. Куликов, Р. И. Кирсанов // Рос. физиол. журн. - 2008. - Т. 94, № 8. - С. 900 - 908.

34. Лелюк, В.Г. Методика ультразвукового исследования сосудистой системы: технология сканирования, нормативные показатели: Методическое пособие / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. - М.: Б. и., 2002. - 39 с.

35. Лобов, М. А. Врожденная патологическая извитость внутренней сонной артерии: популяционный скрининг и генетические аспекты / М. А. Лобов, П. О. Казанчян, С. Н. Иллариошкин [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007. - Т. 1. № 4. - С. 5-9.

36. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М.: Триада-Х, 2003. -904 с.

37. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: Пер. с англ. / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук - М. : Мир, 1984.-480 с., ил.

38. Мартынов, М.Ю. Цитопротективная и нейротрофическая терапия при церебральном инсульте / М.Ю. Мартынов, А.Н. Ясаманова, И.А. Щукин // Клиницист. - 2013. - №1. - С. 14-20.

39. Мельников, О. Ф. Курение и иммунитет / О. Ф. Мельников // Клиническая иммунология и аллергология. - 2010. - Т. 4. No 18. - С. 55-60.

40. Менделевич, Е. Г. Хроническая мозговая сосудистая недостаточность: клинико-нейровизуализационные параметры, факторы риска и нейропротективная терапия / Е. Г. Менделевич // РМЖ. - 2016. - Т 24, № 7. - С. 424-428.

41. Михайленко, А. А. Топическая диагностика в неврологии / А.А. Михайленко. - СПб.: Гиппократ, 2000. - 262 с.

42. Мороз, А.А. Атипичные клинические случаи церебральной аутосомнодоминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) / А. А. Мороз, Н. Ю. Абрамычева, Е. О. Иванова [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. -2017. - Т.11, № 1. - С.68-72.

43. Морозова, И. Ю. Адгезивно-агрегационная активность форменных элементов крови в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения / И. Ю. Морозова, Н. Н. Страмбовская, Б. И. Кузник // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - № 3. - С. 61-68

44. Морозова, И. Ю. Роль лейкоцитов в развитии нарушений гемостаза у больных с мозговым инсультом / И. Ю. Морозова, Н. Н. Страмбовская, Б. И. Кузник [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2015. - № 1 (61). - С. 51-56.

45. Нагорный, А. В. Проблема старения и долголетия / А. В. Нагорный, И. Н. Буланкин, В. Н. Никитин. - М. : Медгиз, 1963. - 754 с.

46. Одинак, М.М. Инсульт. Вопросы этиологии, патогенеза, алгоритмы диагностики и терапии / М. М. Одинак, И. А. Вознюк, С. Н. Янишевский . -СПб.: ВМедА, 2005. - 192 с.

47. Одинак, М.М. Нарушение когнитивных функций при цереброваскулярной патологии / М. М. Одинак, А. Ю. Емелин, В. Ю. Лобзин. -СПб.: ВМедА, 2006. - 158 с.

48. Одинак М.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете / М. М. Одинак, В. Л. Баранов, И. В. Литвиненко [и др.] - СПб.: Нордмедиздат, 2008. - 2016 с.

49. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов / А.Н. Окороков.

- Москва.: Медицинская литература, 2002. - Т. 5. - 489 с.

50. Пантелеев, М. А. Тромбоциты и гемостаз / М. А. Пантелеев, А. Н. Свешникова // Онкогематология. - 2014. - № 2. - С. 65-73.

51. Парфенов, В. А. Антитромбоцитарная терапия во вторичной профилактике ишемического инсульта / В. А. Парфенов, С. В. Вербицкая // Медицинский совет. - 2015. - № 5. - С. 6-13.

52. Парфенов, В. А. Ишемический инсульт / В. А. Парфенов, Д. Р. Хасанова. -М.: Медицинское информационное агентство, 2012. - 298 с.

53. Парфенов, В.А. Место антигипертензивной терапии в профилактике повторного инсульта / В. А. Парфенов // Справочник поликлинического врача. -2013. - № 1. - С. 30-34.

54. Паулюкас, П.А. Операции на сонных артериях / П.А. Паулюкас, Э.М. Баркаускас // Хирургия. - 1990. - № 8. - С. 90-94.

55. Пирадов, М. А. Гемодинамические факторы риска повторных инфарктов мозга у больных с закупоркой ВСА / М. А. Пирадов, М. В. Верещагин, Д. К. Лунев [и др.] // Журнал невропатол. и психиатр. им. И.И.Корсакова. - 1986. - № 1.

- С. 11-14.

56. Плавинский, С. Л. Биостатистика: Планирование, обработка и представление результатов биомедицинских исследований при помощи системы SAS / С. Л. Плавинский. - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. - 506 с., ил.

57. Помников, В. Г. Актуальные вопросы лечения и профилактики инсульта /

B. Г. Помников, В. А. Сорокоумов // Медицинский совет. - 2010. - № 3-4. -

C. 45-50.

58. Помников, В. Г. Особенности клинико-лабораторных данных, дополнительных методов исследования и фармакотерапии больных трудоспособного возраста с церебральными инфарктами, ассоциированными с острой алкогольной интоксикацией / В. Г. Помников, О. П. Вознюк, И. П. Колесниченко [и др.] // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2012. - № 3. - С. 8-11.

59. Помников, В. Г. Церебральный инсульт и оценка нарушенных категорий ограничения жизнедеятельности в настоящее время / В. Г. Помников, В. М. Таранцева, З. М. Махтибекова [и др.] // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2016. - № 3. - С. 20-22.

60. Прыгова, Ю. А. Оценка гемодинамических своиств кровотока по внутренним сонным артериям в условиях нормы и при патологической извитости с помощью МРТ / Ю. А. Прыгова, Л. А. Савельева, О. Б. Богомякова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - № 5 (приложение). - С. 99-101

61. Реброва, О. В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика» / О. В. Реброва. - Москва : Медиа Сфера, 2002.380 с.

62. Румянцева, С. А. Комплексная фармакологическая коррекция острой и хронической церебральной ишемии / С. А. Румянцева, Ю. В. Кузьмина, Е. В. Силина [и др.] // Трансляционная медицина. - 2010. - № 5. - С. 22.

63. Седова, О. А. Прогрессирующий ишемический инсульт и методы его прогнозирования : автореф. дис. ... канд.мед.наук : 14.00.13 / Седова Ольга Аркадьевна. - СПб., 2009. - 23 с.

64. Сироткина, О. В. Молекулярно-генетические механизмы активации тромбоцитов и чувствительности к антиагрегантным препаратам: автореф. дис. ... докт.биол.наук : 14.03.10, 03.02.07 / Сироткина Ольга Васильевна. - СПб., 2011. -48 с.

65. Сироткина, О. В. Иммунологические методы в оценке функциональной активности тромбоцитов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / О. В. Сироткина, Н. А. Боганькова, А. Б. Ласковец [и др.] // Медицинская иммунология. - 2010. - Т.12., №3. - С. 213-218.

66. Скворцова, В. И. Анализ вклада -5Т/С полиморфизма гена ОР1БА в развитие ишемического инсульта у пациентов молодого возраста / В. И. Скворцова, Е. А. Кольцова, Е. И. Кимельфельд [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - №.4. - С. 39-44.

67. Скворцова, В. И. Ишемический инсульт / В.И. Скворцова, М. А. Евзельман. - Орел, 2006. - 404 с.

68. Скворцова, В. И. Сравнительный анализ факторов риска и патогенетических вариантов ишемического инсульта в молодом и пожилом возрасте / В. И. Скворцова, Е. А. Кольцова, Е. И. Кимельфельд // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2012. - № 3. - С. 81-87.

69. Скоромец, А. А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы: Руководство для врачей (5-е изд.) / А.А. Скоромец, А.П. Скоромец, Т.А. Скоромец. - СПб.: «Политехника», 2007. - 399 с.

70. Скоромец, А. А. Атлас клинической неврологии / А. А. Скоромец, А. П. Скоромец, Т. А. Скоромец. - М.: «Медицинское информационное агентство», 2014. - 400 с.

71. Смертина, Е. Г. Система гемостаза в остром и восстановительном периодах ишемических инсультов: автореф. дис. ... канд.мед.наук : 14.00.13, 03.00.04 / Смертина Елена Геннадьевна. - М., 2009. - 29 с.

72. Сорокоумов, В. А. Вторичная профилактика инсульта на третьем этапе реабилитации: содержание и организация / В. А. Сорокоумов, Ю. Д. Богатенкова // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. - 2016. - Т. 23, № 3. - С. 6869.

73. Станкевич, Ю. А. Магнитно-резонансные критерии гемодинамической значимости патологической извитости внутренних сонных артерии / Ю. А.

Станкевич, О. Б. Богомякова, Л. А. Шрайбман [и др.] // Вестн. Новосиб. гос. ун-та. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2015. - Т. 13, вып. 4. - С. 40-46.

74. Стаховская, Л. В. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра (2009-2010). / Л. В. Стаховская, М. Д. Богатырева [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2013. - №5. - С. 4-10.

75. Степанова, Ю. И. Характеристика агрегационной способности тромбоцитов у пациентов с инфарктом мозга при выраженном стенозе церебральных артерий / Ю. И. Степанова, И. А. Гончар, С. А. Лихачев // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т.8, № 3. - С. 674-678.

76. Страмбовская, Н. Н. Прогностическая роль полиморфных вариантов генов-кандидатов у больных ишемическим инсультом в Забайкалье / Н. Н. Страмбовская // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1-1. - С. 140-144.

77. Сунцов, Ю. И. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации / Ю. И. Сунцов, Л. Л. Болотская, О. В. Маслова [и др.] //Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 15-18.

78. Суслина, З. А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия / З. А. Суслина, М. М. Танашян, В. Г. Ионова. - М. : Медицинская книга, 2005. - 248 с.

79. Суслина, З. А. Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, лечение, профилактика / З. А. Суслина, Т. С. Гулевская, М. Ю. Максимова, В. А. Моргунов. - М. : МЕДпресс-информ, 2016. - 536 с.

80. Танашян, М. М. Биомаркеры церебрального атеросклероза: возможности ранней диагностики и прогнозирования индивидуального риска / М. М. Танашян, А. А. Раскуражев, А. А. Шабалина [и др.] //Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2015. - Т.9, № 3. - С. 20-25.

81. Танашян, М. М. Аспиринорезистентность: клинические и молекулярно-генетические методики оценки / М. М. Танашян, М. А. Домашенко, А. А. Раскуражев // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2016. -Т.10, № 1. - С. 41-46.

82. Тибекина, Л. М. Кардиоэмболический инсульт: этиология, патогенез, факторы риска геморрагической трансформации (обзор) / Л. М. Тибекина, М. С. Дорофеева, Ю. А. Щербук // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2014.

- № 1. - С. 104-117.

83. Тибекина, Л. М. К вопросу клинико-неврологической характеристики инсультов / Л. М. Тибекина, О. А. Кочетова, В. В. Войтов [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2009. - № 3. - С. 110-115.

84. Тимина, И.Е. Современный подход к комплексному ультразвуковому исследованию больных с патологической деформацией внутренней сонной артерии / И.Е. Тимина, Е.А. Бурцева, И. А. Лосик // Ангиол. и сосуд. хир. - 2011. -No 17 (3). - С. 49-56.

85. Титов, Б. В. Ишемический инсульт как комплексгое полигенное заболевание / Б. В. Титов, Н. А. Матвеева, М. Ю. Мартынов [и др.] // Молекулярная биология. - 2015 - Т. 49, 2. - С. 224-248.

86. Титов, Б. В. Мультилокусный анализ ассоциации полиморфных вариантов генов системы воспаления с ишемическим инсультом / Б. В. Титов, Н. А. Матвеева, М. Ю. Мартынов [и др.] // Молекулярная биология. - 2016. - Т. 50, № 4. - С. 674-684.

87. Тихомирова, О.В. Допплерографическая диагностика в остром периоде ишемического инсульта / О.В. Тихомирова. - СПб., 2000. - 96 с.

88. Тихомирова, О. В. Клинико-лабораторная и полисомнографическая диагностика психофизиологической инсомнии / О. В. Тихомирова, Е. В. Бутырина, Н. Н. Зыбина [ и др.] // Клинико-лабораторный консилиум - 2013.

- № 4 (47). - С.14-48.

89. Триумфов, А.В. Топическая диагностика заболеваний нервной системы / А.В. Триумфов. - изд. 4-е, доп. и перераб. - М.: Медгиз, 1959. - 275 с.

90. Тупицына, Т. И. Сравнительный анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов F2, F5, GP1BA и АСЕ с риском развития инсульта в русской и украинской популяциях / Т. И. Тупицына, Е. А. Бондаренко, С. А. Кравченко [и

др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2013. - № 1. - С. 20-26.

91. Ушкалова, Е. А. Воропаксар - первый представитель нового класса антиагрегантов / Е. А. Ушкалова // Фарматека. - 2014. - № 9. - С. 76-80.

92. Федин, А. И. Интенсивная терапия ишемического инсульта / А. И. Федин, С. А. Румянцева - М.: Медицинская книга, 2004. - 284 с.

93. Фокин, В. А. МРТ в диагностике ишемического инсульта / В. А. Фокин, С. Н. Янишевский, А. Г. Труфанов. - СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2012. - 96 с.

94. Шимохина, Н. Ю. Состояние гемостаза, метаболическая активность тромбоцитов и прогнозирование повторных цереброваскулярных осложнений тромботического характера у сердечно-сосудистых больных в остром периоде ишемического инсульта / Н. Ю. Шимохина, М. М. Петрова, А. А. Савченко // Клинико-лабораторный консилиум. - 2010. - Т. 33-34, № 2-3. - С. 102-106.

95. Шитикова, А. С. Тромбоцитарный гемостаз / А. С. Шитикова // СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000. - 227 с.

96. Шмелева, В. М. Особенности распределения аллельных вариантов генов, кодирующих компоненты системы гемостаза, у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей при наличии гипергомоцистеинемии / В. М. Шмелева, С. И. Капустин, Н. А. Кленкова [и др.] // Клинико-лабораторный консилиум. - 2010. - Т. 33-34, № 2-3. - С. 107-112.

97. Шмидт, Е. В. Роль поражения магистральных артерий головного мозга в нарушениях мозгового кровообращения у лиц пожилого и старческого возраста / Е. В. Шмидт // Вестник АМН СССР. - 1980. - № 3. - С. 22-26.

98. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований : лекции для адъюнктов и аспирантов / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев. - СПб. : ВМедА, 2005. - 266 с.

99. Янишевский, С.Н. Поражение головного мозга при сахарном диабете 2 типа: автореф. дис. ... докт.мед.наук : 14.01.11 / Янишевский Станислав Николаевич. - СПб., 2014. - 42 с.

100. Ясаманова, А. Н. Диагностика изменений в системе гемостаза при табакокурении и их коррекции / А. Н. Ясаманова, М. Ю. Мартынов, С. И. Галкина [ и др.] // Вопросы наркологии. - 2009. - №5. - С. 23-29.

101. Adib-Samii, P. Clinical spectrum of CADASIL and the effect of cardiovascular risk factors on phenotype: study in 200 consecutively recruited individuals / P. Adib-Samii, G. Brice, R. J. Martin [et al.] // Stroke. - 2010. - № 41. - P. 630-634.

102. Adib-Samii, P. Genetic architecture of white matter hyperintensities differs in hypertensive and nonhypertensive ischemic stroke / P. Adib-Samii, W. Devan, M. Traylor [et al.] // Stroke. - 2015. - № 46(2). - P. 348-353.

103. Adib-Samii, P. 17q25 locus is associated with white matter hyperintensity volume in ischemic stroke, but not with lacunar stroke status / P. Adib-Samii, N. Rost, M. Traylor [et al.] // Stroke. - 2013. - № 44. - P. 1609-1615.

104. Adams, H. P. Jr. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definition for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in acute stroke treatment /

H. P. Jr. Adams, B. H. Bendixen, L. J. Kappelle [et al.] // Stroke. - 1993. - Vol.24, №.

I. - P. 35-41.

105. Adams, H. P. Jr. Baseline NIH Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke: A report of the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) / H. P. Jr. Adams, P. H. Davis, E. C. Leira [et al.] // Neurology. - 1999. - Vol.53 - P. 126-131.

106. Ageno, W. Plasma measurement of D-dimer levels for the early diagnosis of ischemic stroke subtypes / W. Ageno, S. Finazzi, L. Steidl [et al.] // Arch.Intern.Med. -2002. - Vol.162 - P. 2589-2593.

107. Afshar-Kharghan, V. Kozak sequence polymorphism of the glycoprotein (GP) Ib a gene is a major determinant of the plasma membrane levels of the platelet GP Ib-IX-V complex / V. Afshar-Kharghan, C. Q. Li, M. Khoshnevis-Asl [et al.] // Blood. - 1999. - Vol.94 - P. 186-191.

108. Alberts, M. J. Antiplatelet effect of aspirin in patients with cerebrovascular disease / M. J. Alberts, D. L. Bergman, E. Molner [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol.35, N.1. - P. 175-178.

109. Allen, C. L. Risk factors for ischaemic stroke / C. L. Allen, U. Bayraktutan // Int. J. Stroke. - 2008. - № 3. - P. 105-116.

110. Andrews, R. K. Platelet physiology and thrombosis / R. K. Andrews, M. C. Berndt // Thromb Res. - 2004. - Vol. 114. - P. 447-453.

111. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patient // BMJ. - 2002. - Vol.324, N.7329. - P. 71-86.

112. Appelros, P. Characteristics of the National Institutes of Health Stroke Scale: results from a population-based stroke cohort at baseline and after one year / P. Appelros, A. Terent // Cerebrovasc. Dis. - 2004. - Vol.17 - P. 21-27.

113. Appelros, P. Sex differences in stroke epidemiology a systematic review / P. Appelros, B. Stegmayr, A. Terent // Stroke. - 2009. - № 40(4). - P. 1082-1090.

114. Arauz, A. Prospective study of single and multiple lacunar infarcts using magnetic resonance imaging. Risk factors, recurrence, and outcome in 175 consecutive cases / A. Arauz, L. Murillo, C. Cantu C. [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol.34 - P. 24532458.

115. Arboix, A. Gender differences and woman- specific trends in acute stroke: results from a hospital-based registry (1986-2009) / A. Arboix, A. Cartanya, M. Lowak [et al.] // Clin Neurol Neurosurg. - 2014. - Vol. 127 - P. 19-24.

116. Arboix, A. Recurrent lacunar infarction following a previous lacunar stroke: A clinical study of 122 patients / A. Arboix, A. Font, C. Garro [et al.] // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry. - 2007. - Vol.78 - P. 1392-1394.

117. Arboix, A. Clinical study of 227 patients with lacunar infarcts / A. Arboix, J. L. Marti-Vilalta, J. H. Garcia // Stroke. - 1990. - Vol.21 - P.842.

118. Arboix, A. Ischemic stroke in patients with intermittent claudication: a clinical study of 142 cases / A. Arboix, M. Tarruella, L. Garcia-Eroles [et al.] // Vasc. Med. -2004. - № 9. - P. 13-17.

119. Artieda, M. Association and linkage disequilibrium analyses of apoe polymorphisms in atherosclerosis / M. Artieda, A. Ganan, A. Cenarro [et al.] // Dis. Markers. - 2008. - Vol.24. - P. 65-72.

120. Arsava, E. M. The detrimental effect of aging on leptomeningeal collaterals in ischemic stroke / E. M. Arsava, A. Vural, E. Akpinar [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2013. - №3. - P. 14.

121. Atwood, L. D. Genetic variation in white matter hyperintensity volume in the Framingham Study / L. D. Atwood, P. A. Wolf, N. L. Heard-Costa [et al.] // Stroke. -2004. - Vol. 35. - P. 1609-1613.

122. Ault, K. A. In vivo biotinylation demonstrates that reticulated platelets are the youngest platelets in circulation / K. A. Ault, C. Knowles // Experimental Hematology. - 1995. - Vol.23 - P. 996-1001.

123. Bak, S. Genetic liability in stroke: A long-term follow- up study of danish twins / S. Bak, D. Gaist, S. H. Sindrup // Stroke. - 2002. - Vol.33 - P. 769-774.

124. Baker, R. I. Platelet glycoprotein Ibalpha Kozak polymorphism is associated with an increased risk of ischemic stroke / R. I. Baker, J. Eikelboom, E. Lofthouse [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P. 36-40.

125. Ballotta, E. Surgical vs medical treatment for isolated internal carotid artery elongation with coiling or kinking in symptomatic patients: a pro- spective randomized clinical study / E. Ballotta, G. Thiene, C. Baracchini [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2005. -Vol. 42, No 5. - P. 838-846.

126. Bamford, J. The natural history of lacunar infarction: The Oxfordshire community stroke project. / J. Bamford, P. Sandercock, L. Jones [et al.] // Stroke. -1987. - Vol.18 - P. 545-551.

127. Bang, O.Y. The course of patients with lacunar infarcts and a parent arterial lesion. Similarities to large vs small artery disease / O. Y. Bang, S. Y. Joo, P. H. Lee [et al.] // Arch.Neurol. - 2004. - Vol.61 - P. 514-519.

128. Banks, J. L. Outcomes validity and reliability of the modified Rankin scale: implications for stroke clinical trials: a literature review and synthesis / J. L. Banks, C. A. Marotta // Stroke. - 2007. - Vol.38, № 3. - P. 1091-1096.

129. Baptista, M.V. Mutations of the GLA gene in young patients with stroke: the PORTYSTROKE study—screening genetic conditions in portuguese young stroke

patients / M. V. Baptista, S. Ferreira, T. Pinho-E-Melo [et al] // Stroke. - 2010. - Vol. 41. - P. 431-436.

130. Barua, R. S. Effects of cigarette smoke exposure on clot dynamics and fibrin structure: an ex vivo investigation / R. S. Barua, F. Sy, S. Srikanth [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 30. - P. 75-79.

131. Bath, P. M. The routine measurement of platelet size using sodium citrate alone as the anticoagulant / P. M. Bath // Thrombosis and Haemostasis. - 1993. - Vol.70. -P. 687-690.

132. Bath, P. Association of mean platelet volume with risk of stroke among 3134 individuals with history of cerebrovascular disease / P. Bath, C. Algert, N. Chapman [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol. 35, №3. - P. 622-626.

133. Bath, P. M. Platelet size: measurement, physiology and vascular disease / P. M. Bath, R. J. Butterworth // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1996. - № 7. - P. 157-161.

134. Battinelli, E. Induction of platelet formation from megakaryocytoid cells by nitric oxide / E. Battinelli, S. R. Willoughby, T. Foxall, C. R. Valeri, J. Loscalzo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 14458-14463.

135. Baum, L. Paraoxonase 1 gene q192r polymorphism affects stroke and myocardial infarction risk / L. Baum, H. K. Ng, K.S. Woo [et al.] // Clin. Biochem. - 2006. - Vol. 39 - P. 191-195.

136. Becker, R. C. The clinical use of flow cytometry for assessing platelet activation in acute coronary syndromes / R. C. Becker, R. P. Tracy, E. G. Bovill [et al.] // Coron.Artery Dis. - 1994. - Vol. 5 - P. 339-345.

137. Begelman, S. M. Fibromuscular dysplasia / S. M. Begelman, J. M. Olin // Curr. Opin. Rheumatol. - 2000. - № 12. - P. 41-47.

138. Del Bene, A. Is type 2 diabetes related to leukoaraiosis? An updated review / A. Del Bene, L. Ciolli, L. Borgheresi [et al.] // Acta. Neurol. Scand. - 2015. - Vol.132, №3. - P. 147-155.

139. Berger, J.S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex specific meta analysis of randomized con trolled trials. / J. S.

Berger, M. C. Roncaglioni, F. Avanzini [et al] // JAMA. - 2006. - Vol.295, № 3. - P. 306-13.

140. Bersano, A. Genetic polymorphisms for the study of multifactorial stroke / A. Bersano, E. Ballabio, N. Bresolin [et al] // Hum. Mutat. - 2008. - Vol.29, № 6 -P. 776795.

141. Bevan, S. Genetic variation in members of the leukotriene biosynthesis pathway confer an increased risk of ischemic stroke: A replication study in two independent populations / S. Bevan, M. Dichgans, H. E. Wiechmann [et al.] // Stroke. -2008. -Vol.39, № 4 - P. 1109-1114.

142. Biller, J. Spontaneous improvement after acute ischemic stroke / J. Biller, B. Love, III E. Marsh [et al.] // Stroke. - 1990. - Vol.21, №.7. - P. 1008-1012.

143. Billeci, A. M. R. Hormone replacement therapy and stroke / A. M. R. Billeci, M. Paciaroni, V. Caso [et al.] // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2008. - Vol. 6, № 2. - P. 112123.

144. Bonaa K.H., Njlstad I., Ueland P.M. et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction //N.Eng.Journ.Med. - 2006. -Vol.354, №. - P.1578-1588.

145. Bonita, R. Modification of Rankin Scale: recovery of motor function after stroke / R. Bonita, R. Beaglehole // Stroke. - 1988. - Vol.19 - P. 1497-1500.

146. Born, G. V. R. Aggregation of platelet by adenosine diphosphate and its reversal / G. V. R. Born // Nature. - 1964. - V.194. - P. 927-929.

147. Born, G. V. R. Quantitative investigations into aggregation of blood platelets / G. V. R. Born // J. Physiol. - 1962. - V.162. - P. 67-68.

148. Bostom, A. G. Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women / A. G. Bostom, H. Silbershatz, I. H. Rosenberg [et al.] // Arch.Intern.Med. - 1999. - Vol.159 -P. 1077-1080.

149. Brass, L. M. The genetics of cerebrovascular disease / L. M. Brass, M. J. Alberts // Baillieres Clin.Neurol. - 1995. - Vol.4, N. 2. - P. 221-245.

150. Bray, P. F. Effect of genetic variations in platelet glycoproteins Ibalpha and VI on the risk for coronary heart disease events in postmenopausal women taking hormone therapy / P. F. Bray, T. D. Howard, E. Vittinghoff [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109, № 5. - P. 1862-1869.

151. Brott, T. Measurement of acute cerebral infarction: a clinical examination scale / T. Brott, H. P. Adams, C. P. Olinger [et al.] // Stroke. - 1989. - Vol.20, №.7. - P. 864870.

152. Brott, T. Measurements of acute cerebral infarction: lesion size by computed tomography / T. Brott, J. R. Marler, C. P. Olinger [et al.] // Stroke. - 1989. -№ 20. - P. 871-875.

153. De Bruijne-Admiraal, L. G. P-selectin mediates Ca(2+)- dependent adhesion of activated platelets to many different types of leukocytes: detection by flow cytometry / L. G. De Bruijne-Admiraal, P. W. Modderman, Von dem Borne [et al.] //Blood. - 1992. - Vol.80. - P. 134-142.

154. Byrom, F. B. The hypertensive vascular crisis / F. B. Byrom. - New York : Grune & Stratton,1969. - 144 p.

155. Byrom, F. B. The pathogenesis of hypertensive encephalopathy and its relation to the malignant phase of hypertension / F. B. Byrom // Lancet. - 1954. - Vol.2. - P .20.

156. Byrom, F. B. The causation of acute arterial necrosis in hypertensive disease / F. B. Byrom, L. F. Dodson // J.Pathol.Bacteriol. - 1948. - Vol.60. - P.357.

157. Butterworth, R. J. The relationship between mean platelet volume, stroke subtype and clinical outcome / R. J. Butterworth, P. M. W. Bath // Platelets. - 1998. - Vol. 9, № 6. - P. 359-364.

158. Campos-Rodriguez, F. Role of sleep apnea and continuous positive airway pressure therapy in the incidence of stroke or coronary heart disease in women / F. Campos-Rodriguez, M. A. Martinez-Garcia, N. Reyes-Nunez [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2014. - Vol. 189, № 12. - P. 1544-1550.

159. Can Demirdogen, B. Paraoxonase/arylesterase ratio, pon1 192q/r polymorphism and pon1 status are associated with increased risk of ischemic stroke / B. Can

Demírdogen, A. Turkanoglu, S. Bek [et al.] // Clin. Biochem. - 2008. - Vol.41, № 1-2. - P. 1-9.

160. Carlsson, L. E. Polymorphisms of the human platelet antigens HPA-1, HPA-2, HPA-3, and HPA-5 on the platelet receptors for fibrinogen (GPIIb/IIIa), von Willebrand factor (GPIb/IX), and collagen (GPIa/IIa) are not correlated with an increased risk for stroke / L. E. Carlsson, A. Greinacher, C. Spitzer [et al.] // Stroke. - 1997. - Vol. 28. - P. 1392-1395.

161. Carlsson, L. E. The alpha 2 gene coding sequence T807/A873 of the platelet collagen receptor integrin alpha2beta1 might be a genetic risk factor for the development of stroke in younger patients / L. E. Carlsson, S. Santoso, C. Spitzer [et al.] // Blood. - 1999. - Vol.93, N.11. - P. 3583-3586.

162. Carter, A. M. Association of the platelet glycoprotein IIb HPA-3 polymorphism with survival after acute ischemic stroke / A. M. Carter, A. J. Catto, J. M. Bamfor [et al.] // Stroke. - 1999. - Vol.30, N. 12. - P. 2606-2611.

163. Cartwright, M. S. Ischemic stroke in an adolescent with arterial tortuosity syndrome / M. S. Cartwright, W. H. Hickling, E. S. Roach // Neurology. - 2006. - Vol. 67, № 2. - P. 360-361.

164. Castellanos, M. Inflammation- mediated damage in progressing lacunar infarctions: a potential therapeutic target / M. Castellanos, J. Castillo, M. M. García [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33, № 4. - P. 982-987.

165. Catto, A. Angiotensin- converting enzyme insertion/deletion polymorphism and cerebrovascular disease / A. Catto, A. M. Carter, J. H. Barrett [et al.] // Stroke. - 1996. -Vol.27, № 3. - P. 435-440.

166. Catto, A. J. Factor xiii val 34 leu: A novel association with primary intracerebral hemorrhage / A. J. Catto, H. P. Kohler, S. Bannan [et al.] // Stroke. - 1998. - Vol.29, № 4. - P. 813-816.

167. Celi, A. P-selectin induces the expression of tissue factor on monocytes / A. Celi, G. Pellegrini, R. Lorenzet [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1994. - Vol.91, № 19. - P. 8767-8771.

168. Cha, J.-K. P-selectin and clinical worsening of ischemic stroke / J.-K. Cha, M.-H. Jeong, E.-K. Kim [et al.] // J. Korean Med. Sci. - 2002.- Vol.17, № 6.- P. 811-816.

169. Cha, J.-K. Serial measurement of surface expressions of CD63, P-selectin and CD40 ligand on platelets in atherosclerotic ischemic stroke. A possible role of CD40 ligand on platelets in atherosclerotic ischemic stroke / J.-K. Cha, M. H. Jeong, J. Y. Jang [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2003. - Vol. 16, № 4. - P. 376-382.

170. Chamorro, A. The -174G/C polymorphism of the interleukin 6 gene is a hallmark of lacunar stroke and not other ischemic stroke phenotypes / A. Chamorro, M. Revilla, V. Obach [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2005. - Vol.19, № 2. - P. 91-95.

171. Chen, Y. Targeting microglial activation in stroke therapy: pharmacological tools and gender effects / Y. Chen, S. J. Won, Y. Xu [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2014. -Vol. 21. - P. 2146-2155.

172. Cheng, Y.-C. Cocaine Use and Risk of Ischemic Stroke in Young Adults / Y.-C. Cheng, K. A. Ryan, S. A. Quadwai [et al.] // Stroke. - 2016. - Vol. 47. - P. 918-922

173. Chester, E. M. Hypertensive encephalopathy: A clinicopathologic study of 20 cases / E. M. Chester, D. P. Agamanolis, Q. Banker [et al.] // Neurology. - 1978. -Vol.28, N. 9.1. - P. 928-939.

174. Cho, H. Impact of smoking on neurodegeneration and cerebrovascular disease markers in cognitively normal men / H. Cho, C. Kim, H. J. Kim [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2016. - Vol. 23, № 1. - P.110-119.

175. Chowdhury, A. H. Apolipoprotein E genetic polymorphism and stroke subtypes in a bangladeshi hospital-based study / A. H. Chowdhury, T. Yokoyama, Y. Kokubo [et al.] // J. Epidemiol. - 2001. - Vol.11, № 3.- P. 131-138.

176. Chronos, N. A. Aspirin does not affect the flow cytometric detection of fibrinogen binding to, or release of alpha-granules or lysosomes from, human platelets / N. A. Chronos, D. J. Wilson, S. L. Janes [et al.] // Clinical Science (Colch). - 1994. -Vol.87. - P. 575-580.

177. Chui, H. Dementia due to subcortical ischaemic vascular disease / H. Chui // Clin.Cornerstone. - 2001. - Vol.3. - P. 40-51.

178. Chung, I. L. Tumor necrosis factor prcduction by astrocytes: Induction by lipopolysacharide, IFN-y, and IL- I p / I. L. Chung, E. N. Benveniste // J. Immunol. -1990. - Vol. 144. - P. 2999-3007.

179. Gieger, C. New gene functions in megakaryopoiesis and platelet formation / C. Gieger, A. Radhakrishnan, A. Cvejic [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 480, № 7376. - P. 201-208.

180. Clemetson, K. J. Platelet GPIb complex as a target for anti-thrombotic drug development / K. J. Clemetson, J. M. Clemetson // Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 99. - P. 473-479.

181. Coban, E. The mean platelet volume in patients with obesity / E. Coban, M. Ozdogan, G. Yazicioglu [et al.] // Int. J. Clin. Pract. - 2005. - Vol.59, № 8. - P. 981982.

182. Connolly, E. S. Jr. Exacerbation of cerebral injury in mice that express the P-selectin gene: identification of P-selectin blockade as a new target for the treatment of stroke / E. S. Jr. Connolly, C. J. Winfree, C. J. Prestigiacomo [et al.] // Circ. Res. -1997. - Vol.81, № 3. - P. 304-310.

183. Coucke, P. J. Mutations in the facilitative glucose transporter GLUT10 alter angiogenesis and cause arterial tortuosity syndrome / P. J. Coucke, A. Willaert, M. W. Wessels [et al.] // Nat. Genet. - 2006. - Vol.38, № 4. - P. 452-457.

184. Cronin, S. Dose-related association of mthfr 677t allele with risk of ischemic stroke: Evidence from a cumulative meta-analysis / S. Cronin, K. L. Furie, P. J. Kelly // Stroke. - 2005. - Vol.36, № 7. - P. 1581-1587.

185. Danenberg, H. C-reactive protein promotes monocyte -platelet aggregation: an additional link to the inflammatory-thrombotic intricacy / H. Danenberg, N. Kantak, E. Grad [et al.] // European Journal of Haematology. - 2007. - Vol.78, N. 3. - P. 246252.

186. Davi, G. Platelet activation and atherothrombosis / G. Davi, C. Patrono // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.357, № 24. - P. 2482-2494.

187. Debette, S. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis / S. Debette, H. S. Markus // BMJ. - 2010. -№ 26. - P. 341.

188. Debette, S. Genetics of atherothrombotic and lacunar stroke / S. Debette, S. Seshadri // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2009. - Vol.2, № 2. - P. 191-198.

189. Debili, N. Effects of the recombinant hematopoietic growth factors interleukin-3, interleukin-6, stem cell factor, and leukemia inhibitory factor on the megakaryocytic differentiation of CD34 cells / N. Debili, J. M. Masse, A. Katz [et al.] // Blood. - 1993. - Vol.82, № 1. - P.84 -95.

190. Dechambre, A. Mémoire sur la curabilité du ramollissement cérébral / A. Dechambre // Gaz.Med. (Paris). - 1838. - N.6. - P. 305.

191. Dehlendorff, C. Sex disparities in stroke: women have more severe strokes but better survival than men / C. Dehlendorff, K. K. Andersen, T. S. Olsen // J. Am. Heart Assoc. - 2015. - № 4. - P. 67.

192. De Marchis, G. M. Posterior versus anterior circulation strokes: comparison of clinical, radio- logical and outcome characteristics / G. M. De Marchis, A. Kohler, N. Renz [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2011. - Vol. 82. - P. 33-37.

193. Devaraj, S. C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis / S. Devaraj, D. Y. Xu, I. Jialal // Circulation. - 2003. -Vol.107, N. 3. - P. 398-404.

194. Di Carlo, A. Sex differences in the clinical presentation, resource use, and 3-month outcome of acute stroke in Europe: data from a multicenter multinational hospital-based registry / A. Di Carlo, M. Lamassa, M. Baldereschi [et al.] // Stroke. -2003. - Vol. 34. - P. 1114-1119.

195. Di Carlo, A. Risk factors and outcome of subtypes of ischemic stroke. Data from a multicenter multinational hospital-based registry. The European Community Stroke Project / A. Di Carlo, M. Lamassa, M. Baldereschi [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2006. -Vol. 244. - P. 143-150.

196. Dichgans, M. Genetics of ischaemic stroke / M. Dichgans // Lancet Neurol. -2007. - Vol.6, № 2. - P. 149-161.

197. Dichgans, M. Genetic association studies in stroke: methodological issues and proposed standard criteria / M. Dichgans, H. S. Markus // Stroke. - 2005. - Vol.36, № 9. - P. 2027-2031.

198. Dikmen, M. Are the angiotensin-converting enzyme gene and activity risk factors for stroke? / M. Dikmen, H. V. Gunes, I. Degirmenci [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. -2006. - Vol.64, № 2A. - P. 211-216.

199. Dikmen, M. Acute stroke in relation to homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms / M. Dikmen, D. Ozbabalik, H. V. Gunes [et al.] // Acta. Neurol. Scand. - 2006. - Vol.113, № 5. - P. 307-314.

200. Di Napoli, M. C-reactive protein in ischemic stroke: an independent prognostic factor / M. Di Napoli, F. Papa, V. Bocola // Stroke. - 2001. - Vol.32, № 4. - P. 917924.

201. Di Napoli, M. Prognostic influence of increased C-reactive protein and fibrinogen levels in ischemic stroke / M. Di Napoli, F. Papa, V. Bocola // Stroke. - 2001. - Vol.32, № 1. - P. 133-138.

202. Djordjevic, D. Early prediction of stroke severity / D. Djordjevic, A. Jovicic, T. Lepic [et al.] // European J. Neurology. - 1997. - N. 4 (Suppl. 1). - P. 64.

203. Dong, Y. Yield of screening for CADASIL mutations in lacunar stroke and leukoaraiosis / Y. Dong, A. Hassan, Z. Zhang [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol. 34. -P. 203-205.

204. Dougherty, J.J. Platelet activation in acute cerebral ischaemia. Serial measurements of platelet function in cerebrovascular disease / J. J. Dougherty, D. Levy, B. Weksler // Lancet. - 1977. - № 1. - P. 821-824.

205. Douglas, H. Platelet membrane glycoprotein Iba gene -5T/C Kozak sequence polymorphism as an independent risk factor for the occurrence of coronary thrombosis / H. Douglas, K. Michaelides, D. A. Gorog [et al] // Heart. - 2002. - Vol.87, №1. - P. 70-74.

206. Doumas, M. Gender differences in hypertension: myths and reality / M. Doumas, V. Papademetriou, C. Faselis [et al.] // Curr. Hypertens. Rep. - 2013. -Vol. 15, № 4. -P. 321-330.

207. Dusitanond, P. Homocysteine-lowering treatment with folic acid, cobalamin and pyridoxine does not reduce blood markers of inflammation, endothelial dysfunction or hypercoagulability in patients with previous transient ischemic attack or stroke: a randomized substudy of the VITATOPS trial / P. Dusitanond, J. W. Eikelboom, G. J. Hankey [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol. 36, N. 1. - P. 144-146.

208. Elbaz, A. The association between the val34leu polymorphism in the factor xiii gene and brain infarction / A. Elbaz, O. Poirier, S. Canaple [et al.] // Blood. - 2000. -Vol.95, № 2. - P. 586-591.

209. Elbaz, A. Association between the Glu298Asp polymorphism in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene and brain infarction. The GENIC investigators / A. Elbaz, O. Poirier, T. Moulin [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol.31, № 7. - P. 16341639.

210. Eikelboom, J. W. Association between high homocysteine and ischemic stroke due to large- and small artery disease but not other etiologic subtypes of ischemic stroke / J. W. Eikelboom, G. J. Hankey, S. S. Anand [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol.31. - P. 1069-1075.

211. Ekstrom Jodal, B. Cerebral blood flow autoregulation at high arterial pressures and different levels of carbon dioxide tension in dogs / B. Ekstrom Jodal, E. Haggendal, L. E. Linder [et al.] // Eur.Neurol. - 1972. - Vol.6, N. 1. - P. 6.

212. Elkind M.S., Cheng J., Boden-Albala B et al. Elevated white blood cell count and carotid plaque thickness: the northern manhattan stroke study //Stroke. - 2001. -Vol.32, N. - P.842-849.

213. Elwood, P. C. Platelet tests in the prediction of myocardial infarction and ischaemic stroke: evidence from the Caerphilly Prospective Study / P. C. Elwood, A. Beswick, J. Pickering [et al.] // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol. 113. - P. 514-520.

214. Endler, G. Is the factor xiii 34val/leu polymorphism a protective factor for cerebrovascular disease? / G. Endler, M. Funk, D. Haering [et al.] // Br. J. Haematol. -2003. - Vol.120, № 2. - P.3 10-314.

215. Endler, G. Mean platelet volume is an independent risk factor for myocardial infarction but not for coronary artery disease / G. Endler, A. Klimesch, H. Sunder-Plassmann [et al.] // Br. J. Haematol. - 2002. - Vol.117, № 2. - P. 399-404.

216. Erten-Lyons, D. Neuropathologic basis of white matter hyperintensity accumulation with advanced age / D. Erten-Lyons, R. Woltjer, J. Kaye [et al.] // Neurology. - 2013. - Vol. 81. - P. 977-983.

217. Esen, F. I. Glycoprotein Ib-alpha Kozak polymorphism in ischemic stroke / F. I. Esen, V. S. Hancer, R. D. Kucukkaya [et al.] // Neurol. Res. - 2012. - Vol.34, № 1. -P. 68-71.

218. Evans, D. M. Genetic and environmental causes of variation in basal levels of blood cells / D. M. Evans, I. H. Frazer, N. G. Martin // Twin. Res. - 1999. - Vol.2, № 4.

- P.250-257.

219. Fazekas, F. Magnetic resonance signal abnormalities in asymptomatic individuals: their incidence and functional correlates / F. Fazekas // Eur. Neurol. - 1989.

- Vol.29, N.3. - P. 164-168.

220. Fazekas, F. White matter signal abnormalities in normal individuals: correlation with carotid ultrasonography, cerebral blood flow measurement, and cerebrovascular risk factors / F. Fazekas, K. Niederkorn, R. Schmidt [et al.] // Stroke. - 1988. - Vol.19.

- P. 164-168.

221. Feng, D. Increased platelet aggregability associated with platelet GPIIIa PlA2 polymorphism: the Framingham Offspring Study / D. Feng, K. Lindpaintner, M. G. Larson [et al.] // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. - 1999. - Vol.19, N.4. - P. 11421147.

222. Feng, W. Risk of recurrent stroke, myocardial infarction, or death in hospitalized stroke patients / W. Feng, R. M. Hendry, R. J. Adams // Neurology. - 2010. - Vol.74. -P. 588-593.

223. Flossmann, E. Potential confounding by intermediate phenotypes in studies of the genetics of ischaemic stroke / E. Flossmann, U. G. R. Schulz, P. M. Rothwell // Cerebrovasc.Dis. - 2005. - Vol.19, N. 1. - P.1-10.

224. Fisher, C. M. A lacunar stroke: The dysarthria-clumsy hand syndrome / C. M. Fisher // Neurology (Minneap). - 1967. - Vol.17, N. 6. - P. 614.

225. Fisher, C. M. Bilateral occlusion of basilar artery branches / C. M. Fisher // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry. - 1977. - Vol.40, N. 12. - P. 1182.

226. Fisher, C. M. Capsular infarcts / C. M. Fisher // Arch.Neurol. - 1979. - Vol.36, N. 2. - P. 65.

227. Fisher, C. M. Cerebral ischemia: Less familiar types / C. M. Fisher // Clin. Neurosurg. - 1971. - Vol.18. - P. 267.

228. Fisher, C. M. Lacunar strokes and infarcts: A review / C. M. Fisher // Neurology. - 1982. - Vol.32, № 8. - P. 871.

229. Fisher, C. M. Thalamic pure sensory stroke: A pathologic study / C. M. Fisher // Neurology. - 1978. - Vol.28, N. 11. - P. 1141.

230. Fisher, C. M. The arterial lesions underlying lacunes / C. M. Fisher // Acta Neuropathol. - 1969. - Vol.12, N. 1. - P. 1.

231. Fisher, C. M. Basilar artery branch occlusion: A cause of pontine infarction / C. M. Fisher, L. R. Caplan // Neurology (Minneap). - 1971. - Vol.21, N. 9. - P. 900-905.

232. Fisher, C. M. Homolateral ataxia and crural paresis: A vascular syndrome / C. M. Fisher, M. Cole // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry. - 1965. - Vol.28. - P. 48-55.

233. Fisher, C. M. Pure motor hemiplegia of vascular origin / C. M. Fisher, H. B. Curry // Arch.Neurol. (Chic.) - 1965. - Vol.13. - P. 30-44.

234. Folsom, A. R. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators / A. R. Folsom, W. D. Rosamond, E. Shahar [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol.100, N. 7. - P. 736-742.

235. Folts, J. D. A perspective on the potential problems with aspirin as an antithrombotic agent: a comparison of studies in an animal model with clinical trials / J.

D. Folts, A. I. Schafer, J. Loscalzo [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol.33. -P. 295-303.

236. Ford, E. S. Serum C-reactive protein and self reported stroke: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / E. S. Ford, W. H. Giles // Atheroscler.Thromb.Vasc.Biol. - 2000. - Vol.20, N. 4. - P. 1052-1056.

237. Forestier, M. Platelet microparticle suppressing antibody against GP Ibalpha acts independently of the filamin cleavage and increases protein tyrosine phosphorylation / M. Forestier, J. C. Resendiz, L. Pontiggia, R. Lassila, J. H. Beer // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2008. - Vol. 19. - P. 801-806.

238. Franconi, F. Sex-gender differences in diabetes vascular complications and treatment / F. Franconi, I. Campesi, S. Occhioni. [et al.] // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. - 2012. - Vol. 12, № 2. - P. 179-196.

239. Frenette, P. S. Adhesion molecules, part I / P. S. Frenette, D. D. Wagner //N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol.334, № 23. - P. 1526-1529.

240. Frenette, P. S. Adhesion molecules, part II: blood vessels and blood cells / P. S. Frenette, D. D. Wagner // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol.335, № 1. - P. 43-45.

241. Fujita, S. Progress of leukoaraiosis is inhibited by correction of platelet hyper-aggregability / S. Fujita, T. Kawaguchi, T. Uehara, K. Fukushima // International Psychogeriatrics. - 2005. - Vol. 17, № 4. - P. 689-698.

242. Furie, B. A journey with platelet P-selectin: the molecular basis of granule secretion, signalling and cell adhesion / B. Furie, B. C. Furie, R. Flaumenhaft // Thrombosis and Haemostasis. - 2001. - Vol.86, № 1. - P. 214-221.

243. Gao, X. G. Gene polymorphism of platelet

glycoprotein 1balpha in Chinese patients with large- and small-artery

subtypes of ischemic stroke / X. G. Gao, Y. Huo, X. Z. Liu, Z. P. Teng // Eur. Neurol. -

2005. - Vol. 54. - P. 73-77.

244. Gao, X. Association studies of genetic polymorphism, environmental factors and their interaction in ischemic stroke / X. Gao, H. Yang, T. ZhiPing // Neurosci. Lett. -

2006. - Vol.398. - P. 172-177.

245. Garlichs, C. D. Upregulation of CD40-CD40 ligand (CD154) in patients with acute cerebral ischemia / C. D. Garlichs, S. Kozina, S. Fateh-Moghadam [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol.34, № 6. - P. 1412-1418.

246. Gawaz, M. Activated platelets induce monocyte chemotactic protein-1 secretion and surface expression of intercellular adhesion molecule-1 on endothelial cells / M. Gawaz, F.-J. Neumann, T. Dickfeld [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol.98, № 12. - P. 1164-1171.

247. Gengo, F. M. Prevalence of platelet nonresponsiveness to aspirin in patients treated for secondary stroke prophylaxis and in patients with recurrent ischemic events / F. M. Gengo, M. Rainka, M. Robson [et al.] // J.Clin.Pharmacol. - 2008. - Vol. 48, N. 3. - P. 335-343.

248. Cerrato, P. Apolipoprotein e polymorphism and stroke subtypes in an italian cohort / P. Cerrato, C. Baima, M. Grasso [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2005. - Vol.20, № 4. - P. 264-269.

249. Chao, F. C. Alteration in plasma proteins and platelet functions with aging and cigarette smoking in healthy men / F. C. Chao, J. L. Tullis, C. A. Alper [et al.] // Thromb. Haemost. - 1982. - Vol. 47. - P. 259-264.

250. Choi, B. O. Homozygous c677t mutation in the mthfr gene as an independent risk factor for multiple small-artery occlusions / B. O. Choi, N. K. Kim, S. H. Kim [et al.] // Thromb. Res. - 2003. - Vol. 111, № 1-2. - P. 39-44.

251. Fonseca, A. C. Drug abuse and stroke / A. C. Fonseca, J. M. Ferro // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2013. - Vol. 13, № 2. - P. 1-9.

252. Frank, M. B. The Kozak sequence polymorphism of platelet glycoprotein 1balpha and risk of nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke in young women / M. B. Frank, A. P. Reiner, S. M. Schwartz [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 97. - P. 875-879.

253. Giese, J. The pathogenesis of hypertensive vascular disease / J. Giese // Dan.Med.Bull. - 1967. - Vol.14. - P. 259.

254. Goldblatt, H. Studies on experimental hypertension. VII: The production of the malignant phase of hypertension / H. Goldblatt // J.Exp.Med. - 1938. - Vol.67, N. 5. -P.809-826.

255. Gonzalez-Conejero, R. Polymorphisms of platelet membrane glycoprotein Ib associated with arterial thrombotic disease / R. Gonzalez-Conejero, M. L. Lozano, J. Rivera [et al.] //Blood. - 1998. - Vol.92, N.8. - P. 2771-2776.

256. Goodman T., Ferro A., Sharma P. Pharmacogenetics of aspirin resistance: A comprehensive systematic review //Br. J. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol.66, N. -P.222-232.

257. Van Goor, M. L. Pla1/a2 polymorphism of the platelet glycoprotein receptor iib/iiia in young patients with cryptogenic tia or ischemic stroke / M. L. van Goor, E. Gomez Garcia, G. J. Brouwers [et al.] // Thromb. Res. - 2002. - Vol.108. - P. 63-65.

258. Gralnick, H. R. Platelet alpha granule release is not inhibited by aspirin and is mediated by myosin light chain kinase and protein C kinase / H. R. Gralnick, M. Vail, S. Williams [et al.] // Blood. - 1990. - Vol.75.- P. 128 -138.

259. Grau, A. J. Platelet function under aspirin, clopidogrel, and both after ischemic stroke: a case-crossover study / A. J. Grau, S. Reiners, C. Lichy [et al.] // Stroke. -2003. - Vol. 34, № 3. - P. 849-854.

260. Grau, A. J. Increased fraction of circulating activated platelets in acute and previous cerebrovascular ischemia / A. J. Grau, A. Ruf, A. Vogt [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 1998. - Vol.80, № 2. - P. 298-301.

261. Grau, A. J. Risk factors, outcome, and treatment in subtypes of ischemic stroke: the German stroke data bank / A. J. Grau, C. Weimar, F. Buggle [et al.] // Stroke. -2001. - Vol.32, N. 11. - P. 2559-2566.

262. Greisenegger, S. The (-174) g/c polymorphism in the interleukin-6 gene is associated with the severity of acute cerebrovascular events / S. Greisenegger, G. Endler, D. Haering [et al.] // Thromb. Res. - 2003. - Vol.110, № 4. - P. 181-186.

263. Greisenegger, S. Is elevated mean platelet volume associated with a worse outcome in patients with acute ischemic cerebrovascular events? / S. Greisenegger, G. Endler, K. Hsieh [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol.35, № 7. - P. 1688-1691.

264. Griesshammer, M. Increased platelet surface expression of p-selectin and thrombospondin as markers of platelet activation in essential thrombocythaemia / M.

Griesshammer, H. Beneke, B. Nussbaumer [et al.] // Thrombosis Res. - 1999. - Vol. 96, N. 3. - P. 191-196.

265. Grundmann, K. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks / K. Grundmann, K. Jaschonek, B. Kleine [et al.] // J. Neurol. -Vol.250, N. 1. - P. 63-66.

266. Gschwendtner, A. Sequence variants on chromosome 9p21.3 confer risk for atherosclerotic stroke / A. Gschwendtner, S. Bevan, J. W. Cole [et al] // Ann. Neurol. -2009. Vol.65, № 5. - P. 531-539.

267. Gulli, G. Stroke risk after posterior circulation stroke/transient ischemic attack and its relationship to site of verte- brobasilar stenosis pooled data analysis from prospective studies / G. Gulli, L. Marquardt, P. M. Rothwell [et al.] // Stroke. - 2013. -Vol. 44, № 3. - P. 598-604.

268. Gum, P. A. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease / P. A. Gum, K. Kottke-Marchant, E. D. Poggio [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol.88, N. 3. - P. 230-235.

269. Gum, P. A. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease / P. A. Gum, K. Kottke-Marchant, P. A. Welsh [et al.] // J. Am.Coll.Cardiol. - 2003. - Vol.41, N. 6. - P. 961965.

270. Gussekloo, J. C-reactive protein is a strong but nonspecific risk factor of fatal stroke in elderly persons / J. Gussekloo, M. C. Schaap, M. Frolich [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol.20, № 4. - P. 1047-1051.

271. Guthikonda, S. Role of reticulated platelets and platelet size heterogeneity on platelet activity after dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with stable coronary artery disease / S. Guthikonda, C. L. Alviar, M. Vaduganathan [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52. - P. 743-749.

272. Hademenos, G. J. Advances in the genetics of cerebrovascular disease and stroke / G. J. Hademenos, M. J. Alberts, I. Awad [et al.] // Neurology. - 2001. - Vol.56, N. 8. - P. 997-1008.

273. Hankey, G. J. Aspirin resistance / G. J. Hankey, J. W. Eikelboom // Lancet. -2006. - Vol. 367, N. 9528. - P. 606-617.

274. Harrison, P. Progress in the assessment of platelet function / P. Harrison // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol.111, № 3. - P. 733-744.

275. Harrison, P. Platelet a-granules / P. Harrison, E. M. Cramer // Blood Rev. -1993. - Vol. 7, № 1. - P. 52-62.

276. Harrison, P. Screening for aspirin responsiveness after transient ischemic attack and stroke. Comparison of 2 point-of-care platelet function tests with optical aggregometry / P. Harrison, H. Segal, K. Blasbery [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol. 36, N. 5. - P. 1001-1005.

277. van Harten, B. Brain imaging in patients with diabetes: a systematic review / B. van Harten, F. E. de Leeuw, H. C. Weinstein [et al.] // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P.2539-2548.

278. Hassan, A. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion genotype is associated with leukoaraiosis in lacunar syndromes / A. Hassan, A. Lansbury, A. J. Catto [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2002. - Vol.72, № 3. - P. 343-346.

279. Hassan, A. Genetics and ischaemic stroke / A. Hassan, H. S. Markus // Brain. -2000. - Vol.123, N. 9. - P. 1784-1812.

280. Haussen, D. C. Internal Carotid Artery S-Shaped Curve as a Marker of Fibromuscular Dysplasia in Dissection-Related Acute Ischemic Stroke / D. C. Haussen, A. Jadhav, L. C. Rebello // Intervent Neurol. - 2016. - Vol. 5. - P. 185-192.

281. Helgadottir, A. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, K. P. Magnusson [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40, № 2. - P. 217224.

282. Herrmann, O. Regulation of body tem- perature and neuroprotection by endogenous interleukin-6 in cerebral ischemia / O. Herrmann, V. Tarabin, S. Suzuki [et al] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2003. -Vol. 23. - P. 406-415.

283. Herrmann, S. M. The P-selectin gene is highly polymorphic: reduced frequency of the Pro715 allele carriers in patients with myocardial infarction / S. M. Herrmann, S. Ricard, V. Nicaud [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 1998. - Vol. 7, № 8. - P. 1277-1284.

284. Hioki, H. Acute effects of cigarette smoking on platelet-dependent thrombin generation / H. Hioki, N. Aoki, N. Kawano [et al.] // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. -P. 56.

285. Hobikoglu, G. F. The effect of acetylsalicylic acid resistance on prognosis of patients who have developed acute coronary syndrome during acetylsalicylic acid therapy / G. F. Hobikoglu, T. Norgaz, H. Aksu [et al.] // Can. J. Cardiol. - 2007. -Vol.23, N 3. - P. 201-206.

286. Holliday, E.G. Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke / E. G. Holliday, J. M. Maguire, T. J. Evans [et al.] // Nat. Genet.

- 2012. - Vol. 44, № 10. - P. 1147-1151.

287. Hong, S. H. Ace i/d polymorphism in korean patients with ischemic stroke and silent brain infarction / S. H. Hong, H. M. Park, J. Y. Ahn [et al.] // Acta Neurol. Scand.

- 2008. - Vol.117, № 4. - P. 244-249.

288. Howard, V. J. Changes in plasma homocysteine in the acute phase after stroke / V. J. Howard, E. G. Sides, G. C. Newman [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol.33, N. 2. - P. 473- 478.

289. Hsieh, K. Vienna Stroke Registry. Impact of the platelet glycoprotein 1b alpha Kozak polymorphism on the risk of ischaemic cerebrovascular events: a case- control study / K. Hsieh, M. Funk, M. Schillinger [et al.] // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2004.

- Vol. 15. - P. 469-473.

290. Htun, P. Course of platelet activation and platelet-leukocyte interaction in cerebrovascular ischemia / P. Htun, S. Fateh-Moghadam, B. Tomandl [et al.] // Stroke.

- 2006. -Vol. 37. - P. 2283-2287.

291. Huo, Y. P-selectin glycoprotein ligand-1 plays a crucial role in the selective recruitment of leukocytes into the atherosclerotic arterial wall / Y. Huo, L. Xia // Trends Cardiovasc. Med. - 2009. - Vol.19. - P. 140-145.

292. Huybrechts, K. F. The Barthel Index and modified Rankin Scale as prognostic tools for long-term outcomes after stroke: A qualitative review of the literature / K. F. Huybrechts, J. J. Caro // Curr. Med. Res. Opin. - 2007. - Vol. 23. - P. 1627-1636.

293. Ikram, M. K. Four novel loci (19q13, 6q24, 12q24, and 5q14) influence the microcirculation in vivo / M. K. Ikram, X. Sim, R. A. Jensen [et al.] // PLoS Genet. -2010. - Vol.6, № 10. - P. 1184.

294. Ince, B. Dolichoectasia of the intracranial arteries in patients with first ischemic stroke: a population-based study / B. Ince, G. W. Petty, R. D. Jr. Brown [et al.] // Neurology. - 1998. - Vol. 50. - P. 1694-1698.

295. Ioannidis, J. P. A. Replication validity of genetic association studies / J. P. A. Ioannidis, E. E. Ntzani, T. A. Trikalinos [et al.] // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 29. - P. 306-309.

296. Ishida, F. The largest variant of platelet glycoprotein Iba has four tandem repearts of 13 amino acids in the macroglycopeptide region and a genetic linkage with methionine 145 / F. Ishida, K. Furihata, K. Ishida [et al.] // Blood. - 1995. - V.86, №4. -P. 1357-1360.

297. Bellenguez, C. Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large vessel ischemic stroke / C. Bellenguez, S. Bevan, A. Gschwendtner [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, №. 3. - P. 328-333.

298. Intiso, D. Tumor necrosis factor alpha serum levels and inflammatory response in acute ischemic stroke patients / D. Intiso, M. M. Zarrelli, G. Lagioia [et al] // Neurol. Sci. - 2004. - Vol. 24. - P. 390-396.

299. Ithoh, T. Can the risk of acute cardiac events in acute coronary syndromes be indicated by platelet membrane activation marker P-selectin? / T. Ithoh, K. Nakai, M. Ono [et al.] // Coron. Artery Dis. - 1995. - Vol.6, N. 8. - P. 645-650.

300. Iwamoto, T. Platelet activation in the cerebral circulation in different subtypes of ischemic stroke and Binswanger's disease / T. Iwamoto, H. Kubo, M. Takaspirinki // Stroke. - 1995. - Vol. 26. - P. 52-56.

301. Jackson, C. Comparing risks of death and recurrent vascular events between lacunar and non-lacunar infarction / C. Jackson, C. Sudlow // Brain. - 2005. - Vol.128, N. 11. - P. 2507-2517.

302. Jagroop, I. A. Angiotensin II can induce and potentiate shape change in human platelets: effect of losartan / I. A. Jagroop, D. P. Mikhailidis // J. Hum. Hypertens. -2000. - Vol.14, № 9. - P. 581-585.

303. Jagroop, I. A. Doxazosin, an alpha1-adrenoceptor antago- nist, inhibits serotonin-induced shape change in human platelets / I. A. Jagroop, D. P. Mikhailidis // J. Hum. Hypertens. - 2001. - Vol.15, № 3. - P. 203-207.

304. Jannes, J. Tissue plasminogen activator -7351C/T enhancer polymorphism is a risk factor for lacunar stroke / J. Jannes, M. A. Hamilton-Bruce, L. Pilotto [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol.35, № 5. - P. 1090-1094.

305. Jaremo, P. Platelets and acute cerebral infarction / P. Jaremo, M. Eriksson, T. L. Lindahl [et al.] // Platelets. - 2013. - Vol. 24, № 5. - P. 407-411.

306. Jauch, E.C. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / E. C. Jauch, J. L. Saver, H. P. Jr. Adams // Stroke. - 2013. - Vol. 44. - P. 870-947.

307. Jeng, J. S. Predictors of survival and functional outcome in acute stroke patients admitted to the stroke intensive care unit / J. S. Jeng, S. J. Huang, S. C. Tang [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2008. - Vol.270, № 1-2. - P. 60-66.

308. Jerrard-Dunne, P. Evaluating the genetic component of ischemic stroke subtypes: A family history study / P. Jerrard-Dunne, G. Cloud, A. Hassan [et al.] // Stroke. -2003. -Vol.34, № 6. - P. 1364-1369.

309. Jimenez, M. Alcohol consumption and risk of stroke in women / M. Jimenez, S. E. Chiuve, R. J. Glynn [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43, № 4. - P. 939-945.

310. Johnson, A. D. An open access data- base of genome-wide association results / A. D. Johnson, C. J. O'Donnell // BMC Med. Genet. - 2009. - Vol.22, № 10. - P.6.

311. Jood, K. Family history in ischemic stroke before 70 years of age: The sahlgrenska academy study on ischemic stroke / K. Jood, C. Ladenvall, A. Rosengren [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol.36, № 7. - P. 1383-1387.

312. Joutel, A. Notch 3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia / A. Joutel, C. Corpechot, A. Ducros [et al.] // Nature. -1996. - Vol.383, №. 6602. - P. 707-710.

313. Jung, J.-M. Prestroke antiplatelet agents in first-ever ischemic stroke. Clinical effects / J.-M. Jung, J. Choi, M.-Y. Eun [et al.] //Neurology. - 2015. - Vol. 84, № 11. -P. 1080-1089.

314. Kamath, S. Platelet activation: assessment and quantification / S. Kamath, A. D. Blann, G. Y. Lip // Eur. Heart J. - 2001. -Vol.22, № 17. - P. 1561-1571.

315. Kapral, M.K. Sex differences in stroke care and outcomes: results from the Registry of the Canadian Stroke Network / M. K. Kapral, J. Fang, M. D. Hill [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol. 36. - P. 809-814.

316. Karakantza, M. In Vivo Platelet Activation in Ischemic Stroke Patients / M. Karakantza, A. Maniatis, C. I. Metallinos [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol.34, №10. - P. 174-175.

317. Karapanayiotides, T. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus / T. Karapanayiotides, B. Piechowski-Jozwiak, G. van Melle [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol. 62. - P. 1558-1562.

318. Kaski, S. Systematic screening for genetic polymorphism in human platelet glycoprotein Ibalpha / S. Kaski, R. Kekomaki, J. Partanen // Immunogenetics. - 1996. -Vol. 44, N. 3. - P. 170-176.

319. Kasner, S. E. Clinical interpretation and use of stroke scales / S. E. Kasner //Lancet Neurol. - 2006. - Vol.5, № 7.- P. 603-612.

320. Katsanosa, A. H. Is Vertebral Artery Hypoplasia a Predisposing Factor for Posterior Circulation Cerebral Ischemic Events? A Comprehensive Review / A. H. Katsanosa, M. Kosmidoub, A. P. Kyritsisa [et al.] // Eur. Neurol. - 2013. - Vol. 70. - P. 78-83.

321. Kawasaki, T. Increased platelet sensitivity to collagen in individuals resistant to low-dose aspirin / T. Kawasaki, Y. Ozeki, T. Igawa [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol.31, N. 3. - P. 591-595.

322. Kenmuir, C. L. Predictors of outcome in patients presenting with acute ischemic stroke and mild stroke scale scores / C. L. Kenmuir, M. Hammer, T. Jovin [et al.] // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2015. - Vol. 24, No. 7. - P. 16851689.

323. Kes, V. B. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in acute ischemic stroke and their relation to early neurological deficit and stroke out come / V. B. Kes, A. M. Simundic, N. Nikolac [et al.] // Clinical Biochemistry. - 2008. - Vol. 41. - P. 13301334.

324. Kessler, C. The apolipoprotein e and beta-fibrinogen g/a-455 gene polymorphisms are associated with ischemic stroke involving large-vessel disease / C. Kessler, C. Spitzer, D. Stauske [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. -Vol.17, № 11. - P. 2880-2884.

325. Kiely, D. K. Familial aggregation of stroke. The framingham study / D. K. Kiely, P. A. Wolf, L. A. Cupples [et al.] // Stroke. - 1993. - Vol.24, № 9. - P. 1366-1371.

326. Kim, J.S. Risk factors and stroke mechanisms in atherosclerotic stroke: intracranial compared with extracranial and anterior compared with posterior circulation disease / J. S. Kim, H. W. Nah, S. M. Park [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43. - P. 3313-3318.

327. Kissela, B. M. Age at stroke: temporal trends in stroke incidence in a large, biracial population / B. M. Kissela, J. C. Khoury, K. Alwell [et al.] // Neurology. -2012. - Vol.79, № 17. - P. 1781-1787.

328. Kimura, H. Interleukin-1 beta (IL-1 beta) induces thrombocytosis in mice: possible implica- tion of IL-6 / H. Kimura, T. Ishibashi, Y. Shikama [et al.] // Blood. -1990. - Vol. 76. - P. 2493-2500.

329. Knoflach, M. Functional recovery after ischemic stroke-- a matter of age: data from the Austrian Stroke Unit Registry / M. Knoflach, B. Matosevic, M. Rucker [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol. 78. - P. 279-285.

330. Kokubo, Y. Age-dependent association of apolipoprotein e genotypes with stroke subtypes in a japanese rural population / Y. Kokubo, A. H. Chowdhury, C. Date [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol.31, № 6. - P.1299-1306.

331. Koren-Morag, N. White blood cell count and the incidence of ischemic stroke in coronary heart disease patients / N. Koren-Morag, D. Tanne, U. Goldbourt // Am.J.Med.

- 2005. - Vol.118, N. 9. - P. 1004-1009.

332. Kozuka, K. Endothelial markers and adhesion molecules in acute ischemic stroke

- sequential change and differences in stroke subtype / K. Kozuka, T. Kohriyama, E. Nomura [et al.] // Atherosclerosis. - 2002. - Vol.161, N.1. - P. 161-168.

333. Kroon, L. A. Drug interactions with smoking / L. A. Kroon // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2007. - Vol. 64. - P. 1917-1921.

334. Kubo, M. A nonsynonymous SNP in PRKCH (protein kinase C eta) increases the risk of cerebral infarction / M. Kubo, J. Hata, T. Ninomiya [et al.] // Nat. Genet. - 2007.

- Vol.39, № 2. - P. 212-217.

335. Kufner, A. Smoking-thrombolysis paradox: recanalization and reperfusion rates after intravenous tissue plasminogen activator in smokers with ischemic stroke / A. Kufner, C. H. Nolte, I. Galinovic [et al.] // Stroke. - 2013. Vol. 44. - P. 407-413.

336. Kuijpers, R. W. A. M. NH2-terminal globular domain of human platelet glycoprotein Iba has a methionine145/threonine145 amino acid polymorphism, which is associated with the HPA-2 (Ko) alloantigens / R. W. A. M. Kuijpers, N. M. Faber, H. T. M. Cuypers [et al.] // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 89. - P. 381-384.

337. Kumagai, N. Prognostic significance of smoking in patients with acute ischemic stroke within 3 months of onset / N. Kumagai, H. Origasa, T. Nagao [et al.] // J. of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2013. - Vol. 22, № 6. - P. 792-798.

338. Kunicki, T. J. The genetics of normal platelet reactivity / T. J. Kunicki, D. J. Nugent // Blood. - 2010. - Vol.116, № 15. - P. 2627-2634.

339. La Barbera, G. Kinking, coiling, and tortuosity of extracranial internal carotid artery: is it the effect of a metaplasia? / G. La Barbera, G. Marca, A. Martino [et al.] // Surg. Radiol. Anat. - 2006. - Vol. 28, No 6. - P. 573-580.

340. Ladenvall, C. Serum C-reactive protein concentration and genotype in relation to ischemic stroke subtype / C. Ladenvall, K. Jood, C. Blomstrand [et al.] // Stroke. -2006. - Vol.37, N. 8. - P. 2018-2023.

341. Lahiri, D. K. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yeilds of genomic DNA from whole-blood samples then do nine other methods tested / D. K. Lahiri, S. Bye, J. I. Jr. Nurnberger [et al.] // J. Biochem. Biophys. Methods. -1992. - Vol.25. - P. 193-205.

342. Lal, B. K. Restenosis after carotid artery stenting and endarterectomy: a secondary analysis of CREST, a randomised controlled trial / B. K. Lal, K. W. Beach, G. S. Roubin [et al.] // Lancet Neurol. - 2012. - Vol.11, № 9. - P. 755-763.

343. Laloux, P. Lacunar infarctions due to cholesterol emboli / P. Laloux, J. M. Broucher // Stroke. - 1991. - Vol.22, №. 11.- P. 1440-1444.

344. Lanni, F. The pl(a1/a2) polymorphism of glycoprotein iiia and cerebrovascular events in hypertension: Increased risk of ischemic stroke in high-risk patients / F. Lanni, G. Santulli, R. Izzo [et al.] // J. Hypertens. - 2007. - Vol.25, № 3. - P. 551-556.

345. Lee, C. D. White blood cell count and incidence of coronary heart disease and ischemic stroke and mortality from cardiovascular disease in African-American and White men and women: atherosclerosis risk in communities study / C. D. Lee, A. R. Folsom, F. J. Nieto [et al.] // Am.J.Epidemiol. - 2001. - Vol.154, N. 8. - P. 758-764.

346. Lee, Y. C. Mitochondrial GLUT10 facilitates dehydroascorbic acid import and protects cells against oxidative stress: mechanistic insight into arterial tortuosity syndrome / Y. C. Lee, H. Y. Huang, C. J. Chang [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2010. -Vol.19, № 19. - P. 3721-3733.

347. Lefkovits, J. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine / J. Lefkovits, E. F. Plow, E. J. Topol // New England Journal of Medicine. - 1995. -Vol.332, N. 23. - P. 1553-1559.

348. Lehmann, M. F. Inflammatory and metabolic markers and short-time outcome in patients with acute ischemic stroke in relation to TOAST subtypes / M. F. Lehmann, A. P. Kallaur, S. R. Oliveira [et al.] // Metab. Brain Dis. - 2015. -Vol. 30, № 6. - P. 14171428.

349. Levine, S. R. Cerebrovascular and neurologic disease associated with antiphospholipid antibodies: 48 cases / S. R. Levine, M. J. Deegan, N. Futrell [et al.] // Neurology. - 1990. - Vol.40, № 8. - P. 1181-1189.

350. von Lewinski, F. Towards a rationale of platelet aggregation monitoring in stroke prophylaxis? / F. von Lewinski, J. Riggert, W. Paulus // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2009. - Vol.18, N.2. - P. 111-115.

351. Leys, D. Clinical outcome in 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroke / D. Leys, L. Bandu, H. Henon [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol.59, № 1. - P. 26-33.

352. Li, Z. Elevated plasma homocysteine was associated with hemorrhagic and ischemic stroke, but methylenetetrahydrofolate reductase gene c677t polymorphism was a risk factor for thrombotic stroke: A multicenter case-control study in China / Z. Li, L. Sun, H. Zhang [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol.34, № 9. - P. 2085-2090.

353. Liao, D. Familial history of stroke and stroke risk. The family heart study / D. Liao, R. Myers, S. Hunt [et al.] // Stroke. - 1997. - Vol.28, № 10. - P.1 908-1912.

354. Licata, G. Immuno-inflammatory activation in acute cardio-embolic strokes in comparison with other subtypes of ischemic stroke / G. Licata, A. Tuttolomondo, D. Di Raimondo [et al.] // Tromb. Haemost. - 2009. - Vol. 101. - P. 929-937.

355. Lin, J. J. Lack of association between angiotensin i-converting enzyme gene deletion polymorphism and cerebrovascular disease in taiwanese / J. J. Lin, K. C. Yueh, G. Y. Lin [et al.] // J. Formos. Med. Assoc. - 2000. - Vol.99, № 12. - P. 895-901.

356. Lindemann, S. Platelets, inflammation and atherosclerosis / S. Lindemann, B. Kramer, P. Seizer [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5. - P. 203-211.

357. Linnebank, M. Common genetic variants of homocysteine metabolism in ischemic stroke: A case-control study / M. Linnebank, M. Montenarh, H. Kolsch [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2005. - Vol.12, № 8. - P. 614-618.

358. Loeb, D. J. Leukoencephalopathy in cerebral amyloid angiopathy: MR imaging in four cases / D. J. Loeb, J. Biller, W. T. C. Yuh [et al.] // Am. J. Neuroradiol. - 1990. -Vol.11, № 3. - P. 485-488.

359. Logallo, N. Mild stroke: safety and outcome in patients receiving thrombolysis / N. Logallo, C. E. Kvistad, H. Naess [et al.] // Acta. Neurol. Scand. Suppl. - 2014. -Vol. 198. - P. 37-40.

360. Lohmeuller, K. Meta-analysis of genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease / K. Lohmeuller, C. Pearce, M. Pike [et al.] // Nat. Genet. - 2003. - Vol. 33. - P. 177-182.

361. Lozano, R. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol.380, № 9859. - P. 2095-2128.

362. Lugli, A. K. Platelet receptor gain-of-function single nucleotide polymorphisms in carotid and vertebral stenosis patients / A. K. Lugli, M. M. Brown, J. Steffel [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 2011. - Vol. 32.- P. 215-222.

363. Lukasik, M. Enhanced platelet-derived microparticle formation is associated with carotid atherosclerosis in convalescent stroke patients / M. Lukasik, M. Rozalski, B. Luzak [et al.] // Platelets. - 2013. - Vol. 24, № 1. - P. 63-70.

364. Lupia, E. Thrombopoietin contributes to enhanced platelet activation in cigarette smokers. / E. Lupia, O. Bosco, G. Montrucchio // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 210, № 1. - P. 314-319.

365. Lyden, P. Factor analysis of the National Institutes of Health Stroke Scale in patients with large strokes / P. Lyden, L. Claesson, S. Havstad // Arch. Neurol. - 2004. - Vol.61, № 11. - P. 1677-1680.

366. Lyman, S. Polymorphism of human platelet membrane glycoprotein IIb associated with the Baka/Bakb alloantigen system / S. Lyman, R. H. Aster, G. P. Visentin [et al.] // Blood. - 1990. - Vol.75, N. 12. - P.2343-2348.